JPH0474124A - 抗高血圧剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 狡秀光見 本発明は、抗高血圧剤およびその製法に関する。

丈米技権 軽度高血圧症、即ち、９０−１０４ｍｍＨｇの範囲の弛
緩期血圧が、富裕な社会の成人人口においてはごく普通
な状態であることが判明している。高血圧入口の７０％
は、この集団に属するものとして分類できる。軽度高血
圧の状態は、はとんどの集団においてより危険な心臓血
管の合併症と関連しており、能動的な治療を行うに値す
るものと考えられている。

薬理学的治療が、高脂血症および高血糖症の進展に関係
があると報告され、これらの状態を治療するための非薬
理的手段の発見に努力がなされ、それらの手段の有力性
に関する限界臨床査定が注目を集めている。

体重を減らし、ナトリウム摂取量を減らして食物繊維の
摂取を高めれば、高血圧を改善出来ることが証明されて
いる。体重の減少および食物繊維の摂取の場合の血圧低
下の程度は、ベータ遮断薬を用いた薬理学的治療による
血圧低下の程度に匹敵している。

有効な臨床体験において、治療効果を維持するのに必要
な治療食が遵守されることが難しいことが示唆されてい
る。ポリ不飽和脂肪酸（ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅ
ｄ　ｆａｔｔｙ　ａｃｉｄｓ）　、高カリウムおよびマ
グネシウムの摂取量を増やすことによる血圧低下の効果
については、上述の好ましい諸報告にかかわらず、さら
に良き検証が必要である。

■−−汐 本発明は、上述のごとき実情に鑑みてなされたもので、
種々の治療食の場合に、患者の摂取動機に頼ることなく
、食べ易く、十分に美味で、かつ、軽度高血圧の改善に
有効な自然の産物を発見することを目的としてなされた
ものである。

鼻−一裟 この目的は、本発明により、例えば、多糖類等ノ食物臭
分子物質とビタミンＤまたはその誘導体／類似体を含有
する製剤によって達成された。該製剤は、ナトリウムと
の結合能力を有する、例えば、多糖類等の高分子物質と
、ビタミンＤまたはその誘導体／類似体を含有する抗高
血圧剤で、海藻繊維から得たアルギン塩酸は、好適な高
分子物質である６ビタミンＤは、軽度の高血圧症の患者
において前記高分子物質により誘発された血圧降下に関
し、相乗作用する。

以下、図面を参照し、本発明につき詳述する。

尚、図面は、本発明による製剤に関し実施した臨床研究
の結果を図表の形式で示したもので、第１図は、本発明
による製剤に関する比較研究計画を示す。

第２図は、比較研究期間中の平均血圧（ＭＢＰ）を示す
ステーブル・ダイアグラムである。

第３図は、比較研究期間中の尿中のＮａとＫの関係を示
すステーブル・ダイアグラムである。

第４図は、本発明による製剤とヒドロクロロチアジド製
剤との比較研究期間中の平均血圧（ＭＢＰ）を示すステ
ーブル・ダイアグラムである。

第５図は、比較研究の異なる期間におけるナトリウムの
尿中分泌を示すステーブル・ダイアグラムである。

第６図は、研究期間中の尿中のＮａ−に比を示すステー
ブル・ダイアグラムである。

（製剤の概略説明） ＡｓｏｐｈｙｌｕＩｌｎｏｄｏｓｕｍは、藻類の１種で
ある海藻植物であり、北海に接するスカンジナビアの西
海岸に沿った海水中に生育する。ガラス器内試験によれ
ば、これらの褐藻は、ナトリウムを吸収して液媒質にカ
リウムを放出することが判明しておりイオン交換器とみ
なすべきである。予備ガラス器内実験、特に、自然発症
高血圧ラット（ＳＨＲ）における実験では、海藻製剤が
血圧を下げるのに顕著な効果があることが判明した。同
種の藻類は、沿岸域の日本人により前菜（Ｗａｋａｍｅ
）として好まれて食されており、該沿岸地域では高血圧
患者が他と比べ少ない。本発明の発明者による軽度高血
圧症患者についての臨床研究でも、前記海藻製剤が血圧
を下げるのに明らかに効果があった。

