JPH04507246A - アニパミールの（＋）―エナンチオマーの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アニバミールの（＋）−エナンチオマーの使用本発明は、アニパミール（−１， ７−ビス−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアザシクロ−７−シアン−ノ ナデカン）の（＋）−エナンチオマーの使用に関する。

アニバミールは、欧州特許出願公開ｊ［６４１５８号明細書の記載により公知で ある。この明細書には、前記化合物が、心筋症および脈管障害の心臓循環系の機 能疾患の処置に適していることが記載されている。物質の別の適応は、低酸素性 もしくは直火性の疾患、非冠状動脈性心筋障害、高血圧、血行不全、痙季、潰瘍 およびアレルギー反応である。

更に、米国特許第４７７７１８３号明細書の記載より、動脈硬化症の処置のため の抗動脈硬化性の性質を有する医薬の製造のためのアニパミールの適性は公知で ある。

さて、アニバミールの（＋）−エナンチオマーが、動脈硬化症に対して極めて良 好な作用を有することが見出された。

本発明の対象は、動脈硬化症の治療のために抗動脈硬化性の性質を有する医薬の 製造のためのアニパミールの（＋）−エナンチオマーおよびその生理学的に認容 性の酸を有する塩の使用である。

動脈硬化症は、頻発する多回性の原因に基づく、動脈血管壁の疾患であり、この 結果、アテロームの形成による脈管の狭窄および血管壁フ塞を招くものである。

更に病気が進行すると、しばしば出血を伴った内皮破裂が環中におよび当該の血 管部分の後続する血栓形成を生じる（心筋梗塞および卒中発作）。

本発明による化合物を用いた場合、血管壁中のアテロームの形成および既に存在 する動脈硬化性の変化の進行を抑止するか、もしくはその後退を促進することが できる。

抗動脈硬化性の作用の証明のために、アニパミールの（＋）　−エナンチオマー は、雄の六兎に１０週間に亘って毎日経口投与された。動脈硬化症の発症のため 、この動物にはコレステリン２％を含有する食餌が与えられた。検査期間の終り に２、この動物は死亡させられる。大動脈は大動脈弁と大動脈分岐部との間で除 去され、正中線に沿って切開され、かつフランＩＶを用いて着色された。赤く着 色された動脈硬化性に変化した動脈内膜の表面積は、面積測定的に定められた。

抗動脈硬化性の作用の規模は、未処理の対照試験動物との比較によって確認され た。比較物質としてラセミ体のアニパミールが使用された。

アニバミールの（＋）−エナンチオマーは、動脈硬化症の発生をアニバミールと 同程度に抑制する（第１表）。しかし、動脈硬化症の処置のためには、本発明に よる化合物が、アニバミールよりも明らかに卓越している。それというのも、こ の化合物は、同一または奉賀的により高い投与量中で、例えば血圧降下作用のよ うな心臓血管の副作用を制御できるからである。

第１表二穴兎に関するアテローム発生作用日用量：　Ｌｋｇ当り３０ｍｇ経口 物質　動物の　大動脈 数　表面積 全表面積　アテローマに　変化率 ｃｍ”　変化した　％ 表面積ｃｍ” 対照群　８　１９出０．６６１）　１６±０．９１　−アニバミールの （＋）−１０’２０土０．７８　１２±０．１２傘　２７±７．０エナンチオマ ー アニバミール　１０　２０＋０．８９　１１±０．１２ｍ　３４±６．４１）ｘ ｆｓｘ ＊ｐ（０，０１ 第２表：自然発生した高血圧症の元気なラット（ＳＨＲ）の血圧に対する作用、 経口投与 物質　ＥＤ２０％（ｍｇＡｇ）　１） 投与後の時間 ２時間　６時間　２４時間 アニパミールの （＋）　−＞１００　＞ｔｏｏ　＞１００エナンチオマー アニパミール　１５．８　１５，４　３７．４１）血圧を２０％降下するような 投与量。

