JPH0466570A

JPH0466570A - ジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0466570A
Application number: JP16609290A
Authority: JP
Inventors: Taizo Ono; 泰蔵小野; Masahiro Eda; 昌弘江田; Tadahiro Takemoto; 竹本　忠弘; Mitsuyoshi Hihara; 日原　充淑; Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Kazumasa Yokoyama; 和正横山; Yasuyoshi Uchida; 康美内田
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1990-06-25
Filing date: 1990-06-25
Publication date: 1992-03-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規かり医薬等として有用なジヒドロピリジ
ン誘導体に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕本発明のジ
ヒドロピリジン誘導体に類似の化合Ｒ６はアルキルを、
ｍおよびｎは各々１〜１８の物としては、例えばニフェ
ジピン、ニカルジピン等が知られている。これらの化合
物は抗高血圧剤、末梢および脳の血管拡張剤並びに冠動
脈治療剤（狭心症）として有用であることが知られてい
るが、さらに優れた作用を有するジヒドロピリジン誘導
体の出現が待望されている。

本発明の目的は、さらに優れた薬理活性を有するジヒド
ロピリジン誘導体およびその酸付加塩を折供することで
ある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた
結果、下記特定の構造を有するジヒドロピリジン誘導体
がＣａ拮抗作用、砕工作用、血小板凝集抑制作用、ホス
ホジェステラーゼ阻害作用等の優れた薬理作用を有し、
例えば冠血管拡張剤、脳血流増加剤、降圧剤、血栓症の
予防ないし治療剤、ホスホジェステラーゼ阻害剤等の医
薬として有用であることを見出して本発明を完成した。

本発明は、−綴代（１）ｃ式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキルまたはアルコ
キシアルキルを、Ｒ２ば水素原子、ハロゲン、アルキル
、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル
、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、
ンアノまたはニトロを、Ｒ３は水素原子またはＯＲＡ　
（ただし、ＲＡは−（ＣＬ）　＋１−Ａ−Ｚｌまたは−
（ＣＬｊｍ−ＮＲ’−（ＣＨｚ＞、−Ａ−Ｚ。

Ｒ６はアルキルを、ｍおよびｎは各々１〜１８の整数を
表わし、ここ乙こＸはハロゲンまたはハロゲン化アルキ
ルを表わす）を表わづか、あるいはＲｆＺｌ　と同を義
）、Ｒ’　はアルキル、シクロアルキル、アルコキンア
ルキルまたはＲ′′を（ただし、夏７１はＲＡと同意義
）、Ｒ５は水素原子または０ＲＣ（ＲＣはＲＡと同意義
）を表わす。ただし、Ｒ３が水素原子以外の基である場
合には、Ｒ４はＲ１＝以外の基を、Ｒ５は水素原子を表
わし、Ｒ４がＲ８の場合には、Ｒ３、Ｒ９ともに水素原
子を表わし、Ｒ５が○ＲＣの場合には、Ｒ４はＲ”以外
の基を、Ｒ３は水素原子を表わす。〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体またはその酸旬加
塩に関する。

本発明の化合物（１）は、従来具体的に知られているジ
ヒドロピリジン系化合物乙こ比較して特異な構造を有す
るものであり、この構造の特異性に起因して特異な活性
を有するものである。即ち、本発明の化合物（１）およ
びその酸付加塩ば特ｔこ血管拡張作用において、Ｗｔ器
、組織選択性が高く、しかもその急性毒性値が極めて低
く、安全性の極めて高いものである点に大きな特徴を有
している。

さらに、当該化合Ｔｈ　（１）は血圧降下作用の他に同
時に、利尿作用も有しており、高血圧の治療あるいはう
っ血性心不全に通常用いられているジヒドロピリジン系
Ｃａ拮抗側より優れていると考えられる。また化合物（
１）は利尿剤とｔ２ても使用することができる。

−Ｆ記式中、Ｒ１で表わされるアルキルは、分岐状、直
鎖状のいずれでもよく、特に炭素数１〜６のアルキルが
好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等が埜げられ、とりわ［′ＪＣ８−６のちのが好ましい
。これらアルキルの末端にさらに低級シクロアルキル（
ｃ　ｘ−６）、例えばシクロプロピルメチル、シクロブ
チルエチル、シクロペンチルメチル、シクロアキルメチ
ル等を有しでいてもよく、かかる置換アルキルも上記ア
ルキルに包含される。

Ｒ’　に関して、シクロアルキルとしては、低級（Ｃ，
、）シクロアルキルが好ましく、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキンル等が
挙げられる。

また、Ｒ１に関してアルコキシアルキルとしては、炭素
数の合計が３〜７のものが好ましく、例えばメトキシエ
チル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポ
キシエチル、ブトキシエチル、メトキシプロピル、２−
メトキシ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−メチ
ルエチル等が挙げられる。

Ｒ２で示される置換基は、−綴代（１）中のフェニル環
上のいずれの位置に置換していてもよいが、特にジヒド
ロピリジン環との結合位置に対して２または／および３
位であるものが好ましい。

