NO891046L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazol-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazol-derivater.

Info

Publication number
NO891046L
NO891046L NO89891046A NO891046A NO891046L NO 891046 L NO891046 L NO 891046L NO 89891046 A NO89891046 A NO 89891046A NO 891046 A NO891046 A NO 891046A NO 891046 L NO891046 L NO 891046L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
stands
formula
compounds
het
Prior art date
Application number
NO89891046A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891046D0 (no
Inventor
Kurt Schromm
Gerhard Walther
Hubert Heuer
Gojko Muacevic
Franz Birke
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO891046D0 publication Critical patent/NO891046D0/no
Publication of NO891046L publication Critical patent/NO891046L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår fremgangsmåter for fremstilling av nye 3,4,5-substituerte 4H-1, 2,4-triazoler som kan anvendes som legemidler.
De nye forbindelsene har formelen
i denne har R1#R2, R3, R14og V følgende betydning:
Ri:
hvor
R4, R5står for H, R11#0Rllfhalogen, CF3/aryl, N(R11)2,
sammen også for en tilkondensert C5-C7-cykloalken, en tilkondensert benzenring eller en gruppe -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -NH-CO-NH- og -N=CH-CH=N-, bundet til benzenringens nabostilte C-atom,
R6står for H, Rneller 0Rn eller aryl;
R7står for H, R11;halogen eller aryl;
R8står for H, Rn eller halogen;
R7og R8sammen også for en tilkondensert C5-C7-cykloalken- eller benzenring,
R9/R10for H, Rllf0Rllf N(RX1)2,
sammen også for en tilkondensert benzenring;
X for S, 0, NH eller N(C1-C4-alkyl);
Y for CH, N;
Rn står for C1_C4-alkyl, og når restene II, III, resp. IV
foruten R1X, resp. en Rlxinneholdende gruppe, ikke oppviser ytterligere substituenter, også for C5-C12-alkyl eller -alkoksy;
R2: H, C1-C4-alkyl, CF3, d<->C^alkoksy, CH2-0-(Ci-Cj -alkyl),
C3-C6-cykloalkyl;
R3: (Cx-Cg-alkylenJ-Het, hvor Het er
Z er S, N-R12, CH=CH, N=CH, resp. CH=N;
R12er H, d-C^-alkyl eller aryl;
R13er H, Ci-04-alkyl,
R12og R13sammen eventuelt står for en tilkondensert benzenring;
R14: H, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy eller halogen;
(R14kan også forekomme dobbelt);
V: 0 eller S;
samt salter av disse forbindelsene med syrer.
Hydrokarbonkjeden i de definerte rester kan være rett eller forgrenet. "Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. "Aryl" står spesielt for fenyl og naftyl. Dersom poly-substitusjon er mulig i de heterocykliske og aromatiske rester, kan substituentene være like eller forskjellige. Herunder kan det foreligge opptil 3 alkyl- eller alkoksygrupper, spesielt når det er tale om C1-C2-alkyl/resp. alkoksy, mens aryl, CF3, N(R1X)2høyst forekommer to ganger, fortrinnsvis kun én gang. Gruppen N(R11)2kan inneholde like eller forskjellige rester Rn. Gruppen VR3befinner seg fortrinnsvis i para-stilling til triazolylgruppen.
Innenfor rammen av de angitte definisjoner, skal følgende - substituent-betydninger fremheves: Rx: gruppene II og III,
hvor
R4, R5og R6er H, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy, halogen, R4også C5-C12-alkyl eller -alkoksy når R5og R6er H,
R4og R5sammen også betyr tilkondensert C5-C7-cykloalken, metylendioksy og etylendioksy, samt, dersom R6er H, også en tilkondensert benzenring;
X er S, 0, NH, N(C1-C4-alkyl);
Y er N, når X betyr NH eller N-(C1-C4-alkyl) ,
CH, når X betyr S eller 0;
R7, R8er H, C1-C4-alkyl, fenyl, halogen,
R7dessuten C5-C12-alkyl når R8er H;
R7og R8sammen også er en tilkondensert C5-C7-cyklo-alken- eller benzenring;
R2: H, CH3, C2H5, i-C3H7, cyklopropyl;
R3: (C1-C4-alkylen)-Het, hvor
Het betyr gruppene V, VI eller
hvor
R12er H, CH3/fenyl,
R13er H, CH3og
Z er S, NR12, CH=CH, N=CHeller CH=N;
R14: H, Ci-C^-alkyl, Cx-C^-alkoksy, halogen,
V: 0, S.
