JPH0436248A

JPH0436248A - 医薬品剤形化基剤、医薬品剤形化組成物および製造方法

Info

Publication number: JPH0436248A
Application number: JP2137952A
Authority: JP
Inventors: Umajirou Shimamura; 島村　馬次郎; Yasuyuki Kotani; 小谷　泰之
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1990-05-28
Filing date: 1990-05-28
Publication date: 1992-02-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、疎水性医薬品を水相へ溶解、分散もしくは乳
化させたり、または親水性医薬品を油相へ分散もしくは
乳化させて剤形化する際に利用する医薬品剤形化基剤、
これを含有する医薬品剤形化組成物およびその製造方法
に関する。

〔従来の技術〕

従来、血液製剤等の剤形化の際、難溶性医薬品等を可溶
化、乳化１分散させたり、または溶解速度や吸収作用を
制御したりする目的で、各種のイオン系、非イオン系ま
たは高分子系等の剤形化基剤が使用されている。

しかし、これらの従来の側路化基剤等には、使用時にお
ける性能上の諸欠点があるほか、生体に対して溶血性、
生体膜刺激性等の安全性に問題がある。

また医薬品の吸収や薬理作用等を保持する上からも、物
理化学的に安定性および保存性等を改質向上させる性能
を持つ側路化基剤が強く望まれている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、上記問題点を解決するとともに、上記
要望に応えるため、医薬品を側路化する際の湿潤化性、
可溶化性、分散性および乳化性等の性能に優れ、酸化等
による化学的変化に対しても極めて安定性が高く、また
溶血性、生体膜刺激性が小さくて安全性に優れ、しかも
医薬品を側路化した際、薬用成分の有効性を充分発揮さ
せるとともに、得られる医薬品側形化組成物を物理化学
的に安定して長期間保存することができる医薬品剤形化
基剤を提供することである。

本発明の他の目的は、上記医薬品剤形化基剤を含有する
医薬品側形化組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、上記のような優れた性質を有する
医薬品剤形化基剤を容易に製造することができる製造方
法を提案することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、次の医薬品剤形化基剤、これを含有する医薬
品側形化組成物およびその製造方法である。

（１）構成脂肪酸成分として少なくともヒドロキシステ
アリン酸を含有し、ヨウ素価が４０以下で、かつヒドロ
キシル価が１００以上であるグリセリド類の、グリセリ
ンによるグリセロリシス生成物またはエステル交換生成
物１００重量部に、８０〜７００重量部のエチレンオキ
シドが付加したことを特徴とする医薬品剤形化基剤。

（２）グリセリド類が水素添加ヒマシ油である上記（１
）記載の医薬品剤形化基剤。

（３）上記（１）または（２）記載の医薬品剤形化基剤
を無水物として０．１〜３０本量％含有することを特徴
とする医薬品側形化組成物。

（４）構成脂肪酸成分として少なくともヒドロキシステ
アリン酸を含有し、ヨウ素価が４０以下で、かつヒドロ
キシル価が１００以上であるグリセリド類を、アルカリ
触媒の存在下にグリセリンと反応させてグリセロリシス
またはエステル交換反応を行い、得られたグリセロリシ
ス生成物またはエステル交換生成物１００重量部に８０
〜７００重量部のエチレンオキシドを付加することを特
徴とする医薬品剤形化基剤の製造方法。

（５）グリセリド類が水素添加ヒマシ油である上記（４
）記載の方法。

本発明ではグリセリド類として、構成脂肪酸成分として
少なくともヒドロキシステアリン酸を含有し、ヨウ素価
（ＩＶ）が４０以下で、かつヒドロキシル価（ＯＨＶ）
が１００以上のものを使用する。

さらに本発明で使用するグリセリド類としては、上記特
性値に加え、酸価（ＡＶ）が５以下、ケン化価（ＳＶ）
が２００以下、融点が６０℃以上、ＡＯＭ価が５００（
ｈｒｓ）以上であって、ヒドロキシステアリン酸成分を
５０重麓％以上含有するものが好ましい。

このようなグリセリド類としては、天然植物油脂のヒマ
シ油を水素添加した水素添加ヒマシ油、ヒドロキシステ
アリン酸をグリセリンとエステル化させた合成グリセリ
ド等があげられる。合成グリセリドの場合、モノ、ジ、
トリの混合型グリセリドの使用で充分である。

これらのグリセリド類は１種単独で、または２種以上を
混合して使用することができる。

水素添加ヒマシ油は、ヒマシ油をニッケル系の水素添加
触媒を用いて選択水添することにより得られる。水素添
加処理により、ヒマシ油中の主成分であるワシルイン酸
のグリセリドを構成するりシルイン酸成分がヒドロキシ
ステアリン酸成分に還元され、またオレイン酸、リルン
酸等の構成脂肪酸の大部分がステアリン酸成分等の飽和
脂肪酸成分に還元される。

