JPH0426689A - 7―オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体 - Google Patents
7―オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体Info
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- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な7−オキサビシクロ[2,2,l]へブ
タン誘導体に関し、さらに詳しくは、血小板活性化因子
(PAF)に対して極めて優れた拮抗作用を有する下記
式 式中、 R1は炭素数1 0〜24のアルキル基を表わ し: mは0又はlを表わし; R2、R3及びR4のうちの1つば式 %式% で示される基を表わし且つ残りの2つは水素原子であり
、ここで R5は水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラ
ルキル基を表わし; Aはメチレン基を表わし且つB+は置換されたアンモニ
オ基を表わすか、或いはAとB+とけ一緒になって、4
級窒素原子に隣接する炭素原子において上記式中のCH
,に結合する4級窒素含有複素環式基を表わし、 Y−はアニオンを表わし、 nは0又は1を表わす、 で示される7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン
誘導体に関する。
タン誘導体に関し、さらに詳しくは、血小板活性化因子
(PAF)に対して極めて優れた拮抗作用を有する下記
式 式中、 R1は炭素数1 0〜24のアルキル基を表わ し: mは0又はlを表わし; R2、R3及びR4のうちの1つば式 %式% で示される基を表わし且つ残りの2つは水素原子であり
、ここで R5は水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラ
ルキル基を表わし; Aはメチレン基を表わし且つB+は置換されたアンモニ
オ基を表わすか、或いはAとB+とけ一緒になって、4
級窒素原子に隣接する炭素原子において上記式中のCH
,に結合する4級窒素含有複素環式基を表わし、 Y−はアニオンを表わし、 nは0又は1を表わす、 で示される7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン
誘導体に関する。
PAFは下記式
式中aは15又は17である、
で示される生体物質であり、強い血小板凝集作用、降圧
作用、気管支収縮作用、好中球活性化作用等を示し、皿
栓症、喘息、炎症、エンドトキシンショック等の種々の
病態に関与する因子の1種であると考えられている。従
って、PAF拮抗作用を有する化合物はPAFが関与す
る疾患の予防ないし措置のための薬剤としての用途が期
待される。
作用、気管支収縮作用、好中球活性化作用等を示し、皿
栓症、喘息、炎症、エンドトキシンショック等の種々の
病態に関与する因子の1種であると考えられている。従
って、PAF拮抗作用を有する化合物はPAFが関与す
る疾患の予防ないし措置のための薬剤としての用途が期
待される。
従来、PAF拮抗作用を有する化合物がいくつか提案さ
れており(例えば、特開昭56−120690号、特開
昭58−35116号、特開昭60−243047号公
報等参照)、そのうち、特開昭56−120690号公
報に開示されている下記式 %式% で示されるグリセロホスホリルコリン誘導体(CV−3
988)は現在臨床試験に付されてl、%る。
れており(例えば、特開昭56−120690号、特開
昭58−35116号、特開昭60−243047号公
報等参照)、そのうち、特開昭56−120690号公
報に開示されている下記式 %式% で示されるグリセロホスホリルコリン誘導体(CV−3
988)は現在臨床試験に付されてl、%る。
また、本発明者らは、PAF構造をベース(こその拮抗
物質について鋭意研究を行なった結果、下記式 式中、R1は炭素数10〜24のアルキル基を表わし、
A′十は4級化された窒素を有す中R2′、R3′及び
R”は低級アルキル基である)を表わし、点線は二重結
合がその位置に存在していてもよいこと示す、 で示される7−オキサビシクロ[2,2,]、]へブタ
ン(又はヘプテン)誘導体が優れたPAF拮抗作用を有
することを見出し先に提案した[特開昭61−2888
67号明細書、日本薬学会第109年会演題番号4D
11−3 (1989年4月4日発表)及び第31回
天然有機化合物討論会講演要旨集第60〜65頁参照1
゜ 本発明者らは、上記式(C)に示される化合物よりもさ
らに優れたPAF拮抗作用をもつ化合物についてさらに
研究を進めた結果、今回、前記式(I)で示される7−
オキサビシクロ[2,2,1]へブタン誘導体が、現在
治験中の上記式(B)で示されるcv−3988と呼ば
れている化合物よりも強力なPAF拮抗作用を有するこ
とを見い出し本発明を完成するに至ったものである。
物質について鋭意研究を行なった結果、下記式 式中、R1は炭素数10〜24のアルキル基を表わし、
A′十は4級化された窒素を有す中R2′、R3′及び
R”は低級アルキル基である)を表わし、点線は二重結
合がその位置に存在していてもよいこと示す、 で示される7−オキサビシクロ[2,2,]、]へブタ
ン(又はヘプテン)誘導体が優れたPAF拮抗作用を有
することを見出し先に提案した[特開昭61−2888
67号明細書、日本薬学会第109年会演題番号4D
11−3 (1989年4月4日発表)及び第31回
天然有機化合物討論会講演要旨集第60〜65頁参照1
゜ 本発明者らは、上記式(C)に示される化合物よりもさ
らに優れたPAF拮抗作用をもつ化合物についてさらに
研究を進めた結果、今回、前記式(I)で示される7−
オキサビシクロ[2,2,1]へブタン誘導体が、現在
治験中の上記式(B)で示されるcv−3988と呼ば
れている化合物よりも強力なPAF拮抗作用を有するこ
とを見い出し本発明を完成するに至ったものである。
本明細書において「アルキル基jは直鎖状及び分岐鎖状
のいずれであってもよく、例えば、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、デ
シル、ドデシル、トリデシル、テ(・ラブシル、ペンタ
デシル、ヘキサデシル、ヘゲタデシル、オクタデシ/l
z、ノナデシル、エイコシル、トコシル基等が挙げられ
る。
のいずれであってもよく、例えば、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、デ
シル、ドデシル、トリデシル、テ(・ラブシル、ペンタ
デシル、ヘキサデシル、ヘゲタデシル、オクタデシ/l
z、ノナデシル、エイコシル、トコシル基等が挙げられ
る。
なお、「低級」なる語は、この語で限定された基又は化
合物の炭素数が6個以下、好ましくは4個以下であるこ
とを意味する。
合物の炭素数が6個以下、好ましくは4個以下であるこ
とを意味する。
「アリール基」は単核又は多核のいずれのタイプのもの
であってもよく、例えば、フェニル、ナフチル基等が包
含され、これらの基はさらに、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基等から選ばれる1〜3個の置
換基で置換されていてもよい。
であってもよく、例えば、フェニル、ナフチル基等が包
含され、これらの基はさらに、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基等から選ばれる1〜3個の置
換基で置換されていてもよい。
また、「アラルキル基」はアルキル部分及びアリール部
分がそれぞれ上記の意味を有するアリール−低級アルキ
ル基であり、例えばベンジル、0メ トキンベンジル、 フェネチル基等が挙げられ る。
分がそれぞれ上記の意味を有するアリール−低級アルキ
ル基であり、例えばベンジル、0メ トキンベンジル、 フェネチル基等が挙げられ る。
前記式(T)においてB+によって表わされる置換され
たアンモニオ基には、下記式 %式%([[) 式中、R101、R102及びRI03はそれぞれ低級
アルキル基(例えばメチル、エチル基等)、アラルキル
基(例えばベンジル基等)を表わすか、或いはRIGI
、 RI02及びR夏03のうちのいずれか2つ又は3
つが一緒になって、これらが結合している窒素原子と共
に複素環式基を表わす、 で示される基が包含される。ここで「複素環式基」は該
窒素原子以外に、ざらにN、O,S等のへテロ原子を少
なくとも1個含んでいてもよい5〜6員の飽和又は不飽
和の適宜置換されていてもよい複素環式基であることが
でき、複素環上の置換基としでは、例えば、メチル、エ
チル、プロピル基等の低級アルキル基;ベンジル、7エ
