NO833976L - Fremgangsmaate ved fremstilling av steroidforbindelser med snevert partikkelstoerrelseomraade - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av steroidforbindelser med snevert partikkelstoerrelseomraadeInfo
- Publication number
- NO833976L NO833976L NO833976A NO833976A NO833976L NO 833976 L NO833976 L NO 833976L NO 833976 A NO833976 A NO 833976A NO 833976 A NO833976 A NO 833976A NO 833976 L NO833976 L NO 833976L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- particle size
- hydrogen
- particles
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 75
- -1 STEROID COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 abstract description 32
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 abstract description 30
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 5
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 4
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 4
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse steroidforbindelser og i særdeleshet farmasøytiske preparater omfattende en aktiv bestanddel valgt fra disse steroidforbindelser, hvori par-tikkelstørrelsen på den aktive forbindelse er regulert for å oppnå et høyere og mer akseptabelt nivå av in vivo-aktivitet.
Oppfinnelsen angår spesifikt en 2a-cyano-4a,5a-epoxy-androstan-173-ol-3-on av formel:
Den ovenfor angitte forbindelse av formel (I) har navnet "trilostan" og er beskrevet i f.eks. i britisk patentskrift 1 123 770 og i US patentskrift 3 296 295. Disse tidligere publikasjoner beskriver de adrenocorticale inhiberende egen-skaper av trilostan og beslektede forbindelser som også artikkelen av Neumann et al i Journal of Medicinal Chemistry, 13, 948 (1970) .
Det er for tiden foreslått å anvende trilostan som et abortmiddel, og også, mer betydningsfullt, ved behandling av Cushings syndrom og Conns syndrom. Cushings syndrom skyldes en forøket sekresjon av hydrocortison-type steroider, og Conns syndrom skyldes en adenoma av glomerulosa-cellene i adrenal cortex, med hvilken det er en økning i aldosteron-sekresjon. Hypertensjon er alltid tilstede i Conns syndrom.
Det er antatt at trilostan er av verdi ved de ovenfor angitte behandlinger på grunn av dets evne til å virke som et antihypertensivt middel, spesielt i de pasienter hvori hypertensjon er forbundet med et høyt aldosteronnivå og lavt reninnivå; lavt aldosteronnivå og lavt reninnivå; høyt aldosteronnivå og høyt reninnivå; og lavt aldosteronnivå og
høyt reninnivå.
Før foreliggende oppfinnelse ga anvendelse av trilostan og beslektede forbindelser utilfredsstillende resultater på grunn av at tidligere formuleringer ga variable absorpsjonskarakteristika og uforutsigelige blodnivåer. Således er tidligere formuleringer av trilostan blitt funnet å være upålitelige ved behandling eller kontroll av symptomer i de ovenfor angitte tilstander på grunn av variasjoner i til-gjengeligheten av trilostan in vivo.
Det er nå funnet at ved å bearbeide råtrilostan og beslektede forbindelser for å bringe deres partikkelstørrelse innen et bestemt snevert område, kan farmasøytiske preparater fremstilles som utviser med hensyn til deres aktive bestanddel, forbedrede absorpsjonskarakteristika og med hvilke man kan unngå eller hovedsakelig unngå de utilfredsstillende resultater som ble erholdt med de tidligere formuleringer. Til tross for det faktum at det ved in vitro-testing av produkter inneholdende satser av trilostan med forskjellig partikkelstørrelse ikke kunne differensieres når det gjelder deres oppløsning eller frigivelsesegenskaper, har regulering av en partikkelstørrelse vist seg å gi, som beskrevet i detalj nedenfor, en signifikant forbedring i plasmakonsentra-sjon in vivo.
Oppfinnelsen tilveiebringer således, i særdeleshet for anvendelse ved fremstilling av farmasøytiske preparater med forbedrede absorpsjonskarakteristika, en 2a-cyano-4a,5a-epoxy-3-oxo-steroid-forbindelse med en hoved-ringstruktur av generell formel:
hvor forbindelsen foreligger i partikkelform og består av partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på mindre enn 20yUm, og hvor minst 95% av partiklene har en par-tikkelstørrelse på mindre enn 50^um.
