JPH0443078B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、コントロールされた粒度の２−シア
ノ−４，５−エポキシ−３−オキソステロイド類
およびそれらの組成物に関する。 米国特許第3296255号、1967年１月３日発行、
は２−シアノ−４，５−エポキシ−３−オキソス
テロイド類を包含する、とくに2α−シアノ−4α，
5α−エポキシアンドロスタン−17β−オール−３
−オン（実施例16）、その一般名はトリロスタン
である、を包含する２−シアノ−３−オキソステ
ロイド類を記載している。トリロスタンは副腎皮
質の阻害剤、アルドステロン生産の遮断剤および
カリウムの回避剤（sparer）であり、コン症候群
およびクツシング（Cushing）の症候群、それら
の両者は高いアルドステロンおよび低いカリウム
のレベルのより特徴づけられる高血圧の疾患であ
る、の処置において有用である。 米国特許第4160027号、1979年７月３日発行、
は、哺乳動物における妊娠中絶に有用である、４
−および／または６−アルキル−２−シアノ−
４，５−エポキシ−３−オキソステロイド類、と
くに4α，5α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−４，
17−ジメチル−３−オキソアンドロスタン−2α
−カルボニトリル（実施例１）を記載している。 これらのステロイド類の臨床的使用において直
面する問題は、変動性の、予測不可能な吸収特
性、血液レベルおよび生物有効性
（bioavailability）であつた。それゆえ、たとえ
ば、トリロスタンの従来の製剤の臨床的使用の結
果は、完全に満足すべきものではなかつた。本発
明によるコントロールされた粒度の２−シアノ−
４，５−エポキシ−３−オキソステロイド類およ
びそれらの組成物を提供することにより、これら
の問題は克服される。 化合物の面において、本発明は、構造式 （式中、 Ｒは水素原子またはメチルであり、 R′は単独でヒドロキシまたは低級アルカノイ
ルオキシであり、 R″は単独で水素原子、低級アルキル、低級ア
ルケニルまたは低級アルキニルであり、 R′およびR″は、一緒に、オキソまたはエチレ
ンジオキシであり、そして Ｒは水素原子またはメチルである。） を有し、粒状形であり、かつ約5μm〜約20μmの
平均等価球体積直径を有し、その95％が約50μm
よりも小さい粒度を有する、2α−シアノ−4α，
5α−エポキシ−３−オキソステロイドまたはそ
の３−エノール低級アルカノエートエステル、に
関する。 好ましくは、式の化合物は、Ｒが水素原子ま
たはメチルであり、Ｒが水素原子であり、
R′がヒドロキシであり、そしてR″が水素原子ま
たは低級アルキル、好ましくはメチルである、も
のである。これらの化合物のうちで、最も好まし
くは、ＲおよびR″は各々水素原子であり、この
場合において、式の化合物はトリロスタンであ
り、あるいはＲおよびR″は各々メチルである。 組成物の面において、本発明は式の粒状化合
物と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容され
うる賦形剤または担体とからなる製薬学的化合物
である。 本発明の２−シアノ−４，５−エポキシ−３−
オキソステロイド類は、前述の米国特許第
3296255号または米国特許第4160027号に記載され
ている式の化合物を包含し、それらの開示を引
用によつてここに記載する。 式の化合物において、低級アルカノイルオキ
シ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級ア
ルキニルは１〜６個の炭素原子を有し、好ましく
は枝分れしていない。 好ましくは、本発明の粒状化合物は、約12μm
以下、好ましい下限が約５±標準偏差μm、通常
約４〜約5μmの平均等価球体積直径（mean
equivalent sphere volume diameter）を有する
粒子からなる。最も好ましくは、粒子の平均等価
