JPH0454668B2 - - Google Patents
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- JPH0454668B2 JPH0454668B2 JP13681383A JP13681383A JPH0454668B2 JP H0454668 B2 JPH0454668 B2 JP H0454668B2 JP 13681383 A JP13681383 A JP 13681383A JP 13681383 A JP13681383 A JP 13681383A JP H0454668 B2 JPH0454668 B2 JP H0454668B2
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Landscapes
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Description
本発明は一般式(I)：
式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子または炭
素数１〜４個のアルキル基、Ｘはメチレン基また
は酸素原子、Ｙはメチレン基またはカルボニル基
を表わす）で示される新規なチオフエン誘導体に
関する。 前記一般式（）において、R1およびR2で表
わされるアルキル基としては炭素数１〜４個のア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルま
たはブチル基であり、特にメチル基の場合が好適
である。またＸとしてはメチレン基又は酸素原子
があげられる。またＹとしてはメチレン基または
カルボニル基があげられる。 一般式（）で示されるチオフエン誘導体の酸
付加塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、修酸塩、酒石酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
などの医薬品として許容されうる酸付加塩があげ
られる。 本発明の目的化合物の中で好適な例としては、
たとえば２−tert−ブチル−５−（２−メチル−
３−ピペリジノプロピル）チオフエン、２−tert
−ブチル−５−〔２−メチル−３−（２−メチルピ
ペリジノ）プロピル〕チオフエン、２−tert−ブ
チル−５−〔２−メチル−３−（３−メチルピペリ
ジノ）プロピル〕チオフエン、２−tert−ブチル
−５−〔２−メチル−３−（４−メチルピペリジ
ノ）プロピル〕チオフエン、２−tert−ブチル−
５−〔３−３，５−ジメチルピペリジノ）−２−メ
チルプロピル〕チトフエン、２−tert−ブチル−
５−（２−メチル−３−モルホリノプロピル）チ
オフエン、２−tert−ブチル−５−〔３−（２，６
−ジ、メチルホルモリノ）−２−メチルプロピル〕
チオフエンおよびそれらの酸付加塩があげられる
が、中でも特にすぐれた抗真菌作用を有する点
で、２−tert−ブチル−５−〔３−（３，５−ジメ
チルピペリジノ）−２−メチルプロピル〕チオフ
エン、２−tert−ブチル−５−〔３−（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−２−メチルプロピル〕チオ
フエンおよびそれらの酸付加塩が好ましい。 本発明のチオフエン誘導体の中、一般式（）
においてＹがカルボニル基である化合物（）は
新規化合物であり、たとえば、以下のマンニツヒ
反応〔F.F.Blicke；Organic Reactions1巻 303
頁（1942年）〕によつて製造される。 （式中、R1、R2およびＸは前記と同じものを意
味する。） 本反応は、マンニツヒ反応の常法に従つて２−
tert−ブチル−５−プロピオニルチオフエン
（）、35％ホルムアルデヒド水溶液およびアミン
化合物（）をエタノール中で１〜10時間撹拌還
流させることによつて好適に実施される。えられ
る化合物（）は常套の方法を用いて単離、精製
される。 本発明のチオフエン誘導体の中、一般式（）
においてＹがメチレン基である化合物（）は前
記一般式（）で示される化合物をクレメンゼン
法〔E.L.Martin；Orgamic Reactions1巻 155
頁（1942年）〕にて還元する、とにより容易に製
造される。 前記クレメンゼン還元反応は通常塩酸溶媒中で
行われ、使用する塩酸の濃度はたとえば５〜35
％、特に20〜30％が好ましい。また使用する亜鉛
アマルガムは用時調製が好ましく、化合物（）
１部に対して亜鉛末１〜３部程度が用いられる。
反応は混合物を撹拌しながら、室温又は溶媒の還
流温度下において15分〜48時間反応させることに