水素添加ヒマシ油としては、ヒドロキシステアリン酸成
分を前記の値以上含有するロウ状の混酸型グリセリドを
使用するのが好ましい。

本発明の医薬品剤形化基剤は、上記のようなグリセリド
類のグリセリンによるグリセロリシス生成物、エステル
交換生成物またはこれらの混合物１００重量部に、８０
〜７００重量部のエチレンオキシドが付加したものであ
る。

エチレンオキシドの付加率が８０重量部未満の場合、得
られる医薬品剤形化基剤の側路化性能が弱く、また７０
０重量部を−える場合、親水性が強くなりすぎ、乳化性
など性能の一部に問題が残る。

上記グリセロリシス生成物またはエステル交換生成物は
、グリセリド類をアルカリ触媒の存在下にグリセリンと
反応させてグリセロリシスまたはエステル交換反応を行
うことにより得られる。

グリセリド類とグリセリンとのグリセロリシスまたはエ
ステル交換反応は、グリセリド類１００重量部に対して
、０．２〜２重量部のアルカリ触媒存在下に、５〜３０
重量部のグリセリンを用いて行うのが好ましい。

アルカリ触媒としては、例えば水酸化アルカリ、炭酸ア
ルカリ、金属アルカリ、アルカリアルコレート等があげ
られるが、好ましいものはアルカリアルコレートであり
、最も好ましいものはナトリウムメチラートである。

グリセロリシスまたはエステル交換反応は、例えば窒素
ガス気流下でグリセリド類およびグリセリン中に微量に
含まれている水分を除去した後、反応温度７０〜２５０
℃において、１〜５時間行う。

反応後、残存触媒、未反応のグリセリン等を除去するた
め、適当量のヘキサンおよび少量の水を加えて洗浄し、
その後ヘキサンを留去する。このようにして得られるグ
リセロリシス生成物、エステル交換生成物またはこれら
の混合物（以下、これらを−括して反応生成物という場
合がある）は、通常ケン化価が１９５以下、アセチル価
が１００〜２４０、融点が４０〜５０℃の淡黄色軟膏状
の油脂である。

上記反応生成物にエチレンオキシドを付加するには、ア
ルカリ触媒の存在下に、常圧〜５気圧。

１２０〜１８０℃の条件で、エチレンオキシドを吹き込
みながら反応させる。エチレンオキシドの付加率は前記
グリセロリシスまたはエステル交換反応の反応生成物１
００重量部に対して８０〜７００重量部とする。

アルカリ触媒としては、前記グリセロリシスまたはエス
テル交換反応に用いたものと同様のものが使用できる。

使用量は前記グリセロリシスまたはエステル交換反応の
反応生成物１００重量部に対して０．１〜１重景重量好
ましい。

反応終了後は、反応混合物に無機酸または有機酸を加え
て触媒を中和した後、水洗し、その後減圧下に７０〜８
０℃で脱水処理し、生成塩をろ別することにより本発明
の医薬品剤形化基剤が得られる。

本発明の医薬品剤形化基剤は、通常ケン化価が１００以
下、ヒドロキシル価が２０〜９０の淡黄色無臭の粘性の
高い油状物である。

本発明の医薬品剤形化基剤は、化学的に安定であり、生
体に対して安全性が高く、しかも医薬品を側路化する際
の湿潤化性、可溶化性、分散性および乳化性等の性能に
優れているので、疎水性医薬品を水相へ溶解、分散もし
くは乳化させたり、または親水性医薬品を油相へ分散も
しくは乳化させて側路化する際の側路化基剤として使用
できる。

具体的には、外用剤、粘膜適用剤、経口剤、注射剤、軟
膏剤、座剤、血液製剤等の医薬品の側路化基剤として利
用できる。

側路化の際には、医薬品に添加して単独で使用すること
もできるが、通常パラフィン、ラノリン。

ワセリン、ポリオキシエチレンセチルエーテル。

ポリオキシエチレンノニルエーテル、ステアリルアルコ
ール、プロピレングリコール、水等の公知の側路化基剤
と組合せて使用する。このようにして得られる医薬品剤
形化組成物中の本発明の医薬品剤形化基剤の含有量は１
通常無水物として０．１〜３０重量％が好ましい。

