JPH04502910A - 粘着性薬物送達組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 粘着性薬物送達組成物 本発明は、薬物送達組成物（ｄｒｕｇ　ｄｅＨｖｅｒｙ　ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎ ）　、特に胃腸器官を経由する薬物投与のための薬物送達組成物に関するもので ある。

胃腸器官は薬理学的組成物を投与するうえで一つの主要な投与経路となっている 。薬物は通常、カプセル、錠剤および懸濁液状に調剤されて投与され、特に腸に おいて良く吸収される。最近になって、このような製剤から薬物が単位時間あた りに放出される量をＵ整することによって薬物投与による治療有効時間を延ばす ための方法および手段の開発が行なわれるようになフてきた。通常、このような 放出量調整によって薬物投与は一日に一回に抑えられ、これによって副作用等の 問題や、患者側の負担を軽減することが可能となる。

しかし、このような薬物放出量調整は、胃腸器官の特性を考慮してなされる必要 が有る。例えば、ある薬物の吸収にとっては重要な部位である小腸における物質 の急激な通過を考慮する必要がある。ノブチンガム大学におけるディビスらの最 近の研究によれば、この小腸におけるＳ賀のＪｌｉｉａは３時間あるいはそれ以 下の時間でなされることが明らかにされている。よって、長時間にわたる薬物放 出、例えば２４時間にわたる薬物放出がなされるように薬剤の調製を実施したと すると、このような薬物が放出される前に薬剤は小腸を通過してしまい、十分な 治療効果を得ることは困難である。

もし、小腸において前記薬物放出量調整がなされた形状の薬剤が捕捉されるよう にすれば、長時間にわたる薬物放出を計画的に繰り返して実施することが可能と なる。

最近、ムコまたはビオ粘着特性を有する合成ポリマーを利用することについての 研究がなされている。例えば、ＷＯＪ１５１０２０９２ではそのようなポリマー として交差結合したアクリル酸とメタクリル酸ポリマーが開示されている。しか し、このような合成ポリマーはその薬物動態に関して問題があり、特に粘膜また はグリコカリブクスに、または＋１接的に小腸細胞表面に結合する性質があるの だが、一方で容易に捨てられる、すなわち小腸から排出されるものでなければな らない。切除された消化器管を用いたインビトロ（１れｖｉｔｒｏ）での実験は インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）における条件を反映したものであるとは考えられず 、また物質が小腸を通過する動態を明らかにするものではない。

そこで、本発明の好ましい態様の目的は、上記欠点を克服し、胃腸器官を標的と し、そして薬物をこの標的器官上に一定時間維持してお（薬物送達システムを提 供することを目的とする。例えば、小腸においては、長時間にわたって単位時間 あたりに必要な投与量を投与することが可能になる。また、時間を延ばすことに よって単位時間あたりの投与量を少なくし、有害反応および副作用をより少なく することが可能となる。

よって、本発明は薬物送達システムを提供するもので、好ましくはこの薬物送達 システムは薬理学的活性を有する物質を含む複数の粒子を含むもので、また好ま しくはこの粒子の大きさは２０ミクロンもしくはそれ以下の大きさであり、さら にこのような粒子の少なくとも一部はその表面に細菌由来の生物粘着物質を取り 込んでおり、この物質によって小腸に付着することが可能となる。

この明細書において使眉される「薬物」という用語の意味には薬理学的に活性の ある化合物または抗原含有物質も含まれる＠′また、「生物粘着物質」とは腸壁 に粘着（結合）することが可能な物質を意味する。細菌由来の生物粘着物質は、 細菌そのものから単離されるもののみならず、化学合成することも可能であり、 またはそのような物質の断片または類似体を用いることも可能である。

例えば、文献ＷＯ３８１０７０７８に開示されているように、このような生物粘 着物質はすでに医学分野において使用されているが、その場合生物学的物質をイ モビライジング（不動化）物質に結合させること、例えば担体物質に血液凝固剤 を結合させるようなことのみに使用されているにすぎない。このような従来技術 には腸壁に対して直接的作用する薬剤にこの生物粘着物質を用いることに関して はなんら示唆されていない。