ネチル基等のアラルキル基;メトキシカルボニルメチル
、エトキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基;ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ等のジ低級アルキルアミノ基;塩素、臭素等のハロゲ
ン原子等が挙げられる。
たアンモニオ基には、下記式 %式%([[) 式中、R101、R102及びRI03はそれぞれ低級
アルキル基(例えばメチル、エチル基等)、アラルキル
基(例えばベンジル基等)を表わすか、或いはRIGI
、 RI02及びR夏03のうちのいずれか2つ又は3
つが一緒になって、これらが結合している窒素原子と共
に複素環式基を表わす、 で示される基が包含される。ここで「複素環式基」は該
窒素原子以外に、ざらにN、O,S等のへテロ原子を少
なくとも1個含んでいてもよい5〜6員の飽和又は不飽
和の適宜置換されていてもよい複素環式基であることが
でき、複素環上の置換基としでは、例えば、メチル、エ
チル、プロピル基等の低級アルキル基;ベンジル、7エ
ネチル基等のアラルキル基;メトキシカルボニルメチル
、エトキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基;ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ等のジ低級アルキルアミノ基;塩素、臭素等のハロゲ
ン原子等が挙げられる。
なお、「Rlol、Hoax及びR103の3つが一緒
になって、これらが結合している窒素原子と共に複素環
式基を表わす」場合の置換されたアンモニオ基には、下
記式 式中、環aは4級窒素原子以外にさらにN101S等の
へテロ原子を1個含んでいてもよい5〜6員の複素環式
基を表わし、 Qlは該複素環の一部を構成する炭素又はヘテロ原子を
表わす、 で示される基が包含される。
になって、これらが結合している窒素原子と共に複素環
式基を表わす」場合の置換されたアンモニオ基には、下
記式 式中、環aは4級窒素原子以外にさらにN101S等の
へテロ原子を1個含んでいてもよい5〜6員の複素環式
基を表わし、 Qlは該複素環の一部を構成する炭素又はヘテロ原子を
表わす、 で示される基が包含される。
しかして、上記式(m)で示される置換されたアンモニ
オ基の具体例としては、トリメチルアンモニオ、エチル
ジメチルアンモニオ、ジイソプロピルエチルアンモニオ
、ベンジルジメチルアンモニオ、トリエチルアンモニオ
、1−メチルピロリジニオ−■−イル、■−エチルピロ
リジニオーIイル、1−メチルビペリジニオ−1−イル
、■エチルピペリジニオー1−イル、■−メチルピペラ
ジニオー1−イル、4−メチルモルホリニ第4−イル、
■−メチルイミダゾリオー1−イル、ピリジニオ−1−
イル、チアゾリオ−3−イル、ピリミジニオ−1−イル
、オキサシリオー3−イル、キノリニオ−1−イル、イ
ンキノリニオ−2イル、3−エトキシカルボニルメチル
ピリジニオ−1−イル、4−ジメチルアミノビリジニ第
1−イル基等が挙げられる。
オ基の具体例としては、トリメチルアンモニオ、エチル
ジメチルアンモニオ、ジイソプロピルエチルアンモニオ
、ベンジルジメチルアンモニオ、トリエチルアンモニオ
、1−メチルピロリジニオ−■−イル、■−エチルピロ
リジニオーIイル、1−メチルビペリジニオ−1−イル
、■エチルピペリジニオー1−イル、■−メチルピペラ
ジニオー1−イル、4−メチルモルホリニ第4−イル、
■−メチルイミダゾリオー1−イル、ピリジニオ−1−
イル、チアゾリオ−3−イル、ピリミジニオ−1−イル
、オキサシリオー3−イル、キノリニオ−1−イル、イ
ンキノリニオ−2イル、3−エトキシカルボニルメチル
ピリジニオ−1−イル、4−ジメチルアミノビリジニ第
1−イル基等が挙げられる。
また、AとB+とが一緒になって表わすことができる4
級窒素原子に隣接する炭素原子において前記式(II)
中のCH2に結合する4級窒素含有複素環式基は、下記
式 RI04 式中、環すは4級窒素原子以外にさらにN101S等の
へテロ原子を1個含んでいてもよい5〜6員の不飽和の
適宜置換されていてもよい4級窒素含有複素環式基を表
わし、Q2は該複素環の一部を構成する炭素又はヘテロ
原子を表わし、 RIG″は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基を表わし、 点線は追加の二重結合を表わす、 で示される基が包含され、その具体例としては、■−メ
チルピリジニオー2−イル、■−エチルピリジニオー2
−イル、l−ブチルピリジニオ−2イル、1−エトキシ
カルボニルメチルピリジニオ−2−イル、3−メチルオ
キサシリオー2−イル、3−メチルチアゾリオ−2−イ
ル、3−エチルチアゾリオ−2−イル、3−プロピルチ
アシリオー2−イル、3−メチルチアゾリオ−4−イル
、3−エチルチアゾリオ−4−イル、■−メチルキノリ
ニオー2−イル、2−メチルインキノリニオl−イル、
2−エチルイソキノリニオ−3−イル基等が挙げられる
。
級窒素原子に隣接する炭素原子において前記式(II)
中のCH2に結合する4級窒素含有複素環式基は、下記
式 RI04 式中、環すは4級窒素原子以外にさらにN101S等の
へテロ原子を1個含んでいてもよい5〜6員の不飽和の
適宜置換されていてもよい4級窒素含有複素環式基を表
わし、Q2は該複素環の一部を構成する炭素又はヘテロ
原子を表わし、 RIG″は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基を表わし、 点線は追加の二重結合を表わす、 で示される基が包含され、その具体例としては、■−メ
チルピリジニオー2−イル、■−エチルピリジニオー2
−イル、l−ブチルピリジニオ−2イル、1−エトキシ
カルボニルメチルピリジニオ−2−イル、3−メチルオ
キサシリオー2−イル、3−メチルチアゾリオ−2−イ
ル、3−エチルチアゾリオ−2−イル、3−プロピルチ
アシリオー2−イル、3−メチルチアゾリオ−4−イル
、3−エチルチアゾリオ−4−イル、■−メチルキノリ
ニオー2−イル、2−メチルインキノリニオl−イル、
2−エチルイソキノリニオ−3−イル基等が挙げられる
。
方、「アニオン」は有機アンモニウム塩を構成する陰イ
オンであることができ、例えば、塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン;硫酸イオン、硝
酸イオン、リン酸イオン等の無機酸イオン;酢酸イオン
等のを機酸イオン等が挙げられる。
オンであることができ、例えば、塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン;硫酸イオン、硝
酸イオン、リン酸イオン等の無機酸イオン;酢酸イオン
等のを機酸イオン等が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は各種の立体配置を有すること
ができる。例えば、前記式(1)において2位に結合す
る置換基−(CH2)IIIOCONH−R’は7オキ
サビシクロ環に対してエンド又はエキソの立体配置をと
ることができ、また、3.5又は6COR’ 位に結合する置換基−(CH2)nOcONcH2−A
−B” 4−も7−オキサビシクロ環に対してエンド又
はエキソの立体配置をとることができる。さらに、本発
明の化合物には光学活性体も包含される。
ができる。例えば、前記式(1)において2位に結合す
る置換基−(CH2)IIIOCONH−R’は7オキ
サビシクロ環に対してエンド又はエキソの立体配置をと
ることができ、また、3.5又は6COR’ 位に結合する置換基−(CH2)nOcONcH2−A
−B” 4−も7−オキサビシクロ環に対してエンド又
はエキソの立体配置をとることができる。さらに、本発
明の化合物には光学活性体も包含される。
前記式(1)において好適な群の化合物には、R1が炭
素数14〜20のアルキル基、さらに好ましくは炭素数
16〜18のアルキル基を表わし、R5が低級アルキル
基又はアリール基を表わし、AとB+とは一緒になって
4級窒素原子に隣接する炭素原子において前記式(II
)のCH2に結合する4級窒素含有5〜6員複素環式基
を表わし、Y−はハロゲン原子、さらに好ましくは塩素
原子を表わす場合の化合物が挙げられる。
素数14〜20のアルキル基、さらに好ましくは炭素数
16〜18のアルキル基を表わし、R5が低級アルキル
基又はアリール基を表わし、AとB+とは一緒になって
4級窒素原子に隣接する炭素原子において前記式(II
)のCH2に結合する4級窒素含有5〜6員複素環式基
を表わし、Y−はハロゲン原子、さらに好ましくは塩素
原子を表わす場合の化合物が挙げられる。
本発明の式(I)の化合物の具体例を示せば次のとおり
である。