Ifølge en side ved oppfinnelsen kan den partikkelformede forbindelse være en forbindelse av den ovenfor angitte formel formel II av den type som er beskrevet i britisk patentskrift 1 123 770, dvs. et 2a-cyano-4a,5a-epoxy-3-oxo-steroid hvori steroiddelen har fra 19 til 2 3 carbonatomer eksklusivt esterradikaler.
Alternativt kan den partikkelformede forbindelse være en forbindelse av den ovenfor angitte formel II av den type som er beskrevet i britisk patentskrift 2 010 278A, dvs. et 2ct-cyano-4a, 5a-epoxy-3-oxo-steroid av generell formel:
hvori R er hydrogen eller methyl;
R<1>er hydroxy eller lavere alkanoyloxy;
R" er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl;
eller hvor R' eller R" sammen betegner oxo eller ethylendioxy; R"<1>er hydrogen eller methyl;
eller 3-enol-lavere alkanoatestere derav;
forutsatt at når R er hydrogen, er R"<1>a-methyl, og når R er methyl, er R"' hydrogen eller 3_methyl, hvilke forbindelser er angitt å være anvendbare som abortmidler (interceptive agents), dvs. når det gjelder å avbryte svangerskap når de administreres til gravide hunnpattedyr.
Fortrinnsvis er forbindelsen ifølge oppfinnelsen en forbindelse av generell formel:
hvori R er hydrogen eller methyl/og R" er hydrogen eller lavere alkyl, spesielt methyl.
Fortrinnsvis er forbindelsen ifølge oppfinnelsen trilostan, dvs. en forbindelse av formel (IV) hvori R og R" begge er hydrogen; eller en forbindelse av formel (IV) hvori R og R" begge er methyl. Det er antatt at oppfinnelsen er særlig anvendbar på disse to spesifikke forbindelser, og i særdeleshet den førstnevnte forbindelse, trilostan.
Fortrinnsvis består den partikkelformede forbindelse ifølge oppfinnelsen av partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter p4å . 12 /,um eller mindre, med et foretrukket nedre område lik 5 - standardavvik, ca. 4 til 5. Fortrinnsvis skal den midlere ekvivalentkulevolumdiameter på partiklene være lCyum eller mindre, f.eks. fra 5 til lO^um, og helst over 5yum, og hvor minst 95% av partiklene alltid har en par-tikkelstørrelse på mindre enn 50yum.
(Det vil forståes av fagmannen innen pulveriserings-teknikker at grensen satt når det gjelder størrelsen av 95% eller mere av partiklene er en subsidiær begrensning som i tillegg er nødvendig for å skille de partikkelformede forbindelser ifølge oppfinnelsen fra dem som utviser en bredere størrelsesfordeling, på grunn av den store variasjon i størr-else som man støter på i alle pulvere som er redusert i størrelse ved en pulveriseringsprosess eller partikkelstørr-elsesreduksjon, f.eks. ved maling under anvendelse av for-skjellige typer av måleutstyr som nå er tilgjengelig, f.eks. hammermølle, nålmølle eller fluidumdrevne møller).
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske preparater omfattende angitte partikkelformede forbindelser ifølge oppfinnelsen og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.
Slike eksipienter eller bærere kan være faste, halvfaste eller væskeformige alt etter den valgte farmasøytiske form, og kan innbefatte et vidt område av organiske og uorganiske faste materialer, halvfaste materialer og vandige og ikke-vandige væsker. Blant disse kan anvendes f.eks. talkum, gummiarabikum, stivelse, lactose, magnesiumstearat eller fettsubstanser av animalsk eller vegetabilsk opprinn-else slik som kakaosmør, lanolinderivater, paraffinderivater eller glycoler. Disse eksipienter eller bærere kan sammen-settes med ett eller flere fuktemidler, dispergeringsmidler eller emulgeringsmidler og/eller ett eller flere konserver-ingsmidler om ønsket. Således kan preparatene ifølge oppfinnelsen presenteres som en tablett, kapsel, granulat for suspensjon, krem, salve, stikkpille eller suspensjon.