前記の海藻（Ａｓｏｐｈｙｌｕｍ　ｎｏｄｏｓｕｍ）を
、本発明による海藻製剤の調製時に使用した。前記海藻
は、粉砕し、酸（例えば、ＨＣＬ）と水で洗った。水と
アルカリを加え、アルギン酸塩を抽出した。抽出物を清
澄化させて、ろ過した。カルシウムまたはマグネシウム
塩のような金属塩、例えば、塩化カルシウムを沈澱アル
ギン酸塩に加え、沈殿物を水と酸で洗い、アルギン酸を
得た。このアルギン酸を、アルカリ性カリウム化合物９
例えば、炭酸カリウムで中和し、かようにして得たアル
ギン酸カリウムを乾燥し摩砕した。

もちろん、アルギン酸塩を含有する他の藻類、好ましく
は褐藻を使用してもよい。純粋な形のアルギン酸塩を使
用してもよい。

アルギン酸は、多糖類であり、ナトリウム結合能力（イ
オン交換能力）を有する他のタイプの多糖類、例えば、
ペクチン、キサンタン、ガラクトマンナン、グルコマン
ナン等を用いることも可能であった。同様の特性を有す
る他の食用高分子物質を用いてもよい。高分子物質は、
純粋な形か、或は、色々な種類の食物繊維に含まれた形
で使用出来る。

製剤中に用いたビタミンＤは、（Ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ
（Ｒ））の商標名をもつビタミンＤ誘導体（１，２５−
ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｐｈｅｒｏｌ
）であり、その使用量は、アルギン酸カリウム０．５ｇ
人のカプセルに対し０．０２μ匹であった。毎日の適正
投与量は、約５ｇであった。ビタミンＤとアルギン酸カ
リウムの割合は、もちろん、一定の限度内で変更出来る
。ビタミンＤは、自然の形で、例えば、たら肝油であっ
てもよい。ビタミンＤの他の誘導体または類似体を用い
ることも可能である。

（臨床研究の説明） 且叉上 ９０ｍｍＨｇからｌＯ４ｍｍＨｇの範囲の治療されティ
ない軽度本態性高血圧−弛緩期血圧を、判別検査（スク
リーニング）期間中に少なくとも２回続けて記録した、
３２歳から６６歳（平均年産５１歳）までの女性１６人
と男性３０人の計４６人の被検者がこの研究に志願した
。被検者は全員、予備検診で軽度の高血圧であることを
知っていた。この研究に先立つ２−３ケ月間の間に如何
なる医療介入もなされていなかった。他の高血圧患者は
、病歴と理学的検査ならびに検査室での試験測定、即ち
、検尿、血清ナトリウム、カリウム、塩化物、血清クレ
アチニン、血しょうレニン活性（ＰＲＡ）、２４時間尿
ナトリウム、カリウムおよびカルシウム（Ｎａ、に、Ｃ
ａ）の測定により、除外した。

各患者につき、研究期間中、各姿勢をとって１５分後に
血圧を測定し、３回の測定値の平均値を血圧値として記
録した。

さらに種々の計算に用いられた、この平均血圧（ＭＢＰ
）は、弛緩期血圧にパルス圧（収縮期血圧と弛緩期血圧
の差）の１／３を加えたものとして定義した。

ＭＢＰの計算に用いられた数値は、各姿勢における３回
の読取り値の平均値である。

研究は、第１図に示すように、開放性偽薬制御（Ｏｐｅ
ｎ　ｐｌａｃｅｂｏ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）として計
画された。

第１図において、下記の略語を用いている。

Ｄ　：ビタミンＤ誘導体（Ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ（Ｒ）
　）ＰＬ　：偽薬（プラシーボ） Ｒ：前記の海藻製剤 Ｒ＋Ｄ　：海藻製剤子ビタミンＤ誘導体（Ｃａｌｃｉｔ
ｒｉｏｌ　（Ｒ）） 研究は、患者の判別検査と診察から開始した。

期間Ａ：第１週−第３週。オフィスを訪関し、少なくと
も週に２回、血圧測定をし、体重をチエツクし、最後の
２日間の間にＮａ、に、Ｃａ含有量検査のために２４時
間の尿を採取した。