よつて好適に実施される。また適時１〜５回程度
の35％塩酸の追加がより好ましい。得られる化合
物（）は常套の方法を用いて単離され、減圧蒸
留、再結晶、クロマトグラフイーなどの方法によ
つて精製される。必要に応じて、その遊離塩基形
は常套の方法を用いて酸付加塩に変えられる。 本発明のチオフエン誘導体（）はすぐれた抗
真菌活性を示す。特にこれらは試験管内試験で毛
瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）趾
間菌（Trichophyton interdigitale）、猩紅色菌
（Trichophyton rubrum）、イヌ小胞子菌
（Microsporum canis）、石膏状小胞子菌
（Microsporum gypseum）、表皮菌
（Epidermophyton floccosum）などの皮膚糸状
菌類やクリプトコツカス ネオホルマンス
〔Cryptococuss neoformans）、スポロトリクム
シエンキー（Sporothrium schenkii）、アスペ
ルギルスフミガートス（Aspergillus fumigatus）
およびカンジダ アルビカンス（Candida
albicans）を包含する真菌の種々の属および科に
おいて、たとえば0.1〜100μｇ／mlの濃度で抗真
菌活性を有する。またモルモツトにおける実験的
皮膚真菌症モデル〔酒井純雄；真菌と真菌症第１
巻252頁（昭和35年）〕での生体試験で抗真菌剤と
して有用である。すなわち、モルモツトに毛瘡白
癬菌（Trichophyton mentagrophytes）を皮膚
に感染させ、感染後48時間目から始めて毎日１回
10日間連続して本発明化合物を皮膚表面に塗布し
た場合たとえば、0.05〜５％で、特に0.05〜１％
の濃度で抗真菌活性を示す。本発明化合物はそれ
ゆえに抗真菌剤として使用が指示される。 本発明化合物はとくに軟膏、クリームまたはア
ルコール溶液のような常套な剤形の局所投与に適
する。また局所適用における活性物質の濃度は、
勿論用いる化合物、所望の治療および剤形の性質
などによつてことなるが、一般に0.05〜５％特に
0.05〜１％の濃度で満足な結果が得られる。 つぎに実施例および試験例をあげて本発明を説
明する。 実施例 １ ２−tert−ブチル−５−プロピオニルチオフエ
ン2.94ｇ、３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩
3.34ｇ、35％ホルムアルデヒド水溶液3.86ｇ、エ
タノール５mlおよび濃塩酸１滴の混合物を６時間
撹拌還流させる。反応後、氷水で冷却し析出した
白色固形物を濾取し、少量の水で洗う。えられた
白色固形物をヘキサン−アセトン溶液より再結晶
すると、融点188〜190℃（分解）の白色板状結晶
の２−tert−ブチル−５−〔３−（３，５−ジメチ
ルピペリジノ）−２−メチルプロピオニル〕チオ
フエン塩酸塩3.84ｇがえられる。 実施例 ２−７ ３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩に代えて、
対応する適当な出発原料を用いたほかは、実施例
１と同様にして次表（第１表）の化合物をえた。
素数１〜４個のアルキル基、Ｘはメチレン基また
は酸素原子、Ｙはメチレン基またはカルボニル基
を表わす）で示される新規なチオフエン誘導体に
関する。 前記一般式（）において、R1およびR2で表
わされるアルキル基としては炭素数１〜４個のア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルま
たはブチル基であり、特にメチル基の場合が好適
である。またＸとしてはメチレン基又は酸素原子
があげられる。またＹとしてはメチレン基または
カルボニル基があげられる。 一般式（）で示されるチオフエン誘導体の酸
付加塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、修酸塩、酒石酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
などの医薬品として許容されうる酸付加塩があげ
られる。 本発明の目的化合物の中で好適な例としては、
たとえば２−tert−ブチル−５−（２−メチル−
３−ピペリジノプロピル）チオフエン、２−tert
−ブチル−５−〔２−メチル−３−（２−メチルピ
ペリジノ）プロピル〕チオフエン、２−tert−ブ
チル−５−〔２−メチル−３−（３−メチルピペリ
ジノ）プロピル〕チオフエン、２−tert−ブチル
−５−〔２−メチル−３−（４−メチルピペリジ
ノ）プロピル〕チオフエン、２−tert−ブチル−
５−〔３−３，５−ジメチルピペリジノ）−２−メ