Herunder skal spesielt fremheves nye forbindelser som har følgende substituent-betydninger:
R1 =
hvor
R4, R5er H, CH3, 0CH3, Cl, F;
R4og R5sammen også står for -0-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-0
bundet til C-atomer som er nabostilt til fenylringen (R6er da H);
R6er H, CH3, 0CH3;
R7, R8er H, C1-C4-alkyl, Cl, Br;
sammen også kan bety en tilkondensert cykloalkenring
med 5 eller 6 C-atomer;
R2: H, CH3, C2H5, i-C3H7, cyklopropyl;
R3: C2-C4-alkylen-Het, når Het står for
R12 : H, CH3, C6<H>5
Ri3: H, CH3
og
Ci-Cj-alkylen-Het, når Het står for
R14: H, C1-C4-alkyl;
V: 0, S.
De nye forbindelsene kan fremstilles etter kjente fremgangs måter. Fremgangsmåtene beskrevet i "Chemistry of Heterocyclic compounds", Vol. 37,Wiley, New York (1981), S. 34 ff og 69 ff eller i F. Clemence et al., Eur. J. Med. Chem.- Chem Ther. 20, 257-266 (1985) kan herunder benyttes.
1. 1-acylamidrazoner med formel
hvor Rl7R2, R3/R14og V har de ovenfor angitte betydninger (substituentene R1og R2kan som antydet også være anbragt omvendt), oppvarmes uten oppløsningsmiddel eller i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, hvorved ringslutning til I inntrer. Reaksjonstemperaturen ved smelteomsetningen utgjør fortrinnsvis 150-200°C. Som oppløsningsmiddel benyttes hensiktsmessig slike som har sitt kokepunkt i det nevnte område, slik at omsetningen kan finne sted under tilbakeløpsbetingelser.
Forbindelsene med formel XI kan oppnås etter vanlige metoder, f.eks. som følger:
(a) Iminoetere omsettes med hydrazider til substituerte iminoetere som med aniliner gir acylamidrazoner. I det siste trinn kan 1,3,4-oksadiazoler opptre som mellomprodukter. Den videre omsetning til forbindelser med formel I fordrer ikke nødvendigvis en isolering av 1-acylamidrazonene.
I de ovenfor angitte formler står R for en lavere alkylrest, mens de øvrige symboler har de ovenfor angitte betydninger. R1og R2kan som tidligere, og i det følgende, være anbragt omvendt. (b) Tilsvarende amidraziner omsettes med syrehalogenider,
syreanhydrider, resp. ortoestere:
(c) Tioamider, resp. S-metylisotioamider omsettes med
hydrazider:
(d) Imidklorider omsettes med hydrazider: 2. Forbindelser med formel (I) hvor R2er CH3eller C2H5, kan oppnås ved omsetning av amidrazoner med dietylamino- resp. etoksyetyner eller -propyner ved temperaturer mellom 120-180°C i aprotiske oppløsningsmidler, som f.eks. xylen: 3. Forbindelser med formel (I) hvor R2står for lavere alkyl, kan oppnås fra hydrazoner (dannet av amidrazoner med p-ketosyreestere eller p-diketoner) ved oppvarming i smeltet tilstand eller i aprotiske oppløsningsmidler, som xylen: R': alkyl eller alkoksy (fortrinnsvis med 1 til 8 C-atomer R"2: C1-C4-alkyl 4. Forbindelser med formel I, hvor "Het" i R3står for en av gruppene V, VI, VII eller VIII, kan oppnås ved omsetning av forbindelser med formel
hvor Rl7R2, R14og V har de ovenfor angitte betydninger og G står for en "leaving group", fortrinnsvis halogen eller en sulfosyrerest, med heterocykliske forbindelser tilsvarende V, VI, VII eller VIII, i polare oppløsnings-midler.
Den heterocykliske forbindelse benyttes fortrinnsvis i form av et natriumsalt. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO) eller heksametylfosforsyretriamid (HMPT). Reaksjonstemperaturen utgjør fortrinnsvis 20-100°C.
