JPH04346977A - 置換アルコキシイミノテトラヒドロナフタレン及びクロマンのｎ−イミダゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はテトラヒドロナフタレン及びクロ
マンのアルコキシ−イミノ誘導体を含有する新規イミダ
ゾール、その製法、それらを含有する薬剤組成物及びそ
の治療剤としての使用に関する。

【０００２】本発明は、下記式（Ｉ）の化合物及びその
薬剤上許容される塩を提供する。

【０００３】

【化７】

【０００４】［式中、Ｚは−ＣＨ２　−または−Ｏ−で
あり； ｍは１から４の整数であり； ｎは０または１であり； Ｔは直鎖または分岐、飽和または不飽和Ｃ１　−Ｃ６　
炭化水素鎖、またはフェニレン基であり； Ａは結合または−Ｓｉ（Ｒ′Ｒ″）−、−Ｏ−ＣＨ２　
−、−ＣＦ２　−、Ｃ（Ｒ′Ｒ″）−、ビニレンまたは
イソプロペニレンからなる二価の基（式中、Ｒ′及びＲ
″の各々は同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ
１　−Ｃ４　アルキルである）であり；Ｒは水素または
Ｃ１　−Ｃ４　アルキルであり；Ｒ１　及びＲ２　は同
じであって、水素もしくはメチルである、またはＲ１　
及びＲ２　の一方が水素であり、他方がａ）Ｃ１　−Ｃ
８　アルキル基； ｂ）Ｃ５　−Ｃ８　シクロアルキルもしくはＣ５　−Ｃ
８　シクロアルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基（式中
、シクロアルキル基または部分は未置換または１−４個
のＣ１　−Ｃ４　アルキル基で置換されている）；また
はｃ）アリールまたはアリール−Ｃ２　−Ｃ４　アルキ
ル基（式中、アリール基またはアリール部分は未置換ま
たはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、
トリハロ−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ１　−Ｃ４　ア
ルコキシ、Ｃ１　−Ｃ４　アルキルチオ及びＣ１　−Ｃ
４　アルキルスルホニルから独立して選択した１−４個
の置換基で置換されている）であり； Ｒ３　は水素またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ
４アルキル、トリハロ−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ１
　−Ｃ４　アルコキシ、Ｃ１　−Ｃ４　アルキルチオ及
びＣ１　−Ｃ４　アルキルスルホニルから選択した置換
基であり；Ｒ４　は−ＯＲ５　または−Ｎ（Ｒ５　Ｒ６
　）基（式中、Ｒ５　及びＲ６　は互いに独立して水素
、Ｃ１　−Ｃ６　アルキル、フェニル、またはベンジル
である）である］本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての
可能な異性体、立体異性体及びその混合物並びに代謝産
物及び代謝前駆体または生物的前駆体もその範囲に含ん
でいる。

【０００５】特に、式（Ｉ）の化合物はオキシム二重結
合についてＥまたはＺ異性を示す。式（Ｉ）の化合物の
単一のＥ及びＺ異性体や、その混合物も本発明に含まれ
る。

【０００６】Ｒ１　またはＲ２　がＣ１−８　アルキル
基のときには、分岐または直鎖アルキル基、例えばオク
チル、ヘプチル、ヘキシル、ペンチル、ブチル、ｔ−ブ
チル、プロピル、エチル及びメチルであってよい。Ｒ１
　またはＲ２　が（ｂ）で上記定義のようにシクロアル
キルまたはシクロアルキル−アルキル基のときには、シ
クロアルキル基またはシクロアルキル部分は好ましくは
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル
、特にシクロヘキシルである。

【０００７】従って、Ｒ１　またはＲ２　がＣ５　−Ｃ
８　シクロアルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基のとき
には、例えばシクロペンチル−、シクロヘキシル−また
はシクロヘプチル−Ｃ１　−Ｃ２　アルキル基特にシク
ロヘキシルメチルまたはシクロヘキシルエチルである。

【０００８】シクロアルキル基またはシクロアルキル部
分が２個以上のアルキル基で置換されているときには、
各アルキル基は同じでも異なっていてもよい。シクロア
ルキル基または部分が置換されているときには、好まし
くは１個または２個のＣ１　−Ｃ４　基で置換されてい
る。

【０００９】Ｒ１　またはＲ２　が（ｃ）で上記定義の
ようにアリールまたはアリールアルキル基のときには、
アリール基またはアリール部分は芳香族またはヘテロ芳
香族基、例えばフェニル、ピリジル、チエニル及びナフ
チル、特にフェニル、チエニル及びピリジルでありうる
。 上記のアリールまたはアリールアルキルとしてのＲ１　
及びＲ２　の定義に従うと、ピリジル基は好ましくは２
−または３−ピリジル基であり；チエニル基は好ましく
は２−または３−チエニル基であり；ナフチル基は好ま
しくは１−または２−ナフチル基である。

【００１０】従って、Ｒ１　またはＲ２　がアリール−
Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基であるときには、例えばフェ
ニル−、ピリジル−またはチエニル−Ｃ１　−Ｃ２　ア
ルキル基、特にベンジル、ピリジルメチルまたはチエニ
ルメチル基である。アリール基またはアリール部分が上
記（ｃ）で定義のように置換されているときには、好ま
しくは１、２または３個、特に１または２個の上記定義
の置換基で置換されている。

【００１１】Ｔが炭化水素鎖であるときには、好ましく
はアルキレンまたはアルケニレン基、例えばＣ１　−Ｃ
５　アルキレン鎖、特に−ＣＨ２　−、−ＣＨ２　−Ｃ
Ｈ２　−、−ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＣＨ２　−もしくは
−ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＣＨ２　−、または
Ｃ２　−Ｃ５　アルケニレン鎖、特に−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２　−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
２　−である。

【００１２】Ｔがフェニレン基であるときには、例えば
１，２−、１，３−または１，４−フェニレン、特に１
，３−フェニレン基である。

【００１３】上記定義のｍが１より大きいときには、各
Ｒ３　置換基は各々独立して同じでも異なっていてもよ
い。Ｒ５　及び／またはＲ６　がＣ１　−Ｃ６　アルキ
ル基であるときには、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル、より好まし
くはメチルまたはエチルである。

【００１４】アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基
は分岐または直鎖基であってもよい。

【００１５】Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基は例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−
ブチル、より好ましくはメチルまたはブチルである。

【００１６】Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ基は例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シまたはｔ−ブトキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ
またはプロポキシである。

【００１７】Ｃ１　−Ｃ４　アルキルチオ基は例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはブチルチオ
、特にメチルチオまたはエチルチオである。

【００１８】Ｃ１　−Ｃ４　アルキルスルホニル基は例
えばエチルスルホニル及びメチルスルホニル、特にメチ
ルスルホニルである。

【００１９】トリハロ−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基は例
えばトリハロエチルまたはトリハロメチル基、特にトリ
ハロメチルである。トリハロメチル基は例えばトリクロ
ロメチルまたはトリフルオロメチル、特にトリフルオロ
メチルである。

【００２０】好適なハロゲン原子は臭素、塩素またはフ
ッ素であり、好ましくは臭素またはフッ素である。

【００２１】本発明の化合物の薬剤上許容される塩には
無機酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素
酸及び燐酸）または有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸及びサリチル酸）との酸付加塩、及び無機塩基（
例えばアルカリ金属特にナトリウムもしくはカリウムま
たはアルカリ土類金属特にカルシウムもしくはマグネシ
ウム）有機塩基（例えばアルキルアミン好ましくはトリ
エチルアミン）との塩を含んでいる。

【００２２】上記のように、本発明はまた式（Ｉ）の化
合物の薬剤上許容される生物的前駆体（プロドラッグと
しても知られている）、すなわち上記式（Ｉ）とは異な
る式を有するが、ヒトに投与すると生体内で直接的また
は間接的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物も含ん
でいる。

【００２３】本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）にお
いて、Ｚが−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；ｍが１また
は２であり； ｎがゼロであり； ＴがＣ１　−Ｃ５　アルキレンまたはＣ２　−Ｃ５　ア
ルケニレン鎖であり； Ａが結合または−Ｏ−ＣＨ２　−、−ＣＦ２　−、−Ｃ
（Ｒ′Ｒ″）−、及びＳｉ（Ｒ′Ｒ″）−から選択した
二価の基（式中、Ｒ′及びＲ″の各々は同じでも異なっ
ていてもよく、水素またはメチルである）であり；Ｒが
水素であり； Ｒ１　及びＲ２　が共に水素であるか、またはＲ１　と
Ｒ２　の一方が水素であり、他方がａ′）Ｃ１　−Ｃ４
アルキル；ｂ′）Ｃ５　−Ｃ７　シクロアルキルまたは
Ｃ５　−Ｃ７　シクロアルキル−メチル基； ｃ′）フェニルまたはベンジル基（式中、フェニル環ま
たはフェニル部分は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ
、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、トリハロ−Ｃ１　−Ｃ４　
アルキル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、アルキルチオ及
びＣ１　−Ｃ４　アルキルスルホニルから独立して選択
した１、２または３個の置換基で置換されている）；ま
たはｄ）チエニル、チエニルメチル、ピリジルまたはピ
リジルメチル基（式中、複素環または部分は未置換また
はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル及びＣ１　−Ｃ４　アルコキシから選
択した１または２個の置換基で置換されている）であり
、Ｒ３　が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１
　−Ｃ４　アルキルスルホニルまたはＣ１　−Ｃ４　ア
ルコキシであり；Ｒ４　が−ＯＲ５　または−ＮＨＲ５
　基（式中、Ｒ５　は水素またはＣ１　−Ｃ４　アルキ
ルである）である化合物及びその薬剤上許容される塩で
ある。