哺乳類胃腸に結合可能な生物粘着物質を単離することが可能な微生物としては、 大腸ｍ　（Ｅ、ｃｏｌｔ）　、クレブシェラ（Ｈｅｂｓｌｅｌｌａ　ｓｐｐ、） 　、おびサルモネラ（ｓａｌｍ。

ｎｅｌｌｍ　ｓｐｐ、）などが挙げられる。

好ましくは、生物粘着物質はニスケリチア・フリ（Ｅｓｃｈｅｒｌｃｈｉａ　ｃ ｏｌｔ、以下大腸菌と呼ぶ）、特にヒトの胃腸に感染するその細蒙株から、また はそのような物質に該当するものから得られる。

小腸内においては、ある細菌属が非常に良く粘着することが知られている。例え ば、大腸菌は線毛（ｐｉｌｌ：　ｆｌ＊ｂｒｊａａ）七呼ばれる表層タンパク質 によって粘着する。大腸菌は以下のような線毛型を発現する。

（ａ）マンノースによって粘着特性を阻害される１！１１または「共通」型線毛 （マンノース感受性線毛）。

（ｂ）ｐ−線毛（マンノース抵抗性）。

（ｅ）マンノース抵抗性のコロニー形成因子抗原（ＣＦＡＩまたＣＦＡｒｌ）。

これらのもののなかで、本発明に特に関連するものは、（ａ）クラスのものであ る・これらの物質は、精製に際してモルモット赤血球の凝集反応によって同定す ることができる。大腸ｌのｌｒｎ線毛の場合、飽和グアニジン塩酸による変性の 後のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動によって１７キａ ダルトン（ｋＤａ）のサブユニットタンパク質が検出される。他の劃り例えばク レブシェラ（Ｉｌｅｂｓｌｅｌｌａ　ｓｐｐ、）ではサブユニットタンパク質は 大腸菌のものよりもわすかながながら大きいかまたは小さいものとして検出され る。最後に、与えられた細菌から単離されたｌ！！１線毛は、ドツトおよびウェ スタンイムノプロットにおいて同一細菌から得られたｌ型線毛に対する抗血清と 反応することが期待される。

大腸■（Ｅ、ｃｏｌｔ）から事前に単離された１型線毛は複数のポリペプチドか らなり、それぞれの分子量は約１４ｋＤａ％１７ｋＤａおよび２８ｋＤａである 。例えば、へンンンとプリ７トンの文献：　１Ｉａｎｓｏｎ　＆　ＢｒＩｎｔｏ ｎ、　Ｎａｔｕｒｅ　３３２．２６５　（１９ｊ８）およびへンンンらの文献： Ｂａｎ５ｏｎ　ａｔ　ｍｌ　、　Ｊ、　Ｂｉｃｔ、　１フ０（８）、　＄３５０ 　（１９８ｇ＞を参照せよ。これらの文献に記載されている分子量が２８ｋＤａ からなるポリペプチドは、アブラハムらの文献：Ａｂｒａｈａｍ　ａｔ　ａｌ、 　Ｉｎｆｅｃｔ　＆　ｉａｍｕｎ　５６（Ｓ）、　１０２ト１０２９．１９８８ に記載されている分子量が２９にＤ烏からなるＦ１ｍＨポリペプチドと同一のも のと考えられる。アブラハムらの文献（前掲）ではＦｌｍＨが大腸菌の結合に対 する免疫性を与えることが示されているが、しかし腸壁に対する薬物または抗原 を腸壁に結合させるためにこのｐｌｍＨを用いることに関してはなんら記述され ていない。１７ｋＤａポリペプチドはｌ型線毛を構成するポリペプチドのなかで 主要なものである（メージャーポリペプチド）。微生物は粘着分子（アドヒシン （ａｄｈｅｓｉｎ）および糖残基（例えばマンノオシド））によって胃腸管に強 固に粘着することができる。本発明においては個々の粘着ポリペプチドを単離お よび精製することによって同様な粘着効果を得ることが可能であろう。