本発明の医薬品剤形化基剤を含有する医薬品側形化組成
物は、薬用成分の有効性が充分に発揮され、しかも物理
化学的に安定して長期間保存することができる。

〔発明の効果〕

本発明の医薬品剤形化基剤は、特定のグリセリド類のグ
リセリンによるグリセロリシス生成物またはエステル交
換生成物に特定量のエチレンオキドを付加するようにし
たので、医薬品を側路化する際の湿潤化性、可溶化性、
分散性および乳化性等の性能に優れ、酸化等による化学
的変化に対しても極めて安定性が高く、また溶血性、生
体膜刺激性が小さくて安全性に優れ、しかも医薬品を側
路化した際、薬用成分の有効性を充分に発揮させるとと
もに、得られる医薬品剤形化組成物を物理化学的に安定
して長期間保存することができる。

また本発明の医薬品剤形化組成物は、上記医薬品剤形化
基剤を含有するため、薬用成分の有効性が充分に発揮さ
れるとともに、物理化学的に安定しており、長期間の保
存が可能である。

さらに本発明の製造方法によれば、上記のような優れた
性質を有する医薬品剤形化基剤を容易に製造することが
できる。

〔実施例〕

次に本発明の実施例について説明する。

製造例１水素添加ヒマシ油（ヨウ素価＝２．１、ケン化価＝１８
３．２．ヒドロキシル価＝１５９．２）　５００ｇに対
し、純度９８．８％の濃グリセリン５０ｇを加え、反応
容器中に窒素ガスを吹き込み、８０〜８５℃で水分を除
去した後、２．５ｇのナトリウムメチラートを加え、反
応温度１３０〜１５０℃で２時間グリセロリシスおよび
エステル交換反応等を行い、反応後８０℃まで冷却し、
触媒および未反応のグリセリン等を除去した。

精製処理した反応物は軟膏状を示し、ケン化価１７９．
８、アセチル価１２５．４、融点４１．２℃の組成物で
あった。

上記反応物３０００ｇに対し、６ｇのＮａＯＨを加え、
次にオートクレーブ中で脱水後、１３０〜１５０℃でエ
チレンオキシド（以下、ＥＯと略記する場合がある）を
吹き込み、経時的に反応付加物を採取し、中和、水洗、
脱水処理し、第１表に示すＥＯ付加物Ｉ〜■を得た。な
おＥＯ付加物■〜■が本発明の医薬品剤形化基剤に相当
する。

実施例１〜３および比較例１〜３２％（ｖ／ν）のウサギ赤血球サスペンション、および
これと同量の各種濃度に調製した第１表のＥＯ付加物！
〜■またはドデシルスルフオン酸ソーダ（ＳＯ５）を混
合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。この
混合液を遠心分離し、未溶血赤血球およびゴーストを沈
澱させて上澄みの溶血液を採取し、５４３ｒ＋ｍの波長
でその各吸光度を測定し、溶血量を求めた。結果を第２
表に示す。なおＥＯ付加物Ｉは油溶性で、水溶液の調製
はできなかった。

第表第２表かられかるように、ＥＯ付加物ｍ〜■には溶血作
用が全く認められないが、ＥＯ付加物■、■およびＳＤ
Ｓには溶血作用が認められる。

実施例４〜５および比較例４〜９第３表に示す組成で、日本薬局方に準じた眼軟膏剤用基
剤を次のようにして調製した。すなわち、第３表に示す
各基剤を計量、混合した後、８０〜８５℃で注意しなが
ら融解し、加温下に９０℃で２０分間保持した後、滅菌
処理し、これを容器に充填し、密栓処理して調製した。

＊１ネ２本３赤血球サスペンションと混合する前のＥＯ付加物または
ＳＤＳ溶液の濃度。

■〜■はそれぞれ第１表のＥＯ付加物Ｉ〜■に対応する
。

ドデシルスルフオン酸ソーダ第３表表に示す。

評価点＝角膜の点数＋虹彩の点数＋結膜の点数上記録軟
膏剤用基剤について、家兎の眼粘膜（角膜、虹彩、結膜
）に対する刺激作用をＤｒａｉｚｅ法（Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、、　８２．３
７７、１９４４）に準じて試験し、口頭の新前性試験法
（吐山編、ＲＥＡＬＩＺ　ＩＮＣ，）により評価した。

第４表に示す評点を用いて、下記計算式により求めた評
価点を第５ここでＡ−Ｆは第４表に示す反応の程度に対
応する評点である。

なお上記評価点から眼軟膏剤用基剤は次のように分類で
きる。

評価点　　　　分類０点以上〜５点未満　　無刺激物５点以上〜１５点未満　　軽度刺激物１５点以上〜３０点未満　　刺激物３０点以上〜６０点未満　　中等度刺激物６０点以上〜
８０点未満　　中強度刺激物８０点以上〜１１０点未満
　強度刺激物第４表第４表つづき第　　５　　表注）ａ”ｈは第３表のａ　−ｈに対応する。