【００２４】本発明の好ましい化合物は次の化合物であ
る、これらはＺまたはＥ異性体またはこれら異性体の混
合物である： １）　　　　５−［［２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラニリ
デン］アミノキシ］吉草酸； ２）　　　　５−［［２−メチル−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸； ３）　　　　５−［［２−メチル−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸エチル；４）　
　　　６−［［２−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラニリデン］アミノキシ］カプロン酸；５）　　　　６
−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリ
デン］アミノキシ］カプロン酸；６）　　　　６−［［
２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］
アミノキシ］カプロン酸エチル；７）　　　　５−［［
２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］
アミノキシ］吉草酸；８）　　　　５−［［２−フェニ
ル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ
］吉草酸エチル；９）　　　　４−［［２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］酪酸； １０）　　５−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸
；１１）　　６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキ
シ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプ
ロン酸； １２）　　６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロ
ン酸メチル； １３）　　６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−ｎ−ブト
キシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カ
プロン酸； １４）　　５−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−
ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデ
ン］アミノキシ］吉草酸； １５）　　６−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル
）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−
ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデ
ン］アミノキシ］カプロン酸； １６）　　５−［［２−（４−フルオロフェニル）−３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒド
ロ−６−フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］ア
ミノキシ］吉草酸； １７）　　６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ
−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロ
ン酸； １８）　　３−［［２−（４−フルオロフェニル）−３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒド
ロ−６−フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］ア
ミノキシ］プロピルオキシ酢酸； １９）　　３−［［２−（４−フルオロフェニル）−３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒド
ロ−６−フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］ア
ミノキシ］プロピルオキシアセトアミド；２０）　　５
−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フル
オロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］ペ
ンチルオキシ酢酸； ２１）　　２−［［２−（４−フルオロフェニル）−３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒド
ロ−６−フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］ア
ミノキシ］エチルオキシ酢酸； ２２）　　６−［［２−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
カプロン酸； ２３）　　２−［［２−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
プロピルオキシ酢酸； ２４）　　５−［［２−（チエン−２−イル）−３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸；
２５）　　６−［［２−（チエン−２−イル）−３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン
酸； ２６）　　５−［［２−（チエン−３−イル）−３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸；
２７）　　６−［［２−（チエン−３−イル）−３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン
酸； ２８）　　３−［［２−（４−フルオロフェニル）−３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒド
ロ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
リデン］アミノキシ］プロピルオキシ酢酸；２９）　　
６−［［２−ベンジル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
リデン］アミノキシ］カプロン酸；３０）　　２−［［
２−（４−フルオロフェニル）メチル）−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
エチルオキシ酢酸；３１）　　６−［［２−フェニル−
３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２
，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミ
ノキシ］カプロン酸；３２）　　５−［［２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフチリデン］アミノキシ］吉草酸； ３３）　　５−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフチリデン］アミノキシ］吉草酸；３４）　　５
−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン］アミノキ
シ］吉草酸エチル； ３５）　　５−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフチリデン］アミノキシ］吉草酸；３６）　　６−
［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン
］アミノキシ］カプロン酸；３７）　　６−［［２−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン］アミノ
キシ］カプロン酸；及びその薬剤上許容される塩。連続
番号により示した上記の番号を付けた化合物の構造式を
下記表に示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】

【表３】

【００２８】上記表中：Ｐｈはフェニル、Ｍｅはメチル
、Ｅｔはエチルを意味し；上記化合物中化合物３１（ｎ
＝１）以外ではｎは０である。

【００２９】本発明化合物及びその塩は次の方法で得ら
れる。

【００３０】（ａ）式（ＩＩ）：

【００３１】

【化８】

【００３２】［式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ、ｍ、ｎ
及びＺは上記と同義である］のオキシムまたはその塩を
式（ＩＩＩ）： Ｙ−ＣＨ２　−Ｔ−Ａ−ＣＯＲ４　　　　　　　　　　
　（ＩＩＩ）［式中、Ｔ、Ａ及びＲ４　は上記と同義で
あり、Ｙは脱離基である］の化合物を反応させるか；ま
たは（ｂ）上記定義の式（ＩＩ）のオキシムまたはその
塩を式（ＩＶ）：

【００３３】

【化９】

【００３４】［式中、Ｔ及びＡは上記と同義である］の
ラクトンと反応させて、Ｒ４　が−ＯＨである式（Ｉ）
の化合物を得るか；または （ｃ）式（Ｖ）：

【００３５】

【化１０】

【００３６】［式中、Ｒ３　、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ、ｍ
、ｎ及びＺは上記と同義である］の化合物を式（ＶＩ）
：Ｈ２　Ｎ−Ｏ−ＣＨ２　−Ｔ−Ａ−ＣＯＲ４　　　　
　　　（ＶＩ）［式中、Ｔ、Ａ及びＲ４　は上記と同義
である］の化合物と反応させるか；または（ｄ）上記定
義の式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）：

【００３７】

【化１１】

【００３８】［式中、Ｔ、Ａ及びＲ４　は上記と同義で
あり、Ｑ及びＱ′の各々は独立して水素、低級アルキル
またはフェニルである］の化合物と反応させるか；また
は（ｅ）式（ＶＩＩＩ）：

【００３９】

【化１２】

【００４０】［式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、ｍ
、ｎ及びＴは上記と同義である］の化合物またはその塩
を式（ＩＸ）： Ｙ−ＣＨ２　−ＣＯＲ４　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（ＩＸ）［式中、Ｙ及びＲ４　は上記と同義
である］の化合物と反応させて、Ａが−Ｏ−ＣＨ２　−
基である式（Ｉ）の化合物を得；そして所望であれば、
式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別な化合物に変換し、及
び／または、所望であれば、式（Ｉ）の化合物をその塩
に変換し、及び／または、所望であれば、式（Ｉ）の化
合物の塩を遊離化合物に変換し、及び／または、所望で
あれば、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一の異
性体に分離し、及び／または、所望であれば、オキシム
二重結合を異性化することにより式（Ｉ）の異性体混合
物中の化合物のＥ−異性体とＺ−異性体の割合を変化さ
せて異なる比（いろいろな比）のこのような異性体を得
、及び／または、所望であれば、オキシム二重結合の異
性化により式（Ｉ）の化合物の純粋なＥ−異性体を純粋
なＺ−異性体にまたはＥ−異性体とＺ−異性体の混合物
に変換し、及び／または、所望であれば、オキシム二重
結合を異性化することにより式（Ｉ）の化合物の純粋な
Ｚ−異性体を純粋なＥ−異性体にまたはＥ−異性体とＺ
−異性体の混合物に変換することからなる方法。

【００４１】式（ＩＩ）の化合物の塩は例えばアルカリ
金属塩、特にナトリウムまたはリチウム塩である。

【００４２】式（ＩＩ）の化合物の塩は公知の方法、例
えば、不活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で
、式（ＩＩ）の化合物をアルカリ金属水素化物好ましく
はＮａＨと反応させて得ることができる。

【００４３】化合物（ＩＩＩ）中の脱離基Ｙは例えばハ
ロ基特にクロロもしくはブロモ基、または活性エステル
基の残基特にメシルもしくはトシルである。

【００４４】式（ＩＩ）の化合物またはその塩と式（Ｉ
ＩＩ）の化合物との反応は、公知の方法、例えば、不活
性反応有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ｔ−ブタノールまたはベンゼンの存在下
、約０℃から還流温度の範囲の温度で、適切な塩基性物
質例えばアルカリ金属炭酸塩特に炭酸ナトリウムまたは
水素化ナトリウムまたはｔ−酪酸カリウムを加えて実施
できる。

【００４５】上記定義の式（ＩＩ）の化合物またはその
塩と式（ＩＶ）のラクトンとの反応は公知方法で実施で
きる。例えば、このような反応は、式（ＩＩ）の化合物
またはその塩と式（ＩＩＩ）の化合物との反応について
述べたものと同じ反応条件で実施できる。

【００４６】式（Ｖ）のカルボニル化合物と式（ＶＩ）
のアミノキシ誘導体との反応は、例えば、反応不活性溶
媒例えば水、低級アルカノール特にエタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、芳香族炭化水素特にベンゼ
ン、トルエンもしくはキシレンまたはこのような溶媒の
混合物にそのカルボニル化合物を溶解し、そして適当な
塩基性物質例えばアルカリ金属水酸化物特に水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウム、炭酸塩もしくは炭酸水
素塩特にナトリウム及びカリウムの炭酸塩もしくは炭酸
水素塩、または有機塩基性物質例えば第三アミンまたは
ピリジンを加えることにより実施できる。

【００４７】式（ＶＩＩ）の化合物中のＱ及びＱ′の一
方または両方が低級アルキルであるときには、例えばＣ
１　−Ｃ４　アルキル特にメチルまたはエチルである。

【００４８】また、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）の
化合物との反応も公知方法で実施できる。例えば、この
ような反応は不活性反応溶媒例えばアセトニトリル中で
、必要であれば無機酸例えば硫酸または塩酸の存在下で
、室温から還流温度の範囲の温度で実施できる。

【００４９】式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩は例えばアル
カリ金属塩特にナトリウムまたはリチウム塩である。

【００５０】式（ＩＸ）の化合物中の脱離基Ｙは例えば
ハロ基特にクロロもしくはブロモ基、または活性エステ
ル基の残基特にメシルもしくはトシルである。

【００５１】式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩と式
（ＩＸ）の化合物との反応は、式（ＩＩ）の化合物また
はその塩と式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上記
したものと同じ反応条件で実施できる。

【００５２】式（Ｉ）の化合物はそれ自身公知の方法で
式（Ｉ）の別の化合物に変換できる。例えば、エステル
化したカルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物は公知
方法で対応の遊離カルボン酸に変換できる。特に、Ｒ４
　がＯＲ５　基（Ｒ５　は上記のように水素以外である
）である式（Ｉ）の化合物は酸性またはアルカリ性加水
分解により対応の遊離カルボン酸に変換できる。反応は
好ましくは約−５℃から約５０℃の温度で実施する。

【００５３】遊離カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化
合物例えばＲ４　がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物
は対応のエステル化したカルボキシ誘導体例えばＲ４　
が−ＯＲ５　基（Ｒ５　は上記のように水素以外である
）である式（Ｉ）の化合物に変換できる。このようなエ
ステル化反応は公知方法に従って、好ましくは式Ｒ５　
ＯＨ（Ｒ５　は上記のように水素以外である）である適
当なアルコールとの反応により、カルボン酸の中間反応
誘導体（これは単離してもいなくてもよい）を介して実
施できる。この反応は慣用の溶媒例えばベンゼンまたは
トルエン中、または過剰なＲ５　ＯＨのアルコール自体
の存在下で実施できる。

【００５４】反応温度は約１０℃から約５０℃である。 カルボン酸の中間反応誘導体は例えば酸性のハロゲン化
物例えば塩化物、混合無水物例えばエトキシカルボニル
無水物もしくはブチルオキシ無水物またはジイミド例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジ
イミダゾールとの反応でその場で得られる好適な反応中
間体でありうる。

【００５５】Ｒ４　がヒドロキシである、すなわり遊離
カルボキシ基を含有している式（Ｉ）の化合物は、公知
方法で、好ましくは中間反応誘導体（これは単離しても
しなくてもよい）を介して、Ｒ４　が−ＮＲ５　Ｒ６　
（Ｒ５　及びＲ６　は上記と同義である）である対応の
式（Ｉ）の化合物に変換できる。

【００５６】中間反応誘導体は活性エステル例えばＮＯ
２　−フェニルエステルもしくはＮ−ヒドロキシサクシ
ンイミドエステル、酸ハロゲン化物好ましくは塩化物、
混合無水物例えばエトキシカルボニル無水物もしくはｔ
−ブチルカルボニル無水物、またはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールとこの酸
との反応によりその場で得られる反応中間体でありうる
。

【００５７】例えば、ペプチド合成に通常使用される慣
用法で得られる上記定義の反応中間体は、慣用溶媒中の
アンモニアもしくは適当なアミンまたは過剰なアミン自
体と約−１０℃から約５０℃の温度で反応する。

【００５８】式（Ｉ）の化合物の任意的な塩化及び塩の
遊離化合物への変換や異性体混合物の単一異性体への分
離は慣用法で実施できる。

【００５９】例えば、幾何異性体例えばＺ−及びＥ−異
性体は、好適溶媒から分別結晶させることにより、また
はカラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体クロマト
グラフィーのいずれかのクロマトグラフィーにより分離
できる。

