JPH04501276A - 直腸用薬剤調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 直腸用薬剤調合物 本発明は、作用物質またはその混合物が、水溶液、乳濁液、または懸濁液の形態 で浣腸剤として投与される、直腸用薬剤調合物に関する。より詳細には、本発明 は、獣医療を含む医療の分野において、治療用として使用可能な新規薬物形態に 関するものである。

これに関連する従来技術としては、市販されている、いわゆる既製の浣腸剤があ り、これらはすべて、液体の形態をとっているものである。

これら既製の浣腸剤は、その容量が一定であるという欠点を有しており、できる だけ長い時間にわたって作用物質の全服用量を作用させ得るためには、この容量 のすべてが、完全に投与されなければならないものである。しかしながらこのこ とは、解剖学的および／または病理学的理由から、多数の患者に困難を与えるも のである。たとえば、患者の摂取能力に限界がある場合、薬剤は、完全または部 分的に分離されるものである。

既製の浣腸剤の液相には、薬理学的理由から主として水が含有されているが、こ のような水性システムでは、製造、充填および貯蔵に際し、微生物の侵入を受け 易くなるものである。また、既製の浣腸剤は、高いアレルギー性を有しており、 それ自身、水溶液中で不安定で（例えば、最も頻繁に使用される安息香酸エステ ルは加水分解に弱い）、かつその浣腸側容器を構成するプラスチックに吸収され てしまうものである（ヴアルホイサー著”殺菌の実務’Ｐ、３３３と３８０参照 １９８４年チーメン書房発行）。

さらに、懸濁液状の既製の浣腸剤にはしばしば、内容物質の沈澱を回避し、また 沈澱後の再懸濁を保証するために、加水分解、酸化、および／またはその他の転 換反応ならびにアンチ・ケーキング添加物に対して作用物質を科学的に安定させ るための安定剤が含有されている。これら安定剤または保存剤が含有されていな い場合には、その薬剤に対して、特別な貯蔵指定（例えば、”冷蔵庫内に貯蔵す ること”）および有効期限（変質寿命の日付）が呈示される必要がある。

カナダ特許第１２３００５６号に代表的な従来技術として記述されている、五個 のアミノサリチル酸・浣腸剤は、不活性ガス充填下、錯化剤、酸化防止剤ととも に、溶液または懸濁液として製造されるものである。

ムルダー等は、”胃腸病理のスカンディナビア・ジャーナル”誌１９８８／２３ 号Ｐ、１００６）において、プレドニソロン・燐酸塩の作用物質に関し、五個ア ミノサリチル酸の浣腸剤およびプレドニソロン・燐酸−ナトリウム塩、ならびに 保存剤としての二倍量のメチル・ヒドロキシ・ベンゼン酸塩から成る浣腸剤を開 示している。しかしながらこのような浣腸側自身の安定性は、４℃で４週間、保 証されたに過ぎないものである。

またボンデーセット等は、”胃腸病理のスカンディナビア・ジャーナル”誌１９ ８４、第１９巻第５号　Ｐ、１９７）において、錯化剤、酸化防止剤または保存 剤が使用された五個アミノサリチル酸を有する浣腸剤を開示している。

１９８２年３月１３日付けの”ランセット”　（Ｐ、５７９）には、ベクロ・メ タゾンジ・プロピオン酸塩の既成浣腸剤を、保存剤としてのプロピル・ヒドロキ シ・ベンゼン酸塩およびエチル・ヒドロキシ・ベンゼン酸塩の存在下、製造する 方法が紹介されている。

従来技術において公知なこれら浣腸剤はすべて、上記欠点を有しており、さらに それらは、有効成分を保護するため、特徴的に大きな重量からなるので、運搬費 用が高くなり、これが経済的な欠点につながるものである。

本発明の課題は、作用物質またはその混合物の、水溶液、乳濁液、または懸濁液 の形状における直腸用薬剤調合物を、その作用物質のすべてが患者に供給される ことができるように、がっ、保存剤や安定剤に依存することなく貯蔵安定性が得 られるように、形成することにある。

本課題は、特許請求の範囲第１項の上位概念による薬剤調合物に際して、特許請 求の範囲第１項の特徴事項により特徴づけられることによって解決されるもので ある。

このような直腸用薬剤調合物の有利な形成方法ならびに有利な使用方法は、下位 請求項目から理解されるものである。

本発明は、保存剤を用いることなしに、乾燥した”冷水溶解性“の浣腸剤調合物 を提供することが可能であるという理念に基づいており、これは本発明の範囲内 において、使用直前に温室または体温の水を添加することにより”再構成”され る、すなわち投与可能な溶液、乳濁液、または懸濁液の形状に変換され得ること ができるものである。このような固体の（乾燥した）３１１合物は、適当なスケ ールを有する浣腸容器内において、固形状で製造され、かつ店舗に陳列される。