球体積直径は約10μm以下であり、下限は約5μm
であり、こうして約５〜約10であり、さらに条件
として、粒子の少くとも95％は50μmより小さい
粒度をもつ。 粒子の95％以上の大きさについての限定は、本
発明の粒状化合物を、微粉砕または粒度の減少
法、たとえば、現在入手可能な種々の微粉砕装
置、たとえば、ハンマー、ピンまたは流体エネル
ギーミルを利用することにより、大きさを減少さ
れたすべての粉末において見られる大きさの広い
変動のために、広い大きさの分布を示す粒子と区
別するために、追加的に必要な補助的限定であ
る、ことを微粉砕法の知識をもつ人はもちろん理
解するであろう。 本発明の組成物の賦形剤または担体は、選択し
た製薬学的形態に適当な、固体、半固体または液
体であることができ、そして広い範囲の種類の有
機および無機の固体、半固体および水性および非
水性の液体を包含することができる。これらのう
ちで、たとえば、タルク、アラビアゴム、でんぷ
ん、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムある
いは動物性または植物性の脂肪物質、たとえば、
カカオバター、ラノリン誘導体、パラフイン誘導
体またはグリコールを使用できる。これらの賦形
剤または担体は、１種またはそれ以上の湿潤剤、
分散剤または乳化剤および／または１種またはそ
れ以上の防腐剤と、必要に応じて、配合すること
ができる。こうして、本発明の組成物は、錠剤、
カプセル剤、懸濁液用の小丸薬、クリーム、軟
膏、坐薬または懸濁液として使用に供されうる。 好ましくは、本発明の組成物は、固体の賦形剤
または担体、たとえば、でんぷん、ラクトースお
よび／またはステアリン酸マグネシウムと、式
の粒状化合物と、の混合物を包含する。 最も好まくは、組成物は、式の粒状化合物が
賦形剤または担体と一緒にカプセルの殻中に充填
された、カプセル化された形態で提供される。好
ましくは、カプセルは、活性化合物と希釈剤とを
１：３の比で含有する。 好ましくは、本発明の組成物は、投与単位形態
であるとき、約50〜約250mg、より好ましくは約
50〜約120mg、最も好ましくは約60mgの式の粒
状化合物を含む。 本発明の粒状化合物を製造するとき、原料状態
の式の化合物を、まず等価球体積直径を測定す
ることができる器具、たとえば、クールターカウ
ンター（Coulter Counter）として知られた器具
を用いて、大きさについて特徴づける。たとえ
ば、トリロスタンは、原料状態において、広い大
きさの分布をもつ、約40μmの等価球体積直径を
有する粒子からなる。 原料状態において、大きさについて特徴づけた
後、化合物を次いで、たとえば、流体エネルギー
（空気）ミルを用いて、粒度の値を本発明よる限
定の範囲内にするために十分な時間、微粉砕す
る。微粉砕の進行は、視的観察により検査するこ
とができ、そして最終の粒度はクールターカウン
ターにより検査することができる。 こうして製造された式の粒状化合物を、次い
で必要に応じて賦形剤または担体と混合し、たと
えば、カプセル中に充填する。こうして、たとえ
ば、粒状化合物をトーモロコシでんぷんおよびラ
クトースと混合し、水で造粒し、乾燥し、最後に
ステアリン酸マグネシウムと配合し、そしてカプ
セル中に充填する。 ＲおよびR″が各メチルであり、R′がヒドロキ
シであり、そしてＲが水素原子である、本発明
による、式の粒状化合物の好ましい製造法は、
化合物を第１溶媒、好ましくはヂメチルホルムア
ミド中に溶解し、生ずる溶液を、第１溶媒と混和
性であるが、化合物が不溶性である第２溶媒、好
ましくは水に加え、こうして化合物は粒子の形で
沈殿する。 微粉砕または他の粒度減少技術により得られる
粒子は不規則の形状であるので、粒子を実際の大
きさ、たとえば、厚さまたは直径の測定によるの
ではなく、理論上の球形粒子が有するのと同じ性
質に関係する粒子の性質の測定により、粒子を特
徴づけることが必要である。こうして粒子は、
「等価球体積直径」を有するとして記載される。 多数の「未知」の粒子を特徴づけから実測され