Fortrinnsvis innbefatter preparater ifølge oppfinnelsen en fast eksipient eller bærer med hvilken den partikkelformede forbindelse av formel (II) blandes, f.eks. stivelse, lactose og/eller magnesiumstearat.
Mer fordelaktig presenteres preparatet som en tablett eller i innkapslet form hvor den partikkelformede forbindelse av formel (II) sammen med en eksipient eller bærer fylles i kapselskallet. Fortrinnsvis inneholder kapselen aktiv forbindelse og fortynningsmiddel i et forhold på 1:3.
Typisk kan preparatet ifølge oppfinnelsen, i enhets-doseringsform, omfatte en enhetsdose på fra 50 til 250 mg av forbindelsen av formel (II), f.eks. 60 mg, 120 mg og 240 mg, og fortrinnsvis 50 til 120 mg.
Fortrinnsvis er den partikkelformede forbindelse av formel (II) også en hvori det spesifikke overflateareal er
2-1 2-1
minst 2 m g , f.eks. 2 til 4 m g
Oppfinnelsen omfatter også en metode for behandling av én steroidforbindelse med en hovedringstruktur av generell formel (II), hvilken metode omfatter bearbeidelse av rå- steroidforbindelsen ved en behandling som reduserer dens partikkelstørrelse under dannelse av en forbindelse i partikkelform og bestående av partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på mindre enn 2Cyum, hvor minst 95% av partiklene har en partikkelstørrelse på mindre enn 50^um.
Ved fremstilling av den partikkelformede forbindelse ifølge oppfinnelsen karakteriseres først en forbindelse av formel (II) i råtilstand med hensyn til partikkelstørrelse under anvendelse av et instrument tilpasset til å måle ekvivalent kulevolumdiameter, dvs. en Coulter Counter. En repre-sentativ prøve av en forbindelse av formel (IV) hvori R og R"=H vil typisk kunne forventes å omfatte i råtilstand partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på ca. 40yum og med en bred størrelsesfordeling.
Etter å ha blittkarakterisertmed hensyn til partikkel-størrelse i råtilstand males deretter forbindelsen, fortrinnsvis under anvendelse av en fluidumdreven (luft) mølle, under egnede betingelser, eksempelvis lufttrykk og tilførsels-hastighet, for å bringe partikkelstørrelsen innen de ovenfor angitte grenser. Effektiviteten av malingen kontrolleres ved prøvetagning under anvendelse av Coulter Counter, og den endelige partikkelstørrelse kontrolleres på lignende måte. Hvis en første passering gjennom møllen ikke gir det nødvend-ige størrelsesspektrum, utføres én eller flere ytterligere passeringer.
Forbindelsen av formel (II) i dets partikkelform innen de ovenfor angitte grenser kan deretter blandes med en eksipient eller bærer om nødvendig, og f.eks. fylles i kapsler. Således kan f.eks. den partikkelformede forbindelse blandes med maisstivelse og lactose, granuleres med vann, tørkes og til slutt blandes med magnesiumstearat og fylles i kapsler.
På grunn av at partikler erholdt ved maling eller annen partikkelstørrelsesreduksjonsteknikk er uregelmessige i form, er det nødvendig å karakterisere disse ikke ved måling av en virkelig størrelse slik som tykkelse eller diameter, men ved måling av en egenskap av partiklene som er relatert til den samme egenskap som utvises av en teoretisk kuleformet par tikkel. Partiklene gies således en "en ekvivalent kuledia-meter".