である。
なお、下記−形式(■′)において置換基COR’
Y−・B”−A−CHJCOO(CH*)n−はビシク
ロへブタン環の3−15−又は6−位のいずれかの位置
に置換している。
ロへブタン環の3−15−又は6−位のいずれかの位置
に置換している。
=14
t
Et
Et
t
化合物
置換
化合物
置換
(J12COOEt
本発明に従えば、前記式(1)の化合物は、例えば、下
記反応式Aに要約する方法に従って製造することができ
る。
記反応式Aに要約する方法に従って製造することができ
る。
反応式
上記各式中、R1、R2、R3、R4、R5、A1
B、m及びnは前記の意味を有し、
置換基
HO(CHz)n−1B−A−NCOO(CH2)n−
及びC,OR’ B−A−NCOO(CHJn−はビシクロへブタン環の
3.5−又は6−位のいずれかの位置に置換している。
及びC,OR’ B−A−NCOO(CHJn−はビシクロへブタン環の
3.5−又は6−位のいずれかの位置に置換している。
上記反応式Aにおいて、先ず、式(V)の化合物をクロ
ロ炭酸フェニルで処理し、次いで生成するカーボネート
を式(VI)のアミンと反応させることにより、式(■
)の化合物に変えることができる。
ロ炭酸フェニルで処理し、次いで生成するカーボネート
を式(VI)のアミンと反応させることにより、式(■
)の化合物に変えることができる。
式(v)の化合物のクロロ炭酸フェニルによる処理は、
通常、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル等の中で、
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に、一般に0
°〜100°Cの反応温度、好ましくは0°C乃至室温
で行なうことができる。 式(V)の化合物に対するク
ロロ炭酸フェニルの使用量は、一般には、式(V)の化
合物1モル当すクロロ炭酸フェニルを少なくとも1モル
、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で使用するのが
有利である。また塩基の使用割合は、式(V)の化合物
1モル当り、通常、塩基を1.2〜2モル使用するのが
適当である。
通常、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル等の中で、
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルア
ミン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に、一般に0
°〜100°Cの反応温度、好ましくは0°C乃至室温
で行なうことができる。 式(V)の化合物に対するク
ロロ炭酸フェニルの使用量は、一般には、式(V)の化
合物1モル当すクロロ炭酸フェニルを少なくとも1モル
、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で使用するのが
有利である。また塩基の使用割合は、式(V)の化合物
1モル当り、通常、塩基を1.2〜2モル使用するのが
適当である。
これにまりカーボネートが生成するが、この化合物は通
常精製することなく式1)のアミンと反応せしめられる
。
常精製することなく式1)のアミンと反応せしめられる
。
カーボネートと式(VI)のアミンとの反応は、一般に
溶媒の不在下に又は適当な不活性溶媒例えばベンゼン、
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の中で、通常0°〜150°C
1好ましくは70°C乃至反応混合物の還流温度の温度
で行なうことができる。
溶媒の不在下に又は適当な不活性溶媒例えばベンゼン、
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の中で、通常0°〜150°C
1好ましくは70°C乃至反応混合物の還流温度の温度
で行なうことができる。
上記反応における式(Vl)のアミンの使用量は厳密に
制限されないが、一般に前記式(V)の化合物1モル当
り式(Vl)のアミンを1〜1.5モルの割合で使用す
るのが有利である。
制限されないが、一般に前記式(V)の化合物1モル当
り式(Vl)のアミンを1〜1.5モルの割合で使用す
るのが有利である。
かくして式(■)の化合物が生成し、この化合物は次い
でアシル化することにより式(■)の化合物に変えるこ
とができる。
でアシル化することにより式(■)の化合物に変えるこ
とができる。
式(■)の化合物のアシル化は、例えば式(■)の化合
物に式R’C0OH(式中、R5は前記の意味を有する
)で示されるカルボン酸の反応性誘導体(例えば酸無水
物、酸ハライド等)を反応させることにより行なうこと
ができる。
物に式R’C0OH(式中、R5は前記の意味を有する
)で示されるカルボン酸の反応性誘導体(例えば酸無水
物、酸ハライド等)を反応させることにより行なうこと
ができる。
反応は、一般に塩基、例えばピリジン、ジイソプロピル
エチルアミン、トリエチルアミン等を溶媒として、また
は不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン等の中で上記した如き塩基の共
存下に行なうことができる。反応温度は、一般に0℃乃
至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合
物の還流温度が有利である。式(■)の化合物に対する
式R1′C0OHのカルボン酸の反応性誘導体の使用量
は厳密に制限されないが、一般に式(■)の化合物1モ
ル当り1.1−1oモルの割合で用いるのが適当である
。
エチルアミン、トリエチルアミン等を溶媒として、また
は不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン等の中で上記した如き塩基の共
存下に行なうことができる。反応温度は、一般に0℃乃
至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合
物の還流温度が有利である。式(■)の化合物に対する
式R1′C0OHのカルボン酸の反応性誘導体の使用量
は厳密に制限されないが、一般に式(■)の化合物1モ
ル当り1.1−1oモルの割合で用いるのが適当である
。
かくして得られる式(■)化合物は、次いで、4級化す
ることにより、本発明の目的とする前記式(I)の化合
物に変えることができる。
ることにより、本発明の目的とする前記式(I)の化合
物に変えることができる。
式(■)の化合物の4級化は、例えば、式(■)の化合
物を低級アルキルハライド、好ましくは低級アルキルヨ
ーシトと反応させることにより行なうことができる。
物を低級アルキルハライド、好ましくは低級アルキルヨ
ーシトと反応させることにより行なうことができる。
反応は、通常溶媒の不在下に又は適当な不活性溶媒、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロル
メタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の中で約
0°〜約150℃の反応温度、好ましくは室温乃至反応
混合物の還流温度で行なうことができる。式(■)の化
合物に対する低級アルキルハライドの使用量は、一般に
式(■)の化合物1モル当り低級アルキルハライドを少
なくとも1モル、通常は大過剰量用いるのが有利である
。
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロル
メタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の中で約
0°〜約150℃の反応温度、好ましくは室温乃至反応
混合物の還流温度で行なうことができる。式(■)の化
合物に対する低級アルキルハライドの使用量は、一般に
式(■)の化合物1モル当り低級アルキルハライドを少
なくとも1モル、通常は大過剰量用いるのが有利である
。
かくして、本発明の前記式(1)の化合物が得られるが
、式(1)の化合物において記号Y−で示されるアニオ
ンは、式(1)の化合物を更にアニオン型イオン交換樹
脂を充填したカラムで処理することにより、他のアニオ
ンに変えることもできる。
、式(1)の化合物において記号Y−で示されるアニオ
ンは、式(1)の化合物を更にアニオン型イオン交換樹
脂を充填したカラムで処理することにより、他のアニオ
ンに変えることもできる。
以上に述べた方法により生成する前記式(1)の化合物
は、再結晶、カラムクロマトグラフィー薄層クロマトグ
ラフィー等の方法により反応混合物から単離、精製する
ことができる。
は、再結晶、カラムクロマトグラフィー薄層クロマトグ
ラフィー等の方法により反応混合物から単離、精製する