期間Ｂ：第４週。ひんばんに血圧測定を行い、最後の２
日間の間に２４時間の尿を採取した。標準化した摂食行
動をし、最終日に何回か血液を採取してコレステロール
及びトリグリセリドを試験した。

期間Ｃ：第５週。３日間、１日当り３０ミリモル未満の
Ｎａ含有値が推奨値である低ナトリウム食をとり、２日
目と３日目の間に２４時間の尿を採取し、４日目の朝に
血液を採取した。

期間Ｃ終了後、全患者を３グループに分けて、それぞれ
、Ｒ，ＤおよびＲ＋Ｄによる治療を実施した。

期間Ｄ＝第第６一−第８゜各グループとも３週間りのみ
で治療（１日０．５ｇ区、即ち、０．２５μｇずつ１日
２回摂取）。

期間Ｒ：３週間Ｒのみで治療。（２ｇを１日３回）期間
Ｒ十Ｄ：　３週間Ｒ（２ｇを１日３回）とＤ（０，２５
μｇを１日２回）の組合せで治療。

期間ＰＬ：３週間偽薬治療（カプセルはＲの２つの期間
の場合と同じ）、洗浄期間は各３週間。

患者全員に、研究期間中、塩分の摂取を含む摂食習慣と
、体重を維持する様要求した。患者には、彼ら自身の摂
食習慣に基づき標準化した食事に関する処方を書き与え
、採血前の各治療期間の最後の３日間、この食事を守る
ことを要求した。標準食は、１日当り２４５０キロカロ
リーで、１日当り１５５ミリモルのナトリウムと７９ミ
リモルのカリウムが含まれていた。

患者には、また、ナトリウムの１日の摂取量が２４ミリ
モル未満で、カロリーとカリウムの量は標準食と同じで
ある低ナトリウム食の処方を与えた。この食事を守って
いるかどうかは、摂食を始めてから２日目および３日目
の尿中のＮａ含有量により確かめた。

（５％レベルでの有意検定で９０％のパワーを得るに必
要な差である）６．７ｍｍＨｇを超えるＭＢＰの低下を
達成した低ナトリウム摂食患者をナトリウム反応群、残
りの患者をナトリウム非反応群として、さらに定義記述
した。日常の摂食行動は、期間の最後の３日間以外は、
随意とした。

結果は、±ＳＤ（標準偏差）の平均値で表しである。最
後の２つのｔ−試験は、グループ興の差異を統計学的に
比較するのに用いた。

習熟のための第４週（期間Ｂ）における平均血圧は、習
熟のための最初の３週間（期間Ａ）における平均血圧よ
り明らかに低くなった。低ナトリウム食を始めてから３
日後、−層の血圧低下が観察された。ＲおよびＲ＋Ｄに
よる治療は、両方とも、期間Ｂと比較し、平均血圧を明
らかに低下させた。Ｒ＋Ｄによる治療期間中の血圧は、
第２図に示す通り、ビタミンＤのみによる治療期間また
はプラシーボ（偽薬）およびそれらの洗浄期間より、明
らかに低かった。２つの洗浄期間の血圧値には差がない
。

平均血圧値の低下は、Ｒ＋Ｄによる治療期間の方が、Ｒ
のみによる治療期間より明らかに大きかった。しかしな
がら、上記雨期間の平均血圧は。

開始時点、プラシーボ期間および面洗浄期間における平
均血圧よりは明らかに低かった（第２図）。

平均血圧は、習熟期間（期間Ｂ）の終わりにはかなり低
下し、低ナトリウム食期間（期間Ｃ１図示せず）中にも
明らかに低下した。

偽薬治療との比較では、Ｄのみによる治療（期間Ｄ）後
の平均血圧（ＭＢＰ）の低下は、認められなかった（第
２図）。

海藻製剤Ｒのみによる治療（期間Ｒ）は、偽薬による治
療期間（期間ＰＬ）と習熟期間（期間Ｂ）に観察された
平均血圧より明らかに低い平均血圧をもたらした（第２
図）。

尿中のナトリウム−カリウム比は、ＲおよびＲ十〇によ
る治療期間（第３図）に明らかに減少した。偽薬および
Ｄによる治療期間中、尿中へのナトリウムとカリウムの
排せつに変化は認められなかった（図示せず）。