Ｒ２におけるハロゲン、ハロゲン化アルキルおよびハロ
ゲン化アルコキシのハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ素または
塩素が好ましい。ハロゲン化アルキル中のアルキルは炭
素数１〜６の直鎖状または分岐状のアルキルが好適であ
り、その一部の水素がハロゲン化されたちのＣ（ＣＦｓ
）　２ＣＨＣＨ２−１ＣＦ３Ｃ１（２−等〕、その全部
の水素がハロゲン化されたもの（トリフルオロメチル等
）であってもよい。

ハロゲン化アルキルとしては例えば、２−フルオロエチ
ル、２，２．１−）リフルオロエチル、フルオロメチル
、３，３．３’−）リフルオロプロピル等が例示される
。ハロゲン化アルコキシ中のアルコキシは炭素数１〜４
のアルコキシが好適であり、その一部の水素がハロゲン
化されたもの、その全部の水素がハロゲン化されたもの
であってもよい。ハロゲン化アルコキシとしては、例え
ばフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヘキサフ
ルオロ２−プロポキシ、２，２．２−）リフルオロエト
キシ等が例示される。

Ｒ２におけるアルキル、シクロアルキルとしてはＲ１で
例示したものが好ましい。

Ｒ２におけるアルキルスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、およびアルキルチオ中のアルキルとしてはＲ１で例
示した炭素数１〜６のものが好適である。アルキルスル
ホニルとしては、例えばメチルスルホニル、エチルスル
ホニル、プロピルスルホニル等が、アルキルスルフィニ
ルとしては、例エバメチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル、プロピルスルフィニル等が、アルキルチオとし
ては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ等が例示される。

Ｒ２におけるアルコキシとしては炭素数１〜４の直鎖状
、分岐状のもの、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。

Ｒ２におけるアルコキシカルボニル中のアルコキシとし
ては炭素数１〜４のもの、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が例示さ
れる。

Ｒ３で示される置換基は、−綴代（１）中のフェニル環
上のいずれの位置番こ置換していてもよいが、特にジヒ
ドロピリジン環との結合位置に対して２または／および
３位であるものが好ましい。

７１＼また、Ｒ３がＲ２と一緒に　Ｎ−Ｎ）ｌ−Ｚを表す場合
＼−／における置換基は、−綴代（１）中のフェニル環上のい
ずれの位置に置換していてもよいが、特にジヒドロピリ
ジン環との結合位置に対して７位および３位であるもの
が好ましい。

Ｒ４におけるアルキル、シクロアルキルおよびアルコキ
シアルキルとしては、Ｒ’　で例示したものが好ましい
。

Ｒ６におけるアルキルとしては、Ｒ１で例示したものが
好ましい。

Ｘにおけるハロゲンおよびハロゲン化アルキル中のハロ
ゲンとしてはＲ２で例示したものが好ましい。また、ハ
ロゲン化アルキル中のアルキルはＲ２で例示したものが
好ましい。

本明細書において、Ｒ＾　Ｒ１１およびＲｃは同一意義
ではあるが、−化合物においては互いに異なるものであ
ってもよい。また、Ｚ、およびＺ２も同一意義ではある
が、−化合物においては互いに異なるものであってもよ
い。

ノ１ニー）−ｔｌヒリジン誘導体（１）は、当８亥ジヒ
ドロピリジン誘導体日）を構成する任意の部分と残余部
分とを自体公知の手段で反応させることにより製造する
ことができる。例えば、ジヒドロピリジン誘導休園）は
、次のようにして製造される。

製造法１（式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ３およびＲ４は前記と同意
義）化合物（１−１）と（１−２）の反応においては、通常
のエステル化反応の条件を採用することができる。

また当該反応は酸触媒あるいは脱水剤等の存在下に反応
を行うのが好ましい。

該反応に使用される触媒としては、塩化水素、濃硫酸、
リン酸等の無機酸、パラトルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。触媒の量は、通常
のエステル化反応に用いられる量でよく、特に限定され
ない。また、脱水剤としてはシンクロカーポジイミド、
Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール、１−アルキル−２
−ハロゲノピリジニウムハライド、塩化チオニル等が例
示される。

反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テＩ・ラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエ
ーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ピリジン等通常
のエステル化反応に用いられる溶媒が挙げられる。

該反応における化合物（１−１）と（１−２）のモル比
は、特に限定されないが、（１−１）に対して（１２）
を１〜６倍等量、好ましくは１〜２倍等量用いるのがよ
い３反応温度は使用した反応条件によって異なる。例え
ば、塩化チオニルを用いた場合、０〜５０゛Ｃの範囲で
反応はすみやかに進み、好ましくは０°Ｃ〜室温付近が
よい。当該反応が完結するまで、通常０．５〜３時間を
要する。