【００６０】式（Ｉ）の化合物のオキシム二重結合での
随意的な異性化は平衡反応であり、公知方法で、好まし
くは無機酸例えば塩酸の存在下及び／または加熱により
実施できる。

【００６１】式（ＩＩ）のオキシムはオキシム二重結合
についてＺもしくはＥ異性体または異性体混合物として
存在しうるが、公知方法で得られる。例えば、（ａ′）
上記定義の式（Ｖ）の化合物とヒドロキシルアミンまた
はその酸付加塩例えば塩酸塩との反応、（ｂ′）例えば
Ａｒｚｎｅｉｍ．　Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ
．，　２９（ＩＩ）　１５１０−１３　（１９７９）　
の方法に従う、式（Ｘ）：

【００６２】

【化１３】

【００６３】［式中、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ
３及びＺは上記と同義である］のオキシムとイミダゾー
ル、Ｃ１　−Ｃ４　アルキルイミダゾールまたはその塩
との反応による。

【００６４】また、所望であれば、式（ＩＩ）のオキシ
ムを、公知方法で、式（Ｉ）の化合物について上記した
オキシム二重結合上での異性化反応にかけることもでき
る。同様に、式（ＩＩ）のオキシムのＺ異性体とＥ異性
体の混合物を下記の慣用法で単一の異性体に分離するこ
とができる。

【００６５】式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合
物は公知であるか、公知化合物から公知方法で得ること
ができる。また式（ＶＩ）の化合物も公知化合物である
か、次の公知の方法、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
（１９６７），２３，　４４４１に記載の方法またはＯ
ｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｓ．Ｒ．　Ｓａｎｄｌｅｒ及び
Ｗ．　Ｋａｒｏ　著、第３巻、第Ｘ章、Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９７２）　に一般的に記載されてい
る方法により公知化合物から得られる。

【００６６】式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）：

【
００６７】

【化１４】

【００６８】［式中、Ｑ及びＱ′は上記と同義である］
の公知化合物と上記定義の式（ＶＩ）の化合物を、方法
（ｃ）について上記した手順と同じ反応手順で反応させ
て得ることができる。

【００６９】また、式（ＶＩＩ）の化合物は、方法（ａ
）及び（ｂ）について上記した反応条件と同じ反応条件
に従って、式（ＸＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）または式
（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、対応の式（
ＸＩＩ）：

【００７０】

【化１５】

【００７１】［式中、Ｑ及びＱ′は上記定義と同義であ
る］の対応のオキシムを介して得られる。

【００７２】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上記方法（ａ
）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）に記載のものと同様の方
法により公知化合物から得られる。

【００７３】式（ＩＸ）の化合物は公知化合物である。

【００７４】式（Ｘ）の化合物は、方法（ａ′）につい
て記載したものと同様の方法で、式（ＸＩＩＩ）：

【０
０７５】

【化１６】

【００７６】［式中、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、Ｙ、ｍ
及びｎは上記定義と同義である］から得られる。

【００７７】式（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物は公
知の化合物または次の公知方法で得られる。

【００７８】本発明中間体化合物中に本明細書に記載の
反応を干渉する可能性の基が存在するときには、これら
の基を反応前に保護し、次に公知方法例えばペプチド化
学に使用する方法に従って反応の最後に脱保護すること
ができる。

【００７９】薬理学トロンボキサン（ＴＸＡ２　）は血
小板を凝集させ、種々の他の凝集剤に対する血小板の反
応を増強させるアラキド酸の代謝誘導体である。

【００８０】さらに、ＴＸＡ２　は血管、気管支及び気
管平滑筋細胞及び腎糸球体脈管膜細胞を収縮させる。

【００８１】従って、ＴＸＡ２　は次のような種々の病
因に関係している：心血管疾患（心筋梗塞及び狭心症）
、脳血管疾患（卒中、一過性の虚血性発作及び偏頭痛）
、末梢血管疾患（細管異常）、腎疾患（糸球体硬化症、
狼瘡腎炎、糖尿病性腎病変）及び呼吸器疾患（気管支収
縮及び喘息）並びにより一般的に動脈硬化症に関与して
いる。

【００８２】ＴＸＡ２　は受容体すなわちＴＸＡ２　受
容体を占拠することを通して血小板及び平滑筋細胞に作
用する。ＴＸＡ２　の作用はＴＸＡ２　受容体拮抗特性
を有する薬剤及び／またはＴＸＡ２　合成に関与する酵
素（特に他のプロスタグランジンの合成に影響を与える
ことなく環状エンドペルオキシド、プロスタグランジン
Ｇ２　及びプロスタグランジンＨ２　からのＴＸＡ２　
の形成を触媒するＴＸＡ２　合成酵素）を阻害する薬剤
で阻害されうる。

【００８３】ＴＸＡ２　に拮抗して及び／またはＴＸＡ
２　合成酵素を阻害してＴＸＡ２　の作用を阻害する薬
剤は上記疾患及びＴＸＡ２　が関与する他の病的状態の
治療に有用であろうと予期されうる。

【００８４】本発明化合物はこれらの活性を有しており
、例えば上記のようなＴＸＡ２　合成の増加が病因作用
を有する疾患状態の治療に有用であると考えられる。

【００８５】方法本発明化合物の代表的な群について、
正常ラット全血中でのｉｎ　ｖｉｔｒｏのＴｘＡ２　合
成阻害と、洗浄したヒト血小板を使用する結合アッセイ
でのＴｘＡ２　拮抗作用とを公知化合物と比較して評価
した。

【００８６】ＴｘＢ２　合成阻害 正常なＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒ
ｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｉｔａｌｙ　）にエーテルで軽く
麻酔をかけて、腹部大動脈から採血した。直ちに血液を
０．５ｍｌずつに分け、各々一定の濃度のテスト化合物
または参考化合物を含有するガラス管に分配した。

【００８７】次に、サンプルを３７℃で１時間凝固させ
、３０００ｒｐｍで１０分間遠心し、血清を集めて、ア
ッセイまで−２０℃に保存した。ＴｘＢ２　濃度は非常
に感受性の高い抗体を使用する前記の方法（Ｔｈｏｒｍ
．　Ｒｅｓ．　１７，　３／４，　３１７，　１９８０
）に従ってＲＩＡで測定した。

【００８８】洗浄したヒト血小板に結合した［　３Ｈ］
−ＳＯ　　２９，５４８の置換 少なくとも１０日間は薬剤を全く服用していない両性の
健常人志願者の血液を１／１０容のインドメタシン（２
８μＭ）含有酸性クエン酸デキストロース中に集めた。 ２００ｘｇで２０分間遠心して得た血小板を多く含んだ
血漿（ＰＲＰ）を２回洗った（１０００ｘｇ、１０分間
）。次に、血小板をＴｙｒｏｄｅ−Ｈｅｐｅｓバッファ
（ｐＨ７．４）に再懸濁させ最終濃度５〜１０ｘ１０−
８細胞／ｍｌとし、［　３Ｈ］−ＳＱ２９，５４８（５
ｎＭ）と共に２５℃で０−６０分間インキュベートした
。置換実験には種々の濃度の（１０−９−１０−４Ｍ）
の競合リガンドを加え、２５℃で３０分間インキュベー
トした。非特異結合を５０μＭのＵ４６６１９の存在下
で測定したところ、［　３Ｈ］ーＳＱ２９，５４８の全
結合の約５％であった。インキュベーション後、氷冷Ｔ
ＲＩＳ−ＨＣｌバッファ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）を各
ガラス管に加え、直ちに反応混合物を吸引によりＷｈａ
ｔｍａｎＧＦ／Ｃガラスフィルタディスクを通して濾過
し、氷冷ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（４ｍｌ）で２回洗い、パッ
カードβカウンターで放射活性を測定した。

【００８９】結合データを、リガンドプログラムを使用
して適合させたコンピュータによる非線形曲線で分析し
、ＩＣ５０で表した。

【００９０】第１表では、一例として、社内コードＦＣ
Ｅ　２７０１６　の本発明の代表化合物の結合テストで
得た結果を参考標準化合物ＢＭ　１３５０５及びＢＭ　
１３１７７（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｄｅｂｅｒｇ′
ｓ　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１９８６，　
３３２　（Ｓｐｐｌ．）　Ａｂｓｔ．１４４　Ｓ．Ｒ．
　３６；　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ
．　１９８８，　６：２０−３４　　）で得た結果と比
較する。これらの結果は、化合物ＦＣＥ２７０１６　が
化合物ＢＭ　１３５０５及びＢＭ　１３１７７より受容
体親和性が高く、明らかにＴｘＡ２　拮抗剤であること
を示している。

【００９１】

【表４】

【００９２】第２表では、一例として、社内コードＦＣ
Ｅ　２６３６５　の本発明の代表的な化合物で正常ラッ
トでのＴｘＢ２　合成について得た結果を参考標準化合
物ダゾキシベンとＡＳＡ　で得た結果と比較する。限界
を計算したときにはカッコ内に示す。

【００９３】第２表に示す比較データはＦＣＥ　２６３
６５　が強力な血小板ＴｘＡ２　合成酵素阻害剤である
ことを示している。

【００９４】

【表５】

【００９５】上記第１表及び第２表で、社内コードＦＣ
Ｅ　２６３６５　は（＋−）−（Ｚ）−５−［２−メチ
ル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ
吉草酸を意味し；社内コードＦＣＥ　２７０１６は（＋
−）−（Ｚ）−６−［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−
ベンゾピラニリデン］アミノキシカプロン酸を意味し；
ＡＳＡはアセチルサリチル酸を意味する。

【００９６】第３表では、別な一例として、ラット全血
でのＴｘＢ２　合成阻害及び洗浄したヒト血小板での　
３Ｈ　　ＳＱ　　２９５４８の結合置換について（＋−
）−（Ｚ）−５−［２−（３，４−ジメトキシフェニル
−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン
］アミノキシ］吉草酸（社内コードＦＣＥ　２６６０３
　）を使用して得た結果を、参考標準化合物ダゾキシベ
ン、ＢＭ　１３１７７及びＢＭ　１３５０５で得た結果
と比較する。

【００９７】

【表６】

【００９８】例えばＪ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．
　８０，　１４３５　（１９８７）及びＡｄｖ．　Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ
ｓ，　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　Ｒｅｓ．　Ｖｏｌ．
　１７　（１９８７）　ｐ．４９　　に報告されている
ような技術を基にすると本発明化合物はＴｘＡ２　合成
阻害剤でありかつＰＧＨ２　／ＴｘＡ２　拮抗剤である
ため、これらの化合物はＴｘＡ２　合成の増加が病因作
用を示す例えば上記のような疾患状態の治療に特に好適
である。

【００９９】特に、腎不全の治療では、本発明化合物は
、別に投与しても実質的に同時に投与してもよいがアン
ギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）と併用するこ
とができる。本発明化合物を使用して哺乳類のサイクロ
スポリンＡにより誘発された腎炎を予防または治療する
ことができる。

【０１００】本発明化合物は血栓溶解剤（例えば、ｔＰ
Ａ、ストレプトキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ）と併用
して、血栓溶解治療に必要な血栓溶解剤の用量を減少さ
せ、閉塞の再発や出血の可能性を低下させることができ
る。