ことができる。
上記反応式Aにおいて出発原料として用いる前記式(V
)の化合物は、従来の文献に未載の新規な化合物であり
、例えば下記反応式B−Dに要約するいずれかの方法に
従って製造することができる。
)の化合物は、従来の文献に未載の新規な化合物であり
、例えば下記反応式B−Dに要約するいずれかの方法に
従って製造することができる。
[1] 式(I)において、R2が水素原子であり、且
つmとnとが同時に1でない場合ニ ア− 上記各式中、Tは(−ブチルジメチルシリル基を表わし
、 Qはm又はnを表わし、mIとn +はそれぞれO又は
lを表わすが同時に1ではなく、Acはアセチル基を表
わし R1は前記の意味を有し、置換基HO−、0=、
T−0(CH2)(2−、AcO−及び HO(CH2
)n’−はビシクロへブタン環の5−又は6−位のいず
れかの位置に置換している。
つmとnとが同時に1でない場合ニ ア− 上記各式中、Tは(−ブチルジメチルシリル基を表わし
、 Qはm又はnを表わし、mIとn +はそれぞれO又は
lを表わすが同時に1ではなく、Acはアセチル基を表
わし R1は前記の意味を有し、置換基HO−、0=、
T−0(CH2)(2−、AcO−及び HO(CH2
)n’−はビシクロへブタン環の5−又は6−位のいず
れかの位置に置換している。
[2] 式(1)において、R2が水素原子であり、且
つmとnが同時に1を表わす場合: 反応式 C 上記各式中 R1及びTは前記の意味を有し、置換基O
=、H,O=、HOCH.−、 T−OCH,−及びH
OCH2−はビシクロへブタン環の5−又は6位のいず
れかの位置に置換している。
つmとnが同時に1を表わす場合: 反応式 C 上記各式中 R1及びTは前記の意味を有し、置換基O
=、H,O=、HOCH.−、 T−OCH,−及びH
OCH2−はビシクロへブタン環の5−又は6位のいず
れかの位置に置換している。
式(I)において R3及びR4が共に水素原子を表わ
す場合: [3] 反応式 D (V−3) 上記各式中、m、n、R’及びTは前記の意味を有する
。
す場合: [3] 反応式 D (V−3) 上記各式中、m、n、R’及びTは前記の意味を有する
。
なお、上記反応式B−Dにおける各反応の反応条件等の
詳細については、後記実施例を参照されにい。
詳細については、後記実施例を参照されにい。
以上に説明した本発明の式(I)で表わされる化合物は
、優れたPAF拮抗作用を有しており、血小板凝集阻害
剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤等として有用
である。
、優れたPAF拮抗作用を有しており、血小板凝集阻害
剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤等として有用
である。
本発明の式(I)で表わされる化合物の薬理試験の一例
を下記に示す。
を下記に示す。
(1)血小板活性化抑制作用
雌性ウサギよりクエン酸採血を行なう。次いで、22°
Cにおいてl 500 rpmで10分間遠心分離する
ことにより多血小板血漿(P RP : platel
etrich plasma)を得、”(、−5HTで
室温30分間ラベルする。PRPを22℃、3000r
pmで遠心し、上溝を捨て、血小板をトリス・タイロー
ド液(Ca+十、y g ++、free) で5
X I O’ cells/mQに調整する。溶液10
0μαに試験化合物(トリス・タイロード液0.a +
+、20 mMSMg” 10 mLO125%牛血
清アルブミンに溶解したもの)10μαを加え、2分後
にPRF (試験化合物と同じ緩衝液)IXIO−”M
IOμaを加える。更に2分径1.5MホルマリンlO
μaを用いて反応を止め、looorpm1分間遠心し
た上清のカウントを測定する。
Cにおいてl 500 rpmで10分間遠心分離する
ことにより多血小板血漿(P RP : platel
etrich plasma)を得、”(、−5HTで
室温30分間ラベルする。PRPを22℃、3000r
pmで遠心し、上溝を捨て、血小板をトリス・タイロー
ド液(Ca+十、y g ++、free) で5
X I O’ cells/mQに調整する。溶液10
0μαに試験化合物(トリス・タイロード液0.a +
+、20 mMSMg” 10 mLO125%牛血
清アルブミンに溶解したもの)10μαを加え、2分後
にPRF (試験化合物と同じ緩衝液)IXIO−”M
IOμaを加える。更に2分径1.5MホルマリンlO
μaを用いて反応を止め、looorpm1分間遠心し
た上清のカウントを測定する。
PAFによるウサギ血小板活性化に対する抑制試験の結
果を下記表1に示す。
果を下記表1に示す。
なお、抑制作用はPAF拮抗剤として公知のC■
3988 [前記式(B)の化合物]
の活性を
lとしたときの比活性で表わす。
表−↓
15.34
11.11
7.69
9.09
7.69
12.5
io、。
CV−39881
かくして、本発明の式(I)の化合物は、PAFが関与
する疾患の処置又は予防のために、人間その他の温血動
物に対し、経口投与、非経口投与(例えば筋注、静注、
皮下投与、直腸投与など)又は局所投与することができ
る。
する疾患の処置又は予防のために、人間その他の温血動
物に対し、経口投与、非経口投与(例えば筋注、静注、
皮下投与、直腸投与など)又は局所投与することができ
る。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口投与、
非経口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この種薬剤
に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩
壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止
剤、着色剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤
することができる。
非経口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この種薬剤
に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩
壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止
剤、着色剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤
することができる。
かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態(例えば錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒
剤、丸剤、トローチ錠など)、半固体形態(例えば半割
、軟膏など)及び液体形態(注射剤、乳剤、懸濁液、ロ
ーション、スプレーなど)のいずれかの製剤形態に調製
することができる。しかして、使用し得る無毒性の上記
添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、p−ヒドロキシ安息tsアルキ
ルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコ
ール、ワセリン、カーポワックス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸
等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の
薬剤を含有することもできる。
剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒
剤、丸剤、トローチ錠など)、半固体形態(例えば半割
、軟膏など)及び液体形態(注射剤、乳剤、懸濁液、ロ
ーション、スプレーなど)のいずれかの製剤形態に調製
することができる。しかして、使用し得る無毒性の上記
添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、p−ヒドロキシ安息tsアルキ
ルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコ
ール、ワセリン、カーポワックス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン酸
等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の
薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