化合物（１−１）は実質的に公知の化合物である。

上記中間体化合物（１−２）中の特定化合物は以下の（
ａ）〜０））の方法により合成される。

化合物（１−２）の調製（ａｌ　　　　　　　　　　Ｚ、−０ＮＨＯ（Ｃ）１．
）　１ｌ−ＡＨ−−争　　　１１０（ＣＨ２）−−−八
　Ｚ（Ｒ３）　　　　　　　（１−４）　　　　　　　
（１−，５）（式中、Ａ、Ｚｌおよびｎは前記と同意義
）本性は通常のアミド反応の条件を採用することができ
る。

該反応に使用される触媒としてはジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）、トリエチルアミン等が例示され
る。触媒の量は、通常のアミド反応に用いられる量でよ
く、特に限定されない。

反応溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテ
ル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素等の通常のアミド反応
に用いられる溶媒が挙げられる。

当該反応は通常、約０〜５０°Ｃ２好ましくは、室温付
近で行われる。当該反応が完結するまで、通常１〜２４
時間を要する。

ＨＯ（ＣＨｚ）、−Ａｌｌ１（０（Ｃｌイｚ）−ＮＲＪＣＨｚ）−−Ａ−Ｚ（式中
、Ａ、Ｚ、、ｍ、ｎおよびＲ６は前記と同意義）第１）法の反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン等の溶媒が挙げられる。

当該反応は通常、約１０〜１００　’Ｃ２好ましくは、
約５０〜７０°Ｃで行われる。当該反応が完結するまで
、通常１〜２４時間を要する。

第１１）法は前記（ａ）と同様にして行われる。

製造法２（式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”およびＲ４は前記と同意
義）化合物（２−１）、（２−２）および（２−３）の反応
は通常、約２０〜１６０°Ｃ１好ましくは約３０〜１３
０°Ｃで行われ、使用する溶媒としては反応に不活性な
ものであればいかなるものでもよく、例えばメタノール
、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ブタ
ノール、５ｅｃ−ブタノール等のアルカノール類、エチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、ピリジン等、
好ましくはＮＮ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル等が挙げられる。化合物（２
−１）、（２−２）および（２−３）の使用量は、３者
のうちいずれかの化合物１モルに対し、他の２つの化合
物をそれぞれ１〜１．５モル用いることにより行われる
。

当該反応が完結するまで通常１〜３０時間を要する。

原料化合物である化合物（２・３）は次のようにして製
造される。

〔式中、Ｒ７は低級アルキル（通常、炭素数１〜４）を
示し、他の記号は全て前記と同意義〕即ち、中間体化合
物（１−２）とジケテンまたは化合物（２−４）とを反
応させて製造される。中間体化合物（１−２）とジケテ
ンとの反応は、該化合物を無溶媒かあるいは反応に不活
性な溶媒中、通常的４０〜１３０°Ｃに加熱することに
より行われるか、または反応に不活性な溶媒（例、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
）中、例えばパラジメチルアミノピリジン等の触媒の存
在下約−２０〜４０°Ｃで行うことができる。また、中
間体化合物（１−２）と化合物（２−４）との反応は、
例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド、金属ナトリウム等の塩基の存在下、不活性
溶媒中あるいは無溶媒中で約２０〜１００°Ｃで行われ
る。

製造法３（式中、ｎは前記と同意義、Ｒ１１はＲ７と同意義）反
応条件は製造法２と同様である。

製造法４（式中、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ’、Ａ、Ｚ、およびｎは前記
と同意義）第１工程の化合物（２−１）　、（２−２）および（３
−１）との反応条件は製造法２と同様である。

第２工程の化合物（３−２）を反応させる場合の反応条
件は製造法１（ｂ）の第ｉ）法と同様である。

第３工程の化合物（１−４）を反応させる場合の反応条
件は製造法１（ａ）の方法と同様である。

原料化合物である化合物（３−１）は次の様にして製造
される。

（式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびｎは前記と同
意義）第１工程の化合物（２−１）　、（２−２）および（４
−１）の反応条件は製造法２と同様である。

原料化合物である化合物（４−１）は次の様にして製造
される。

Ｘｌ−ＣＨ２ＣＯＣＪ１．Ｃ０ＯＲ’ 応条件は製造法３第１Ｉ）法と同様である。

（式中、Ｒ４およびｎは前記と同意義、Ｘｌはハロゲン
を示す）当該反応は、約０〜１００℃、好ましくは約０〜３０°
Ｃで行われ、使用する溶媒としてはテトラヒドロフラン
等が挙げられる。当該反応が完結するまで通常１０〜２
４時間を要する。ＸＩのハロゲンとしては、塩素等が例
示される。

製造法５製造法６（Ｉ（Ｉ（式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ａ、Ｚ、およびｎ
は前記と同意義）第１工程の化合物＜３−２）を反応させる場合の反応条
件は製造法３第１）法と同様である。

第２工程の化合物（１−４）を反応させる場合の反（ｒ
−７）（式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ４、Ａ、Ｚ、およびｎは前
記と同意義、Ｘ２はハロゲンを示す）第１工程の化合物
（６−１）　、（２−２）および（２−３）の反応条件
は製造法２と同様である。