尿中へのカルシウムの排せつは、低ナトリウム食期間お
よびＲによる治療期間に明らかに減少した。Ｒ摂取にＤ
を加え、カルシウム尿の減少を防止した。尿中へのカル
シウムの排せつは、習熟期間中に観察された数値よりか
なり高かった。（Ｐ＜０．０５）　。

異なる治療期間中の平均血圧の低下は、ＰＲＡ（血しょ
うレニン活性）の低いグループと高いグループ、ナトリ
ウム反応グループと非反応グループの間で差がなかった
（図示せず）。

ビタミンＤ誘導体のみを服用しても、収縮期または弛緩
期血圧の明らかな低下は生じなかった。

単独では有効ではないが、海藻製剤Ｒと共にビタミンＤ
を与えると、相乗作用により、軽度高血圧患者の平均血
圧を総合的に低下させる。

ビタミンＤの相乗作用の仕組みは不明であるが、この天
然成分が何の副作用もなく海藻製剤の効果を強める点で
は、注目に値する６可能な作用機構に関しては確かでは
ないが、カルシウムの排出において観察された変化から
いくつかの推論が可能である。

海藻製剤は、二価金属および重金属の結合と除去に用い
られてきた。カルシウムの結合は、理論的には、相対的
なカルシウムの除去につながる。

カルシウムの排せつは、血圧上昇因子として議論されて
おり、ビタミンＤの添加により阻止出来る。

かように、理論的には、海藻製剤はカルシウムの吸収を
低減させ、ビタミンＤの追加は、この作用に逆作用する
。

かように解釈すると、アルギン酸塩による治療時に［察
された尿中へのカルシウムの排せつの減少と、ビタミン
Ｄとアルギン酸塩による治療時にカルシウム尿が一貫し
て増加したことを説明することが出来る。一方、低ナト
リウム摂取により、カルシウムの尿への排せつが、アル
ギン酸塩の場合より高い程度まで減少することが判明し
ている。

これは、ナトリウムの摂取を減らすこと自体が、カルシ
ウムの吸収低下の原因になることを示している。

ＲまたばＲ＋Ｄの何れの投与も、血清カルシウム含量に
変化を生じさせなかったが、これは、カルシウムの吸収
につき起こり得る変化が、全カルシウム含有量、細胞内
カルシウムまたは全カルシウムの転換により多く関係す
ることを示している。

その他の量的または質的な食事の変化による可能な効果
は、研究期間を通して体重の変化が認められず、患者は
治療前と治療時の血圧測定および採血採尿期間中、標準
食を摂取していたので、考えられない。

要約すると、この研究により、ビタミンＤ誘導体と海藻
製剤（アルギン酸塩）の組合せは、抗高血圧作用するこ
とを示している。血圧低下作用は、恐らく、ナトリウム
の吸収低下とカルシウムの吸収増加の相乗作用に依るも
のであろう。アルギン酸塩とビタミンＤの組合せの作用
は、何れの成分を単独で用いた場合より明らかに強力で
あることが判明した。

免又又 本発明による製剤（商品名Ｃａ１ｃｉｔｒｉｏｌ（Ｒ）
のビタミンＤ　０．０２μｇ及び海藻製剤Ｒ０，５ｇ）
とヒドロクロロチアジド製剤（Ｅｓｉｄｒｅｘ　ｋ　）
の抗高血圧作用の比較研究につき以下に記述する。

９０ｎ＋ｍＨｇから１０４　ｍｍＨｇの範囲の治療され
ていない軽度本態性高血圧−弛緩期血圧を、判別検査（
スクリーニング）期間中に少なくとも２回続けて記録し
た、３２歳から６ｏ歳（平均年産５０歳）までの女性１
０人と男性１８人の計２８人の被検者がこの研究に志願
した。被検者は全員、予備検診で軽度の高血圧であるこ
とを知っていた。この研究に先立つ２−３ケ月間の間に
如何なる医療介入もなされていなかった。他の高血圧患
者は、病歴と理学的検査ならびに検査室での試験測定、
即ち、検尿、血清ナトリウム、カリウム、塩化物。