Forbindelsene med formel XXIV kan oppnås fra forbindelser med formel:
(M alkalimetall, Rx, R2som ovenfor definert)
ved omsetning med forbindelser med formel
Forbindelsene med formelXXV kan fremstilles fra tilsvarende metoksyforbindelser ved demetylering og overføring av de oppnådde fenoler i alkalisaltene. Fenolene kan omdannes til tiofenolene etter kjente metoder, og disse kan overføres i alkalisaltene.
5. Omsetning av forbindelser med formel XXV med forbindelser med formel
hvor G og R3har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen foretas i polare oppløsningsmidler som lavere alkoholer, f.eks. etanol, ketoner, f.eks. metyletylketon, DMF, HMPT, DMSO, ved romtemperatur eller noe høyere temperatur. 6. Forbindelser med formel (I) hvor R3som heterocyklus inneholder en 4H-1,2,4-triazolring tilknyttet via 4-stillingen, kan fremstilles fra aminer med formel
ved ringslutningsreaksjon etter de metoder som er angitt for fremgangsmåtene 1, 2 og 3.
De nedenfor beskrevne eksempler skal illustrere fremgangsmåtene nærmere.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er verdifulle legemidler, spesielt på grunn av deres PAF-antagonistiske virkning. De er derfor særlig egnet til behandling av sykdommer hvor inflammatoriske og/eller allergiske prosesser spiller en rolle, som for eksempel ved astma, aspirin-indusert astma, kronisk bronkitt, allergisk rhinitt og ARDS (Adult Respiratory Distress Symptome); betennelser og autoimmun-sykdommer som reumatoid artritt,Lupus erythematosus, multippel sklerose, glomerulonefritt, psoriasis, pruritus, avstøtning av nyre-, lever- og andre transplantater, inflammatoriske tarm-lidelser, sklerodermi og andre autoimmun-sykdommer (f.eks. M. Werlhof); kardiovaskulære sykdommer som hjerteinfarkt, reperfusjonsskader, hjertesvikt, ustabil angina pektoris, slag, pulmonal hypertoni (forbundet med ischemi), andre ischemiske og hypoksiske betingelser; sjokk og sjokkprofylakse, kardiovaskulære forstyrrelser ved sjokk (sepsis, septisk sjokk, polytraumatisk sjokk, anafylaktisk sjokk); organsvikt ved sjokk (ARDS, nyresvikt, gastrointestinale ulcerasjoner), DIC (Disseminated Intravascular Coagulation), trombose/tromboemboli; utbredelse
av metastaser, agorafobi, depressive sykdommer, bivirkninger av legemidler (immunologisk uforlikelighet, ischemi-induserende virkning, vevsskadende virkninger). De kan også benyttes i kombinasjoner hvorPAF-antagonister er egnet, som f.eks. med p-adrenergika, parasympatolytika, kortikosteroider, antiallergika, sekretolytika. Ved kombinasjon med TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) oppnås en bedre akseptabilitet avTNF (reduksjon av forstyrrende bivirkninger; TNF kan derfor også eventuelt benyttes i høyere doser enn når det anvendes alene. (Med "kombinasjon" skal her også forstås anvendelsen av begge virkestoffer i adskilte preparater og med et visst tids-mellomrom). Ved den samtidige anvendelse av de nye forbindelsene sammen med p-adrenergika,
kan det oppnås en synergistisk effekt, f.eks. ved bronkolyse.
Som mål for den PAF-antagonistiske virkning angis her hemmingskonsentrasjonene (IC50) ved den PAF-induserte trombocytt-aggregasjon (forbindelser med formel I med R2lik CH3, VR3i para-stilling til triazolylringen og R14lik H) :
De nye forbindelsene kan administreres lokalt, oralt, transdermalt, parenteralt eller ved inhalasjon. Forbindelsene foreligger herunder som aktive bestanddeler i vanlige administrasjonsformer, f.eks. i sammensetninger som i det vesentlige består av et inert farmasøytisk bæremiddel og en effektiv dose av virkestoffet, f.eks. som tabletter, drasjeer, kapsler, oblater, pulvere, oppløsninger, suspensjoner, inhalasjons-aerosoler, salver, emulsjoner, siruper, suppositorier.