例えば、アドヒシンをウサギに投与すると、アドヒシンが胃腸管に粘着すると考 えられる。

あるいは、ポリペプチドよりも大きなフイムブリノンーム（ｆｌ謬ｂｒｉｏｓｏ 胸ｅｓ）と呼ばれるものを用いることも可能である。このフィムプリノソームは アブラハムらの文献：　Ａｂｒａｈａｍ　ｅｔ　ａｌ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　ｋ　 ｌ５ｓｕｎ　５８（Ｓ）、　１０２３−１０２１１．１９８８に開示されている 。

本発明では、微生物から産生されるアドヒシンおよびそれと同様の生物粘着性物 質を胃腸器官における薬物の一定時間にわたる放出ｊｉＩＩ＋整のための機構、 すなわちｌＩ物送達システムに利用する。この薬物送達システムは、好ましくは 小さな粒子（大きさが数ミクロン）からなるものである。なぜなら粘着物質によ って糖残基、レクチン媒介プロセスによって胃腸器官の壁に粒子が結合可能とな るようにするためである。アドヒシンは粒子にコートされるか、もしくは粒子の 表面に共有結合（移植）される。好ましいアドヒシンは細菌由来のアドヒシンで 、これは大腸１から得られる。しかし、ほかにも多（のアドヒシン産生ｍａｒが 利用可能であり、そのような細菌としてシ１−ト１そｔス（Ｐｓａｕｄｏｍｏｎ ａｓ　ａａｒｇｒｎｏｍｓ）が挙げられる。

また、線毛物質の粘着性特性は、完全な線毛構造を必要とするものではなく、適 当な断片状のものまたは同様な粘着特性を示す完全なアミノ酸配列を有する合成 産物でもよい。このようなペプチドの調製は、アブラハムとビーキイーの文献： Ａｂｒａｈａｍ　＆　Ｂｅａｅｈｅｙ、　Ｊ、　Ｂａｃｔ、　１６１（＠）、　 ２４０．　（１９ｇ？）に開示されている。さらに、コノ粘着性物質は特ニＶＤ ＡＧＴＶＤＱＴＶＱＬＧＣ（すなわち、Ｖａｌ−Ａｓｔ＋−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖ ａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｖａｔ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ）と 呼ばれる大腸菌１型線毛タンパク質残基２３−３５からなるものである。このよ うなペプチドは従来から既知の方法によって合同様に、アドヒシンと同様のＭ造 を育する合成ペプチドは小腸壁と投与されたコロイド状粒子との間の相互作用を 増強させる同様の効果を有する。精製アドヒシン物質または合成類似体は高分子 担体として利用可能であり、この高分子担体において薬物はアドヒシン分子に直 接結合し、そして微粒子に取り込ませる必要薬物含有粒子の表面に対する線毛の 結合は、共有結合またはペプチドの疎水性領域と適当な粒子（例尤ば、ポリメリ ックマイクロスフェア、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリアルキ ルシアノアクリレート、エマルシヨン（トリグリセリド））の疎水性表面との間 における吸着によってなされる。マイクロスフェアとタンパク質との結合のメカ ニズムはイリュウムおよびジ首−ンズの総説：　Ｉｌｌｕｗ　＆　Ｊｏｎｅｓ、 　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙ＋＋ｏｌｏｇｙ　１１２．６７−８４　（１ ９１１５）を参照する■ タンパク質を結合させる他の方法は、適当な結合基の結合または吸着によって粒 子表面の修飾が行なわれた後にタンパク質が結合することも含まれる。このよう なものの例として、アルブミン、ゲラチン、デ牛ストラン、アルギン酸、ポリラ クチド／グリコライド、ポリヒドロキシブチレート、ポリアンヒドリドマイクロ スフェアおよびリボプームが挙げられる。

調剤として乾燥状のものが好ましいが、懸濁液状のものでもよい。例えば、ポリ エチレングリコールまたはトリグリセリドオイルである。実際の薬物の調剤にお いては、マイクロスフェアまたはマイクロカプセルのような多機粒子状薬物含有 システム（好ましくは大きさが１ｍｍ以下であること）が好ましい。薬物のマイ クロスフェアまたはマイクロカプセルへの取り込みは、調製過程（例えば、エマ ルシフィケーシ１ン、ポリメリゼーシ曹ン）または調製後（リモートローディン グ）において実施される。