Verdiene funnet fra karakterisering av et stort antall "ukjente" partikler, kan nedtegnes med antall mot diameter, eller i andre metoder med vekt mot diameter, hvor man vanlig-vis velger å bruke prosentvise overkornverdier for antall eller vekt. Dette gir en karakteristisk kurve som represen-terer størrelsesfordelingen av prøven, dvs. en kumulativ prosentvis overkorn-fordelingskurve. Verdier fra denne kan avleses direkte eller nedtegnes på log-sannsynlighetspapir under dannelse av en tilnærmet rett linje. Den midlere ekvivalent kurvevolumdiameter er 50% overkornverdien, og hellingen av linjen er relatert til standardavviket (s.d.) av fordelingen. Hensiktsmessig kan denne beregnes fra verdiene ved 84,1% og 15,9% overkom sammen med den midlere ekvivalentkulevolumdiameter således:
Dette gjelder for en log-normal fordeling som kan antaes å gjelde for malte pulverprøver. Typisk vil en partikkel-formet forbindelse ifølge oppfinnelsen gi et standardavvik på ca. 2^,um.
Den midlere ekvivalent kulevolumdiameter som finnes, er således en statistisk fremstilling av en teoretisk partikkel med samme egenskap som de "ukjente" partikler.
Som ovenfor angitt, kan den midlere ekvivalent kulevolumdiameter av partiklene av den malte forbindelse av formel (II) bestemmes under anvendelse av en Coulter Counter. Ved anvendelse av et slikt instrument kan verdier for en suspensjon av partiklene av ukjent størrelse erholdes, og Counteren kan kalibreres under anvendelse av en standardsuspensjon av latexpartikler innen det størrelsesområde som forventes for partiklene av ukjent størrelse. Når det gjelder standard latexpartikler, er verdier for standardavvik ekstremt små på grunn av "siktkutt"-naturen eller meget jevn partikkelstørr-else.
Det etterfølgende er en beskrivelse ved hjelp av eksempler på fremstilling av preparatene ifølge oppfinnelsen.
I alle eksempler ble trilostan fremstilt fra en råform under anvendelse av en fluidumdreven (luft) mølle og besto av partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på ca. lCyum, hvor minst 95% av partiklene har en partikkelstørrelse på mindre enn ca. 50yum. Partikkelstørrelsen av det reduserte trilostan ble målt som følger: Først ble en liten prøve kontrollert under mikroskop, og en visuell vurdering ble foretatt både når det gjelder størr-elsen av partiklene mot en standard kalibreringsskala, f.eks.
i overveiende grad rundt lCyum, og av ensartetheten av par-tikkelstørrelsen. Da disse visuelle bestemmelser indikerte akseptable parametre, dvs. at mesteparten av partiklene var innen det ønskede størrelsesområde og størrelsesfordeling,
ble en ytterligere prøve av det reduserte materiale underkastet partikkelstørrelsesmåling under anvendelse av en Coulter Counter TAII ved den nedenfor beskrevne prosedyre. Hvis alternativt den visuelle kontroll av den lille prøve ga en beregnet størrelse eller størrelsesfordeling utenfor den ønskede spe-sifikasjon, ble malebetingelsene justert.
Coulter Counter partikkelstørrelsesitiålingen ble utført
på en 5 mg prøve av det reduserte materiale, hvor prøven ble suspendert i ca. 100 ml elektrolytt, f.eks. "isoton" II. Før suspendering av prøven ble elektrolytten mettet med mikronisert materiale, pH på den resulterende løsning ble justert til 3,5, og løsningen ble filtrert gjennom et 0,22yUm mikroporøst membranfilter under dannelse av den nødvendige partikkelfrie suspenderingselektrolytt.
Elektrolyttløsningen inneholdt én dråpe av Coulter dis-pergeringsmiddel, og dispergeringen ble utført under anvendelse av en ultralyd badbehandling i ca. 1 minutt. Suspensjonen ble deretter fortynnet til ca. 200 ml med "Isoton" II og ble igjen behandlet i ultralysbadet i ca. 1 minutt. Aksepterbar-heten av dispersjonskonsentrasjonen ble kontrollert under anvendelse av en forhåndsinnstilt telling av 70.000 partikler med en åpning på 140yUm (tilfredsstillende for partikler med midlere ekvivalent kulevolumdiameter på 5 til lO^um) for å
gi en avlesning på mindre enn 10% på kalibreringsskalaen.