Den terapeutiske og profylaktiske dose avhenger av sykdommens art og grad.
En virksom dose av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, ligger ved oral anvendelse mellom 1 og 100, fortrinnsvis mellom 10 og 80 mg/dose, ved intravenøs eller intramuskulær anvendelse mellom 0,001 og 50, fortrinnsvis mellom 0,1 og 30 mg/dose. For inhalasjon bør oppløsninger som inneholder 0,01 til 1,0, fortrinnsvis 10,1 til 0,5% virkestoff, benyttes.
Formuleringseksempler
1. Tabletter
Sammensetning:
Komponentene bearbeides på vanlig måte til tabletter med 600 mg vekt. Om ønskes kan virkestoffinnholdet økes eller senkes og druesukkermengden minskes eller økes tilsvarende.
2. Suppositorier
Sammensetning:
Komponentene bearbeides på vanlig måte til suppositorier med 1,7 g vekt.
3 . Inhalasjonspulver
Mikronisert virkestoffpulver (forbindelse med formel I; Partikkelstørrelse ca. 0,7 til 7 pm) fylles over på hård-gelatinkapsler i en mengde på 0,02 mg sammen med 10 mg mikronisert laktose, og eventuelt sammen med egnede mengder ytterligere virkestoff. Pulveret inhaleres fra vanlige inhalasjonsapparater, f.eks. ifølge DE-A 3345 722.
4. Doserings- aerosol
Blandingen påfylles vanlige aerosol-doseringsapparater. Doseringsanordningen innstilles for eksempel slik at det ved hver utløsning avgis 0,05 ml av blandingen.
Eksempel 1
5-(5-brom-2-tienyl)-4-[4-[2-[4-(3,5-dimetyl-l,2,4-triazolyl)]-etoksy] fenyl- 3- metyl- 4H- l, 2, 4- triazol 3 g eddiksyre-[2-(5-brom-2-tenoyl)-hydrazonid]etylester, smp. 134-137°C (fremstillet fra 5-bromtiofen-2-karboksylsyre-hydrazid, smp. 142-144°C, ved omsetning med acetimidsyreetyl-ester-hydroklorid), og 2 g 4-[2-(4-aminofenoksy)etyl]-3,5-dimetyl-4H-l,2,4-triazol, smp. 151-153°C (fremstillet ved omsetning av 2-(4-nitrofenoksy)etylamin med eddiksyre-(2-acetylhydrazonid)etylester og katalytisk reduksjon av nitroforbindelsen, smp. 212-214°C, med Pd/kull), ble oppvarmet til 150°C under omrøring i 2 timer. Den oljeaktige rest ble oppløst i en blanding av 150 ml kloroform/metanol (4:1), bleket ved tilsetning av aktivkull og kiselgel, og filtrert. Oppløsnings-midlet ble avdestillert og residuet oppløst i 20 ml etylacetat og avkjølt, hvorpå den utfelte tittelforbindelse (2,1 g, 57% av det teoretiske) ble suget av og omkrystallisert fra acetonitril;
Smp.: 224-226°C.
Eksempel 2
5-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-[4-[2-(1-imidazolyl)etoksyfenyl]-3- trif luormetyl- 4H- l, 2, 4- triazol
3,4 g 3,4-dimetoksybenzosyre-(2-trifluoracetylhydrazonid)-metylester (smp. 103-104°C; fremstillet ved omsetning av 3,4-dimetoksybenzosyre-iminometylester-hydroklorid og trifluoreddik-syrehydrazid) og l-[2-(4-aminofenoksy)etyl]imidazol (smp. 87-89°C; fremstillet ved omsetning av 2-(4-nitrofenoksy)-p-toluensulfonsyreetylester med imidazol og katalytisk reduksjon av nitroforbindelsen, smp. oksalat: 131-134°C, med Pd/kull),
ble omrørt i 2 timer ved 150°C. Den oljeaktige rest ble oppløst i 50 ml etanol, filtrert over aktivkull og inndampet. Residuet ble oppløst ved oppvarming i etylacetat og fortynnet med eter. Tittelforbindelsen falt derved ut (1,5 g; 32,6% av det teoretiske); og ble frafiltrert og deretter renset ved omkrystal-lisering fra etylacetat, smp. 165-167°C.