またこの調合物においては、貯蔵の安定性が改善され、運搬重量も減少し、かつ とくに乾燥調合物を個人の治療度合いに応じて、再現可能な可変容積で、溶解ま たは分解させることができるものである。

本発明による調合物は、また、作用物質またはその混合物およびその添加水内へ の溶解または分散を可能にする補助物質を含有するものである。本発明による調 合物の場合には、各種の使用される物質に応じて、作用物質の含有量は非常に広 い範囲内で変動可能であり、０．０１〜９５％重量の量の作用物質が包含される ものある。

個々の、乾燥した浣腸剤調合物の作用物質含有量は、使用される作用物質の形状 、特性、および治療上の必要な量に依存するものである。補助物質の成分は一般 に、定量的および定性的な観点から、個々の作用物質と調和し、かつ一般には、 調合物全体の９９．９９〜５重量％の量から形成されるものである。しかしなが らここで言及されるべきは、固形調合物が、例えばさらなる一定量の湿気を吸収 することもあるため、作用物質の量および補助物質の量との和が、１００重量％ になるとは限らない、ということである。

作用物質の種類に関しては、例えば、マイクログラム領域内でのホルモン、ミリ グラム領域内でのコーチコイデ（Ｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅ）　、および個別薬量当 り数グラムまでの量でのメサラチン（Ｍｅｓａｌａｚｉｎ）のような薬物が摂取 されるものである。

本発明による乾燥浣腸剤の再構成は、好ましくは、５ミリリットル以上の冷水を 添加した後、攪拌することにより行われるものである。一般には、この際、流動 性泡沫が発生するが、本発明の好適実施例においては、好ましくは０．１〜１０ 重量％の量の発泡抑制剤、とくに好ましくは、泡沫を迅速に粉砕しるシリコンを ベースとしたものが使用されるものである。

さらに好ましくは、本発明による乾燥浣腸剤の調合物には、上記作用物質ととも に、ゲル形成物（濃縮剤）が含有されるものであり、室温または体温において、 水中にゲル組織、例えばセルロース誘導体のゲル形成物が、浣腸剤の再構成に際 しての対象物が溶液であるかまたは懸濁液であるかとは無関係に、形成されるも のである。このようなゲル形成物（とくにゲル組織）を好ましくは、体温におい て形成する場合、本発明による調合物は、前記ゲル形成物を、従来の液体調合体 よりも著しく高い量において、含有するものである。

さらに本発明による調合物の好適な実施例においては、湿潤剤（Ｎｅｔｚｍｉｔ ｔｅｌ）を含有するものであり、これは、乾燥した調合物に添加されると、一方 では成分が迅速に給水するとともに、他方では腸内において良好な拡開能力を呈 するものである。

種々の投与条件に応じて、乾燥した調合物には、固体溶液形成のため、または粒 状化補助物質として、もしくは他の理由から、上記以外の補助物質を含有しても よいものである。このような補助物質としては、好ましくはビニルビロリデンの ホモポリマーまたはコポリマー、とくに３５０００までの平均分子量を有する固 体ポリエチレン・グリコールまたはその混合物、ならびに他の水性コロイドおよ び湿潤剤、高分散性二酸化シリコン、固体の水溶性酸、等浸透圧性および生理学 的浸透性を有する食塩、澱粉のような乾燥した希釈剤、変形された澱粉、微結晶 セルロース、デクストリン、ラクトーゼ、砂糖、および乳化剤が挙げられる。

本発明による調合物は、固体調合物の構成成分として、６００までの平均分子量 を有するグリセリン、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコールのよ うな一定比率の難揮発性液体成分、およびこのような補助物質の混合物を含有す ることも可能である。

本発明による乾燥浣腸剤調合物は、種々の方法によって製造することができるが 、乾燥調合物の全重量に関して、１５重量％以下の残留水分の調合物、とくに２ 重量％以下の残留水分の調合物、好ましくは実質的に無水の調合物が調整される ものである。ただしこの場合、残留水として、化学的に結合された水（結晶水） は考慮されていない。