た値を、数対直径でプロツトすることができ、あ
るいは他の方法において、通常数または重量につ
いて大粒の百分率の値を選ぶことにより、重量対
直径でプロツトすることができる。これは同じ大
きさの分布を表す特性曲線、すなわち、累積大粒
百分率分布曲線を与える。これからの値を直接読
み取るかあるいはlog−確率紙上にプロツトして
直線を得ることができる。この平均等価球体積直
径は50％の大粒値であり、そして直線の勾配は分
布の標準偏差（s.d.）を与える。便宜上、これは
84.1％および15.9％の大粒における値から平均等
価球体積直径と一緒に、こうして計算することが
できる： s.d.＝平均等価球体積直径（＝50％大粒）／84.1％大
粒における直径 または s.d.＝15.9％大粒における直径／平均等価球体積直径
（＝50％大粒） 上の事柄は、微粉砕された粉末試料について仮定
できることが認られている、log正規の分布につ
いて適用される。典型的には、本発明による粒状
化合物は、約２の標準偏差を与える。 こうして、得られる平均等価球体積直径は、
「末知」の粒子と同じ性質を有する理論上の粒子
の統計的表示である。 前述のように、式の微粉砕された化合物の平
均等価球体積直径は、クールカウンターを用いて
測定することができる。このような器具を用い
て、未知の大きさの粒子の懸濁液についての値を
得ることができ、そしてクールカウンターは、未
知の大きさの粒子について期待される大きさの範
囲内のラテツクス粒子の標準の懸濁液を用いて目
盛定めすることができる。標準ラテツクス粒子の
場合において、標準偏差の値は、「篩カツト」の
性質または非常に均一の粒度のため、きわめて小
さい。 次ぎの実施例により、トリロスタンとして2α
−シアノ−4α，5α−エポキシ−３−オキソステ
ロイドを用いる本発明による組成物の調製を説明
する。すべての実施例において、トリロスタン
は、原料の形態から、粒体エネルギー（空気）ミ
ルを用いて製造し、そして約10μmの平均等価球
体積直径を有する粒子からなり、粒子の少なくと
も95％は50μmより小さい粒度を有した。 トリロスタンの粒度は、次ぎの手順により測定
した。小量の試料をまず顕微鏡により、粒度、た
とえば、10μm、および粒度分布について視的に
評価した。許容されえない場合、材料を再び微粉
砕した。許容されうる場合、クールターカウンタ
ーTAを用いて定量的に測定した。５mgの微粉
砕した材料の試料を、ほぼ100mlの0.9％の水性塩
化ナトリウム電解質液、たとえば、Isotonとし
て販売されているもの、の中に懸濁させた。試料
の懸濁の前に、電解質液を微粉砕した残量で飽和
し、生ずる溶液のPHを約3.5に調整し、この溶液
0.22μmの微多孔質の膜のフイルターを通して濾
過して、必要な粒子を自由に懸濁した電解質液を
形成した。電解質溶液は１滴のクールター分散剤
を含有し、そして分散は超音波浴の処理を用いて
１分間実施した。次いで、この懸濁液をIsoton
で希釈してほぼ200mlにし、再び超音波浴中でほ
ぼ１分間処理した。分散液の濃度は、予備設定し
たカウントの70000個の粒子を用いて140μmの開
口（５〜10μmの平均等価球体積直径の粒子につ
いて満足すべきもの）により検査して、検量目盛
について10％より小さい読を得た。 いずれの分析技術においても、粒子は異る大き
さであるため、多数の統計的精度の結果を特徴づ
けることは必要である。70000の値は、この場合
に選択したものである。クールターカウンターに
おける管の開口は、期待される粒度の値に依存し
て選択される。最大の結果の精度は、粒径が開口
の４〜40％の大きさであつて誤つた計計数および
外乱を回避するときに得られる。10％の検量目盛
りは、大きさに無関係なクールター・エレクトロ
ニクス社の推奨値である。 分散液の調製の10分以内に、二重反復計数を実
施した。二重反復計数は、最小検査として、ａ）
より信頼性のある測定を実施するために、および
ｂ）懸濁された装置の試料採集の再現性があつた
こと、すなわち、懸濁液が沈降しなかつたことを