【０１０１】本発明化合物の他の用途は経皮経管冠動脈
形成後の再狭窄の予防及び／または治療である。

【０１０２】本発明化合物の毒性は無視できるものであ
り、従って治療に安全に使用できる。９時間絶食させた
マウス及びラットのそれぞれに本発明化合物を段階的な
用量で１回投与し、ついでケースに入れ、普通の食事を
与えた。本発明化合物は活性が高いことから、医薬に安
全に使用できる。種々の臨床的な症候に対する治療法は
通常、投与経路、化合物の投与形態、患者の年齢、体重
、状態を勘案して、病因の型に適したものでなければな
らない。一般に、このような化合物を必要とする全ての
状態に経口経路を使用する。急性の病的状態の治療には
静脈注射や注入が好ましい。維持治療には経口または皮
経口例えば筋肉内経路が好ましい。

【０１０３】本発明化合物、例えばＺ−６−［２−フェ
ニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
カプロン酸をヒト成人に経口投与するときに好適な用量
は約５０ｍｇ−５００ｍｇ／１−３回／日でありうる。

【０１０４】もちろん、これらの投与法を調整して最適
な治療反応を得ることができる。薬剤上許容される担体
または希釈剤と共に本発明化合物を含有する薬剤組成物
の性質は所望の投与形態により変化しよう。

【０１０５】本発明組成物は通常の成分と共に慣用法で
処方できる。例えば、本発明化合物は水性または油性溶
液または懸濁液、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、シロ
ップ、ドロップまたは座剤の形で投与できる。

【０１０６】例えば、経口投与には、本発明化合物を含
有する薬剤組成物は錠剤、丸剤またはゼラチンカプセル
であるのが好ましく、これは活性成分と共にを希釈剤例
えばラクトース、デキストロース、蔗糖、マンニトール
、ソルビトール、セルロース；潤滑剤例えばシリカ、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたは
カルシウム、及び／またはポリエチレングリコールを含
有し；または結合剤例えば澱分、ゼラチン、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、
トラガカンス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤例えば澱
分、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱分グリコ
レート；発泡性混合物；着色料；甘味料；湿潤剤例えば
レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；及び、一
般に、薬剤組成物に使用されている非毒性で薬理学的に
不活性な物質も含有する。前記薬剤製剤は公知方法、例
えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣錠化またはフィルムコ
ーティング化法で製造できる。経口投与用液体分散剤は
例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液でありうる。

【０１０７】シロップは、担体として例えばサッカロー
スまたはグリセリン及び／またはマンイトール及び／ま
たはソルビトールとサッカロースを含有しうる。懸濁液
及びエマルジョンは担体として例えば天然ゴム、寒天、
アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコ
ールを含有しうる。筋肉注射用懸濁液または溶液は活性
化合物と共に薬剤上許容される担体例えば滅菌水、オリ
ーブ油、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレ
ングリコール、及び所望であれば適当量の塩酸リドカイ
ンを含有してよい。

【０１０８】静脈注射または注入用溶液は担体として例
えば滅菌水を含んでよく、あるいは好ましくは滅菌した
等張食塩水溶液の形であってよい。

【０１０９】座剤は活性化合物と共に薬剤上許容される
担体例えばココア−バター、ポリエチレングリコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性
剤またはレシチンを含有してよい。

【０１１０】

【実施例】　　以下の実施例は本発明を説明するもので
あって、限定するものではない。

【０１１１】実施例１ （＋−）−（Ｚ）−５−［［２−メチル−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸エチル（
化合物３） （＋−）−（Ｚ）−２−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン　　オキシム（１．７ｇ、０．０７
モル）を乾燥窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に
溶解し、得られた溶液に８０％水素化ナトリウム溶液（
０．２５０ｇ、０．０１５モル）を室温で撹拌しながら
滴加する。得られたスラリーを室温でさらに３時間撹拌
し、５−ブロモ吉草酸エチル（１．３３ｍｌ；８．４ミ
リモル）を滴加する。

【０１１２】得られた反応混合物を室温でさらに３時間
撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を注意深く氷冷水（２０
ｍｌ）に入れる。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ３
０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗い、Ｎａ
２　ＳＯ４　で脱水し、真空下で蒸発させる。得られた
油状物質を溶出液としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン／トリエ
チルアミン（３０：２０：７）を使用するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかける。淡黄色の油として純
粋な標記化合物が得られる（１．１５ｇ）。

【０１１３】微量分析： 測定値：Ｃ６４．４０　；Ｈ７．５３；Ｎ８．２７。Ｃ
２０Ｈ２５Ｈ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６４．９１　；Ｈ
７．４６；Ｎ８．４１。

【０１１４】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ），（Ｃ
ＤＣｌ３　）：ｐｐｍ：１．２３（　６Ｈ，　ｍ，　−
ＯＣＨＣＨ３　＋−ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３　），　１．
５−１．８　（　４Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　
ＣＨ２　），２．２７（　２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２　ＣＯ
Ｏ），　４．０−４．２　（　４Ｈ，　ｍ，　−ＣＯＯ
ＣＨ２　−＋−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），４．３４（　
１Ｈ，　ｄｑ，　Ｈ２　），５．４９（　１Ｈ，ｄ，　
Ｈ３　），　６．８−７．５　（　６Ｈ，　ｍ，　Ｈ６
　＋Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダゾール環），７．８９（　
１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ５　）一例として、出発物質として
使用する中間体オキシムは次のように製造できる。

【０１１５】（＋−）−２−メチル−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン［Ｊ．　Ｈｅｔ．　Ｃｈｅｍ．
　２１，　３１１，　（１９８４）］（３．７８ｇ、０
．０１６モル）を９５％エタノール（１６０ｍｌ）に溶
解し、得られた溶液に無水Ｎａ２ＣＯ３　（３．３９ｇ
；０．０３２モル）と塩酸ヒドロキシルアミン（２．２
２ｇ；０．００３２モル）を加え、得られた反応混合物
を２４時間還流する。

【０１１６】溶媒を蒸発させ、得られた油状物質をＣＨ
Ｃｌ３　（１５０ｍｌ）に溶解する。有機相を水（３ｘ
１５０ｍｌ）で洗い、ＣａＣｌ２　で脱水し、真空下で
蒸発させると粗製物質が得られ、これをシリカゲルクロ
マトグラフィーにかける。

【０１１７】ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（
９０：１０：０．４）で溶出すると白色固体として純粋
な生成物（３．２４ｇ）、融点２２６−２２８℃が得ら
れる。

【０１１８】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，Ｍｅ２
　ＳＯ−ｄ６　）ｐｐｍ：１．０８（　３Ｈ，　ｄ，　
−Ｏ−ＣＨ−ＣＨ３　），４．４３（　１Ｈ，　ｄｑ，
　Ｈ３　），５．８０（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），６
．７５−７．６０（　６Ｈ，　ｍ，　Ｈ６　＋Ｈ７　＋
Ｈ８　＋イミダゾール環），７．８４（　１Ｈ，　ｄｄ
，Ｈ５　）。

【０１１９】実施例２ （＋−）−（Ｚ）−５−［［２−メチル−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸（化合物
２） 実施例Ｉに報告のエステル（１５０ｍｇ、０．４ミリモ
ル）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液に
ＮａＯＨ（２ｍｌ、２ミルモル）を室温で撹拌しながら
加える。次に、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し
て加水分解を完了させる。溶媒を真空下で蒸発させ、残
渣を水（３ｍｌ）で処理し、この氷冷混合物に酢酸を滴
加してｐＨ５とする。得られた酸性溶液を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗い、Ｎａ２　ＳＯ
４　上で脱水し、真空下で蒸発させる。

【０１２０】酢酸の残留物をトルエンとの共蒸発で除去
し、得られた粗製物質をエチルエーテルから結晶化させ
ると、無色の固体として、融点１８４−１８６℃の化合
物２（８０ｍｇ）が得られる。

【０１２１】微量分析： 測定値：Ｃ６２．６１　；Ｈ６．１２；Ｎ１２．０８　
。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６２．９６；
Ｈ６．１６；Ｎ１２．２４　。

【０１２２】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）ｐｐｍ：１．２１（　３Ｈ，　ｄ，　−Ｏ−ＣＨ
ＣＨ３　），　１．５−１．８　（　４Ｈ，　ｍ，　−
ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），２．２９（　２Ｈ，　
ｍ，　−ＣＨ２　−ＣＯＯＨ），４．１８（　２Ｈ，　
ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２），４．３５（　１Ｈ，ｄｑ
，　Ｈ２　）。５．５７（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），
６．７０−７．８０（　６Ｈ，　ｍ，　Ｈ６　＋Ｈ７　
＋Ｈ８　＋イミダゾール環），７．９１（　１Ｈ，　ｄ
ｄ，　Ｈ５　）。

【０１２３】同じ手順で次の化合物を製造できる：（＋
−）−（Ｚ）−５−［［２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
リデン］アミノキシ］吉草酸（化合物１）融点１２５−
１２８℃ 微量分析 測定値：Ｃ６１．２６　；Ｈ５．８３；１２．４２　。 Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６１．９９　；
Ｈ５．８１；Ｎ１２．７６　。

【０１２４】　１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３　Ｏ４
　ＨＣｌ，　２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）ｐｐｍ：　
１．６−１．９　（　４Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ
２　ＣＨ２　−），２．３５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ
２　ＣＯＯＨ），４．２４（　２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ
２　ＣＨ２　−），４．３７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ２
ａ），４．６６（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ２ｂ），６．０
６（　１Ｈ，　ｂｓ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ−Ｃ＝Ｎ−）
，　７．０−７．４　（　５Ｈ，　ｍ，　Ｈ６　＋Ｈ７
　＋Ｈ８　＋イミダゾール環のＨ４，５　），７．９２
（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ５　），８．８２（　１Ｈ，　
ｂｓ，　イミダソール環のＨ２　）。

【０１２５】（＋−）−（Ｚ）−６−［［２−メチル−
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カ
プロン酸（化合物４） 融点１３３−１３８℃ 微量分析 測定値：Ｃ６３．５１　；Ｈ６．５８；Ｎ１１．５４　
。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６３．８５；
Ｈ６．４９；Ｎ１１．７６　。

【０１２６】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，Ｍｅ２
　ＳＯ−ｄ６　）ｐｐｍ：１．０８（　３Ｈ，　ｄ，　
−ＯＣＨＣＨ３　），１．０５−１．６５（　６Ｈ，　
ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２ＣＨ２　−），２．
１５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），４．１
０（　２Ｈ，　ｍ，−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），４．４
７（　１Ｈ，　ｄｑ，　Ｈ２　），５．５７（　１Ｈ，
　ｄ，　Ｈ３　），６．７５（　６Ｈ，　ｍ，　Ｈ６　
＋Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダゾール環），７．８３（　１
Ｈ，　ｍ，　Ｈ５　）。

【０１２７】（＋−）−（Ｚ）−５−［［２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフチリデン］アミノキシ］吉草酸（化合物
３２）融点８１−８３℃ 微量分析 測定値：Ｃ６４．０４　；Ｈ６．８７；Ｎ１１．０１　
。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３　Ｏ３　の計算値：Ｃ６６．０４；
Ｈ６．４６；Ｎ１２．８３　。