なお、χ２のハロゲンとしては、臭素等が例示される。

第２工程の化合物（３−２）を反応させる場合の反応条
件は製造法３第１）法と同様である。

第３工程の化合物（１−４）を反応させる場合の反応条
件は製造法３第１１）法と同様である。

原料化合物である化合物（６−１）は次の様にして製造
される。

（式中、Ｒ”、ｎおよびＸ２は前記と同意義）当該反応
は、約８０〜１２０°Ｃ１好ましくは約１００℃で行わ
れ、使用する溶媒としてはジメチルホルムアミド等が挙
げられる。当該反応が完結するまで通常１０〜２０時間
を要する。

Ｊ（式中、Ｒ’　、Ｒ“およびＺ２は前記と同意義）末法
の化合物（７−１）　、（２−２）および（２−３）の
反応条件は第２法と同様である。

原料化合物である化合物（７−１）は次の様にして製造
される。

（式中、Ｚ２は前記と同意義）第１工程の化合物（７−３）を反応さセる場合の反応条
件は第Ｊ法ｆａ）と同様である。

第２工程は通常の還元反応に基づいて行われる。

化合物（＋）は塩基性基を有するので、公知の手段によ
り酸付加塩とすることもできる。かがる塩としては、薬
理学的に許容され得るものであれば特に制限されず、例
えば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が
挙げられる。

かくして製造される新規な化合物（１）またはその酸付
加塩は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、クロ
マトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いることに
より任意の純度のものとして採取できる。

〔作用・効果〕

本発明の化合物（１）およびその酸付加塩は極めて低毒
性で、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、
ネコ、ヒト）において強力かつ持続性の血圧鋒下作用、
末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用な
どを有し、例えばヒトにおける高血圧症、虚血性心疾患
（狭心症、心筋梗塞等）、脳および末梢の循環器障害（
脳梗塞、−過性脳虚血作用等）等の循環器系疾病の予防
および治療薬等として有用である。

化合物（ｉ）およびその酸付加塩を上記の医薬品として
用いる場合、適宜の薬理的に許容される添加剤（例えば
、担体、賦形剤、希釈剤等）など製薬上必要な成分と混
合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤等の態様
で医薬組成物とし、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。

上記製剤中には化合物（Ｉ）およびその酸付加塩はその
有効量が配合される。投与量は投与ルート、症状、患者
の体重あるいは年令等によっても異なるが、例えば成人
の高血圧症患者に経口投与する場合は、０．０５〜２０
ｍｇ／ｋｇ体重／日、特ニ０．１〜４■／ｋｇ体重／日
を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。

〔実施例〕

以下に実施例をもって本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれらによって限定されるものではない。な
お、以下の実施例において使用される各原料化合物はそ
れぞれ次の反応式で示される方法によって製造される。

実施例に上２０ｄ容技付フラスコに５１１■（１，５４＋ｕ＋ｏｌ
）の１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル２　６
−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３
＝−カルボン酸を取り、２　ｍｆｌのジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）と４−のクロロホルムを加えた０反応フ
ラスコを水浴につけ、よ（撹拌しながら１８３■（１，
５４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下した。滴下終了後
、２時間撹拌し、反応させた。得られた反応液にジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍ）とクロロホルム＜　
２　ｍＦ　）の混合溶媒に熔かした５　４０　ｍｇ　（
１，５４ｍｍｏｌ）の２−〔４−（４−クロル−３−ス
ルファモイルへンヅイル）ピペラジノ］エタノールを水
冷下によく撹拌しながら滴下した。滴下後、１時間撹拌
反応させて得た反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液（
炭酸水素ナトリウム２６０ｍｇ／水２５ｄ）を加え、ク
ロロホルム抽出した（５０ｄＸ５）、クロロホルム層を
合わせて、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。濾液をエバポレーターで濃縮後、ジクロルメタ
ン−メタノールより再結晶を行ない、収率６３％で淡黄
色粉末状の２−［４（４−クロル−３−スルファモイル
ヘンジイル）ピペラジノコエチル　メチル　１，４−ジ
ヒドロ２６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートを得た。

ｌ　ＲＶ”ｍＨＣ１１ｌ−’　＋　１６８０　（Ｓｔ　
Ｖ　ｃ−ｏ　ｅｓｔｅｒ　）１６１５　（ｓ、νｃ＋ｏ
　１ｌｌｌｉｄｌ）　）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｌ３−ｄ
、）δ；８．０７〜８．１０　（２Ｈ，ｍ）７．９７　（ＩＨ，ｄｄｄ　　Ｊ＝８．１．４，１．４
ｔｌｚＬ７．６４　（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ・８．１．４
．１．４Ｈ２）７．６１　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ
）７．５０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．１．９Ｈｚ）７
．３７　（１Ｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