乾燥浣腸剤調合物は、公知の方法に従って、混合、粒状化、粉砕、即席飲料化、 凍結乾燥、緊密質化、飛散乾燥、飛散凝結、またはこれらの方法の組合せによっ て製造されるものである。その際、乾燥浣腸剤調合物の組織およびその構造は、 水の添加によりできるだけ短時間内に、好ましくは１０分以内に、再構成が完了 するよう、形成されなければならない。使用に際しては、前記調合物を再構成す るために、乾燥調合物に対して所望の容積の水が添加され、かつ何回か振り動か して攪拌されるものである。本発明による調合物の粒子が微細部分であるときは 、再構成が加速され、その好適な粒子径は１ｍｍ以下、好ましくは５００μｍ以 下である。

本発明による浣腸剤調合物は、原理的には種々の作用物質において製造すること が可能であり、その作用物質に準じて、局部的またはシステム的に使用されるも のである。とくに、下部の腸（直腸および結腸）の病気、例えば大腸炎遺瘍や痔 疾患等を治療するため、または腸内殺菌のためにも、本発明による浣腸剤調合物 は、有効的に使用することが可能である。作用物質として好適なものは、グルコ コルチコイド、例えばベタメタシン、ベクロメタゾン、ヒドロコーチシン、プレ ドニゾロン、オフシブリノール、例えば五個アミノサリチル酸のようなアミノサ リチル酸誘導体、スルファザラツインである。

耐リウマチ剤、鎮痛剤、スルフォン・アミド、抗生物質、カルシウム対抗物質、 コルチコイド、鎮静薬、筋肉弛緩剤、片頭痛剤、鎮痙薬、または局部麻酔薬は、 他の作用物質であるが、これらを、本発明による調合物内に合体させることは可 能である。この場合の作用物質は、遊離酸、塩基、塩、エステル、水化物の形状 で、もしくはそれらの誘導体として、存在することが可能なものである。

本発明による調合物においては、再構成後直ちに使用されるため、保存剤を含有 しないことが可能であり、さらに、安定剤ならびにアンチ・ケーキング添加物も 、添加しないことが可能である。したがって、本発明による調合物においては、 特別な貯蔵を必要とすることなく、また、乾燥状態において本質的に作用物質の 安定性に応じて、使用期限も通常の固体形状のものと同等程度に長くなるもので ある。再構成のために要する時間は、一般に、１分ないし１０分以下であり、水 溶液、乳濁液、または懸濁液の形態で投与に供されるものである。

以下に、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明は、これら実施例 に限定されるものではない。

（実施例１） ０．４４ｇのベタメタシン−２１−燐酸塩−ナトリウム塩を、７０’Ｃで、６５ ゜５６ｇの溶融ポリエチレングリコール６０００に、透明になるまで溶解する。

溶融物に、３３ｇのヒドロキシ・プロピルメチル・セルロース（メトセル’Ｅ５ ）、および１．０ｇの無水のシリコン・発泡抑制剤を添加する。この溶融物は、 厚さ約１ｃｍの相へ注出することにより、もしくは飛散凝固することによって、 冷却された。

ここで凝固した溶融物を、粉砕により、３５０μ以下の粒子径を有する粒子に粉 砕し、この粉砕された凝固溶融物１．５ｇを、ベタメタシン−２１−燐酸塩−ナ トリウム塩６．６ｍｇに、１０〜１００ｍ１の目盛り付き浣腸剤びん容器に注入 した。このものに、段階的に、１０ｍ１．２０ｍ１．５０ｒｒｘ＋、１００ｍ１ の人肌の温かさの水を充填した。多数回、強力に振り動がして攪拌すると、３０ 〜６０秒以内には、はぼ透明な、弱い乳白色の溶液が得られた。この攪拌に際し て発生した泡沫は、直ちに消滅した。

（実施例２） 実施例１と類似に、乾燥浣腸剤調合物を、６．０ｇのベクロメタゾン・ジプロピ オン塩酸、１９８８ｇのポリエチレングリコール　６０００，１０００ｇのヒド ロキシ・プロピルメチル・セルローズ、および６．０ｇの無水のシリコンの発泡 抑制剤から製造した。１．５ｇの凝固した溶融物の容器を、人肌の温かさの、１ ０．２０，５０，１００ｍ１の容積の水により、再構成した。９０秒後、ここで 得られた浣腸剤には、投与能力が認められた。再構成された乾燥浣腸剤のｐＨ値 は、５．５〜６．５であり、生理的に受け入れられる範囲内であった。また、凝 固した溶融物の溶解性は、顕微鏡で４００倍に拡大して観察し、再結晶によりそ の溶解性度合いを調べた。水との接触において凝固した溶融物は、直ちに溶解し 、観察においては、結晶は見られなかった。これは、作用物質が、固形物質分散 の状態では存在しないという証拠である。