【０１２８】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：１．７５（　４Ｈ，　Ｍ，　−ＯＣＨ
２ＣＨ２　ＣＨ２　−），　２．２（　４Ｈ，　ｍ，　
−ＣＨ２　ＣＯＯＨ＋Ｈ３　），２．７（　２Ｈ，ｍ，
　Ｈ４　），４．１５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　
ＣＨ２　ＣＨ２　−），５．８０（　１Ｈ，ｔ，Ｈ２　
），　６．８−７．３５（　５Ｈ，　ｍ，　Ｈ５　＋Ｈ
６　＋Ｈ７　＋イミダゾール環のＨ４，５　），　７．
７（　１Ｈ，　ｂｓ，　イミダゾール環のＨ２　），８
．０１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ８　）。

【０１２９】（＋−）−（Ｚ）−５−［［２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−７−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン］アミノキシ］
吉草酸（化合物３３） 融点９７−９９℃ 微量分析 測定値：Ｃ６３．７０　；Ｈ６．５９；Ｈ１１．５４　
。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６３．８５；
Ｈ６．４９；Ｎ１１．７６　。

【０１３０】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：　１．４−１．８　（　４Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），　２．２（　３
Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ＋Ｈ３　），　２．７
（２Ｈ，　ｍ，　Ｈ４　），３．８４（　３Ｈ，　Ｓ，
　−ＯＣＨ３　），４．１５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣ
Ｈ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），５．７９（　１Ｈ，　ｔ
，　Ｈ２　），　６．８−７．１　（　４Ｈ，　ｍ，　
Ｈ５　＋Ｈ６　＋イミダゾール環のＨ４，５　），７．
５４（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ８　），７．６６（　１Ｈ，
　ｂｓ，　イミダゾール環のＨ２　）。

【０１３１】そして、同様に下記の化合物も得られる：
６−［［２−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−４
Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸
（化合物２２） ２−［［２−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−４
Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］プロピルオ
キシ酢酸（化合物２３） ５−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリ
デン］アミノキシ］吉草酸（化合物３５）６−［［２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン］アミノ
キシ］カプロン酸（化合物３６）及び６−［［２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン］カプロン
酸（化合物３７）。

【０１３２】実施例３ （＋−）−（Ｅ）−５−［［２−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フチリデン］アミノキシ］吉草酸エチル（化合物３４）
乾燥窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（２７ｍｌ）に溶解し
た（＋−）−（Ｅ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１
−オン　　オキシム（５００ｍｇ、２．２ミルモル）を
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のペンタン洗浄した水素化ナ
トリウム（１６０ｍｇ　　ＮａＨ　　５５％；３．６ミ
リモル）に加える。得られた反応混合物を室温で２時間
撹拌する。次に、５−ブロモ吉草酸エチル（０．５３０
ｍｌ；３．３ミリモル）を室温で加え、反応混合物を室
温で３時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を注
意深く氷冷水に取り、酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機相をＮａ２　ＳＯ４　上で脱水し、蒸発させると油
状の粗製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかける。ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＭｅＯＨ（９５
：５）で溶出すると、純粋な標記化合部物が淡黄色の油
として得られる（２５０ｍｇ）。

【０１３３】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）ｐｐｍ：１．２３（　３Ｈ，　ｔ，　−ＣＯＯＣ
Ｈ３　），１．７５（　４Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　Ｃ
Ｈ２　ＣＨ２　−），　２．３−３．０　（　６Ｈ，　
ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯ−＋Ｈ３　＋Ｈ４　），　４．
０−４．２５（　４Ｈ，　ｍ，　−ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ
３　＋−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），５．０７（　１Ｈ，
　ｄｄ，　Ｈ２　），　６．８−７．５　（　６Ｈ，ｍ
，　Ｈ５　＋Ｈ６　＋Ｈ７　＋イミダゾール環），８．
５３（　１Ｈ，　ｍ，　Ｈ８　）。

【０１３４】実施例４ （＋−）−（Ｅ）−５−［［２，３−ジヒドロ−３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラニリデン］アミノキシ］吉草酸（化合物１）実施例Ｉ
に記載したものと同じ手順を使用して、（Ｅ）−３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンオキシム（１．５ｇ
；６．５ミリモル）を５−ブロモ吉草酸エチル（２ｍｌ
、１３．９ミリモル）と反応させると、無色の油として
（＋−）−（Ｅ）−５−［［２，３−ジヒドロ−３−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラニリデン］アミノキシ］吉草酸エチル（１．１８ｇ）
が得られる。

【０１３５】次に、実施例ＩＩと同じ手順で上記エステ
ルを加水分解すると、無色の固体として化合物１、融点
１２５−１２７℃が得られる。

【０１３６】微量分析： 測定値：Ｃ６１．２６　；Ｈ５．８８；Ｎ１２．０８　
。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６１．９９；
Ｈ５．８１；Ｎ１２．７６　。

【０１３７】　１Ｈ−ＮＭＲ：（　２００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３　）ｐｐｍ：　１．６−２．０　（　４Ｈ，　ｍ
，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），　２．４（　
２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），４．２５（　２
Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），４．５２（　
１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ２ａ），４．８４（　１Ｈ，　ｄｄ
，Ｈ２ｂ），５．０７（　１Ｈ，　ｔ，　−ＯＣＨ２　
ＣＨ−Ｃ＝Ｎ−），　６．８−７．４　（　５Ｈ，　ｍ
，　Ｈ６　＋Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダゾール環のＨ４，
５　），８．１５（　１Ｈ，　ｂｓ，　イミダゾール環
のＨ２　），８．５５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ５　）。

【０１３８】一例として、出発物質として使用する中間
体オキシムは次のように製造できる： ３−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−オン（３７．６ｇ、０．１７ミリモル）をメタ
ノールに懸濁し、塩酸ヒドロキシルアミンを室温で撹拌
しながら加え、反応混合物を６時間還流する。得られた
溶液を室温に一晩置くと、白色の沈澱が形成される。こ
のように得られた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄
すると３−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オンオキシム３０．１ｇが得られる。こ
の化合物（２９．５ｇ；０．１２２モル）をＣＨＣｌ３
　（１５０ｍｌ）に溶解し、ＣＨＣｌ３　（２００ｍｌ
）中のイミダゾール（２５ｇ；０．３７モル）の氷冷溶
液にこの溶液を激しく撹拌しながら滴加する。得られた
溶液を０℃で１時間撹拌し、その後水を加え、撹拌する
とすぐに白色固体が形成される。

【０１３９】次に、この固体を集め、エチルエーテルで
洗い、脱水すると、所望のオキシム（１５ｇ）が融点２
４８−２４９℃の白色の固体として得られる。

【０１４０】微量分析 測定値：Ｃ５９．４４　；Ｈ４．７６；Ｎ１８．３１　
。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３　Ｏ２　の計算値：Ｃ６２．８７；
Ｈ４．８４；Ｎ１８．３。

【０１４１】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，Ｍｅ２
　ＳＯ−ｄ６　）ｐｐｍ：４．５０（　１Ｈ，　ｄｄ，
Ｈ２ａ），４．８５（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ２ｂ），５
．２４（　１Ｈ，　ｔ，　Ｈ３　），６．８５−７．６
　（　６Ｈ，　ｍ，　Ｈ６　＋Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダ
ゾール環），８．６７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ５　），
　１２．１０（　１Ｈ，　ｓ，　−＝Ｎ−ＯＨ）。

【０１４２】同じ手順で次の化合物を製造できる：（＋
−）−（Ｅ）−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリ
デン］アミノキシ］吉草酸（化合物３２）微量分析 測定値：Ｃ６４．０４　；Ｈ６．８７；Ｎ１１．０１　
。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３　Ｏ３　の計算値：Ｃ６６．０４；
Ｈ６．４６；Ｎ１２．８３　。　１Ｈ−ＮＭＲ（　２０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）ｐｐｍ：１．７５（　４Ｈ，
　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），２．１５
−３．０５（　４Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ＋Ｈ
３　＋Ｈ４　），４．１５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ
２　ＣＨ２　−），５．０７（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ２
　）。　６．８−７．７　（　６Ｈ，　ｍ，　Ｈ５　＋
Ｈ６＋Ｈ７　＋イミダゾール環），８．５５（　１Ｈ，
　ｍ，　Ｈ８　）。

【０１４３】実施例５ （＋−）−（Ｚ）−６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸エチル
（化合物６） −７８℃、乾燥窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ
）中のペンタン洗浄水素化ナトリウム５５％懸濁液（１
６６ｍｇ；３．８ミリモル）に、無水ＤＭＦに懸濁した
（＋−）−（Ｚ）−２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ
ピラン−４−オン　　オキシム（１ｇ；３．２７ミリモ
ル）を滴加する。

【０１４４】次に、６−ブロモカプロン酸エチル（１．
１６ｍｌ；６．５ミリモル）を加え、得られた溶液を室
温とする。

【０１４５】反応混合物を氷水（３ｇ）に注ぎ込み、酢
酸で中和し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出する。

【０１４６】合わせた有機相を水（３ｘ１０ｍｌ）で洗
い、Ｎａ２　ＳＯ４　上で脱水し、真空下で蒸発させる
。得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかける。ＣＨ２　Ｃｌ２　／ＥｔＯＨ（９８：２
）で溶出すると、淡黄色の油として純粋なエステルが得
られ、これをヘキサンで処理して結晶化させると白色固
体（０．８６４ｇ）、融点６５−６６℃が得られる。

【０１４７】微量分析 測定値：Ｃ６９．３９　；Ｈ６．５６；Ｎ９．１３。Ｃ
２６Ｈ２９Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６９．７８　；Ｈ
６．５３；Ｎ９．３９。

【０１４８】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）ｐｐｍ：１．２２（　３Ｈ，　ｔ，　−ＣＯＯＣ
Ｈ２　ＣＨ３　），　１．１−１．７　（　６Ｈ，　ｍ
，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　），２．２
３（　２Ｈ，　ｔ，　−ＣＨ２　ＣＯＯ−），　４．０
−４．２　（　４Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−
＋−ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３　），５．２８（　１Ｈ，　
ｄ，　Ｈ２　），５．６８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　）
，　６．６−７．４　（１１Ｈ，　ｍ，　Ｈ６　＋Ｈ７
　＋Ｈ８　＋イミダゾール環＋フェニル環），８．０（
　１Ｈ，　ｍ，　Ｈ５　）。

【０１４９】一例として、出発物質として使用する中間
体オキシムは次のように製造できる：（＋−）−２−フ
ェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン［Ｊ．　
Ｈｅｔ．　Ｃｈｅｍ．　２１，　３１１，　（１９８４
）　］（４ｇ、０．０１４ミリモル）をピリジンに溶解
し、エタノール（２０ｍｌ）に溶解した塩酸ヒドロキシ
ルアミン（２．４ｇ；０．０３４モル）を室温でこの溶
液に加える。

【０１５０】得られた溶液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発さ
せると淡黄色の残渣が得られ、これを水で処理して結晶
化させる。得られた固体物質をエタノールから再結晶さ
せると、純粋なオキシム３．１１６ｇ、融点２２４−２
２５℃が得られる。