Eksempel 3
4-[4-[2-(l-imidazolyl)etoksy]fenyl-3-metyl-5-(2-tienyl]-4H- l, 2, 4- triazol
1,95 g imidazol ble oppløst i 25 ml dimetylformamid og porsjonsvis tilsatt 1,37 g natriumhydrid-dispersjon (55-60% i olje) og omrørt i 1 time. Etter endt hydrogenutvikling ble det tilsatt 8,3 g 4-[4-(2-kloretoksy)fenyl]-3-metyl-5-(2-tienyl)-4H-1,2,4-triazol (smp. 149-151°C; fremstillet fra 4-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-5-(2-tienyl)-4H-l,2,4-triazol, smp. 278°C, med p-toluensulfonsyre-(2-kloretylester) i dimetylformamid og blandingen under tilsetning av kaliumkarbonat, omrørt i 2 timer ved 80-90°C. Dimetylformamidet ble avdestillert, residuet oppløst i kloroform og oppløsningen vasket med fortynnet natronlut, tørket med natriumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst ved oppvarming i etylacetat, og etter avkjøling ble den utfelte tittelforbindelse suget av og omkrystallisert fra acetonitril; smp. 170-172°C.Hydrokloridet av forbindelsen krystalliserte fra isopropylalkohol/eter ved tilsetning av den beregnede mengde saltsyre; smp. 213-233°C (dekomp.).
Eksempel 4
3-metyl-4-[4-(3-pyridyl)metoksy]fenyl-5-(2-tienyl)-4H- 1, 2, 4- triazol
5,14 g 4-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-5-(2-tienyl)-4H-l,2,4-triazol, 50 ml etanol, 40 ml IN natriumetylatoppløsning og 3,3 g 3-pikolylklorid-hydroklorid ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 5 timer. Etter avdestillering av etanolen ble residuet oppløst i 150 ml kloroform og oppløsningen vasket med fortynnet natronlut, tørket og inndampet.Residuet ble oppløst i etylacetat, hvorpå oppløsningen ble avkjølt og den utfelte tittelforbindelse suget av. Ved omkrystallisasjon fra acetonitril oppnås den rene forbindelse, smp. 158°C.
Eksempel 5
4-[4-[2-[4-(3,5-dimetyl-l,2,4-triazolyl)]etoksy]]fenyl-3- metyl- 5- fenyl- 4H- l, 2, 4- triazol
2,94 g 4-[4-(2-aminoetoksy)fenyl-3-metyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol, smp. 125-126°C (fremstillet fra 4-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol ved omsetning med N,N-dibenzyl-aminoetylklorid og katalytisk hydrering med Pd/kull) og 1,85 g eddiksyre-(2-acetylhydrazonid)etylester ble kokt under tilbake-løpskjøling i 10 ml etanol i 30 minutter. Deretter ble etanolen avdestillert og smeiten oppvarmet i 30 minutter til ca. 150°C. Den krystallinske rest ble oppløst i etanol, filtrert over aktivkull og oppløsningsmidlet avdestillert. Det ble igjen en olje som ble oppløst i acetonitril og avkjølt, hvorpå den utfelte tittelforbindelse ble suget av. Etter omkrystallisasjon fra 95% acetonitril smeltet forbindelsen (hydrat) ved 245°C.
Eksempel 6
3- metyl- 4-[ 4-( 3- pyridinylmetyl- tio) fenyl]- 5- fenyl- 4H- l, 2, 4-triazol
a) 3-[(4-aminofenyl)tiometyl]-pyridin
En oppløsning av 25 g (0,2 mol) 4-merkaptoanilin i 100 ml
etanol ble under omrøring dryppet inn i en oppløsning av natriumetylat i etanol [10,2 g (0,44 gramatom) natrium i 200 ml absolutt etanol]. Deretter ble 32,8 g (0,2 mol) 3-klormetylpyridin-hydroklorid tilsatt porsjonsvis, hvorved temperaturen steg til 40-50°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, tilsatt vann og
ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over vannfri natriumsulfat og inndampet på rotasjonsfordamper. Råproduktet i metylenklorid/metanol (95:5) ble filtrert gjennom en kiselgelsøyle. Gjenværende krystaller etter avdestillering av oppløsningsmidlet, ble omkrystallisert fra acetonitril/diisopropyleter.