検査するために、実施した。数個の粒子の小さな
沈降は、それゆえ、計数された大きい合計の数の
低い計数の百分率であるとして、無関係である。 検査した結果を自動的に検査し、そしてグラフ
に表して、試料につて累積大粒対大きさの特性曲
線を得た。これから平均等価球体積直径を、後述
するように標準偏差と一緒に誘導した（50％）。
標準偏差はほぼ2.0の期待された値であり、限界
は10のバツチについて約1.8〜約2.0であつた。 クールターカウンターは、次ぎのように目盛定
めした。13.7μmの記憶された平均直径の標準ク
ールター・エレクトリツクスのラテツクス粒子の
懸濁液を、前述のように同じ開口および装置の設
定を用いて処理した。誘導された平均値は、カウ
ンターを正しく目盛定めされた。

【表】 これらの配合物は、普通の乾式配合技術によ
り、あるいは好ましくは普通の湿式造粒技術によ
り調製される。カプセル化は、普通の装置により
実施される。

【表】 これらの粉末を、普通の湿式造粒技術により造
粒する。錠剤は、普通の圧縮装置により圧縮して
錠剤または小カプセルにする。

【表】 坐薬基剤 十分量 十分量 十分量
坐薬は適当な坐薬基剤（たとえば、植物性油の
モノー、ジーおよびトリグリセリド混合物および
ポリオキシエチレングリセリドノ混合物、
Witepsolの商標の飽和植物性脂肪酸のトリグリ
セリド、Novataなど）から普通の溶融物注入技
術または常温圧縮により調製される。

【表】 軟膏は、トリロスタンを適当な予備調製した軟
膏基剤（たとえば、白色軟質パラフイン）中に混
入することにより調製する。

【表】 て
クリームは、トリロスタンを適当な予備調製し
たクリーム基剤（たとえば、水性クリーム B.
P.）中に混入することにより調製する。

【表】

【表】 懸濁液は、各成分の処理性質に関して普通の製
造技術により調製された。最後に、各懸濁液を均
質化器に通した。 生物学的有効性の試験 60mgのカプセル剤を、実施例１におけるよう
に、湿式造粒技術により、(1)約10μmの平均等価
球体積直径を有する粒子（粒子の少なくとも約95
％は約50μmよりも小さい粒度を有する）、(2)約
45μmの平均等価球体積直径を有する粒子、およ
び(3)100μmより大きい平均等価球体積直径を有す
る粒子からなるトリロスタンのバツチを用いて調
製した。 ８人の志願者についての３つの部分の二重盲検
交差研究（duble blind cross−over study）に
おいて、各志願者は120mgのトリロスタン（６×
60mgのカプセル）の投与を50mlの水道水と一緒に
空腹状態の胃にされた。血液試料（８ml）を、薬
物投与前および薬物投与後0.5、1.0、2.0、3.0、
4.0、5.0、6.0、8.0、10.0および24.0時間ににおい
て採取し、トリロスタンおよびトリロスタン代謝
物について評価した。血奨濃度は、血奨中の最大
濃度（C_nax）を与えるコンピユータープログラム
により処理し、この最大濃度を与える時間
（T_nax）を検査により取つた。次いで、時間間隔
０〜ｔにわたる時間に対する濃度曲線の下の面積
についての値（AUC^t _p−ここでｔは時間である）
を台形法則を用いて計算し、そして統計的分析を
スチユーデント式ペアード（pired）ｔ−テスト
を用いて実施した。 大抵の場合おいて、血奨レベルは24時間におい
て検出することができず、結局AUC²⁴ ₀を使用し
て吸収の程度を評価することができた。トリロス
タンおよびその既知の17−ケト代謝物、2α−シ
アノ−4α，5α−エポキシアンドロスタン−３，
17−ジオンについてのAUC²⁴ ₀値を、表に記載
する。

【表】 これらの結果が示すように、血奨のトリロスタ
ンおよび代謝物の濃度は、使用するトリロスタン
の濃度に依存し、最小の粒度の材料、すなわち、
本発明による材料は最高の血奨濃度を生ずる。血
奨の代謝物濃度はトリロスタン濃度の時間経過に
非常に密接に従うが、２〜３倍だけ高いレベルで
あつた。さらに、10μm、45μmおよび100μmにつ