【０１５１】　１ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，Ｍｅ２　ＳＯ−
ｄ６　）ｐｐｍ：５．５８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ２　）
，５．９８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），　６．６−７
．６　（１１Ｈ，　ｍ，　Ｈ６　＋Ｈ７　＋Ｈ８　＋イ
ミダゾール環＋フェニル環），　７．９（　１Ｈ，　ｍ
，　Ｈ５　）。

【０１５２】同じ手順で次の化合物を製造できる：（＋
−）−（Ｚ）−５−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸エチル（化
合物８） 融点８６−８８℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）ｐｐｍ：
１．２２（　３Ｈ，　ｔ，　−ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３　
），１．４５−１．７　（　４Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨＣ
Ｈ２　ＣＨ２　），２．２５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ
２　ＣＯＯ−），　４．０−４．２　（　４Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２−＋−ＣＯＯＣＨ２　ＣＨ３　）
，　５．３（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ２　），５．７３（１
　Ｈ，ｄ，　Ｈ３　），　６．６−７．５　（１１Ｈ，
　ｍ，　Ｈ６　＋Ｈ７　＋Ｈ８　イミダゾール環＋フェ
ニル環），　８．０（　１Ｈ，ｍ，　Ｈ５　）。

【０１５３】（＋−）−（Ｚ）−６−［［２−フェニル
−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン
］アミノキシ］カプロン酸メチル（化合物１２）　１Ｈ
−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３　）：（Ｃｏｍ．
１２）ｐｐｍ：　１．１−１．９（　６Ｈ，　ｍ，　−
ＯＣＨ２　（ＣＨ２　）３　），２．２８（　２Ｈ，　
ｂ，　−ＣＨ２　ＣＯＯ），３．６８（　３Ｈ，　ｓ，
　−ＣＯ２　ＣＨ３　），３．８５（　３Ｈ，　ｓ，　
−ＯＣＨ３），４．１８（　２Ｈ，　ｔ，　−ＯＣＨ２
　−），５．２３（　１Ｈ，ｄ，　Ｈ２　），５．７０
（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），６．６０（　１Ｈ，　ｂ
ｓ，　イミダゾールのＨ），６．８５（　１Ｈ，　ｂｓ
，　イミダゾールのＨ），　７．０−７．５０（　９Ｈ
，　ｍ，　Ｈ５　，Ｈ７　，Ｈ８　，イミダゾールのＨ
＋フェニル環）。

【０１５４】同様に次の化合物も製造できる：３−［［
２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−
４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］プロピル
オキシアセトアミド（化合物１９）実施例６ （＋−）−（Ｚ）−６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸（化合
物５） （＋−）−（Ｚ）−６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸エチル
（３００ｍｇ；０．６７ミリモル）をメタノール−水（
５：２；７ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でナトリウ
ムメチレート（９０ｍｇ；１．６１ミリモル）を少しず
つ加える。得られた溶液を室温で２８時間撹拌し、次に
水で希釈し、０℃に冷却し、酢酸で中和する。このよう
にして形成された沈澱を集め、酢酸エチルから再結晶さ
せると、白色の固体（１９０ｍｇ）、融点１７６−１７
８℃が得られる。

【０１５５】微量分析 測定値：Ｃ６８．５４　；Ｈ６．０６；Ｎ９．９１。Ｃ
２４Ｈ２５Ｎ３　Ｏ４　計算値：Ｃ６８．７２　；Ｈ６
．０１；Ｎ１０．０２　。

【０１５６】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：　０．９−１．７　（　６Ｈ，　ｍ，
　ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），２．１５
（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），４．１５（
　２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），
５．２７（　１Ｈ，ｄ，　Ｈ２　），５．６９（　１Ｈ
，ｄ，　Ｈ３　），　６．６−７．４５（１１Ｈ，　ｍ
，　Ｈ６　＋Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダゾール環＋フェニ
ル環）　８．０（　１Ｈ，　ｍ，　Ｈ５　）。

【０１５７】同じ手順で次の化合物を製造できる：（＋
−）−（Ｚ）−５−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１
−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸（化合物７
） 融点：１６３−１６４℃ 微量分析 測定値：Ｃ６８．２２　；Ｈ５．７１；Ｎ１０．１６　
。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６８．１３；
Ｈ５．７１；Ｎ１０．３６　。

【０１５８】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：　１．４−１．７　（　４Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），　２．２（　２
Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），４．１５（　２Ｈ
，ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），５．２８（　１Ｈ
，　ｄ，　Ｈ２　），５．７３（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３
　），　６．６−７．４　（１１Ｈ，　ｍ，　Ｈ６　＋
Ｈ７　＋Ｈ８　イミダゾール環＋フェニル環），　８．
０（　１Ｈ，　ｍ，　Ｈ５　）。

【０１５９】４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３
−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリ
デン］アミノキシ］酪酸（化合物９） 融点２２０−２２１℃ 微量分析 測定値：Ｃ６２．４４　；Ｈ５．８４；Ｎ８．２６。Ｃ
２５Ｈ２７Ｎ３　Ｏ７　の計算値：Ｃ６２．３６　；Ｈ
５．６５；Ｎ８．７３。

【０１６０】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，Ｍｅ２
　ＳＯ−ｄ６　）ｐｐｍ：１．７５（　２Ｈ，　ｍ，　
−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），，２．１３（　２Ｈ，　ｍ
，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），３．５５（　３Ｈ，　ｓ，
−ＯＣＨ３　），３．６９（　３Ｈ，　ｓ，　−ＯＣＨ
３　），３．７６（　３Ｈ，　ｓ，　−ＯＣＨ３　），
４．１２（　２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ，　ＣＨ２　−）
，５．４０（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ２　）。 ５．８０（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），　７．５−７．
２　（　８Ｈ，　ｍ，　Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダゾール
環＋フェニル環），７．３３（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ５　
）。

【０１６１】（＋−）−（Ｚ）−５−［［２−フェニル
−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン
］アミノキシ］吉草酸（化合物１０）融点：１５２−１
５５℃ 微量分析 測定値：Ｃ６５．２２　，Ｈ５．７１；Ｎ９．４９。Ｃ
２４Ｎ２５Ｎ３　Ｏ５　の計算値：Ｃ６６．１９　；Ｈ
５．７８；Ｎ９．６５。

【０１６２】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：　１．４−１．７　（　４Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），２．１５（　２
Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），３．８３（　３Ｈ
，ｓ，　−ＯＣＨ３　）　，４．１７（　２Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），５．２３（　１Ｈ，　ｄ
，Ｈ２　），５．６８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），　
６．６−７．３　（１０Ｈ，　ｍ，　Ｈ７　＋Ｈ８　＋
イミダゾール環＋フェニル環），７．４２（　１Ｈ，　
ｄ，　Ｈ５　）。

【０１６３】（＋−）−（Ｚ）−６−［［２−フェニル
−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン
］アミノキシ］カプロン酸（化合物１１）融点：１５９
−１６１℃ 微量分析 測定値：Ｃ６６．５４　；Ｈ６．０２；Ｎ９．３１。Ｃ
２５Ｈ２７Ｎ３　Ｏ５　の計算値：Ｃ６６．８０　；Ｈ
６．０６；Ｎ９．３５。

【０１６４】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：　０．９−１．７　（　６Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），２．１
５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），３．８３
（３Ｈ，　ｓ，　−ＯＣＨ３　），４．１５（　２Ｈ，
　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），５．２２（　１Ｈ
，　ｄ，　Ｈ２　），５．６５（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３
　），　６．６−７．３　（１０Ｈ，ｍ，　Ｈ７　＋Ｈ
８　＋イミダゾール環＋フェニル環），７．４２（　１
Ｈ，　ｄ，　Ｈ５　）。

【０１６５】（＋−）−（Ｚ）−６−［［２−フェニル
−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−ｎ−ブトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリ
デン］アミノキシ］カプロン酸（化合物１３）融点：１
３０−１３４℃ 微量分析 測定値：Ｃ６７．６６　；Ｈ６．７６；Ｎ８．３６。Ｃ
２８Ｈ３３Ｎ３　Ｏ５　の計算値：Ｃ６８．４１　；Ｈ
６．７７；Ｎ８．５５。

【０１６６】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：０．９７（　３Ｈ，　ｔ，　−ＯＣＨ
２ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ３　），０．９５−１．８５（
１０Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ３
　＋−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），２．
１５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），３．９
７（　２Ｈ，　ｔ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　Ｃ
Ｈ３　），４．１５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　Ｃ
Ｈ２　−），５．２１（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ２　），５
．６４（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），６．６−７．３（
１０Ｈ，　ｍ，　Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダゾール環＋フ
ェニル環），７．４１（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ５　）。

【０１６７】（＋−）−（Ｚ）−５−［［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−
１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸（化合物
１４） 融点：２０１−２０５℃ 微量分析 測定値：Ｃ６１．５６　；Ｈ５．９１；Ｎ８．２５。Ｃ
２６Ｈ２９Ｎ３　Ｏ７　の計算値：Ｃ６３．０２　；Ｈ
５．８９；Ｎ８．４８。

【０１６８】１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，Ｍｅ２　
ＳＯ−ｄ６　），１．３５−１．６５（　４Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），２．１５（　２
Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），３．５５（　３Ｈ
，ｓ，　−ＯＣＨ３　），３．７０（　３Ｈ，　ｓ，　
−ＯＣＨ３　），３．７６（　３Ｈ，　ｓ，　−ＯＣＨ
３　），４．１０（　２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ
２　），５．４１（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ２　），５．７
８（１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），　６．５−７．２　（　
８Ｈ，　ｍ，　Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダゾール環＋フェ
ニル環），７．３３（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ５　）。

【０１６９】（＋−）−（Ｚ）−６−［［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−
１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸（化
合物１５） 融点：２０３−２０６℃ 微量分析 測定値：Ｃ６２．７５　；Ｈ６．２８；Ｎ８．０２。Ｃ
２７Ｈ３２Ｎ２　Ｏ７　の計算値：Ｃ６３．６４　；Ｈ
６．１３；Ｎ８．２５。

【０１７０】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，Ｍｅ２
　ＳＯ−ｄ６　）ｐｐｍ：　１．０−１．６　（　６Ｈ
，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−）
，　１．８（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２　ＣＯＯＨ），
３．５５（　３Ｈ，　ｓ，　−ＯＣＨ３　），３．６９
（　３Ｈ，　ｓ，　−ＯＣＨ３　），３．７６（　３Ｈ
，ｓ，　−ＯＣＨ３　），４．０８（　２Ｈ，　ｍ，　
−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），５．４１（　１Ｈ，　ｄ，
Ｈ２　），５．７８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），　６
．５−７．１５（　８Ｈ，　ｍ，　Ｈ７　＋Ｈ８　＋イ
ミダゾール環＋フェニル環），７．３３（　１Ｈ，　ｄ
，　Ｈ５）。

【０１７１】（＋−）−（Ｚ）−６−［［２−フェニル
−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン
］アミノキシ］カプロン酸（化合物１７）融点：１７９
−１８１℃ 微量分析 測定値：Ｃ６５．４７　；Ｈ５．５６；Ｎ９．５９。Ｃ
２４Ｈ２５Ｎ３　ＦＯ４　の計算値：Ｃ６５．８９　；
Ｈ５．５３；Ｎ９．６０。