チルプロピル〕チトフエン、２−tert−ブチル−
５−（２−メチル−３−モルホリノプロピル）チ
オフエン、２−tert−ブチル−５−〔３−（２，６
−ジ、メチルホルモリノ）−２−メチルプロピル〕
チオフエンおよびそれらの酸付加塩があげられる
が、中でも特にすぐれた抗真菌作用を有する点
で、２−tert−ブチル−５−〔３−（３，５−ジメ
チルピペリジノ）−２−メチルプロピル〕チオフ
エン、２−tert−ブチル−５−〔３−（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−２−メチルプロピル〕チオ
フエンおよびそれらの酸付加塩が好ましい。 本発明のチオフエン誘導体の中、一般式（）
においてＹがカルボニル基である化合物（）は
新規化合物であり、たとえば、以下のマンニツヒ
反応〔F.F.Blicke；Organic Reactions1巻 303
頁（1942年）〕によつて製造される。 （式中、R1、R2およびＸは前記と同じものを意
味する。） 本反応は、マンニツヒ反応の常法に従つて２−
tert−ブチル−５−プロピオニルチオフエン
（）、35％ホルムアルデヒド水溶液およびアミン
化合物（）をエタノール中で１〜10時間撹拌還
流させることによつて好適に実施される。えられ
る化合物（）は常套の方法を用いて単離、精製
される。 本発明のチオフエン誘導体の中、一般式（）
においてＹがメチレン基である化合物（）は前
記一般式（）で示される化合物をクレメンゼン
法〔E.L.Martin；Orgamic Reactions1巻 155
頁（1942年）〕にて還元する、とにより容易に製
造される。 前記クレメンゼン還元反応は通常塩酸溶媒中で
行われ、使用する塩酸の濃度はたとえば５〜35
％、特に20〜30％が好ましい。また使用する亜鉛
アマルガムは用時調製が好ましく、化合物（）
１部に対して亜鉛末１〜３部程度が用いられる。
反応は混合物を撹拌しながら、室温又は溶媒の還
流温度下において15分〜48時間反応させることに
よつて好適に実施される。また適時１〜５回程度
の35％塩酸の追加がより好ましい。得られる化合
物（）は常套の方法を用いて単離され、減圧蒸
留、再結晶、クロマトグラフイーなどの方法によ
つて精製される。必要に応じて、その遊離塩基形
は常套の方法を用いて酸付加塩に変えられる。 本発明のチオフエン誘導体（）はすぐれた抗
真菌活性を示す。特にこれらは試験管内試験で毛
瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）趾
間菌（Trichophyton interdigitale）、猩紅色菌
（Trichophyton rubrum）、イヌ小胞子菌
（Microsporum canis）、石膏状小胞子菌
（Microsporum gypseum）、表皮菌
（Epidermophyton floccosum）などの皮膚糸状
菌類やクリプトコツカス ネオホルマンス
〔Cryptococuss neoformans）、スポロトリクム
シエンキー（Sporothrium schenkii）、アスペ
ルギルスフミガートス（Aspergillus fumigatus）
およびカンジダ アルビカンス（Candida
albicans）を包含する真菌の種々の属および科に
おいて、たとえば0.1〜100μｇ／mlの濃度で抗真
菌活性を有する。またモルモツトにおける実験的
皮膚真菌症モデル〔酒井純雄；真菌と真菌症第１
巻252頁（昭和35年）〕での生体試験で抗真菌剤と
して有用である。すなわち、モルモツトに毛瘡白
癬菌（Trichophyton mentagrophytes）を皮膚
に感染させ、感染後48時間目から始めて毎日１回
10日間連続して本発明化合物を皮膚表面に塗布し
た場合たとえば、0.05〜５％で、特に0.05〜１％
の濃度で抗真菌活性を示す。本発明化合物はそれ
ゆえに抗真菌剤として使用が指示される。 本発明化合物はとくに軟膏、クリームまたはア
ルコール溶液のような常套な剤形の局所投与に適
する。また局所適用における活性物質の濃度は、
勿論用いる化合物、所望の治療および剤形の性質
などによつてことなるが、一般に0.05〜５％特に
0.05〜１％の濃度で満足な結果が得られる。 つぎに実施例および試験例をあげて本発明を説
明する。 実施例 １ ２−tert−ブチル−５−プロピオニルチオフエ
ン2.94ｇ、３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩
3.34ｇ、35％ホルムアルデヒド水溶液3.86ｇ、エ
タノール５mlおよび濃塩酸１滴の混合物を６時間
撹拌還流させる。反応後、氷水で冷却し析出した
白色固形物を濾取し、少量の水で洗う。えられた