血清クレアチニン、血しょうレニン活性（ＰＲＡ）、２
４時間尿ナトリウム、カリウムおよびカルシウム（Ｎ　
ａ　ｙ　Ｋ　ｒ　Ｃａ　）の測定により、除外した。

種々の計算に用いられた、平均血圧（ＭＢＰ）は、弛緩
期血圧にパルス圧（収縮期血圧と弛緩期血圧の差）の１
７３を加えたものとして定義した。

ＭＢＰの計算のために用いられた数値は、各姿勢におけ
る３回の読み取り値の平均値であった。

研究は、下達のＡ−Ｇの期間で計画された。

期間Ａ：：１週−第３週。頻繁に、少なくとも週に２回
、血圧を測定をし、体重をチエツクし、最後の２日間の
間にＮａ、に、Ｃａ含有量検査のために２４時間の尿を
採取した。

期間Ｂ：：４週。頻繁に、血圧測定を行い、標準化した
摂食行動をしながら、最後の２日間の間に２４時間の尿
を採取し、最終日に何回か血液を採取してコレステロー
ル及びトリグリセリドを試験した。

期間Ｃ：第５週。３日間、１日当り３０ミリモル未満の
Ｎａ含有値が推奨値である低ナトリウム食をとり、２日
目と３日目の間に２４時間の尿を採取し、４日目の朝に
血液を採取した。

期間Ｄ：第第６一−第８゜３週間、海藻製剤Ｒとビタミ
ンＤまたはＥｓ１ｄｒｅｘ　Ｋで治療。週に２回、血圧
と体重を測定し、期間の最後の２日間に尿を採取し、最
終日に採血した。

期間Ｅ：第第９一−第１０゜血圧と体重を測定しながら
、２週間の洗浄を実施した。

期間Ｆ：：１１週−第１３週。クロスオーバー後、期間
りの場合と同じ一般処置と測定を実施した。

期間Ｇ：血圧と体重をチエツクしながら２週間の洗浄を
行った。

患者は、１日当り６ｇの海藻製剤をビタミンＤと共に毎
回の食事の１５分前または開始時に摂取するグループと
Ｅｓ１ｄｒｅｘ　Ｋを１日１錠摂取するグループの２グ
ループに無作意に割り振った。

患者全員に、研究期間を通し、塩分の摂取を含む摂食習
慣および体重を維持する様要求した。患者には、彼ら自
身の摂食習慣に基づき標準化した食事に関する処方を書
き与え、採血前の各治療期間の最後の３日間、この食事
を守ることを要求した。標準食は、１日当り２４５０キ
ロカロリーで、１日当り１５５ミリモルのナトリウムと
７９ミリモルのカリウムを含んでいた。患者には、また
、ナトリウムの１日の摂取量が２４ミリモル未満で、カ
ロリーとカリウムの量は標準食と同じである低ナトリウ
ム食の処方を与えた。この食事を守っているかどうかは
、摂食を始めてから２日目および３日目の尿中のＮａ含
有量により確かめた。日常の摂食行動は、期間の最後の
３日間以外は、随意であった。

結果は、±ＳＤ（標準偏差）の平均値で表しである。最
後の２つのｔ−試験は、グループ間の差異を統計学的に
比較するのに用いた。

Ｒ＋Ｄによる３週間の治療後の平均血圧（ＭＢＰ）は、
Ｅｓ１ｄｒｅｘ　Ｋ服用期間後における平均血圧より明
らかに低く、また、習熟期間の４週目の平均血圧と比較
してもはっきりと低下していた。結果は第４図に示しで
ある。

Ｒ十りによる治療期間中に測定した直立血圧は、収縮期
および弛緩期血圧値共、Ｅｓ１ｄｒｅｘ　Ｋによる治療
期間の血圧値より明らかに低かった。仰臥血圧には、差
異がない。

尿中ナトリウムの排せつは、Ｒ十りによる治療の場合、
期間Ｂ並びにＥｓ１ｄｒｅｘ　Ｋによる治療の数値より
明らかに低かった。第５図に示す。

尿中カリウムの排せつは、Ｒ＋Ｄによる治療の場合ｐ　
＜ｏ、ｏｓであり、　　Ｅｓ１ｄｒｅｘ　Ｋによる治療
の数値とは差がないが、期間Ｂの場合よりは明らかに低
かった。しかしながら、Ｒ＋Ｄによる治療の尿中のナト
リウム−カリウムの比は、第６図に示す通り、期間Ｂ並
びにＥｓ１ｄｒｅｘにによる治療の数値より明らかに低
かった。