(På grunn av at partiklene har forskjellig størrelse, er det i enhver størrelses-analyseteknikk nødvendig å karakterisere et stort antall for å oppnå et statistisk nøyaktig resultat. Verdien på 70.000 er valgt i dette tilfelle).
Røråpningen i Coulter Counteren velges avhengig av de forventede partikkelstørrelsesverdier. Størst nøyaktighet erholdes når partikkeldiametrene er fra 4 til 40% av størr-elsen på åpningen for å unngå falske tellinger og forstyrrelse.'
(En kalibreringsmålestokk på 10% er en anbefaling av Coulter Electronics som ikke er bundet til størrelsen).
Innen 10 minutter etter fremstilling av dispersjonen ble det utført duplikattellinger. Duplikattellinger ble utført som en minimumskontroll a) for å gi mer pålitelige målinger og b) for å kontrollere at prøveuttagningen av det suspenderte materiale var reproduserbar, dvs. at suspensjonen ikke hadde sedimentert.
De kontrollerte resultater ble automatisk nedtegnet og vist grafisk under dannelse av en karakteristisk kumulativ, prosentvis overkorn/størrelseskurve for prøven. Fra denne ble den midlere ekvivalent-kulevolumdiameterverdi avledet
(50% overkornverdi) sammen med standardavviket av fordelingen, beregnet som ovenfor beskrevet.
Standardavviket var den forventede verdi på tilnærmet 2,0yUm, hvor grensen lå mellom l,8yum og 2,5^um på 10 satser.
Coulter-telleren ble kalibrert som følger:
En suspensjon av standard Coulter Electronics lateks-partikler med angitt midlere diameter på 13,7yUm ble behandlet som ovenfor angitt under anvendelse av en åpning og innstil-linger som ovenfor beskrevet. Den midlere, avledede verdi var mellom 12,5 og 14,5yum når telleren var korrekt kalibrert.
Preparater ble deretter fremstilt som følger:
Eksempel 1
Fremstilling
Disse formuleringer ble fremstilt enten ved konvensjonelle tørrblandingsteknikker eller fortrinnsvis ved konvensjonelle våtgranuleringsteknikker. Innkapsling ble utført ved hjelp av konvensjonelt utstyr.
Eksempel 2
Fremstilling
Pulverne ble granulert ved hjelp av konvensjonelle våtgranuleringsteknikker. Tablettene ble presset under anvendelse av konvensjonelt presseutstyr til tablettform.
Eksempel 3
Fremstilling
Stikkpillene ble fremstilt fra en egnet stikkpillebase
(f.eks. "Suppocire", Witepsol<®>, Novata<®>, etc.) under konvensjonelle sinelteteknikker eller kaldpressing.
Eksempel 4
Fremstilling
Salvene ble fremstilt ved innarbeidelse av trilostanet i en egnet for-fremstilt salvebase (f.eks. hvitt, mykt paraffin).
Eksempel 5
Fremstilling
Kremene ble fremstilt ved innarbeidelse av trilostanet i en egnet for-fremstilt krembase (f.eks. vandig krem B.P.).
Eksempel 6
Fremstilling
Suspensjonene ble fremstilt ved konvensjonelle frem-stillingsteknikker under hensyntagen til bearbeidelses-egenskapene av bestanddelene. Til slutt ble hver suspensjon ført gjennom en homogenisator.
Biotilgjengelighetstest:
60 mg kapsler ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ved våtgranuleringsteknikker under anvendelse av satser av trilostan bestående av (i) partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på ca. lO^um (hvor minst 95% av partiklene hadde en partikkelstørrelse på mindre enn 50^um), (ii) partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på ca. 45^um, og (iii) partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på større enn lOO^um.