Utbytte: 31 g (72% av det teoretiske);
Smp.: 120-123°C.
b) 3-[(4-benzoylaminofenyl)tiometyl]-pyridin
Til 17,3 g (0,08 mol) [(4-aminofenyl)tiometyl]-pyridin og
8,91 g (0,088 mol) trietylamin i 250 ml kloroform ble det ved 20-25°C dryppet inn en oppløsning av 11,25 g (0,08 mol) benzoylklorid i 50 ml kloroform. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur og tilsatt 200 ml vann og deretter 300 ml petroleter (40-60°C). De resulterende krystaller ble fraskilt, suspendert i etylacetat, suget av og tørket.
Utbytte: 20,4 g (79% av det teoretiske);
Smp.: 148-150°C.
c) 3-metyl-4-[4-(3-pyridinylmetyl-tio)-fenyl] -5-fenyl- 4H- l, 2, 4- triazol
En suspensjon av 9,6 g (0,03 mol) av produktet fra b) og 6,25 g (0,03 mol) fosforpentaklorid i 150 ml toluen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet, tilsatt 100 ml toluen og igjen inndampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i 200 ml toluen. Etter tilsetning av 5,56 g (0,075 mol) acethydrazid og 5,56 g (0,075 mol) trietylamin, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp med påsatt vannfelle i 5 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble fraskilt, suksessivt vasket med 5% eddiksyre, fortynnet ammoniakk og vann og deretter tørket over natriumsulfat. Den gjenværende olje etter avdestillering av oppløsningsmidlet, ble kromatografert på kiselgel med aceton som eluent. Det ble oppnådd 3,9 g (36% av det teoretiske) av den ovenfor angitte forbindelse; Smp.: 118-119°C (acetonitril/diisopropyleter).
Analogt med de tidligere angitte eksempler ble forbindelsen i den etterfølgende tabell fremstillet:
I henhold til oppfinnelsen kan dessuten følgende forbindelser oppnås:
Ytterligere forbindelser med formel I som kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen:

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor Rx, R2 , R3 , R14 og V har de følgende betydninger: R1 =
hvor R4 , R5 står for H, Rllf 0Rn , halogen, CF3 , aryl, N(Rn)2, sammen også for en tilkondensert C5 -C7 -cykloalken, en tilkondensert benzenring eller en gruppe -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -0-CH2 -0-, -0-CH2 -CH2 -0-, -NH-CO-NH- og -N=CH-CH=N -, bundet til benzenringens nabostilte C- atom, R6 står for H, R1X eller 0RX1 eller aryl; R7 står for H, Rllf halogen eller aryl; R8 står for H, R1X eller halogen; R7 og R8 sammen også for en tilkondensert C5 -C7 -cykloalken- eller benzenring, R9 , R10 for H, Rll f 0R11 # N(Rn)2, sammen også for en tilkondensert benzenring; X for S, 0, NH eller N(C1 -C4 -alkyl); Y for CH, N; Rn står for C1 _C4-alkyl, og når restene II, III, resp. IV foruten Rll7 resp. en R1X inneholdende gruppe, ikke oppviser ytterligere substituenter, også for C5 -C12 -alkyl eller -alkoksy; R2 : H, Cx-C4 -alkyl, CF3 , C1 -C4 -alkoksy, CH2 -0-(C!-C4 ) -alkyl), C3 -C6 -cykloalkyl; R3 : (C1 -C6 -alkylen)-Het, hvor Het er
Z er S, N-R12 , CH=CH , N=CH, resp. CH=N; R12 er H, C1 -C4 -alkyl eller aryl; R13 er H, c1 -C4 -alkyl, R12 og R13 sammen eventuelt står for en tilkondensert benzenring; R14 : H, Ci -d-alkyl, d-C^-alkoksy eller halogen; (R14 kan også forekomme dobbelt); V: 0 eller S; samt salter av disse forbindelsene med syrer, karakterisert ved ata) 1-acylamidrazoner med formel