アニパミールの（＋）−エナンチオマーもしくはその塩は、経口または非経口的 に投与することができる。

投与量は、患者の年齢、状態および体重並びに投与法に左右される。一般に、１ 日の作用物質用量は、経口または直腸投与の場合では、体重１ｋｇ当り約１〜３ ０ｍｇ、有利に５〜２５ｍｇおよび腸管外投与の場合では、体重１ｋｇ当り約０ ．０５〜５ｍｇ、有利に０゜５〜３ｍｇであるゆ 場合によっては、本発明によって得られた化合物は、生理学的に認容性の酸の酸 付加塩中へ移行される。常用の生理学的に認容性の酸の組成は、”Ｉ’ｏｒｔｓ ｃｈｒｉｔｔｅ　ｄｅｒ　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ”、１ ９６６、ドイツ、スイス　Ｂｉｒｋｈ瓜ｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ、第１Ｏ巻、２ ２４〜２８５頁およびＪ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃ　ｉ、　、第６６巻（１９７７）、 １〜５頁から確認することができる。有利には塩酸である。

一般に、酸付加塩は、自体公知の方法で、遊離塩基またはその溶液と相応する酸 またはその、例えば、例えばメタノール、エタノールまたはプロパツールのよう な低級アルコールまたは、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイ ソブチルケトンのような低級ケトンまたは、例えばジエチルエステル、テトラヒ ドロフランまたはジオキサンのようなエステルのような有機溶剤中の溶液との混 合物によって得られる。

より良好な結晶分離のために、記載した溶剤の混合物を使用することができる。

更に、製薬学的に代替可能（＋）−アニパミールの酸−付加化合物の水溶液は、 遊離塩基の分解によって酸の水溶液中で製造することができる。

アニバミールの（＋）−エナンチオマーおよびその塩は、常用のガーレン式投与 形、例えば錠剤、フィルムタブレット、カプセル、粉末、顆粒、糖衣薬、生薬、 溶液または配凰アエロゾールの形で固体または液状で使用することができる。前 記の形は、常法により製造される。この場合、作用物質は、例えば錠剤結合剤、 充填剤、保存剤、錠剤破砕剤、流量調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、 溶剤、遅延剤および／または酸化防止剤のような常用のガーレン式助剤と一緒に 投与することができる（Ｈ，５ｕｃｋｅｒ他：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｔｓｃｈｅ 　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｆｅ。

Ｔｈｅｉｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７８）参照のこと）。

こうして得られた調剤は、作用物質を、通常０．１〜９９重量の量で含有してい る。

実施例　１ 錠剤圧縮成形機上で、常法により、以下の組成の錠剤を圧縮成形した： アニパミールの（＋）−エナンチオマー　８０ｍｇトウモロコシ澱粉　２３５ｍ ｇ ゼラチン　２７ｍｇ 乳糖　９０ｍｇ アエロジル■　４．５ｍｇ （超顕微鏡的微粒子の科学的に純粋な珪酸）ジャガイモ澱粉（６％の糊状物とし て）１３．５ｍｇ実施例　２ 常法により、以下の組成の糖衣薬を製造した：アニパミールの（＋）−エナンチ オマー　４０ｍｇ芯材物質　１２０　ｍ　ｇ 糖化物質　１２０ｍｇ 芯材物質は、トウモロコシ澱粉９部、乳糖３部およびビニルピロリドン−酢酸ビ ニル−混合重合体６０：４０　１部からなる（Ｐｈａｒｍ、Ｉｎｄ、１９６２゜ ５８６参照のこと）。糖化物質は、粗糖５部、トウモロコシ澱粉２部、炭酸カル シウム２部および滑石１部からなる。こうして製造された糖衣剤に、引続き耐胃 液性にされた外被を施した。

実施例　３ アニバミールの（＋）　−エナンチオマー１０ｇを、水５０００ｍｌ中でＮａＣ １を添加しながら溶解させ、ｐＨ６，０に調節し、その結果血液等張液を生じた 。

国際調査報告 ＳＡ　３９３２５

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．アニパミールの（＋）−エナンチオマーおよびその、生理学的に認容性の酸 を有する塩の動脈硬化症の治療のための使用。
2. ２．アニパミールの（＋）−エナンチオマーおよびその、生理学的に認容性の酸 を有する塩の抗動脈硬化性の作用を有する医薬の製造のための使用。