（実施例３） ７３０ｇの五個アミノサリチル酸が、１０．０ｇのナトリウム・ラウリル硫酸塩 （テクサボンＲＬ　１００）、および３７．０ｇの無水のシリコン発泡抑制剤と ともに細かくすりつぶされた。混合器内において、１８３．０ｇのヒドロキシ・ プロピルメチル・セルロース（メトセ）ｋ”Ｋ　１５Ｍ）と、４０．０ｇの高分 散性けい酸が均質に混合された。この混合物は、ビン式粉砕器で微細に粉砕され 、かつ５００□以下の粒子径になるよう、ふるい分けられた。４．０ｇの五個ア ミノサリチル酸に対して、５．４８ｇの乾燥浣腸剤調合物を、目盛り付き浣腸剤 びん容器内に充填し、５０または１００ｍ１の容積の人肌の温かさの水を添加し た。

これを振り動かして攪拌すると、２分後には再構成が終了した。高い粘性の懸濁 液は、極めて無泡であり、かつゲル形成物が再膨潤することによって、腸壁への 良好な付着性が得られるものである。

（実施例４） ７５２ｇの五個アミノサリチル酸を、ビニル・プロリドン／ビニル・アセタート 　（コリトン’ＶＡ６４）から成る４８ｇの混合ポリマと２００ｇの蒸留水とか らなる溶液によって、粒状化した。続いて、乾燥されて、２０００μ以下に粉砕 された粒状体を、６５ｇのヒドロキシ・プロピルメチル・セルロース（エムコム セル”Ｋｌ　５Ｍ）　、０．８　ｇのナトリウム・ラウリル硫酸塩、および１０ ｇの発泡抑制剤から成る溶液または乳濁液とともに、５ｋｇの水に噴霧した。

噴霧された粒状体は、乾燥後、０．５％の水分を有し、かつ５００１以下の粒子 径に粉砕された。ここで得られた乾燥浣腸剤調合物は、目盛り付き浣腸剤びん容 器内に充填された。

（実施例５） ８．４６８ｇの一本化ナトリウム・オキシブリノールを、１４．４ｇの二本化ナ トリウム・二水成燐酸塩、７．０ｇのヒドロキシ・プロピルメチル・セルロース 、１．１ｇの無水シリコン発泡抑制剤、および０．１ｇのナトリウム・ラウリル 硫酸塩と、均質に混合した。５．４３ｇの乾燥調合物は、浣腸剤ビン容器内で定 量され、１００ｍ１の容積の人肌の温かさの水が添加された。短時間、振り動か して攪拌した後に得られた懸濁液は、２分後に、最終的に再構成された。このｐ Ｈ値は、６．５であった。目視観察によれば、２４時間の観察期間内には、なん らの沈澱物も見いだされなかった。

（実施例６） 実施例２に類似して、２０ｇのバラ・セタモル、１７０ｇのポリエチレン・グリ コール１００００．９．５ｇのヒドロキシ・プロピルメチル・セルローズ、およ おび０．５ｇの無水シリコン発泡抑制剤から成る乾燥浣腸剤調合物が製造された 。

０．３ｇのバラ・セタモルに対して、３ｇの浣腸剤調合物が目盛り付き浣腸剤び ん容器内に与えられ、かつ５ｍｌの人肌の温かさの水が添加された。なお、再構 成は３分後に完了した。溶解した作用物質は、迅速な吸収を必要とする場合に利 用されるものである。

（実施例７） 実施例２による乾燥浣腸剤調合物を、調合物びん容器内に充填し、その長時間安 定性に関して実験をおこなった。調合物びん容器内に充填された乾燥浣腸剤調合 物を、温室で】０ケ月間貯蔵後、その成分および分解に関して調べたところ、（ 比較例） 以下の成分から成る懸濁液を、２Ｍ　ナトリウム・ヒドロキシド溶液によって、 ｐ）Ｉ＝ｓ、５に調節した。

ベクロ・メタゾンジ・プロピン酸塩　０．００６ｇプロピレン・グリコール　２ ４．ＯＯＯｇｐ−ヒドロキシ・ベンゼン酸・メチルエステル　２．１６０ｇｐ− ヒドロキシ・ベンゼン酸・プロピルエステル　０．２４０ｇヒドロキシ・プロピ ルメチル・セルロース　１２．０００ｇカリウム・水化燐酸塩　２．５５ｇ 無菌水　１．２ｋｇ ここで得られたほぼ透明な溶液を１００　ｇ、ポリエチレンのねじ閉鎖式浣腸剤 びん容器内に充填した。２４ケ月後の再テストにより、本来の作用物質の成分は びん容器当り、０．５ｍｇから０．２８ｍｇに減少したことが分かった。