５．９９　　（ＬＨ，ｓ）５．４９　　（２Ｈ，ｓ）５．０９　　（ＬＨ，ｓ）４．１４〜４．２３　　（２Ｈ，鴎）３．７及び３．３　（４Ｈ，ｂｒ）。

３．６５　　（３Ｈ，ｓ）。

２．６２　（２Ｌ　　ｔ、　　Ｊ＝５．７Ｈｚ）２．５
　　（４Ｈ，ｂｒ）２．３８及び２．３５　（６Ｈ，ｓ）実施例２シーに一二−Ｆ実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−５メトキン
カルボニル−２，６−シメチルー４（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボン酸の酸塩化物と６−（，１
−（４−クロル−３−スルファモイルヘンジイル）ピペ
ラジノコヘキサノールを縮合して、収率３２％で淡黄色
粉末状の６−　［４−（４−−クロル−３−スルファモ
イルベンヅイル）ピペラジノ〕ヘキノル　メチル　４−
（３−ニトロフェニル）−２，６−シメチル−１４−ジ
ヒドロピリジン　３．５−ジカルボキシレートを得た。

ＩＲｄＨ−ｃｍ　’：１６８０　（Ｓ＋ν（−０−１−
）１６１５　（ｓ、νｃ＋ｏ　ｎ＋＋ｉａｅ　）Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ。

８１〜８．１６　（２Ｎ）７．９９　（ＩＨ，ｃｌｄ、　Ｊ・８．３．１．２１Ｌ
ｚ）７．６３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）７．５
５〜７．６　（２Ｈ）７．３７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．７．８．３Ｈｚ）
５．９２　（ＩＨ，ｓ）５．４３　（２Ｈ，ｂｒｓ）５．０８　（ＩＬ　５）３４９３〜４．１７　　（２１＋）３．７７　　（２Ｎ、　　ｂｒｓ）３．６４　　（３Ｈ，δ）３．３８　　（２Ｈ，ｂｒｓ）。

２．４９　　（２Ｒ，ｂｒｓ）２．３８〜２．４５　　（１０）１）１．５　〜１．７５　　（４Ｈ）。

１．３　〜１．５　　（４８）実施例３ンレート実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−５メトキシ
カルボニル−２，６−シメチルー４（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボン酸の酸塩化物と１０〜（１
−（４−クロル−３−スルファモイルベンゾイル）、ピ
ペラジノ］デシルアルコールと縮合して、収率６４％で
淡黄色粉末状の１０−　Ｃ４−（４−クロル−３−スル
ファモイルベンゾイル）ピペラジノ］デシル　メチル４
−（３−ニトロフェニル）−２，６−シメチルジカルボ１．４−ジヒドロピリジン　３．５キシレートを得た。

Ｉ　Ｒｖ　：：’ｘ　ａｎ−’　：　１６７０＋　１６
１０　（シｃ−０　）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）：８．０９〜８．１１　（２Ｈ）。

７．９９　（１８，ｄｄｄ、　Ｊ＝１．１．１．１．７
．９Ｈｚ）。

７．６３　（１Ｂ、　ｄｄｄ、　Ｊ＝１．１．１．１．
７．９Ｈｚ）。

７．５１〜７．５７　（２８）。

７．３７　（１）１　　ｔ　　Ｊ＝７．’１ｚ）５．９
５　（ＩＨ，ｓ）５．５１　（２ＦＩ、　ｂｒｓ）。

５．０８　（ＩＨ，ｓ）。

３．９〜４．１３　（２Ｈ）。

３．７８　（２Ｈ，ｂｒｓ）３．６５　（３Ｈ，ｓ）。

３．３９　（２Ｌ　ｂｒｓ）２．５１　（２Ｈ，ｂｒｓ）２．３〜２．５　（１０）１）１．４〜１．６５　（４Ｈ）１．１〜１．４　（１２Ｌｂｒｓ）実施例４キシレート実施例１と同様にして、１，４−ジヒドロ−５メトキシ
カルボニル−２，６−シメチルー４（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボン酸の酸塩化物と２−　Ｃ４
−（４−クロル−３−スルファモイルベンゾイルアミノ
）ピペラジノ〕エチルアルコールを縮合して、収率６４
％で淡黄色粉末状の２−　（４−（４−クロル−３−ス
ルファモイルベンゾイルアミノ）ピペラジノコエチルメ
チル　２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン　３．５ノカルポキシレー
トを得た。

Ｉ　Ｒ！Ｉ　ｊｉｂ；　ｃ「’　：　１６Ｂ０．１６４
５　Ｃｖ　ｃ−ｏ　）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
：９．７３　（ＩＨ，ｓ）９．０６　　（ＩＨ，ｓ）８．３８　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ）８．０２〜
７．９３　　（３）１）７．７５〜７．６４　　（３８）７．５５　　（Ｉｆｆ、　　ｔ、　　Ｊ＝７．７）＋２
）。