hvor Rlf R2 , R3 , R14 og V har de ovenfor angitte betydninger, oppvarmes, eller b) et amidrazon med formel
hvor R1; R3 , R14 og V har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et etynderivat med formel E-C=C-R hvor E betyr (N(C2 H5 )2 eller OC2 H5/ R, H eller CH3 , under ringslutning, eller c) et hydrazon med formel
hvor Rx, R3 , R14 og V har de ovenfor angitte betydninger, og R' betyr C^Cg-alkyl eller -alkoksy og R2 " betyr Cx-C^ -alkyl, oppvarmes, eller d) en forbindelse med formel
hvor Rx, R2 og V har de ovenfor angitte betydninger og G betyr en utgående gruppe, omsettes med slike deprotoniserte heterocykliske forbindelser R3/ som skal være forbundet med alkylenkjeden via et nitrogenatom, eller e) en forbindelse med formelXX V hvor Rl7 R2 og V har de ovenfor angitte betydninger, og M står for et alkalimetall, omsettes med en forbindelse
hvor G og R3 har de ovenfor angitte betydninger, eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 betyr en eventuelt substituert 4H-1,2,4-triazolring tilknyttet via 4-stillingen, et amin med formel
hvor R1# R2 og V har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en ringslutningsreaksjon etter de metoder som er beskrevet for fremgangsmåtene 1, 2 og 3, for å danne en tilsvarende 4H-1,2,4-triazolforbindelse, og at de salter som er oppnådd etter fremgangsmåtene a) til f) eventuelt overføres i frie baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R1 står for gruppene II og III, hvor R4 , R5 og R6 er H, C1 -C4 -alkyl, C:-C4 -alkoksy, halogen, R4 også C5 -C12 -alkyl eller -alkoksy når R5 og R6 er H, R4 og R5 sammen også betyr tilkondensert C5 -C7 -cykloalken, metylendioksy og etylendioksy, samt, dersom R6 er H, også en tilkondensert benzenring; X er S, 0, NH, N(C1 -C4 -alkyl); Y er N, når X betyr NH eller N-(C1-C4-alkyl) , CH, når X betyr S eller 0; R7 , R8 er H, C1 -C4 -alkyl, fenyl, halogen, R7 dessuten C5 -C12 -alkyl når R8 er H; R7 og R8 sammen også er en tilkondensert C5 -C7 -cyklo-alken- eller benzenring; R2 står for H, CH3 , C2 H5 , i-C3 H7 , cyklopropyl; R3 står for (C1 -C4 -alkylen)-Het, hvor Het betyr gruppene V, VI eller
hvor R12 er H, CH3 , fenyl, R13 er H, CH3 og Z er S, NR12 , CH=CH, N=CH eller CH=N , R14 står for H, Ci -C^-alkyl, C1 -C4 -alkoksy eller halogen, V står for 0 eller S, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R1 er
hvor R4 , R5 er H, CH3 , OCH3 , Cl, F; R4 og R5 sammen også står for -0-CH2 -0- eller -0-CH2 -CH2 -0 bundet til C-atomer som er nabostilt til fenylringen (R6 er da H); R6 er H, CH3 , OCH3 ; R7 , R8 er H, C1 -C4 -alkyl, Cl, Br; sammen også kan bety en tilkondensert cykloalkenring med 5 eller 6 C-atomer; R2 er H, CH3 , C2 H5 , i-C3 H7 , cyklopropyl; R3 er C2 -C4 -alkylen-Het, når Het står for
R12 står for H, CH3 , C6 H5 R13 står for H, CH3 og er Ci -Cz-alkylen-Het, når Het står for
R14 står for H; V er 0 eller S, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av forbindelser med formel I hvorR-l står for
(R4 : H, CH3 , OCH3 , Br, Cl, F, R5 : H, CH3 , OCH3 , Cl, R7 : H, CH3 , Cl, Br); R2 står for CH3 , C2 H5 , i-C3 H7 eller cyklopropyl; R3 står for
R14 er H, og V står for 0 eller S, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-forbindelser benyttes.