これに反しＣ１実施例７に記載した本発明による調合物は、２０ケ月後において も、同一貯蔵条件下で安定であった。

（実験例） 結腸の上下動疾患（Ｍｏｒｂｕｓ　Ｃｒｏｈｎ　ｄｅｓ　Ｃｏ１ｏｎ　ａｓｅｃ ｎｄｅｎｓ　ｕｎｄ　ｄｅｓｃｅｎｄｅｎｓ）と強い随伴症を持つ５９歳の男性 は、メザラツイン・既成浣腸剤またはヒドロ・コーチシン・酢酸塩発泡体で治療 されたが成功しなかった。そこで、実施例２によるベクロメタゾン・浣腸剤を用 いることにより治療が継続された。すると、数週間後に毎日の用便頻度は半分以 上に減少し、報告の時点までの、２２週間は、ｋ鳴くとも快調であった。

上記比較例および実験例から明らかなように、本発明の方法による浣腸剤は、慣 例的な既成浣腸剤と比較して、非常に安定であるばかりでなく、驚異的に効き目 があることがわかる。

国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　９００１２０４ ＳＡ　３９５４５

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．作用物質またはその混合物の、水溶液、乳濁液、または懸濁液の形状におい て摂取される、直腸用薬剤調合物において、前記調合物が固体形状からなり、該 固体調合物がその全重量に関して、作用物質またはその混合物が０．０１〜９５ 重量％、ならびに補助物質が９９．９９〜５重量％含有され、かつ前記調合物の 使用前に、水を、水溶液、乳濁液または懸濁液内に添加することによって転換自 在であることを特徴とする直腸用薬剤調合物。
2. ２．凝固した溶融物、粒状体、または粉末の状態で存在することを特徴とする請 求項１記載の直腸用薬剤調合物。
3. ３．１ｍｍ以下の粒子径を有する粉末の形状で存在することを特徴とする請求項 ２記載の直腸用薬剤調合物。
4. ４．補助物質として、固体調合物の全重量に関して、２．５〜５０重量％の親水 性ゲル形成物、および／または、０．１〜１０重量％の無水発泡抑制剤、さらに 、場合によっては、他の補助物質を含有することを特徴とする請求項１から３ま での一つに記載の直腸用薬剤調合物。
5. ５．等浸透圧的または生理学的浸透性の状態に調節するために、前記他の補助物 質として、０〜３０重量％の湿潤剤、流動性向上剤、または緩衝剤物質を、なら びに０〜９０重量％の水性のポリマーまたはコポリマー、とくにビニル・ピロイ ドン、ビニル・酢酸塩またはビニル・アルコール、または分子量３５０００まで の固体ポリエチレン・グリコールを含有することを特徴とする請求項１から４ま での一つに記載の直腸用薬剤調合物。
6. ６．補助物質として、二次的に固体の希釈剤および／または難揮発性の液体成分 を含むことを特徴とする請求項１から５までの一つに記載の直腸用薬剤調合物。
7. ７．前記固体調合物の全重量に関して、１５重量％以下の水分を含有することを 特徴とする請求項１から６までの一つに記載の直腸用薬剤調合物。
8. ８．前記水分含有量が２重量９６以下であることを特徴とする請求項７記載の直 腸用薬剤調合物。
9. ９．保存剤および安定剤を含有しないことを特徴とする請求項１から８までの一 つに記載の直腸用薬剤調合物。
10. １０．目盛り付きの浣腸剤びん容器に注入されていることを特徴とする請求項１ から９までの一つに記載の直腸用薬剤調合物。
11. １１．５ｍｌ以下の室温または体温の水を添加することによって、水溶液、乳濁 液、または懸濁液に転換自在であることを特徴とする請求項１から１０までの一 つに記載の直腸用薬剤調合物。
12. １２．１０分以下の時間内で、水溶液、乳濁液、または懸濁液に転換自在である ことを特徴とする請求項１１記載の直腸用薬剤調合物。
13. １３．作用物質として、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、五価アミノサリチル酸 、オキシプリノールまたはスルファ・ザラツインの少なくとも一つ、またはその 塩、エステルまたは水化物、もしくはそれらの誘導体を含有することを特徴とす る請求項１から１２までの一つに記載の直腸用薬剤調合物。
14. １４．慢性的炎症性の腸疾患の治療用として、水によって再構成されることを特 徴とする請求項１から１３までの一つに記載の直腸用薬剤調合物の使用方法。
15. １５．患者個人に応じた水量によって再構成されることを特徴とする請求項１か ら１３までの一つに記載の直腸用薬剤調合物の請求項１４記載の使用方法。