５．０１　　（ＩＨ，ｓ）４．０９　　（２８，ｍ）３．５６　　（３８，ｓ）。

２．８６　　（４Ｈ，ｂｒｓ）。

２．５１　　（６Ｂ）２．３１　　（３Ｈ，ｓ）。

２．３０　　（３）１．　　ｓ）実施例５実ｆｕｌｌｌと同様にして、１．４−ジヒドロ−５メト
キンカルボニル−２，６−シメチルー４（３−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３−カルボン酸の酸塩化物と６−　
［４−（４〜クロル−３−スルファモイルヘンシイルア
ミノ）ピペラジノ］ヘキシルアルコールを縮合して、収
率２０％で淡黄色粉末状の６−　Ｃ４−（４−クロル−
３−スルファモイルベンゾイルアミノ）ピペラジノコヘ
キシル　メチル　４−　（３−ニトロフェニル）−２６
−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン　３゜５−ジカ
ルボキシレートを得た。

Ｉ　ＲｖＨ：ｓ　ｃｒａ−’　：　１６９５．１６６０
．１６４５　（シｃ−ｏ　）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ：１０．２　（ＩＬ　ｂｒｓ）。

９．１１　（ＩＨ，ｓ）８．４３　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ）７．９５〜８．
１　（３Ｈ）７．７〜７．８　（３Ｈ）７．５〜７．６５　（２Ｈ）。

４．９８　（ｌｆｌ、　ｓ）３．８５〜４．１　（２Ｈ）３．５６　（３Ｈ，ｓ）３．０〜３．４２．３１　　（３８２，２９（３１１゜１．４５〜１．７５１．１〜１．３５実施例６（ＩＯＨ）Ｓ）Ｓ）（４）１）。

（４Ｈ，ｂｒｓ）ルボキンレート実施例１と同様にして、１．４−ジヒドロ−５メトキシ
力Ｊレボニル−２，６−シメチル−４（３−ニトロフェ
ニル）ピリジン−３−カルボン酸の酸塩化物を１Ｏ−（
４−（４−クロル−３スルフアモイルヘンヅイルアミノ
）ピペラジノコデシルアルコールと縮合して、収率６２
％で淡黄色粉末状の１０−　Ｃ４−（４−クロル−３−
スルファモイルヘンシイルアミノ）ピベラノノ］デノル
　メチル　４−（３−ニトロフェニル）−２６−シメチ
ルー　１，４−ジヒドロピリジン　３５−ジカルボキシ
レートを得た。

ｌ　Ｒｖ　二：’、　ｃｖａ　’　：　１６６０（シｃ
−０　）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６＝９．８１　（ＩＨ，ｂｒｓ）９．０６　（ＩＬ　ｓ）８．４０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ）７．９５〜
８．０４　（３Ｈ）７．７３　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．５〜７
．６５　（２）ＩＬ４．９８　（ＩＨ，ｓ）。

３．８〜４．１　（２１（）３．５６　（３Ｈ，ｓ）２．９５　（４Ｈ，ｂｒｓ）２．７４　（４Ｈ，ｂｒｓ）２．６１　（２Ｈ，ｂｒｓ）２．３１　（３Ｎ、　ｓ）２．２８　（３ｆｔ、　ｓＬ１．４〜１．６５　（４１１）。

１．０〜１．４　（１２Ｈ）実施例７Ｎ−メチルアミノ　エチル　メチル　２６ノメチルー４
−３−ニトロフェニル−″１４−１２キー）ｊ　ａ−Ｌ
’−ワージン　３５−ジカルボキシレート実施例１と同様にして、１４−ジヒドロ−５メト牛ン力
ルボニル−２，６−シメチル−４（３−ニトロフェニル
）ピリジン−３−カルボン酸の酸塩化物と２−　（Ｎ−
（６−（４−（４−クロル−３−スルファモイルベンゾ
イル）ピペラジノ）ヘキシル）−Ｎ−メチルアミノコエ
チルアルコールを縮合して、収率５５％で淡黄色粉末状
の２−〔Ｎ−（６−（４−（４−クロル−３−スルファ
モイルベンゾイル）ピペラジノ）ヘキシル）Ｎ−−メチ
ルアミノコエチル　メチル　２６ジメチルー１（３−二
ｌ・ロフェニル）−１４ジヒドロピリジン　３５−ジカ
ルボキシレートを得た。

Ｉ　Ｒｖ　Ｈａ；　　ｃｍ−’　：　１６９０，１６２
０（ｖ　ｃｍｏ　）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ　：８．１１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）８．０９　
　（１８ｄ　　Ｊ＝１．８Ｈｚ）。

７．９９　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝８．Ｃ２，３，
１，１１（ｚ）。

７．６５　　（ＬＨ，ｄｔ、　　Ｊ＝７．８，１．３Ｈ
ｚ）。

７．６０　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．５４　　（１８，ｄｄ　　Ｊ＝８．２．１．８Ｈｚ
）。

７．３７　　（１）１．ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）＋６．１
０　　（ＩＨ，ｓ）５．０９　　（１）１．ｓＬ４．１４　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