１　線毛物質は粒子調製段階（粒子表面に結合する場合、タンパク質はエマルシ ヨンの好適な安定剤となる）またはポリメリゼーシッン段階においてその表面に 移植される。

このような概念は経口投与される薬物に当てはめることができよう。そのような 薬物にはセファロシボリン、クロルチアジン、インソルビフドおよびフルセミド （これは小腸の上＃Ｉ領領域吸収される）６また、結腸で吸収される経口のある ｇ　ペプチドとしてインシュリン、成長ホルモン、カルシトニン、インターフェ ロンおよび腫瘍壊死因子が挙げられる。

以下、本発明の好適な実施態様を実施例によって表わす。

実施例１ 栄養培地で培養した大腸ＩＩ　（Ｅｓｃｈｅｒｉｅｈ［ａ　ｃｏｉｌ）　Ａ　Ｄ 　９７７７株から１型線毛を得た。そして、モルモット赤血球細胞を用いてｌ型 線毛の凝集特性を調べた。

すなわち、大腸菌を遠心によって集め、つづいて下記に示す方法にもとづいてマ イクロフルイダー装置（マイクｃ２フルイデイ１クスコーポレーシ雪ン）によっ て線毛（ｆｉ■ｂｒｌａｅ）を除去した。粗調製産物を遠心分離によって精製し 、得られた精製産物を凍結保存した。この綿毛タンパク質をＳＤＳポリアクリル アミドゲル電気泳動によってキャラクタライズした。細菌由来ｌ！！！線毛の抗 体をウサギによって産生させ、イムツブｑフテイング、エリザ（ＥＬＩＳ＾）分 析に用いた。

より具体的には、線毛タンパク質は以下のようにして得た。綿毛タンパク質の採 取とｌｌ＆＋の安定化を図るために、マイクロフルイダイザー（ｍｉｃｒｏｆｌ ｕｉｄｉｚｅｒ　Ｍｏｄｅｌ　ＭＩＩＧ、　Ｍｌｅｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ、　Ｎ ｅｗｔｏｎ、　Ｍａｓｓ、　ＵＳＡ）を用いた。この装置は従来から用いられて いるエマルジ１ン悶製用高圧ホモゲナイザーである。これは水浸ジェット理論（ ｓｕｂ纜ｅｒｇｅｄ　ｊｅｔ　ｔｈｅｏｒｙ）にもとづくもので、２つの同一の 流れ（ストリーム）が限定されたマイクロチャンネル内で正確に相互に影響し合 う高速度で動（。この２つのストリームの相互作用は、細ｍ懸濁液の場合、細胞 を崩壊させる。増殖して単離された細菌からなる２％Ｗ　／　ｖ　＠濁液を作っ た。この懸濁液をマイクロフルイダイザーに添加し、圧力を５００ｐｓ　ｉから ６０００ｐｓｌ　（３゜４から４１．４ＭＮｍ−’）まで徐々に増加させた。各 圧力段階で装置内において懸濁液を回転させ、冷却遠心した。つづいてこの１１ ！液を採取し、そして４℃で保存した。そしてベレットを再懸濁し、高圧で前記 操作を繰り返した。懸濁液が半遇明状になりできたら、それは細菌細胞が破壊さ れたことを意味するので、圧力の増加は必要がない。このような状態になった懸 濁液を凍結乾燥し、この凍結乾燥された懸濁液に含まれるタンパク質をＳＤＳポ リアクリルアミドゲル電気泳動Ｃ３ＤＳ−ＰＡＧＥ）によって調べた。その結果 、５００ｐｓｉ　（３，４ＭＮｍ−２）の圧力において主要な綿毛タンパク質は 小量のコンタミを含んだ状態で剥がれることがわかった。また、６０００ｐｓ　 ｌ　（４１，４ＭＮｍ−”）では細菌は完全に崩壊したことがわかった。

精製線毛物質はその物質上に、あるいはコロイド粒子であるポリスチレン粒子・ ツクスに結合して赤血球を凝集させるとができる。このような凝集効果はマンノ ースによって阻害することができる。このことから、この凝集はマンノース特異 的結合部位（レクチン−媒介）に対する結合によって媒介されていると考えられ る。