1〜100重量%の濃度で、そして液体形態の場合には
0.1−10重量%の濃度で該活性化合物を含有してい
ることが望ましい。
応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
1〜100重量%の濃度で、そして液体形態の場合には
0.1−10重量%の濃度で該活性化合物を含有してい
ることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により広範に変えることができるが、一般に1日当
り、0.02−20mg/kg程度とすることができる
。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に
応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも
多い量の投与することはもちろん可能である。上記投与
量は1日1回又は数回に分けて投与することができる。
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により広範に変えることができるが、一般に1日当
り、0.02−20mg/kg程度とすることができる
。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に
応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも
多い量の投与することはもちろん可能である。上記投与
量は1日1回又は数回に分けて投与することができる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例1
(a)アルゴン雰囲気中、2−エンド−ヒドロキシ−7
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5エン2.3
4gの乾燥ジメチルホルムアミド30m1溶液にイミダ
ゾール2.84.?及びL−ブチルジメチルシリルクロ
ライド4.72 L?を加え、2時間撹拌する。これを
エーテルにて抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=lO:1)にて、精製し、無
色油状の2−エンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5エン4
.3622を得た。
−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5エン2.3
4gの乾燥ジメチルホルムアミド30m1溶液にイミダ
ゾール2.84.?及びL−ブチルジメチルシリルクロ
ライド4.72 L?を加え、2時間撹拌する。これを
エーテルにて抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、溶媒を留去する。残渣をカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=lO:1)にて、精製し、無
色油状の2−エンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5エン4
.3622を得た。
NMR(400Hz、CDCQ3、TMS、δ(ppm
)):0.045 (s、3H) 、0.052 (s
、3H)、0.851 (s、9H)、0.949
(dd、J=11.36,2.20Hz、lH) 、2
.152 (ddd。
)):0.045 (s、3H) 、0.052 (s
、3H)、0.851 (s、9H)、0.949
(dd、J=11.36,2.20Hz、lH) 、2
.152 (ddd。
J −11,36,7,69,4,76Hz、L H)
、4゜409(d d d、J−7,69,4,39
,2,20Hz。
、4゜409(d d d、J−7,69,4,39
,2,20Hz。
IH)、4.772 (dd、J=4.39.1.46
Hz、LH) 、 4.899 (dd、J=4.
76.1゜47Hz、lH)、6.278 (dd、
J−5,86゜1.47Hz、l H) 、 6.50
2 (dd、J=5.86 1.83Hz、l H) I R(p””、 KBr、 cm−つ: 2999.
2954、2929、2895、2857、2362.
1257、1176、1156、1096、10(b)
アルゴン雰囲気中、(a)工程で合成したオレフィン体
4.20.?の乾燥テトラヒドロフラン4〇−溶液に、
1.28Mポラン−テトラヒドロフラン溶液5.3−を
15℃にて滴下し、1時間撹拌後、水1.7mQ、3M
−水酸化ナトリウム溶液2.27mdおよび30%過酸
化水素水2.27+nI2を加え、30分撹拌した。こ
れをエーテルにて抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル−2=1
)にて精製し、無色プリズム晶の2−エキソ−ヒドロキ
シ−5−エンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7
−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン(a)1.3
08& 、及び無色油状の2−エキソヒドロキシ−6−
エンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−エキソ−オール(
b)2.136.?を得た。
Hz、LH) 、 4.899 (dd、J=4.
76.1゜47Hz、lH)、6.278 (dd、
J−5,86゜1.47Hz、l H) 、 6.50
2 (dd、J=5.86 1.83Hz、l H) I R(p””、 KBr、 cm−つ: 2999.
2954、2929、2895、2857、2362.
1257、1176、1156、1096、10(b)
アルゴン雰囲気中、(a)工程で合成したオレフィン体
4.20.?の乾燥テトラヒドロフラン4〇−溶液に、
1.28Mポラン−テトラヒドロフラン溶液5.3−を
15℃にて滴下し、1時間撹拌後、水1.7mQ、3M
−水酸化ナトリウム溶液2.27mdおよび30%過酸
化水素水2.27+nI2を加え、30分撹拌した。こ
れをエーテルにて抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥し、溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル−2=1
)にて精製し、無色プリズム晶の2−エキソ−ヒドロキ
シ−5−エンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7
−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン(a)1.3
08& 、及び無色油状の2−エキソヒドロキシ−6−
エンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−エキソ−オール(
b)2.136.?を得た。
(a) NMR(400Mz、 CD CQs、TMS
、δ(ppm)): 0.22 (s、3H)、0.0
33(S。
、δ(ppm)): 0.22 (s、3H)、0.0
33(S。
3H)、0.871 (s、9H)、0.887 (d
a、J=12.82,3.36Hz、IH)、1.40
2(dddc+、J=13.19.5.13,3.36
Hz、IH)、1.837 (d、J=8.80.IH
)、2゜074 (ddd、r=12.82,9.89
.6.60Hz、IH)、2.680 (dd、J−1
3,19,6,59Hz、I H)、3.957(t。
a、J=12.82,3.36Hz、IH)、1.40
2(dddc+、J=13.19.5.13,3.36
Hz、IH)、1.837 (d、J=8.80.IH
)、2゜074 (ddd、r=12.82,9.89
.6.60Hz、IH)、2.680 (dd、J−1
3,19,6,59Hz、I H)、3.957(t。
J=6.6−9.IH)、4.138 (dddd、J
=9.89,5.13,3.36.1.10Hz、lH
)、4.276 (d、J=6.23.IH)、4.3
16(dd、J、=5.13,5.13.IH)I R
(ν””、 KBr、 Cm−’) + 3404.
2953.2855.1254.1189.1108、
1088、894、850、835、773(b)NM
R(400MzX CDCQs、TMS、 δ(pp
m)): 0.043 (s、3H) 、 0.
058 (s。
=9.89,5.13,3.36.1.10Hz、lH
)、4.276 (d、J=6.23.IH)、4.3
16(dd、J、=5.13,5.13.IH)I R
(ν””、 KBr、 Cm−’) + 3404.