【０１７２】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：　０．９−１．７　（　６Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），２．１
５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２ＣＯＯＨ），４．１５（
２Ｈ，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），５．２４（
　１Ｈ，　ｄ，Ｈ２　），５．６５（　１Ｈ，　ｄ，Ｈ
３　），　６．６−７．３５（１０Ｈ，　ｍ，　Ｈ７　
＋Ｈ８　＋イミダゾール環＋フェニル環），７．６５（
　１Ｈ，　ｍ，　Ｈ５　）。

【０１７３】（＋−）−（Ｚ）−６−［［２−ベンジル
−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジ
ヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
カプロン酸（化合物２９） 融点：７４−７６℃ 微量分析 測定値：Ｃ６８．７６　；Ｈ６．２８；Ｎ９．５０。Ｃ
２５Ｈ２７Ｎ３　Ｏ４　の計算値；Ｃ６９．２６　；Ｈ
６．２８；Ｎ９．６９。

【０１７４】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：　１．０−１．７５（　６Ｈ，　ｍ，
　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　ＣＨ２　−），２．２
５（　２Ｈ，　ｍ，　−ＣＨ２ＣＯＯＨ），２．６３（
１Ｈ，　ｄ．ｄ，　−ＣＨＨ−Ｐｈ），２．９５（　１
Ｈ，　ｄ．ｄ，　−ＣＨＨ−Ｐｈ），　４．１（　２Ｈ
，　ｍ，　−ＯＣＨ２　ＣＨ２　−），４．４１（　１
Ｈ，　ｄ．ｔ，　Ｈ２　），５．４７（　１Ｈ，　ｄ，
　Ｈ３　），６．８５−７．７　（１１Ｈ，　ｍ，　Ｈ
６　＋Ｈ７　＋Ｈ８　＋イミダゾール環＋フェニル環）
，７．８８（　１Ｈ，　ｍ，　Ｈ５　）。

【０１７５】（＋−）−（Ｚ）−５−［［２−（チエン
−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］
アミノキシ］吉草酸（化合物２４） 融点：１３８−１３９℃ 微量分析 測定値；Ｃ６０．６０　；Ｈ５．５４；Ｎ９．５４。Ｃ
２１Ｈ２１Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６１．３０　；Ｈ
５．１５；Ｎ１０．２１　。

【０１７６】　１Ｈ−ＮＭＲ（　２００ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ３　）ｐｐｍ：　１．４−１．８　（　４Ｈ，　ｍ，
　ＣＨ２　−（ＣＨ２　）２　−ＣＨ２　），２．２５
（　２Ｈ，７，　ＣＨ２　ＣＯＯ），４．１５（　２Ｈ
，　ｔ，　ＯＣＨ２　）　，５．５５（　１Ｈ，　ｄ，
　Ｈ２　），５．７８（１Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），６．
７５−７．５０（　９Ｈ，　ｍ，　芳香族のＨ），７．
９６（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ５　）。

【０１７７】（＋−）−（Ｚ）−５−［［２−（チエン
−３−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］
アミノキシ］吉草酸（化合物２６） 融点：１５０−１５１℃ 微量分析 測定値：Ｃ６１．１６　；Ｈ５．３４；Ｎ９．９６。Ｃ
２１Ｈ２１Ｎ３　Ｏ４　Ｓの計算値：Ｃ６１．３０　；
Ｈ５．１５；Ｎ１０．２１　。

【０１７８】　１Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３
　）ｐｐｍ：　１．４−１．８　（　４Ｈ，　ｍ，　Ｃ
Ｈ２　−（ＣＨ２　）２　−ＣＨ２　），　２．１−２
．４　（　２Ｈ，　ｔ，　ＣＨ２　ＣＯＯＯ），　４．
１−４．３　（　２Ｈ，　ｔ，　ＣＨ２　Ｏ），５．３
８（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ２　），５．７５（　１Ｈ，　
ｄ，　Ｈ３　），　６．７−７．５　（　９Ｈ，　ｍ，
　芳香族のＨ），８．０１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｈ５　
）。

【０１７９】（＋−）−（Ｚ）−６−［［２−（チエン
−３−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］
アミノキシ］カプロン酸（化合物２７）融点：１４９−
１５０℃ 微量分析 測定値：Ｃ６２．０９　；Ｈ５．４５；Ｎ９．８８。Ｃ
２２Ｈ２３Ｎ３　Ｏ４　Ｓの計算値：Ｃ６２．４５　；
Ｈ５．５３；Ｎ９．８１。

【０１８０】　１Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３
　）ｐｐｍ：　１．０−１．８　（　６Ｈ，　ｍ，　（
ＣＨ２　）３　），２．２１（　２Ｈ，　ｔ，　ＣＨ２
　ＣＯＯ），４．１８（　２Ｈ，ｔ，　ＣＨ２　Ｏ），
５．４０（　１Ｈ，　ｄ，　Ｈ２　），５．７２（　１
Ｈ，　ｄ，　Ｈ３　），６．７４−７．５０（　９Ｈ，
　ｍ，　芳香族のＨ），８．０２（　１Ｈ，　ｄｄ，　
Ｈ５）。

【０１８１】同様に次の化合物を製造できる：５−［［
２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−
４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸（
化合物１６） ３−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
プロピルオキシ酢酸（化合物１８） ５−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
ペンチルオキシ酢酸（化合物２０） ２−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
エチルオキシ酢酸（化合物２１） ６−［［２−（チエン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−
ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸（化合物
２５） ３−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−ト
リフルオロメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］ア
ミノキシ］プロピルオキシ酢酸（化合物２８）２−［［
２−（（４−フルオロフェニル）メチル）−３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−
フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ
］エチルオキシ酢酸（化合物３０）６−［［２−フェニ
ル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］ア
ミノキシ］カプロン酸（化合物３１） ５−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
リデン］アミノキシ］ペンテン酸 ６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
リデン］アミノキシ］−２−ヘキセン酸、及び５−［［
２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］
アミノキシ］−３，３−ジメチル吉草酸実施例７ （＋−）−（Ｚ）−５−［［２−フェニル−３−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸（化合物７
） （＋−）−２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラン−
４−オン（５８０ｍｇ；２ミリモル）を無水ピリジン（
３０ｍｌ）に溶解し、０℃でこの溶液に塩酸５−アミノ
オキシ吉草酸（５１０ｍｇ、３ミリモル）を少しづつ加
える。

【０１８２】次に、この溶液を室温とし、一晩撹拌する
。

【０１８３】次に、溶媒を真空下で蒸発させ、油状残渣
を水に取り、氷酢酸をｐＨ５まで加え、水相を酢酸エチ
ル（３ｘ４０ｍｌ）で抽出し、得られた有機層を水で洗
い、Ｎａ２　ＳＯ４　上で脱水し、真空下で蒸発させる
。シリカゲルクロマトグラフィーにかけＣＨ２　Ｃｌ２
　／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出すると、無色の固体と
し標記化合物（７００ｍｇ；８６％）、融点１６６−６
７℃（エチルエーテル／ヘキサン）が得られる。

【０１８４】微量分析 測定値：Ｃ６８．１８；Ｈ５．６５；Ｎ１０．２８Ｃ２
３Ｈ２３Ｎ３　Ｏ４　の計算値：Ｃ６８．１３；Ｈ５．
７１；Ｎ１０．３６ 一例として、出発物質として使用する中間体５−アミノ
オキシ吉草酸は次のように製造できる：Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミドナトリウム塩（６．６ｇ；３６ミリモル）
を無水ＤＭＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、得られた暗赤色
の溶液に５−ブロモ吉草酸エチル（７．３ｍｌ；４３ミ
リモル）を室温で撹拌しながら加える。

【０１８５】反応混合物を５０℃、乾燥窒素雰囲気下で
６時間撹拌し、次に砕いた氷５００ｇの上に注ぐ。得ら
れた水相を酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合
わせた有機層を水で洗い、Ｎａ２　ＳＯ４　上で脱水し
、真空下で蒸発させると油状物質が得られ、これをヘキ
サンで処理して結晶化させると、Ｎ−５−フタルイミド
アミノオキシ吉草酸エチル（９．２ｇ；８６％）、融点
５７−５８℃が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３　）ｐｐｍ：１．２５（　３Ｈ，　ｔ，　Ｃ
Ｈ３　），１．８８（　２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２　ＣＨ２
　），２．４５（　２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ２　ＣＯＯ），
４．１０（　２Ｈ，　ｔ，　ＣＨ２　ＣＨ３　），４．
３２（　２Ｈ，　ｍ，　Ｎ−Ｏ−ＣＨ２　），７．８０
（　４Ｈ，　ｍ，フェニル環）。　　上記Ｎ−５−フタ
ルイミドオキシ吉草酸エチル（９ｇ、３０ミリモル）を
９５％エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液に
２Ｎ　　ＮａＯＨ（２５ｍｌ）を０℃で滴加する。

【０１８６】得られた溶液を室温で２時間撹拌し、溶液
を濃縮して半量とし、１５％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加
える。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、エタノ
ールを真空下で蒸発させ、次に０℃に冷却し、３７％Ｈ
Ｃｌを加えてｐＨ１とし、得られた水性溶液を酢酸エチ
ルで洗いフタル酸を除去し、真空下で蒸発乾固させる。 得られた残渣を冷たいエタノールに取り、不溶性物質を
濾過し、濾液を真空濃縮する。放置すると、純粋な塩酸
５−アミノオキシ吉草酸（４．６ｇ）が沈澱する。融点
１２７−１２９℃。