いての代謝物AUC₂₄₀対トリロスタンAUC²⁴ ₀の比
は、それぞれ3.125、4.5および6.5である。 こうして、大きい粒度のカプセルについての低
いAUC²⁴ ₀の値は、それらのカプセルからの吸収
の程度が減少したことを示す。さらに、最小の粒
度の材料では、トリロスタン対代謝物の比はより
好都合となる。 したがつて、配合物中に使用するトリロスタン
の粒度は、血奨中のトリロスタンおよびトリロス
タン代謝物の有効性に顕著な影響を有した。
10μmの材料を含有するカプセルは、高い血奨ト
リロスタンおよび代謝物濃度ならびに好都合なト
リロスタン対代謝物の比の両者を生じた。しかし
ながら、トリロスタンの粒度のほぼ45μmへの増
加、次いで100μmより大きい増加は、トリロスタ
ンおよび代謝物の両者の低い血奨濃度ならびに代
謝物対トリロスタンの高い比を生じた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 （式中、 Ｒは水素原子またはメチルであり、 R′は単独でヒドロキシまたは低級アルカノイ
   ルオキシであり、 R″は単独で水素原子、低級アルキル、低級ア
   ルケニルまたは低級アルキニルであり、 R′およびR″は、一緒に、オキソまたはエチレ
   ンジオキシであり、そして Ｒは水素原子またはメチルである。） を有し、粒状形であり、かつ約5μm〜約20μmの
   平均等価球体積直径を有し、その95％が約50μm
   よりも小さい粒度を有する、2α−シアノ−4α，
   5α−エポキシ−３−オキソステロイドまたはそ
   の３−エノール低級アルカノエートエステル。 ２ Ｒは水素原子またはメチルであり、Ｒは水
   素原子であり、R′はヒドロキシであり、そして
   R″は水素原子またはメチルである、特許請求の
   範囲第１項記載の粒状2α−シアノ−4α，5α−エ
   ポキシ−３−オキソステロイド。 ３ ＲおよびR″は各々水素原子である、特許請
   求の範囲第２項記載の粒状2α−シアノ−4α，5α
   −エポキシ−３−オキソステロイド。 ４ ＲおよびR″は各々メチルである、特許請求
   の範囲第２項記載の粒状2α−シアノ−4α，5α−
   エポキシ−３−オキソステロイド。 ５ 粒子が約12μm以下の平均等価球体積直径を
   有する、特許請求の範囲第１項〜第４のいずれか
   に記載の粒状2α−シアノ−4α，5α−エポキシ−
   ３−オキソステロイド。 ６ 粒子が約10μm以下の平均等価球体積直径を
   有する、特許請求の範囲第５項記載の粒状2α−
   シアノ−4α，5α−エポキシ−３−オキソステロ
   イド。 ７ 構造式 （式中、 Ｒは水素原子またはメチルであり、 R′は単独でヒドロキシまたは低級アルカノイ
   ルオキシであり、 R″は単独で水素原子、低級アルキル、低級ア
   ルケニルまたは低級アルキニルであり、 R′およびR″は、一緒に、オキソまたはエチレ
   ンジオキシであり、そして Ｒは水素原子またはメチルである。） を有し、粒状形であり、かつ約5μm〜約20μmの
   平均等価球体積直径を有し、その95％が約50μm
   よりも小さい粒度を有する、2α−シアノ−4α，
   5α−エポキシ−３−オキソステロイドまたはそ
   の３−エノール低級アルカノエートエステルと、
   １種またはそれ以上の製薬学的に許容されうる賦
   形剤または担体と、からなる製薬学的組成物。 ８ カプセル剤、錠剤、坐薬、軟膏、クリームま
   たは懸濁液の形態の特許請求の範囲第７項記載の
   組成物。 ９ 前記構造式のＲは水素原子またはメチルであ
   り、Ｒは水素原子であり、R′はヒドロキシで
   あり、そしてR″は水素原子またはメチルである、
   特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １０ 前記構造式のＲおよびR″は各々水素原子
   である、特許請求の範囲第９項記載の組成物。 １１ 前記構造式のＲおよびR″は各々メチルで
   ある、特許請求の範囲第９項記載の組成物。