I en tredelt, dobbelt blindoverkrysningsundersøkelse
på 8 frivillige personer mottok hver person en dose på 120 mg trilostan (2 x 60 mg kapsler) på tom mage sammen med 50 ml kranvann. Blodprøver (8 ml) ble tatt før administrering og etter 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0
og 24,0 timer og ble bestemt med hensyn til plasmanivåer av
trilostan og trilostanmetabolitt. Plasmakonsentrasjoner ble bearbeidet ved hjelp av et regnemaskinprogram som ga maksimumkonsentrasjon i plasma (Cma}cs) og tiden det tok for å nå dette maksimum (T mak, s. ). Verdier for arealet under kurven for konsentrasjonen mot tiden over tidsrommet 0 til t (AUCQ - hvor t er tiden) ble deretter beregnet under anvendelse av trapezoidregelen, og statistisk analyse ble ut-ført under anvendelse av Students t-test.
I de fleste tilfeller kunne ikke plasmanivåer påvises ved 24 timer, og følgelig kunne AUCQ 24(mg M1/-1.H) anvendes for å bestemme graden av absorpsjon. Den etterfølgende
24
tabell I angir AUCQ -verdier for trilostan og 17-ketometa-bolitt.
Det fremgår fra de ovenfor angitte resultater at plasma trilostan og metabolittkonsentrasjonen er avhengig av par-tikkelstørrelsen på det anvendte trilostan, idet materialet med minst partikkelstørrelse, dvs. materialet ifølge oppfinnelsen, gir de høyeste plasmakonsentrasjoner. Plasma-metabolittkonsentrasjonene fulgte tidsforløpet for trilostan-konsentrasjonene meget nært, men til et nivå på 2 til 3 ganger høyere. I tillegg er forholdet mellom metabolitt
24 24
AUC o . og trilostan AUC o for materialene med partikkelstørr-else 10 /Um, 45,um og 100 ,um hhv. 3,1, 4,5 og 6,5.
' /24 /
Lavere AUC o -verdier for kapJ-slene med den største par-tikkelstørrelse indikerer at graden av absorpsjon fra disse kapsler var redusert. Med materialet med minst partikkel-størrelse er det ennvidere et meget gunstig forhold mellom trilostan og trilostanmetabolitt.
De ovenfor angitte resultater indikerer følgelig klart at partikkelstørrelsen av det anvendte trilostan i formuler-ingene hadde en meget uttalt innflytelse på tilgjengelig-heten av trilostan i plasma. Kapslene inneholdende materiale på 10yum resulterte både i høye plasmatrilostan- og metabolitt-konsentrasjoner, såvel som et gunstig forhold mellom trilostan og metabolitt. En økning i partikkelstørrelsen på trilostan til 45yum og deretter til mer enn lOO<y>um resulterte imidlertid i suksessive reduksjoner i plasmakonsentrasjons-nivåer, såvel som i signifikantøkning i forholdet mellom metabolitt og aktivt materiale.
I søkerens britiske patentsøknad 83-
er det beskrevet en metode for fremstilling av en forbindelse, f .eks. av den ovenfor angitte formel III hvori i særdeleshet R er-methyl, R' er hydroxy og R" er methyl, som har redusert partikkelstørrelse, hvilken metode omfatter oppløsning av forbindelsen i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis di-methylformamid, utfelling av forbindelsen ved blanding av løsningen med et ikke-løsningsmiddel for forbindelsen, fortrinnsvis vann, og regulering av blandebetingelsene under dannelse av et bunnfall med den ønskede reduserte partikkelstørr-else .
Det skal forståes at ved fremstilling av en forbindelse av formel III hvori R er methyl, R1 er hydroxy og R" er methyl, foretrekkes det å anvende metoden ifølge denne patent-søknad .