実施例２ニインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）　結合小腸に対するｌ型騨毛タンパ ク質の粘着能をラット小腸から得たすγり（ｇｕｔ−ｓａｃｓ）を用いたインビ トロの系によって測定した。ある長さの空になったラット小腸の一端をけつさっ 糸で縛り、そして１ｍｌの線毛懸濁液（１００ｎｇ／ｍ＋）を注意深く注いだ。

この線毛懸１ｉ液は前記のようにして得られた線毛をリン酸緩衝塩ｇｉ（ＰＢＳ 緩衝液、ｐＨ７，４）に懸濁させたものである。注入後、他の端を同様にして縛 り、サック状にした。そして、このサックを２０ｍ１の酸素添加インキ二ベーシ 璽ンメジウムを含むフラスコに入れ、３７℃で３０分間のインキ二ベーシ曹ンを 行なった。インキニペーン璽ン後、サックを取り出し、線毛懸濁液を試料にして 、ドツト・プロ、ト法によってその綿毛含有量を調べた。それぞれの実験をα− メチルマンノシド存在下および非存在下において３回繰り返した。

ドツト・プロット法から得られた結果は、イン亭ユベーシ謬ンメジウムに含まれ る線毛タンパク質が減少し、それが腸に結合したことを示した。

実施例３コアドヒンンのインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）結合前記のようにして調製 された１型線毛タンパク質を通常の方法を用いてヨード−１２５（”５ｒ）標Ｅ ｌし、生物組織中においてこのタンパク質の検出が容易とこの１２５１標識タン パク質からなる懸濁液を麻酔かつ絶食されたラット（ウィスター櫂、３００ｇア ダルト）から単離された小腸に投与した。麻酔状態を２時間維持させてからラッ トを殺し、その全小腸を摘出して１ｃｍの断片に切断した。

それぞれの断片をガンマカウンターにかけて放射能を測定した。複数のラットに ついて同様の実験を繰り返し、それぞれのラットについての活性の分布状況をプ ロットし、また腸に結合した全活性量をめた。いろいろな粘着阻害剤の同時投与 から、活性は線毛タンパク質に結合したものであり、このＩＲ′■標識線毛タン パク質からの遊離１２５Ｉ放出は認められなかった。また、阻害剤存在下の場合 と比較して、阻害剤非存在下投与の場合は全体の１５−２０％以上の活性が腸に 結合したものであった。ここで用いられた阻害剤は非標識線毛タンパク質とα− メチルマンノシドである。

実施例４：コーチアト粒子のインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）　結合ここでは実施ｆ ｐｑ３と概略同じであるが、モデル粒子は１型線毛によって被覆（コート）され たものであり、このような被覆された粒子（コーチアト粒子）を前記したような 方法にもとづいて腸に投与した。また、粒子はポリスチレン粒子を用いた。そし て、この粒子をヨード−１２５存在下、コバルト６０照射することによって！２ ３■樟識を行なった。粒子は洗浄後に線毛タンパク質によって被覆された。粒子 の一部を線毛タンパク質からなる懸濁液に室温で２４時間＠濁した。

この時間経過後、粒子を遠心し、上清を捨てた。線毛被覆粒子（さもなければ感 作された粒子）を前記したようにしてラットに投与した。また、感作された粒子 感作された粒子を遊離線毛として用いて、′＃Ｉ記したようにして得られた結果 を評価した。活性の分布状況と全活性量とをプロットした。それぞれの実験系で 得られた小腸に結合した全平均活性量比を計算し、そしてそれぞれについて値を プロ。

トした。また、こ妙らの値に対してＴ−検定を実施した。

結果から、感作された粒子感作された粒子はラットの小腸に顕著に結合した。

腸における平均活性量比は、３５から４０％で、対照群のものよりも実験群のも のは１５から２０％以上も大きかった。この結果の統計的解析によれは、９５％ 信幀限界に対して、有意であった。

調剤（ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ） 担体としてのアルブミン 調剤は以下のプロセスによってなされた。水溶性アルブミン溶液を薬物に添加し 、得られた水溶性溶液を油（適当な表面活性剤とともに）に分散させて、水中油 エマルノ讐ン（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ａｌｌ　ｅ會ｕｌｓｉｏｎ）を得た。この産 物を加熱してアルブミンの変性と交差結合を銹導し、マイクロスフェア（■１ｃ ｒｏｓｐｈｅｒｅｓ）を得た。得られたマイクロスフェアを洗浄した。最後に、 綿毛物質を吸着または共有交差結合（カルボジイミドまたは他の両機能カップリ ング劃を用いて）によってマイクロスフェアに結合させた。