３．７７　　（２Ｈ，ｂｒｓ）３．７０　　（３Ｈ，ｓ）実施例８ジメチル−１４−ジヒドロピリジン　３一ジカルボキシレート実施例１と同様にして、■、４−ジヒドロー５メトキシ
カルボニル−２，６−シメチルー４（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボン酸の酸塩化物と１０−　（
Ｎ−（４−クロル−３スルフアモイルベンゾイルアミノ
）−４−アザエンド−トリシクロ［５，２，１，０”　
６］デカン−１０イル〕デシルアルコールを縮合して、
収率３１％で淡黄色粉末状の１０−　（Ｎ−（４−クロ
ル−３スルフアモイルベンゾイルアミノ）−４−アザエ
ンド−トリシクロ［５，２，１，０２＝　ｂ］デカン−
１０イル〕デシル　メチル　４−（３−ニトロフェニル
）−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン　３
．５−ジカルボキシレートを得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ！＋）　　シＨ：’ｘ　ｃｍ−’　：　
１６９０　（シｃ−ｏ　）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）δ：９．５４　（ＩＨ，ｓ）。

９．０３　（１Ｍ、　ｓ）８．３９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０）１ｚ）８．０２
〜７．９３　（３８ｍ）７．７２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．６９　
　（２１（、ｂｓＬ４．９８　　（ＩＨ，ｓ）。

４．１０〜３．８２　　（２Ｈ，ｍ）３．５６　　（３８，ｓ）２．９９　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．７Ｈｚ）。

２．６８　　（２Ｈ，ｍ）２．４０　　（２８，ｍ）２．３０　　（３）１．　　ｓ）。

２．２８　　（３Ｈ，ｓ）。

１．８８　（２Ｈ，ｍ）１．８１　　（ＩＬ　　ｍ）１．７１　　（ＩＨ，ｍ）１．４８〜１．００　　（１８Ｈ，ｍ）実施例９ジカルボキシレート４−クロル−３−スルファモイル安息香酸（７６３■、
　２．７２　ｍｍｏｌ）、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（５６１■、２．７２　ｍｍｏｌ）　、ジメチル　
２−（２ピペラジノエトキシ）メチル−１，４−シヒＦ
ロー６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ビリノン
　３．５−ジカルボキシレートのＴＨＦｉ液（２０ｄ）
を室温で１時間攪拌した。反応で生した不溶物を濾過に
より除き、濾液を減圧下口−タリーエバポレーターで濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、２５０■の淡黄色粉末状のジメチル　２−　Ｃ
２−（４（４−クロル−３−スルファモイルベンゾイル
）ピペラジノ）エトキシ］メチルー１．４−ジヒドロ−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）３５−ビリノ
ン　ジカルボキシレートを得た（収率３８％）。

ＩＲν：：；　ｃｍ−’　：　１６８０　１６２０　（
１／　ｃ＋ｏ　）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２．）δ：８．０４〜８．１７　（３Ｈ，ｓ）７．６３〜７．７３　（４）１）７．４５　　（ＬＨ，ｔ　　Ｊ＝７．８Ｈｚ）５．８３
　　（２８，ｂｒｓ）５．１６　　（ＬＨ）。

４．８１　　（２Ｈ，ｓ）。

３．７１　　（６Ｈｓ）３．３〜４．１　　（６Ｈ）。

２．７０〜２．７８　　（６）１）２．４９　　（３Ｂ、　　ｓ）実施例１０１０〜４−４−クロル−３スルファモイにニート４−クロル−３−スルファモイル安息香酸（７７６■、
　３．２９　ｍｍｏｌ）、シンクロへキシルカルボジイ
ミド（５７１ｍｇ、２．７７　ｍｍｏｌ）、メチル　１
０−ピペラジノデンル　１．４−ジヒドロ−２６−シメ
チルー４−（２−二トロフェニル）ピリノン　３５−ジ
カルボキシレートのＴＨＦ？容液（２０ｄ）を室温で２
時間攪拌した。反応で生した不溶物を濾過により除き、
濾液を減圧下口−タリーエバポレーターで濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８
１．４％の収率で黄色粉末状の１０−　Ｃ４−（４−ク
ロル−３−スルファモイルベンゾイル）ピペラジノエト
シル　メチル　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー
４（２−ニトロフェニル）ピリジン　３５−ジカルボキ
シレートを得た。

Ｉ　Ｒｖ二：’、　ｃｖ−’　：　１６９０．１６１０
　Ｃｖｃ＝ｏ　）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：８．１２　（ＩＨ，ｓ）７．６９　（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．４〜
７．６　（４１（）７．２〜７．３　（ＩＩ（）５．８４　（ＩＨ，ｓ）５．７６　（１８，ｓ）５．４７　（２Ｈ，ｂｒｓ）３．９〜４．１　（２Ｈ）３．７９　（２１１，ｂｒｓ）３．４６　　（２Ｈ，ｂｒｓ）。