白色固形物をヘキサン−アセトン溶液より再結晶
すると、融点188〜190℃（分解）の白色板状結晶
の２−tert−ブチル−５−〔３−（３，５−ジメチ
ルピペリジノ）−２−メチルプロピオニル〕チオ
フエン塩酸塩3.84ｇがえられる。 実施例 ２−７ ３，５−ジメチルピペリジン塩酸塩に代えて、
対応する適当な出発原料を用いたほかは、実施例
１と同様にして次表（第１表）の化合物をえた。
【表】
実施例１−７でえられた各化合物のNMRおよ
びマススペクトルの主要なシグナルを、次表（第
２表）に示す。
びマススペクトルの主要なシグナルを、次表（第
２表）に示す。
【表】
実施例 ８
新たに調製した亜鉛アマルガム（亜鉛末2.13
ｇ、25％塩酸４mlの混合物に撹拌しながら塩化第
二水銀0.21ｇを加え、少時後、上澄液を傾斜して
除いてえる）に実施例１でえた２−tert−ブチル
−５−〔３−（３，５−ジメチルピペリジノ）−２
−メチルプロピオニル〕チオフエン塩酸塩1.79ｇ
と25％塩酸８mlを加え、24時間撹拌還流させる。
反応途中で35％塩酸２mlを８時間ごとに２回追加
する。反応後、反応液を水で希釈し、苛性ソーダ
でアルカリ性にしたのちベンゼンで抽出する。ベ
ンゼン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水後
ベンゼンを留去すると油状物の２−tert−ブチル
−５−〔３−（３，５−ジメチルピペリジノ）−２
−メチルプロピル〕チオフエン1.29ｇをえる。え
られた油状物を四塩化炭素に溶解して乾燥塩化水
素ガスを吹きこみ、析出した白色固形物を濾取
し、アセトン−ヘキサン混液より再結晶すると融
点192〜195℃の白色板状晶の２−tert−ブチル−
５−〔３−（３，５−ジメチルピペリジノ）−２−
メチルプロピル〕チオフエン塩酸塩がえられる。 実施例 ９−14 ２−tert−ブチル−５−〔３−（３，５−ジメチ
ルピペリジノ）−２−メチルプロピオニル〕チオ
フエン塩酸塩に代えて、対応する実施例２−７で
えられた出発原料を用いたほかは、実施例８と同
様にして次表（第３表）の化合物をえた。
ｇ、25％塩酸４mlの混合物に撹拌しながら塩化第
二水銀0.21ｇを加え、少時後、上澄液を傾斜して
除いてえる）に実施例１でえた２−tert−ブチル
−５−〔３−（３，５−ジメチルピペリジノ）−２
−メチルプロピオニル〕チオフエン塩酸塩1.79ｇ
と25％塩酸８mlを加え、24時間撹拌還流させる。
反応途中で35％塩酸２mlを８時間ごとに２回追加
する。反応後、反応液を水で希釈し、苛性ソーダ
でアルカリ性にしたのちベンゼンで抽出する。ベ
ンゼン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水後
ベンゼンを留去すると油状物の２−tert−ブチル
−５−〔３−（３，５−ジメチルピペリジノ）−２
−メチルプロピル〕チオフエン1.29ｇをえる。え
られた油状物を四塩化炭素に溶解して乾燥塩化水
素ガスを吹きこみ、析出した白色固形物を濾取
し、アセトン−ヘキサン混液より再結晶すると融
点192〜195℃の白色板状晶の２−tert−ブチル−
５−〔３−（３，５−ジメチルピペリジノ）−２−
メチルプロピル〕チオフエン塩酸塩がえられる。 実施例 ９−14 ２−tert−ブチル−５−〔３−（３，５−ジメチ
ルピペリジノ）−２−メチルプロピオニル〕チオ
フエン塩酸塩に代えて、対応する実施例２−７で
えられた出発原料を用いたほかは、実施例８と同
様にして次表（第３表）の化合物をえた。
【表】
実施例８−14でえられた各化合物のNMRおよ
びマススペクトルの主要なシグナルを次表（第４
表）に示す。
びマススペクトルの主要なシグナルを次表（第４
表）に示す。
【表】
試験例 １
試験管内抗真菌試験
ザブロー寒天培地を用い、毛瘡白癬菌及びカン
ジタ アルビカンスに対する抗菌力を検討した。 試験物質はエタノール１mlで溶解後、蒸留水を
加え、1000μｇ／mlの濃度に調製し、以下２倍段
階希釈系列を作り、その１mlをシヤーレに取り、
サブロー寒天培地９mlを添加して混和し、平板培
地を作成した。 ２×106胞子／mlに調製した毛瘡白癬菌又はカ
ンジダ アルビカンスをミクロプランターMIP
−２（佐々間製作所製）で0.005mlずつ接種した。
毛瘡白癬菌では27℃で７日間、カンジダ アルビ
カンスでは37℃で２日間培養後の成績を最小発育
阻止濃度（MIC、μｇ／ml）で表した。えられ
た結果を第５表に示す。
ジタ アルビカンスに対する抗菌力を検討した。 試験物質はエタノール１mlで溶解後、蒸留水を
加え、1000μｇ／mlの濃度に調製し、以下２倍段
階希釈系列を作り、その１mlをシヤーレに取り、
サブロー寒天培地９mlを添加して混和し、平板培