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for behandling av en 2<x-cyano-4a, 5a-epoxy-3-oxo-steroidforbindelse, fortrinnsvis med fra 19 til 2 3 carbonatomer eksklusivt esterradikaler, hvor steroidets hovedringstruktur er av generell formel:
karakterisert ved at råforbindelsen bearbeides ved en behandling som reduserer dens partikkelstørr-else og hvor behandlingen utføres eksempelvis kontinuerlig i tilstrekkelig tid og/eller gjentatte ganger, under dannelse av en forbindelse i partikkelform omfattende partikler med en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på mindre enn 20yum, hvor minst 95% av partiklene har en partikkelstørrelse på mindre enn 5Cyum.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er enten av generell formel:
hvori R er hydrogen eller methyl;
R' er hydroxy eller lavere alkanoyloxy;
R" er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkynyl;
eller hvor R' eller R" sammen betegner oxo eller ethylendioxy; R" <1> er hydrogen eller methyl;
eller 3-enol-lavere alkanoatestere derav, forutsatt at når R er hydrogen, er R"' a-methyl, og når R er methyl, er R" <1> hydrogen eller J3-methyl;
eller av generell formel:
hvori R er hydrogen eller methyl, og R" er hydrogen eller lavere alkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R og R" er enten begge hydrogen eller begge methyl.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at partiklene reduseres til en midlere ekvivalent kulevolumdiameter på 12^,um eller mindre, fortrinnsvis lCyum eller mindre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den midlere ekvivalentkulevolumdiameter til hvilken partiklene reduseres, er fra 5 til lOyU m, og fortrinnsvis over 5^,um.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den midlere ekvivalent kulevolumdiameter måles under anvendelse av en Coulter Counter.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at råforbindelsen bearbeides under anvendelse av en fluidumdreven (luft) mølle.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at lufttrykket og/eller tilførselshastigheten reguleres for å bringe partikkel-størrelsesverdien innenfor det definerte område.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilke som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den innbefatter ett eller flere ytterligere trinn for blanding av steroidet med redusert partikkelstørrelse med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere, og om ønsket, at den således dannede sammensetning deretter over-føres i en tablett, kapsel, granulat for suspensjon, krem, salve, stikkpille eller suspensjon.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den innbefatter gran-ulering og avsluttende blanding.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8231278 | 1982-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833976L true NO833976L (no) | 1984-05-03 |
Family
ID=10533991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833976A NO833976L (no) | 1982-11-02 | 1983-11-01 | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroidforbindelser med snevert partikkelstoerrelseomraade |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0108606B1 (no) |
| JP (1) | JPS5995300A (no) |
| AT (1) | ATE38236T1 (no) |
| DE (1) | DE3378318D1 (no) |
| DK (1) | DK499683A (no) |
| ES (1) | ES8504486A1 (no) |
| FI (1) | FI834025A (no) |
| GB (1) | GB2130588B (no) |
| GR (1) | GR79688B (no) |
| IE (1) | IE56205B1 (no) |
| NO (1) | NO833976L (no) |
| PT (1) | PT77593B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8328929D0 (en) * | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
| US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| GB2345851B (en) * | 2000-01-18 | 2004-05-26 | Gavin Paul Vinson | A combination of trilostane or keto-trilostane and an anti-oestrogen for the treatment of an oestrogen-dependent cancer or tumour |
| GB2375958B (en) * | 2001-04-09 | 2005-03-02 | George Margetts | The use of steroids to lower the levels of cortisol |
| GB2400554B (en) * | 2003-04-16 | 2007-04-18 | George Margetts | Treatment of angiotensin II-induced cardiovascular disease |
| PT1919290E (pt) | 2005-07-12 | 2014-03-20 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Métodos e produtos para tratamento de doenças |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1123770A (en) * | 1966-11-15 | 1968-08-14 | Sterling Drug Inc | 2-cyano-3-oxo-steroids |