担体としてのポリラクチド／グリフリドポリラクチド／グリコリド共重合体をま ず溶媒（こあれはまた薬物の溶媒でもある）に溶かし、この得られた溶液を用い てて水中油工マルジ膠ン（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−。

目ｅ■ｕｌｓｌｏ口）を調製した。つづいて溶媒を除去して、薬物を含む固形の マイクロスフェアを残した。最後に、前記したように綿毛物質を吸着または共有 交差結合によって結合させた。あるいは、マイクロスフェアを二重エマルジ１ン （水中油）プロセスを用いて調製可能である。

７Ａ’４’７酸マイクロカプセル 薬物をまずアルギン酸ナトリウム溶液に溶解し、アルギン酸のドロ・ノブを塩化 カルシウム溶液ｊこ添加してマイクロカプセルを形成させた。このようにして得 られたマイクロカプセルを分離し、このマイクロカプセルの表面に線毛物質を結 合させた。

すべての実験において、綿毛物質は二者択一的にエマルシフィケーシコン段階に 含まれることが可能であり、これは好適であり、とくに油−水の調剤（ｏｉｌ− ｗａｔａｒ　ｆｏｒ■ｕｌａｔｌｏｎ）に好適である。線毛物質のエマルジ璽ン またはリポ７−ムへの取り込みは、脂質（Ｍえば脂肪酸）、リン脂質（例えばフ ォスファチジルーエタノールアミン）またはステロイド（例えばコレステロール ）へのタンパク質の結合によって達成される。すでに知られているように、脂肪 部分はモノクローン抗体と類似の方法でもってエマルジ１ン／リポソームによく 合致する（例えば、前掲のイルムとジコーンズの文献を参照せよ）。

もし、必要ならば、本発明の調剤は腸溶性被覆物よって被覆可能である。これに よって、Ｍ物やアドヒシンを宵における酸性またはタンパク質分解性消化から保 護し、腸壁に結合するために露出されたアドヒシンを残す。

国際調査報告　。、７．。ｏ９゜／ｎ’ＨＩ７

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．薬物と、哺乳類動物の小腸に結合する細菌から得られる天然の生物粘着物質 とを含むことを特徴とする薬物送達組成物。
2. ２．請求の範囲第１項記載の組成物であって、前記薬物は複数の粒子として存在 することを特徴とする薬物送達組成物。
3. ３．請求の範囲第２項記載の組成物であって、前記粒子は平均直径が２０ミクロ ン以下であることを特徴とする薬物送達組成物。
4. ４．請求の範囲第２項または第３項記載の組成物であって、前記粘着物質は前記 薬物粒子に共有的に結合していることを特徴とする薬物送達組成物。
5. ５．請求の範囲第２項から第３項のいずれか一項記載の組成物であって、前記粘 着物質からなる層は実質的にそれぞれの粒子を被覆していることを特徴とする薬 物送達組成物。
6. ６．請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項記載の組成物であって、前記粘 着物質は大腸菌の１型アドヒシンに見出されるものであることを特徴とする薬物 送達組成物。
7. ７．請求の範囲第６項記載の組成物であって、前記粘着物質は大腸菌のアドヒシ ンの２８キロダルトンからなるポリペプチドを含むことを特徴とする薬物送達組 成物。
8. ８．請求の範囲第１項から第７項のいずれか一項記載の組成物を調製する方法で あって、薬物と、薬物のたりの担体と、細菌から得られる天然の生物粘着物質と を組合わせて、前記粘着物質が哺乳類動物の小腸に結合するようにされているこ とを特徴とする薬物送達組成物調製方法。
9. ９．哺乳類動物を治療するための方法であって、前記方法は請求の範囲第１項か ら第７項のいずれか一項記載の組成物を前記哺乳類動物に経口投与することを特 徴とする哺乳類動物を治療するための方法。