2953.2855.1254.1189.1108、
1088、894、850、835、773(b)NM
R(400MzX CDCQs、TMS、 δ(pp
m)): 0.043 (s、3H) 、 0.
058 (s。
3H) 、0.882 (s、9H)、 1.147
(dd、J=13.19.2.20Hz、IH) 、
1.629(m、IH) 、 1.732 (d、
J=9.53Hz。
(dd、J=13.19.2.20Hz、IH) 、
1.629(m、IH) 、 1.732 (d、
J=9.53Hz。
IH)、 2.006 (m、 LH)、 2.
142 (dd、J=13.1 9,6.96Hz、
IH) 、 4.234 (m、LH) 、4.24
7 (s、LH) 、4.547 (t、J=5.
13Hz、IH)、4.588(m。
142 (dd、J=13.1 9,6.96Hz、
IH) 、 4.234 (m、LH) 、4.24
7 (s、LH) 、4.547 (t、J=5.
13Hz、IH)、4.588(m。
IH)
rRCv″′”、KBr、cm−’) : 342
L 2953、2929、2857、 l 463、
1362.1251、 1172、1102、100
■、 838、777 (C)アルゴン雰囲気中、ピリジン776.7■の乾燥
ジクロロメタン20戚溶液に、水冷下無水クロム酸を加
え、30分後、(b)工程で合成したアルコール体(a
)200■を滴下し、室温にて5時間撹拌した。反応液
をエーテルにて希釈しこれを70リジル濾過した後、溶
媒留去して得られる無色油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル−6:l)にて
精製し、無色油状の5−エンド−(−ブチルジメチルシ
リルオキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト
−2−エン186.1tncjを得た。
L 2953、2929、2857、 l 463、
1362.1251、 1172、1102、100
■、 838、777 (C)アルゴン雰囲気中、ピリジン776.7■の乾燥
ジクロロメタン20戚溶液に、水冷下無水クロム酸を加
え、30分後、(b)工程で合成したアルコール体(a
)200■を滴下し、室温にて5時間撹拌した。反応液
をエーテルにて希釈しこれを70リジル濾過した後、溶
媒留去して得られる無色油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル−6:l)にて
精製し、無色油状の5−エンド−(−ブチルジメチルシ
リルオキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト
−2−エン186.1tncjを得た。
NMR(400Mz、CDCQs、TMS、δ(ppm
)):0.058 (s、3H) 、0.062 (s
、3H)、0.869 (s、9H)、1.392 (
dd、J=13.55,2.93Hz、LH)、2.3
44 (dcldd、J=13.55.6.59,2.
93.1.00Hz、IH)、2.378 (ddd、
J=17.20゜5.50.1.00.I H)、2.
738 (d、J=17.20.IH)、4.256
(ta、、y=6.59゜1.00Hz、LH) I R(ν”’、 KBr、 cm−’) :
2957.2857.1760.1261.1173
.1113.1058.1006.866.839.7
77(d)アルゴン雰囲気中(C)工程で合成したケト
ン体186+nsのメタノール15mQ溶液に氷冷下、
=40 水素化ホウ素ナトリウム30m3を加え1時間撹拌後、
減圧下溶媒留去し、粗アルコールを得た。これをジクロ
ロメタンにて抽出、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:l)にて精製し、
無色油状の2−エンド−ヒドロキシ−5−エンド−L−
ブチルジメチルシリルオキシ−7−オキサビシクロ[2
,2。
)):0.058 (s、3H) 、0.062 (s
、3H)、0.869 (s、9H)、1.392 (
dd、J=13.55,2.93Hz、LH)、2.3
44 (dcldd、J=13.55.6.59,2.
93.1.00Hz、IH)、2.378 (ddd、
J=17.20゜5.50.1.00.I H)、2.
738 (d、J=17.20.IH)、4.256
(ta、、y=6.59゜1.00Hz、LH) I R(ν”’、 KBr、 cm−’) :
2957.2857.1760.1261.1173
.1113.1058.1006.866.839.7
77(d)アルゴン雰囲気中(C)工程で合成したケト
ン体186+nsのメタノール15mQ溶液に氷冷下、
=40 水素化ホウ素ナトリウム30m3を加え1時間撹拌後、
減圧下溶媒留去し、粗アルコールを得た。これをジクロ
ロメタンにて抽出、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:l)にて精製し、
無色油状の2−エンド−ヒドロキシ−5−エンド−L−
ブチルジメチルシリルオキシ−7−オキサビシクロ[2
,2。
1]ヘプタン161.0■を得た。
NMR(400Mz、CDCQs、TMS、δ(ppm
)): 0.086 (s、6H) 、0.905 (
s。
)): 0.086 (s、6H) 、0.905 (
s。
9H)、1.645 (d d、J = 13.19.
2.56Hz、IH)、1.713 (m、 I H
)、1.914 (dd、J−12,46,5,49H
2,IH)、2.071 (m、IH)、2.398
(m、IH)、2.422 (d、J=6.96Hz、
lH)、3.756 (dd、J=lo、99,8.4
2.IH)、3゜867 (da、J=10.99,4
.39.IH)、4.314 (m、IH)、4.42
6 (m、2H)IR(ν”°”、 KBr、 cm−
’) : 3446.2985.2953.2896.
2857、1472、l 463、1199、1177
、1133、1098、999、892 (e)アルゴン雰囲気中、(d)工程で合成したアルコ
ール体161■の乾燥ジクロロメタン20TrlQ溶液
に、氷冷下、ピリジン156.3■、クロロ炭酸フェニ
ル154.7■を加え2時間撹拌する。
2.56Hz、IH)、1.713 (m、 I H
)、1.914 (dd、J−12,46,5,49H
2,IH)、2.071 (m、IH)、2.398
(m、IH)、2.422 (d、J=6.96Hz、
lH)、3.756 (dd、J=lo、99,8.4
2.IH)、3゜867 (da、J=10.99,4
.39.IH)、4.314 (m、IH)、4.42
6 (m、2H)IR(ν”°”、 KBr、 cm−
’) : 3446.2985.2953.2896.
2857、1472、l 463、1199、1177
、1133、1098、999、892 (e)アルゴン雰囲気中、(d)工程で合成したアルコ
ール体161■の乾燥ジクロロメタン20TrlQ溶液
に、氷冷下、ピリジン156.3■、クロロ炭酸フェニ
ル154.7■を加え2時間撹拌する。
反応液を2%炭酸水素す) IJウムで洗浄後、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れたカーボネートを精製することなく、オクタデシルア
ミン330■を加え、アルゴン雰囲気中90℃にて2時
間撹拌した。冷接、ジクロロメタンにて抽出し、水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル−〇二l)にて精製し、無色粉末の5−エン
F−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−エンド−(
オクタデシルカルバモイル)オキシ−7オキサビシクロ
[2,2,1]へブタン321.5msを得た。
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れたカーボネートを精製することなく、オクタデシルア
ミン330■を加え、アルゴン雰囲気中90℃にて2時
間撹拌した。冷接、ジクロロメタンにて抽出し、水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル−〇二l)にて精製し、無色粉末の5−エン
F−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−エンド−(
オクタデシルカルバモイル)オキシ−7オキサビシクロ
[2,2,1]へブタン321.5msを得た。
NMR(400Mz、CD CQl、TMS、 δ(
ppm)): 0.034 (s、3H)、0.05
8(s。
ppm)): 0.034 (s、3H)、0.05
8(s。
3H) 、0−879 (t、J=6.96,3H)
、0.891 (s、9H)、 1.252 (s
、30H)、1.364 (dd、J=1 1.36
.3.30Hz。
、0.891 (s、9H)、 1.252 (s
、30H)、1.364 (dd、J=1 1.36
.3.30Hz。
IH)、1.471 (m、 2H)、ll−59
0(。
0(。
IH)、2.295 (m、 IH)、2.376
(m。
(m。
IH)、3.044 (td、J=19.01,5.