| US3296255A (en) * | 1963-11-29 | 1967-01-03 | Sterling Drug Inc | 2-cyano steroids |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4062954A (en) * | 1976-12-27 | 1977-12-13 | Sterling Drug Inc. | Process for using a steroid compound |
| US4160027A (en) * | 1977-12-20 | 1979-07-03 | Sterling Drug Inc. | Steroid cyanoketones and intermediates |
| GB8328929D0 (en) | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
-
1983
- 1983-10-28 ES ES526874A patent/ES8504486A1/es not_active Expired
- 1983-10-28 JP JP58202482A patent/JPS5995300A/ja active Granted
- 1983-11-01 DK DK499683A patent/DK499683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-01 NO NO833976A patent/NO833976L/no unknown
- 1983-11-01 GB GB08329173A patent/GB2130588B/en not_active Expired
- 1983-11-02 DE DE8383306665T patent/DE3378318D1/de not_active Expired
- 1983-11-02 FI FI834025A patent/FI834025A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-11-02 IE IE2563/83A patent/IE56205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 EP EP83306665A patent/EP0108606B1/en not_active Expired
- 1983-11-02 GR GR72848A patent/GR79688B/el unknown
- 1983-11-02 AT AT83306665T patent/ATE38236T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-02 PT PT77593A patent/PT77593B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE832563L (en) | 1984-05-02 |
| DE3378318D1 (en) | 1988-12-01 |
| DK499683D0 (da) | 1983-11-01 |
| DK499683A (da) | 1984-05-03 |
| EP0108606A1 (en) | 1984-05-16 |
| JPS5995300A (ja) | 1984-06-01 |
| PT77593B (en) | 1986-03-18 |
| PT77593A (en) | 1983-12-01 |
| FI834025A (fi) | 1984-05-03 |
| ES526874A0 (es) | 1985-05-01 |
| ATE38236T1 (de) | 1988-11-15 |
| GR79688B (no) | 1984-10-31 |
| IE56205B1 (en) | 1991-05-22 |
| GB2130588A (en) | 1984-06-06 |
| GB8329173D0 (en) | 1983-12-07 |
| EP0108606B1 (en) | 1988-10-26 |
| ES8504486A1 (es) | 1985-05-01 |
| FI834025A0 (fi) | 1983-11-02 |
| GB2130588B (en) | 1986-08-13 |
| JPH0443078B2 (no) | 1992-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4187423B2 (ja) | ジプラシドン組成物 | |
| US11666567B2 (en) | Bromocriptine formulations | |
| NO324037B1 (no) | Pulver for anvendelse i en torrpulverinhalator og fremgangsmate for fremstilling av pulveret | |
| NO166918B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat i enhetsdoseform. | |
| Yamamura et al. | Effects of automated external lubrication on tablet properties and the stability of eprazinone hydrochloride | |
| JP2013516394A (ja) | 医薬用途用の１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、および前記１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を調製するための、実質的に不定の結晶形状を有する１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の使用 | |
| EP1492500B1 (en) | Formoterol and ciclesonide aerosol formulations | |
| NO833976L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av steroidforbindelser med snevert partikkelstoerrelseomraade | |
| Li et al. | Formulation of nimodipine nanocrystals for oral administration | |
| UA57596C2 (uk) | Похідне бензотіофену, фармацевтична лікарська форма, фармацевтична композиція, спосіб лікування остеопорозу та спосіб зниження рівнів ліпідів | |
| CN108066312B (zh) | 一种帕博西尼药物组合物及其制备方法 | |
| CN105726477A (zh) | 一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法 | |
| de Villiers et al. | The measurement of mixture homogeneity and dissolution to predict the degree of drug agglomerate breakdown achieved through powder mixing | |
| Tinke et al. | Laser diffraction and image analysis as a supportive analytical tool in the pharmaceutical development of immediate release direct compression formulations | |
| JP2576927B2 (ja) | 細粒核 | |
| CN112741819A (zh) | 一种盐酸氟西汀胶囊及其制备方法 | |
| CN103655492A (zh) | 一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用 | |
| Jadhav et al. | Liquisolid technique a novel approach to enhance solubility and dissolution rate: a review | |
| Sharma et al. | Formulation, evaluation and optimization of mouth dissolving tablets of losartan potassium: effect of coprocessed superdisintegrants | |
| CN104382936B (zh) | 一种磺化去氢松香酸铋的口服固体制剂及其制备方法 | |
| Jadhav Ambadas et al. | Liquisolid Technique a Novel Approach to Enhance Solubility and Dissolution Rate: A Review | |
| Thwaites | The effect of mixing time and mixer intensity on the compression properties of tablettose® | |
| CN116462678A (zh) | 一种阿昔洛韦纳米晶及其制备方法 | |
| Shrikhande et al. | Rifampicin and Isoniazid microcapsules for treatment of tuberculosis | |
| Pazesh et al. | Comminution-amorphisation relationships during ball |