地を作成した。 ２×106胞子／mlに調製した毛瘡白癬菌又はカ
ンジダ アルビカンスをミクロプランターMIP
−２（佐々間製作所製）で0.005mlずつ接種した。
毛瘡白癬菌では27℃で７日間、カンジダ アルビ
カンスでは37℃で２日間培養後の成績を最小発育
阻止濃度（MIC、μｇ／ml）で表した。えられ
た結果を第５表に示す。
【表】
試験例 ２
抗白癬治療試験
Hartley系モルモツト雄（体重600〜700ｇ）の
背部４ケ所を４cm2ずつ抜毛し、軽くサンドペーパ
ーで擦過した後、モルモツトから逆培養した２代
目の毛瘡白癬菌（１感染面当り１×105胞子）を
感染させた。感染48時間後から、エタノールで溶
解した試験物質0.2mlを１日１回計10回塗布した。
最終治療の２日後にモルモツトを屠殺し、各感染
面より10個の組織片をシクロヘキシミド及びカナ
マイシン含有サブロー平板に置き、27℃で７日間
培養し、白癬菌の有無を判定し、抑制率を百分率
で表わした。 抑制率＝（１−生育組織片数／逆培養組織片）×100 えられた結果を第６表に示す。
背部４ケ所を４cm2ずつ抜毛し、軽くサンドペーパ
ーで擦過した後、モルモツトから逆培養した２代
目の毛瘡白癬菌（１感染面当り１×105胞子）を
感染させた。感染48時間後から、エタノールで溶
解した試験物質0.2mlを１日１回計10回塗布した。
最終治療の２日後にモルモツトを屠殺し、各感染
面より10個の組織片をシクロヘキシミド及びカナ
マイシン含有サブロー平板に置き、27℃で７日間
培養し、白癬菌の有無を判定し、抑制率を百分率
で表わした。 抑制率＝（１−生育組織片数／逆培養組織片）×100 えられた結果を第６表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子または
炭素数１〜４個のアルキル基、Ｘはメチレン基ま
たは酸素原子、Ｙはメチレン基またはカルボニル
基を表わす）で示されるチオフエン誘導体および
その酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13681383A JPS6028973A (ja) | 1983-07-28 | 1983-07-28 | チオフェン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13681383A JPS6028973A (ja) | 1983-07-28 | 1983-07-28 | チオフェン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6028973A JPS6028973A (ja) | 1985-02-14 |
| JPH0454668B2 true JPH0454668B2 (ja) | 1992-08-31 |
Family
ID=15184101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13681383A Granted JPS6028973A (ja) | 1983-07-28 | 1983-07-28 | チオフェン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6028973A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0258981A3 (en) * | 1986-08-15 | 1988-11-23 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for combating fungi in agriculture |
| DE3711345A1 (de) * | 1987-04-03 | 1988-10-20 | Bayer Ag | Substituierte propylamine |
| FR2670492B1 (fr) * | 1990-12-12 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouveaux derives d'aminoalkylcetone, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique. |
-
1983
- 1983-07-28 JP JP13681383A patent/JPS6028973A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6028973A (ja) | 1985-02-14 |
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