80、LH)、3.228 (td、J−1,901
,5゜80Hz、IH)、4.429 (t、J−5
,329Hz、l H)、4.508(t、 J=5
.29Hz。
80、LH)、3.228 (td、J−1,901
,5゜80Hz、IH)、4.429 (t、J−5
,329Hz、l H)、4.508(t、 J=5
.29Hz。
IH)、4.564 (m、IH)、5.042
(m。
(m。
IH)
I R(ν””、 KBr、 cm−’) : 3
333.2921.2850.1690.1543.1
256.1198.1131,1082.1007.8
95、838 (f)アルゴン雰囲気中、(e)工程で合成したシリル
エーテル体172mgのテトラヒドロ7ラン5−溶液に
IM−テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液0.
4m12を滴下し室温にて2時間撹拌した。減圧下、溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=30:l)にて精製し、無色粉
末の5−エンドヒドロキシ−2−エンド=(オクタデシ
ルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘゾタン109.6■を得た。
333.2921.2850.1690.1543.1
256.1198.1131,1082.1007.8
95、838 (f)アルゴン雰囲気中、(e)工程で合成したシリル
エーテル体172mgのテトラヒドロ7ラン5−溶液に
IM−テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液0.
4m12を滴下し室温にて2時間撹拌した。減圧下、溶
媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール=30:l)にて精製し、無色粉
末の5−エンドヒドロキシ−2−エンド=(オクタデシ
ルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘゾタン109.6■を得た。
N M R(400Mz、 CD CQs、7MS1δ
(ppm)): 0.881(t 、J = 6.59
Hz、 3 H)、1.106 (dd、J=13.
19,3.67Hz。
(ppm)): 0.881(t 、J = 6.59
Hz、 3 H)、1.106 (dd、J=13.
19,3.67Hz。
IH)、1.253 (s、30H)、1.472(m
、2H)、1.644 (m、l H) 、2.196
(ddd、J−13,19,9,89,6,59Hz。
、2H)、1.644 (m、l H) 、2.196
(ddd、J−13,19,9,89,6,59Hz。
IH)、2.710 (dd、J=13.55,7゜3
5Hz、IH)、3.154 (q、J=6.97゜2
H)、4.307 (ddd、J=9.89,6゜50
.3.67Hz、IH) 、4.459 (m、2H)
、4.708 (Obr m、IH)I R(シー”
、 KBr、 cm−’) : 3424.3318.
2916.2849.1686.1541、1469、
l 256、1200、1063(g)アルゴン雰囲
気中、(f)工程で合成したアルコール体100vjの
乾燥ジクロロメタン10m12溶液に、水冷下、ピリジ
ン37.1■、クロロ炭酸フェニル44.2■を加え3
0分撹拌した。反応液を2%炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。得られたカーボネートを精製すること
なく、2−アミノメチルピリジン100■を加えアルゴ
ン雰囲気中90℃にて1時間加熱し、冷接、ジクロロメ
タンに溶解し、5%水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた固
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム/メタノール−30:l)にて精製し、無色粉末の5
−エンド−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル
]オキシー2−エンド−(オクタデシルカルバモイル)
オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン1
32■を得た。
5Hz、IH)、3.154 (q、J=6.97゜2
H)、4.307 (ddd、J=9.89,6゜50
.3.67Hz、IH) 、4.459 (m、2H)
、4.708 (Obr m、IH)I R(シー”
、 KBr、 cm−’) : 3424.3318.
2916.2849.1686.1541、1469、
l 256、1200、1063(g)アルゴン雰囲
気中、(f)工程で合成したアルコール体100vjの
乾燥ジクロロメタン10m12溶液に、水冷下、ピリジ
ン37.1■、クロロ炭酸フェニル44.2■を加え3
0分撹拌した。反応液を2%炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。得られたカーボネートを精製すること
なく、2−アミノメチルピリジン100■を加えアルゴ
ン雰囲気中90℃にて1時間加熱し、冷接、ジクロロメ
タンに溶解し、5%水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた固
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム/メタノール−30:l)にて精製し、無色粉末の5
−エンド−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル
]オキシー2−エンド−(オクタデシルカルバモイル)
オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン1
32■を得た。
N M R(400Mz、 CD CQs、TMS、
δ(ppm)): 0.879(t 、J = 6.9
6 Hz、 3 H)、1.251 (s、30H
)、1.496 (m、2H)、1.872 (m
、2 H)、2.132 (m、2H)、3.164
(q、J−6,23Hz、2H)、4.496
(d、J=5.13Hz、2H)、4.631(t、
J−s、t 2Hz、2H) 、4.771(b r
。
δ(ppm)): 0.879(t 、J = 6.9
6 Hz、 3 H)、1.251 (s、30H
)、1.496 (m、2H)、1.872 (m
、2 H)、2.132 (m、2H)、3.164
(q、J−6,23Hz、2H)、4.496
(d、J=5.13Hz、2H)、4.631(t、
J−s、t 2Hz、2H) 、4.771(b r
。
s、LH)、4.976 (m、2H)、5.899
(b r、s、IH) 、7.222 (b r、t
、J−6,96Hz、 IH)、7.274 (b
r、b。
(b r、s、IH) 、7.222 (b r、t
、J−6,96Hz、 IH)、7.274 (b
r、b。
J=6.96Hz)、7.686 (td、J=6.
95.1.10.IH)、8.553 (br、d、
J−103,IH) I R(y=”、 KBr、 Cm−つ: 3362.
2918.2849.1700.1654.1594.
1540.1466.1437.1255.1146、
1051,994.833.757.72(h)アルゴ
ン雰囲気中(g)工程で合成した化合物100■の乾燥
ピリジン2−の溶液に、無水酢酸0.3−を加え3日間
加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した後、クロロホル
ムを加え、5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン=2:i)にて精製し、無色粉
末の5−エンド−[N−アセチル−N−(2−ピリジル
メチル)カルバモイル]オキシー2−エンド=(オクタ
デシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2
,2,1]へブタン99.1■を得た。
95.1.10.IH)、8.553 (br、d、
J−103,IH) I R(y=”、 KBr、 Cm−つ: 3362.
2918.2849.1700.1654.1594.