【０１８７】同様にして次の化合物も得られる：６−［
［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン
］アミノキシ］カプロン酸（化合物５）；５−［［２−
フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２
，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミ
ノキシ］プロピリデン酸（化合物３８）；及び ６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
リデン］−２−ヘキセン酸（化合物３９）実施例８ （Ｚ）−５−［［２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン
］アミノキシ］吉草酸　　　　　　　　　　５００ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７１０ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２３７．５ｇタルク粉末　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７．５ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ（
Ｚ）−５−［［２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］
アミノキシ］吉草酸、ラクトース及び半量のコーンスタ
ーチを混合する。次に、混合物を０．５ｍｍ孔のふるい
に通す。コーンスターチ（１８ｍｇ）を温かい水（１８
０ｍｌ）に懸濁させる。得られたペーストを使用して粉
末を粒状化させる。顆粒を乾燥させ、１．４ｍｍのふる
いでふるい、次に残りのスターチ、タルク及びマグネシ
ウムを加えて、注意深く混合し、直径８ｍｍのパンチを
使用して錠剤に加工する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｚは−ＣＨ２　−または−Ｏ−であり；ｍは１
   から４の整数であり； ｎは０または１であり； Ｔは直鎖または分岐の、飽和または不飽和Ｃ１　−Ｃ６
   　炭化水素鎖、またはフェニレン基であり；Ａは結合ま
   たは−Ｓｉ（Ｒ′Ｒ″）−、−Ｏ−ＣＨ２　−、−ＣＦ
   ２　−、Ｃ（Ｒ′Ｒ″）−、ビニレンもしくはイソプロ
   ペニレンからなる二価の基（式中、Ｒ′及びＲ″の各々
   は同じでも異なっていてもよく、水素またはＣ１　−Ｃ
   ４　アルキルである）であり；Ｒは水素またはＣ１　−
   Ｃ４　アルキルであり；Ｒ１　及びＲ２　は同じであっ
   て、水素もしくはメチルであるか、またはＲ１　及びＲ
   ２　の一方が水素であり、他方がａ）Ｃ１　−Ｃ８　ア
   ルキル基； ｂ）Ｃ５　−Ｃ８　シクロアルキルもしくはＣ５　−Ｃ
   ８　シクロアルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基（式中
   、シクロアルキル基または部分は未置換または１−４個
   のＣ１　−Ｃ４　アルキル基で置換されている）；また
   はｃ）アリールまたはアリール−Ｃ２　−Ｃ４　アルキ
   ル基（式中、アリール基またはアリール部分は未置換ま
   たはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、
   トリハロ−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ１　−Ｃ４　ア
   ルコキシ、Ｃ１　−Ｃ４　アルキルチオ及びＣ１　−Ｃ
   ４　アルキルスルホニルから独立して選択した１−４個
   の置換基で置換されている）であり；Ｒ３　は水素また
   はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ４アルキル、トリ
   ハロ−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコ
   キシ、Ｃ１　−Ｃ４　アルキルチオ及びＣ１　−Ｃ４　
   アルキルスルホニルから選択した置換基であり；Ｒ４　
   は−ＯＲ５　または−Ｎ（Ｒ５　Ｒ６　）基（式中、Ｒ
   ５　及びＲ６　は独立して水素、Ｃ１　−Ｃ６　アルキ
   ル、フェニル、またはベンジルである）である］の化合
   物及びその薬剤上許容される塩。
2. 【請求項２】　　Ｚが−ＣＨ２　−または−Ｏ−であり
   ；ｍが１または２であり； ｎがゼロであり； ＴがＣ１　−Ｃ５　アルキレンまたはＣ２　−Ｃ５　ア
   ルケニレン鎖であり； Ａが結合または−Ｏ−ＣＨ２　−、−ＣＦ２　−、−Ｃ
   （Ｒ′Ｒ″）−、及びＳｉ（Ｒ′Ｒ″）−から選択した
   二価の基（式中、Ｒ′及びＲ″の各々は同じでも異なっ
   ていてもよく、水素またはメチルである）であり；Ｒが
   水素であり； Ｒ１　及びＲ２　が共に水素であるか、またはＲ１　と
   Ｒ２　の一方が水素であり、他方がａ′）Ｃ１　−Ｃ４
   アルキル；ｂ′）Ｃ５　−Ｃ７　シクロアルキルまたは
   Ｃ５　−Ｃ７　シクロアルキル−メチル基； ｃ′）フェニルまたはベンジル基（式中、フェニル環ま
   たはフェニル部分は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ
   、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、トリハロ−Ｃ１　−Ｃ４　
   アルキル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、アルキルチオ及
   びＣ１　−Ｃ４　アルキルスルホニルから独立して選択
   した１、２または３個の置換基で置換されている）；ま
   たはｄ）チエニル、チエニルメチル、ピリジルまたはピ
   リジルメチル基（式中、複素環または部分は未置換また
   はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１　
   −Ｃ４　アルキル及びＣ１　−Ｃ４　アルコキシから選
   択した１または２個の置換基で置換されている）であり
   、Ｒ３　が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１
   　−Ｃ４　アルキルスルホニルまたはＣ１　−Ｃ４　ア
   ルコキシであり；Ｒ４　が−ＯＲ５　または−ＮＨＲ５
   　基（式中、Ｒ５　は水素またはＣ１　−Ｃ４　アルキ
   ルである）である請求項１の式（Ｉ）の化合物及びその
   薬剤上許容される塩。
3. 【請求項３】　　Ｚ−もしくはＥ−異性体または前記異
   性体Ｚ，Ｅ−混合物である次の化合物から選択した化合
   物： ５−［［２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−イミダゾール
   −１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノ
   キシ］吉草酸； ５−［［２−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
   イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリ
   デン］アミノキシ］吉草酸； ５−［［２−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
   イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリ
   デン］アミノキシ］吉草酸エチル； ６−［［２−メチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
   イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリ
   デン］アミノキシ］カプロン酸； ６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
   リデン］アミノキシ］カプロン酸； ６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
   リデン］アミノキシ］カプロン酸エチル；５−［［２−
   フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２
   ，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミ
   ノキシ］吉草酸； ５−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
   リデン］アミノキシ］吉草酸エチル； ４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（
   １Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−
   ６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノ
   キシ］酪酸； ５−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１
   −ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸；６−［［
   ２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
   −２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾ
   ピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸；６−［［２−
   フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２
   ，３−ジヒドロ−６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
   ニリデン］アミノキシ］カプロン酸メチル； ６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−６−ｎ−ブトキシ−４Ｈ
   −１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸；
   ５−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（
   １Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−
   ６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノ
   キシ］吉草酸； ６−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（
   １Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−
   ６−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノ
   キシ］カプロン酸； ５−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−
   イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
   ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
   吉草酸； ６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−４Ｈ−１
   −ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸；３−
   ［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオ
   ロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］プロ
   ピルオキシ酢酸； ３−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−
   イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
   ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
   プロピルオキシアセトアミド； ５−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−
   イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
   ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
   ペンチルオキシ酢酸； ２−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−
   イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フ
   ルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］
   エチルオキシ酢酸； ６−［［２−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−イミダゾー
   ル−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−４
   Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸
   ； ２−［［２−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−イミダゾー
   ル−１−イル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−４
   Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノキシ］プロピルオ
   キシ酢酸； ５−［［２−（チエン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−
   ベンゾピラニリデン］アミノキシ］吉草酸；６−［［２
   −（チエン−２−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−
   １−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
   ニリデン］アミノキシ］カプロン酸；５−［［２−（チ
   エン−３−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
   ル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデ
   ン］アミノキシ］吉草酸；６−［［２−（チエン−３−
   イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，
   ３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミノ
   キシ］カプロン酸；３−［［２−（４−フルオロフェニ
   ル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３
   −ジヒドロ−６−トリフルオロメチル−４Ｈ−１−ベン
   ゾピラニリデン］アミノキシ］プロピルオキシ酢酸； ６−［［２−ベンジル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
   リデン］アミノキシ］カプロン酸； ２−［［２−（４−フルオロフェニル）メチル）−３−
   （１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ
   −６−フルオロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミ
   ノキシ］エチルオキシ酢酸； ６−［［２−フェニル−３−（（１Ｈ−イミダゾール−
   １−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベ
   ンゾピラニリデン］アミノキシ］カプロン酸；５−［［
   ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２，３，
   ４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン］アミノキシ］吉
   草酸； ５−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７−
   メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ
   リデン］アミノキシ］吉草酸； ５−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，
   ２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン］アミノ
   キシ］吉草酸エチル； ５−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−
   メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリ
   デン］アミノキシ］吉草酸； ６−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−
   メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリ
   デン］アミノキシ］カプロン酸； ６−［［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−
   フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ
   リデン］アミノキシ］カプロン酸； ５−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
   リデン］アミノキシ］ペンテン酸； ６−［［２−フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１
   −イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニ
   リデン］アミノキシ］−２−ヘキセン酸；５−［［２−
   フェニル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２
   ，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラニリデン］アミ
   ノキシ］−３，３−ジメチル吉草酸；及びそれらの薬剤
   上許容される塩。
4. 【請求項４】　　請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物ま
   たはその薬剤上許容される塩の製法であって、（ａ）式
   （ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ、ｍ、ｎ及びＺは請求
   項１と同義である］のオキシムまたはその塩を式（ＩＩ
   Ｉ）： Ｙ−ＣＨ２　−Ｔ−Ａ−ＣＯＲ４　　　　　（ＩＩＩ）
   ［式中、Ｔ、Ａ及びＲ４　は請求項１と同義であり、Ｙ
   は脱離基である］の化合物を反応させるか；または（ｂ
   ）上記定義の式（ＩＩ）のオキシムまたはその塩を式（
   ＩＶ）： 【化３】 ［式中、Ｔ及びＡは請求項１と同義である］のラクトン
   と反応させて、Ｒ４が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を
   得るか；または （ｃ）式（Ｖ）： 【化４】 ［式中、Ｒ３　、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ、ｍ、ｎ及びＺは
   請求項１と同義である］の化合物を式（ＶＩ）：Ｈ２　
   Ｎ−Ｏ−ＣＨ２　−Ｔ−Ａ−ＣＯＲ４　　　　　（ＶＩ
   ）［式中、Ｔ、Ａ及びＲ４　は請求項１と同義である］
   の化合物と反応させるか；または（ｄ）上記定義の式（
   Ｖ）の化合物を式（ＶＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ｔ、Ａ及びＲ４　は請求項１と同義であり、Ｑ
   及びＱ′の各々は独立して水素、低級アルキルまたはフ
   ェニルである］の化合物と反応させるか；または（ｅ）
   式（ＶＩＩＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、ｍ、ｎ及びＴは
   請求項１と同義である］の化合物またはその塩を式（Ｉ
   Ｘ）：Ｙ−ＣＨ２　−ＣＯＲ４　　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　（ＩＸ）［式中、Ｙ及びＲ４　は請求
   項１と同義である］の化合物と反応させて、Ａが−Ｏ−
   ＣＨ２　−基である式（Ｉ）の化合物を得；そして所望
   であれば、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別な化合物に
   変換し、及び／または、所望であれば、式（Ｉ）の化合
   物をその塩に変換し、及び／または、所望であれば、式
   （Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、及び／また
   は、所望であれば、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を
   単一の異性体に分離し、及び／または、所望であれば、
   オキシム二重結合を異性化することにより式（Ｉ）の異
   性体混合物中の化合物のＥ−異性体とＺ−異性体の割合
   を変化させて異なる比のこのような異性体を得、及び／
   または、所望であれば、オキシム二重結合の異性化によ
   り式（Ｉ）の化合物の純粋なＥ−異性体を純粋なＺ−異
   性体にまたはＥ−異性体とＺ−異性体の混合物に変換し
   、及び／または、所望であれば、オキシム二重結合を異
   性化することにより式（Ｉ）の化合物の純粋なＺ−異性
   体を純粋なＥ−異性体にまたはＥ−異性体とＺ−異性体
   の混合物に変換することからなる方法。
5. 【請求項５】　　好適な担体及び／または希釈剤と、活
   性成分として請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその薬
   剤上許容される塩とからなる薬剤組成物。
6. 【請求項６】　　ＴｘＡ２　合成の増加が病因作用とな
   る疾患状態の治療に使用するための請求項１に定義の式
   （Ｉ）の化合物またはその薬剤上許容される塩。
7. 【請求項７】　　心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾
   患、腎疾患、呼吸器疾患または動脈硬化症の治療に使用
   するための請求項（Ｉ）の化合物またはその薬剤上許容
   される塩。