血しょうレニン活性（ＰＲＡ）については、期間Ｂ、Ｒ
及びＥで差はなかった。低ナトリウム食後ＰＲＡは明ら
かに上昇した。

この研究は１本発明による製剤（海藻製剤（アルギン酸
塩）＋ビタミンＤ）を使用した場合の血圧の改善、即ち
、血圧降下作用を、Ｅｓ１ｄｒｅｘ　Ｋによる治療の場
合と比較して示している。この製剤は、したがって、軽
度高血圧症の従来の薬理学的治療の代替または有効な補
助手段として推奨出来よう。

上述の試験において、アルギン酸カリウムは、ナトリウ
ム結合重合体として使用される。しかしながら、他のア
ルギン酸塩、例えば、アルギン酸カルシウム、また、他
の多糖類及びナトリウム結合能力（イオン交換能力）を
有する他の食用重合体も、恐らく、該当する作用力を有
していよう。

夏−一来 以上の説明から明らかなように、本発明にょる抗高血圧
剤は、海藻繊維から得た高分子物質とビタミンＤまたは
その誘導体から調製されるため、食べ易く、十分に美味
で、かつ、ビタミンＤは、前記高分子物質により誘発さ
れた血圧降下に関し相乗作用をするため、軽度の高血圧
症の平均血圧を総合的に低下させることができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明による製剤に関する比較研究計画を示
す図、第２図は、比較研究期間中の平均血圧（ＭＢＰ）
を示すステーブル・ダイアグラム、第３図は、比較研究
期間中の尿中のＮａとＫの関係を示すステーブル・ダイ
アグラム、第４図は。 本発明による製剤とヒドロクロロチアジド製剤との比較
研究期間中の平均血圧（ＭＢＰ）を示すステーブル・ダ
イアグラム、第５図は、比較研究の異なる期間における
ナトリウムの尿中分泌を示すステーブル・ダイアグラム
、第６図は、研究期間中の尿中のＮ　ａ　−Ｋ比を示す
ステーブル・ダイアグラムである。 ＦＩＧ、３ Ｕ−Ｎａ／Ｋ Ｒａｔｉ。 Ｐｅｒｉｏｄｓ ＦＩＧ、２ ＢＰ ｍ ｇ ＦＩＧ、４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ナトリウムとの結合能力を有する、例えば、多糖類
   等の高分子物質と、ビタミンＤまたはその誘導体／類似
   体を含有することを特徴とする抗高血圧剤。 ２、高分子物質がイオン交換特性を有していることを特
   徴とする請求項第１項に記載の抗高血圧剤。 ３、高分子物質がアルギン酸塩であることを特徴とする
   請求項第２項に記載の抗高血圧剤。 ４、高分子物質がアルギン酸カリウムであることを特徴
   とする請求項第３項による抗高血圧剤。 ５、前記の高分子物質を含有する繊維を含むことを特徴
   とする請求項第１項乃至第４項のいずれか１項に記載の
   抗高血圧剤。 ６、アルギン酸塩を含有する褐藻類から得た海藻繊維を
   含んでいることを特徴とする請求項第５項に記載の抗高
   血圧剤。 ７、海藻中のアルギン酸塩をアルギン酸カリウムに変換
   したことを特徴とする請求項第６項に記載の抗高血圧剤
   。 ８、海藻を酸で処理し、得られた材料を中和して該材料
   よりアルギン酸塩を抽出し、金属塩、例えば、カルシウ
   ム塩、マグネシウム塩を添加してアルギン酸塩を沈澱さ
   せ、アルギン酸塩に酸を添加してアルギン酸を得、アル
   ギン酸を中和し、カリウムを含む化合物を添加してアル
   ギン酸をアルギン酸カリウムに変換することにより海藻
   から高分子物質を得ることを特徴とする請求項第１項に
   記載の抗高血圧剤の製法。