NO89891046A 1988-03-12 1989-03-10 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazol-derivater. NO891046L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3808283A DE3808283A1 (de) 1988-03-12 1988-03-12 Neue 3,4,5-substituierte 4h-1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO891046D0 NO891046D0 (no) 1989-03-10
NO891046L true NO891046L (no) 1989-09-13

Family

ID=6349565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89891046A NO891046L (no) 1988-03-12 1989-03-10 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazol-derivater.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0335144A1 (no)
JP (1) JPH01275571A (no)
KR (1) KR890014525A (no)
AU (1) AU3119089A (no)
DD (1) DD283619A5 (no)
DE (1) DE3808283A1 (no)
DK (1) DK117089A (no)
FI (1) FI891153A (no)
HU (1) HUT51615A (no)
IL (1) IL89571A0 (no)
NO (1) NO891046L (no)
PT (1) PT89977A (no)
YU (1) YU50689A (no)
ZA (1) ZA891799B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6157190A (en) * 1989-08-19 1991-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted n-heterocycles, their preparation and their use
WO2001058880A1 (fr) * 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de triazole
CA2409819C (en) * 2000-05-19 2009-09-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivatives
US6797722B2 (en) * 2002-05-03 2004-09-28 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of 3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole for the treatment of autoimmune diseases
TW200505913A (en) 2003-03-28 2005-02-16 Hoffmann La Roche Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
EP3601326A4 (en) * 2017-03-20 2020-12-16 The Broad Institute, Inc. COMPOUNDS AND METHODS OF REGULATING INSULIN SECRETION
CN110467579B (zh) * 2019-07-30 2020-08-25 浙江理工大学 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1378617A (en) * 1972-05-05 1974-12-27 Upjohn Co Triazolylbenzophenones
FR2269938A2 (en) * 1974-05-08 1975-12-05 Delalande Sa 5-Hydroxymethyl-3,4-diphenyl-1,2,4-triazoles - with anticholinergic, bronchodilator, antidepressant, analgesic, vasodilator activity, etc.
FR2539127B1 (fr) * 1983-01-10 1985-08-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
YU136287A (en) * 1986-07-25 1990-06-30 Boehringer Kg Process for preparing new 1,4 benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
PT89977A (pt) 1989-11-10
DE3808283A1 (de) 1989-09-21
DK117089D0 (da) 1989-03-10
KR890014525A (ko) 1989-10-24
DD283619A5 (de) 1990-10-17
JPH01275571A (ja) 1989-11-06
NO891046D0 (no) 1989-03-10
EP0335144A1 (de) 1989-10-04
DK117089A (da) 1989-09-13
HUT51615A (en) 1990-05-28
ZA891799B (en) 1990-11-28
YU50689A (en) 1991-04-30
AU3119089A (en) 1989-09-14
FI891153A0 (fi) 1989-03-10
FI891153A (fi) 1989-09-13
IL89571A0 (en) 1989-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5314883A (en) 5-heteroarylamino-6-oxy-substituted 3(2H)-pyridazinones
US7947707B2 (en) Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
FI73670C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-on derivat.
AU2003230829B2 (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
JP3290657B2 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗剤として活性な酸性アラルキルトリアゾール誘導体
US4933336A (en) Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease
US4618617A (en) Novel 5-substituted 1,2,4,-oxadiazole derivatives and preparation thereof
JP4497815B2 (ja) 新規な複素環式アミド誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
BRPI0212775B1 (pt) composto de 1,2,4-triazol e medicamento
CA2610310A1 (en) Polycyclic oxadiazoles or isoxazoles and their use as s1p receptor ligands
JP2005533858A (ja) 化合物
NZ223194A (en) 1,2-dihydro-3h-indazol-3-one derivatives and 5-lipoxygenase-inhibiting compositions
JPH03255063A (ja) セロトニン拮抗剤、それらの製造およびそれらを含有する薬学的組成物
KR20090031605A (ko) 신규한 피리딘 유사체
JPH04257570A (ja) ピペラジン誘導体
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
NO873650L (no) Dihydropyridinderivater.
NO891046L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazol-derivater.
CA2072775A1 (en) Substituted triazolinones
IE75733B1 (en) Benzene pyridine and pyrimidine derivative
HU195211B (en) Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same
JPH11240832A (ja) アミド若しくはアミン誘導体
Takada et al. Thienylpyrazoloquinolines: potent agonists and inverse agonists to benzodiazepine receptors
JP3012338B2 (ja) アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体
KR102582197B1 (ko) 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조