第５表の結果から、ＥＯ付加物■および■は眼粘膜に対
して刺激性が極めて小さく、安全であることがわかる。

実施例６〜７第１表のＥＯ付加物■を用いて注射液を調製し、注射剤
用の基剤として使用した際の局所作用の試験を行った。

注射液の調製および局所作用の試験方法は、実間らの方
法（薬学誌８２．１１７１−１１７６゜１９６２）に従
って行った・すなわち、０．９ｗｔ％の食塩水にＥＯ付加物■を５ｗ
ｔ％の濃度になるように溶解し、得られた溶液を加熱殺
菌処理し、試験用の注射液とした。この注射液１ｍ１２
を体重２．８ｋｇ以上の健康な家兎の大腿部筋肉内に徐
々に注射し、局所の症状変化を経時的に観察し、判定し
た（実施例６）。またＥＯ付加物■の代わりにＥＯ付加
物■を用いて同様に行った（実施例７）。結果を第６表
に示す。なお判定基準は下記の通りである。

ｍ：症状は認められない ±：疑陽性十：わずかに陽性＋＋：著明な陽性比較例１０〜１２実施例６において、ＥＯ付加物■の代わりにＴｗｅｅｎ
−２０（アトラス（株）製、商品名）、Ｂｒ１ｊ−３５
（アトラス（株）製、商品名）またはプロノン１０４（
日本油脂（株）製、商品名）を用いた以外は実施例６と
同様に行った。結果を第６表に示す。

第６表第６表の結果から、ＥＯ付加物■および■では局所作用
が認められず、従来のものに比べて優れていることがわ
かる。

実施例８第７表に示す組成で乳剤を調製し、健康な成人男子の皮
膚に対する一次刺激性を下記試験法により評価した。

第１表のＥＯ付加物■を蒸留水に加え、次いで６５〜７
０℃に加温し、撹拌しながら溶解した。次に７０℃に加
温した白色ワセリン、ステアリルアルコールおよびプロ
ピレングリコールの混合物を、表面に油相ができないよ
うに徐々に加えて乳化した。

この乳化液を気泡を含まないように撹拌しながら冷却し
て、試験用の乳剤を得た。

上記乳剤０．１ｇを、パッチ用プラスター上の直径１　
、５ｃｍの円形リント布にしみ込ませた。　このパッチ
用プラスターを健常皮膚の成人男子の上農伸側および前
縛屈側にパッチした。

２４時間後にパッチを除去し、１時間経過した後、天場
らの評価法（油化学１７．６２８−６３４．１９６８）
に準じて一次刺激の強弱度を紅斑の発疹、刺激の度合を
観察し、下記基準で評価した。結果を第７表に示す。

良　　：刺激、発疹認められないやや良：刺激、発疹わずかに認められる不良　：刺激、
発疹明らかに認められる比較例１３〜１５実施例８において、　ＥＯ付加物■の代わりにラウリル
サルフェート、　Ｔｗｅｅｎ−４０（アトラス（株）製
、商品名）またはＰＥＧ−４００（マクロゴールド、日
本油脂（株）製、商品名）を用いて実施例８と同様に行
った。結果を第７表に示す。

第　７　表　　　　　　　　　　　　　　（重量部）第
７表の結果から、ＥＯ付加物■につぃては皮膚に対する
一次刺激性はほとんど認められず、従来のものに比べて
優れていることがわかる。

代理人　弁理士　柳　原　　　成

Claims

【特許請求の範囲】

（１）構成脂肪酸成分として少なくともヒドロキシステ
アリン酸を含有し、ヨウ素価が４０以下で、かつヒドロ
キシル価が１００以上であるグリセリド類の、グリセリ
ンによるグリセロリシス生成物またはエステル交換生成
物１００重量部に、８０〜７００重量部のエチレンオキ
シドが付加したことを特徴とする医薬品剤形化基剤。
（２）グリセリド類が水素添加ヒマシ油である請求項（
１）記載の医薬品剤形化基剤。
（３）請求項（１）または（２）記載の医薬品剤形化基
剤を無水物として０．１〜３０重量％含有することを特
徴とする医薬品剤形化組成物。
（４）構成脂肪酸成分として少なくともヒドロキシステ
アリン酸を含有し、ヨウ素価が４０以下で、かつヒドロ
キシル価が１００以上であるグリセリド類を、アルカリ
触媒の存在下にグリセリンと反応させてグリセロリシス
またはエステル交換反応を行い、得られたグリセロリシ
ス生成物またはエステル交換生成物１００重量部に８０
〜７００重量部のエチレンオキシドを付加することを特
徴とする医薬品剤形化基剤の製造方法。
（５）グリセリド類が水素添加ヒマシ油である請求項（
４）記載の方法。