２．３　〜２．６　　（６ｔｌ、　　ｂｒｓ）。

２．３５　　（３Ｈ，ｓ）２．３０　　＜３Ｈ，ｓ）１．４〜１．７　　（４）１）１．０〜１．４　　（１２Ｂ）実施例１１ルボキシレート４−クロル−３−スルファモイル安息香酸を実施例１０
と同様にしてジメチル　４−［５−二トロ２−（２−ピ
ペラジノエトキシ）フェニル〕２６−シメチルー１　４
−／；ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートと
縮合し、収率８３％で黄色粉末状のジメチル−４−（５
−二１〜口２−　（２（４−（４−クロル−３−スルフ
ァモイルベンゾイル）ピペラジノエトキノ〕フェニル２
．６−ジメチル　１，４−ジヒドロピリジン３．５−ジ
カルボキシレートを得た。

Ｉ　Ｒｖ　Ｗａ′ｘｃｍ−’　：　１６８０　（シワ、
。）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：８．０９〜８．１３　（２Ｈ）８．０２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−９，０，９，２Ｈｚ）
。

７．５６〜７．５８　（２Ｈ）。

６．７５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９．１Ｈｚ）６．０２　
（ＩＬ　ｓ）５．６３　（２）１．　ｂｒｓＬ５．３１　（ＩＨ，ｓ）。

４．２５　（２Ｂ、　ｔ＋　Ｊ＝５．５Ｈｚ）。

３．８４　（２Ｈ，ｂｒｓ）３．５６　（６Ｈ，ｓ）。

３．４９　（２Ｈ，ｂｒｓ）。

２．９７　（２月、　ｔ、　Ｊ、５．５Ｈｚ）。

２．７６　（４Ｈ，ｂｒｓ）２．３０　（６Ｂ、　ｓ）実施例１２２−４−クロル−３−スルフ　モイルヘンソイルアミノ
　−４−１４−ジヒ′ロー３５２−　（４−クロル−３
−スルファモイルベンゾイルアミノ）−４−ホルミルイ
ソインドリン（２００■、０．５３ｍｍｏｌ）、３−ア
ミノクロトン酸メチル（７０■、０．６１ｍｍｏｌ）及
びアセト酢酸メチル（７０■、０．６０ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ溶液（３ｄ）を８０°Ｃで２３時間撹拌した。反応
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、更
に５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０ゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製し、収率Ｉ３％で灰白色粉末状の２−（
４〜クロル−３−スルファモイルヘンシイルアミノ）−
４−（１，４−ジヒドロ−３，５−ジメトキシカルボニ
ル−２，６−ジメチルピリド−４イル）イソインドリン
を得た。

ＩＲνＷＷ聾ｃｍ−’　：　１６６０　（νゎ、。）Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１０．２０　　（ＩＨ，ｓ）８．４５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．１Ｈｚ）。

８．０５　（ＩＩ（、ｄｄ、　Ｊ・８．３．２．１）ｌ
ｚ）　。

７．７８　（ＩＲ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

７．７３　（２Ｈ，ｓ）。

６．９９〜７．１７　　（３）１）。

４．７７　　（１１，ｓ）４．５０　　（２Ｈ，ｓ）。

４．３１　　（２Ｂ、　　ｓ）３．５３　　（ｉ、　　ｓＬ２．２４　　（６Ｈ，ｓ）８．８５　　（１８ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアルキル、シクロアルキルまたはアル
コキシアルキルを、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン、アル
キル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、シアノまたはニトロを、Ｒ＾３は水素原子またはＯ
Ｒ＾Ａ（ただし、Ｒ＾Ａは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ−Ｚ
＿１または−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＲ＾６−（ＣＨ＿２
）＿ｎ−Ａ−Ｚ＿１を表わし、Ａは▲数式、化学式、表
等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは ▲数式、化学式、表等があります▼を、Ｚ＿１は▲数式
、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＾６はアルキルを、ｍおよびｎは各々１〜１８の整数
を表わし、ここにＸはハロゲンまたはハロゲン化アルキ
ルを表わす）を表わすか、あるいはＲ＾２と一緒に▲数
式、化学式、表等があります▼を形成する（ただし、Ｚ
＿２はＺ＿１と同意義）。Ｒ＾４はアルキル、シクロア
ルキル、アルコキシアルキルまたはＲ＾Ｂを（ただし、
Ｒ＾ＢはＲ＾Ａと同意義）、Ｒ＾５は水素原子またはＯ
Ｒ＾Ｃ（Ｒ＾ＣはＲ＾Ａと同意義）を表わす。ただし、
Ｒ＾３が水素原子以外の基である場合には、Ｒ＾４はＲ
＾Ｂ以外の基を、Ｒ＾５は水素原子を表わし、Ｒ＾４が
Ｒ＾Ｂの場合には、Ｒ＾３、Ｒ＾５ともに水素原子を表
わし、Ｒ＾５がＯＲ＾Ｃの場合には、Ｒ＾４はＲ＾Ｂ以
外の基を、Ｒ＾３は水素原子を表わす。〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加
塩。