1540.1466.1437.1255.1146、
1051,994.833.757.72(h)アルゴ
ン雰囲気中(g)工程で合成した化合物100■の乾燥
ピリジン2−の溶液に、無水酢酸0.3−を加え3日間
加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した後、クロロホル
ムを加え、5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン=2:i)にて精製し、無色粉
末の5−エンド−[N−アセチル−N−(2−ピリジル
メチル)カルバモイル]オキシー2−エンド=(オクタ
デシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2
,2,1]へブタン99.1■を得た。
NMR(400Mz、CDC(1,、TMS、 δ(
ppm)): 0.879(t 、J = 6.96
Hz、 3 H)、1.205 (m、IH)、1.2
52 (s、30H)、1.545 (m、2H)、1
.557 (m、IH)、2.228 (ddd、J=
13.56,9.80゜5.50Hz、IH)、2.4
20 (dd、J=i3゜56.7.33.IH)、2
.613 (s、3H)、3.138 (q、J=6.
23Hz、2H) 、4.397(d、J=6.96H
z、LH)、4.652(m、IH)、4.804 (
m、IH)、4.862 (dd、J=7.33.2
.23Hz、 IH)、5.050 (d、 J
=16.12Hz、 LH) 、 5゜098 (
d、 J=1 6.1 2Hz、 LH) 、
7.138 (m、2H)、7.614 (td、
J =7.69、 1.83Hz、 IH) 、 8
.505 (dd、 J=5.1 3. 1.83
Hz、 IH)I R(y””、 KBr、 c
m−’) : 3356.2923.2852、
l 739、1436、 l 374.1343、12
09 (i)アルゴン雰囲気中(h)工程で合成した化合物9
5.2■にヨウ化エタン1mlを加え、遮光し3日間加
熱還流した。冷接、反応液を濃縮乾固し得られたイオダ
イドを75%メタノール2−に溶かし、IRA−410
[CI−型]5mlのカラムをゆっくり通過させ少量の
75%メタノールにて洗い通過後、洗液を合わせて減圧
下に濃縮乾固し、粗クロライドを得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノー
ル:水=65 : 25 : 4)にて精製し、無色粉
末の2[N−アセチル−N−[[2−エンド−[(第ク
クデシル力ルバモイル)オキシ]−7−オキサビシクロ
[2,2,11ヘプト−5−エンド−オキシ]カルボニ
ル]アミノ]メチル−1−エチルピリジニウムクロライ
ド9 、 Omzを得た。
ppm)): 0.879(t 、J = 6.96
Hz、 3 H)、1.205 (m、IH)、1.2
52 (s、30H)、1.545 (m、2H)、1
.557 (m、IH)、2.228 (ddd、J=
13.56,9.80゜5.50Hz、IH)、2.4
20 (dd、J=i3゜56.7.33.IH)、2
.613 (s、3H)、3.138 (q、J=6.
23Hz、2H) 、4.397(d、J=6.96H
z、LH)、4.652(m、IH)、4.804 (
m、IH)、4.862 (dd、J=7.33.2
.23Hz、 IH)、5.050 (d、 J
=16.12Hz、 LH) 、 5゜098 (
d、 J=1 6.1 2Hz、 LH) 、
7.138 (m、2H)、7.614 (td、
J =7.69、 1.83Hz、 IH) 、 8
.505 (dd、 J=5.1 3. 1.83
Hz、 IH)I R(y””、 KBr、 c
m−’) : 3356.2923.2852、
l 739、1436、 l 374.1343、12
09 (i)アルゴン雰囲気中(h)工程で合成した化合物9
5.2■にヨウ化エタン1mlを加え、遮光し3日間加
熱還流した。冷接、反応液を濃縮乾固し得られたイオダ
イドを75%メタノール2−に溶かし、IRA−410
[CI−型]5mlのカラムをゆっくり通過させ少量の
75%メタノールにて洗い通過後、洗液を合わせて減圧
下に濃縮乾固し、粗クロライドを得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノー
ル:水=65 : 25 : 4)にて精製し、無色粉
末の2[N−アセチル−N−[[2−エンド−[(第ク
クデシル力ルバモイル)オキシ]−7−オキサビシクロ
[2,2,11ヘプト−5−エンド−オキシ]カルボニ
ル]アミノ]メチル−1−エチルピリジニウムクロライ
ド9 、 Omzを得た。
NMR(400Mz、CDCQ8、TMS、 δ(pp
m)): 0.879(t、J=6.96Hz、3H)
、1.205 (m、IH)、12.52(s、30H
)、1.545 (m、2 H)、1.557(m。
m)): 0.879(t、J=6.96Hz、3H)
、1.205 (m、IH)、12.52(s、30H
)、1.545 (m、2 H)、1.557(m。
IH)、2.228 cdddOJ=l:3゜56゜9
.80,5.50.IH) 、2.420 (dd、J
=13.56,7.33.1H)、2.613 (s。
.80,5.50.IH) 、2.420 (dd、J
=13.56,7.33.1H)、2.613 (s。
3H)、3.138 (q、J=6.23Hz、2H)
、4.397(d、J=9.96Hz、IH)、4.6
52 (m、2H)、4.804 (m、IH)、4゜
862 (dd、J=7.33,2.23Hz、IH)
、5.050 (d、J−16−12Hz、IH)、5
゜098 (d、J−16,12Hz、IH)、7.1
38 (m、2H)、7.614 (td、J=7.6
9.1.133Hz、IH)、8.505 (dd、J
−5,13,1−83Hz、 IH)IR(u””、
KBr、cm−’):3421,2917、2849、
l 734、1700、1629.1522、134
6、1214、986実施例2 (a)実施例1の(b)工程で合成したアルコール体(
b)を実施例1の(c)工程と同様に処理して、6−エ
ンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−オンを得た。
、4.397(d、J=9.96Hz、IH)、4.6
52 (m、2H)、4.804 (m、IH)、4゜
862 (dd、J=7.33,2.23Hz、IH)
、5.050 (d、J−16−12Hz、IH)、5
゜098 (d、J−16,12Hz、IH)、7.1
38 (m、2H)、7.614 (td、J=7.6
9.1.133Hz、IH)、8.505 (dd、J
−5,13,1−83Hz、 IH)IR(u””、
KBr、cm−’):3421,2917、2849、
l 734、1700、1629.1522、134
6、1214、986実施例2 (a)実施例1の(b)工程で合成したアルコール体(
b)を実施例1の(c)工程と同様に処理して、6−エ
ンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−7オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプト−2−オンを得た。
NMR(400Mz1CDCQ、、TMS、δ(ppm
)): 0.064 (s、3H) 、0−074(s
、3H)、0.859(s、9H)、1.491 (d
d、J=12.46,2.20Hz、IH)、2.14
8 (d、J−17,21,IH)、2.369 (d
ddd、J=12.46,7.33.5.86゜2.5
7Hz、IH)、2.516 (m、IH)、4.28
2 (dd、J=5.69.1.00Hz、LH)、4
.436 (dddd、J=7.33.5゜69.2.
20.1.1OHz、IH)、4.841(t、J=5
.86)、 I R(ν””、 KBr、 cm−’) :
2952、1769、 l 253、1 l 76、
l 106、872以下、実施例1の(d)〜(i)
工程と同様に順次処理して、下記の化合物を得た。
)): 0.064 (s、3H) 、0−074(s
、3H)、0.859(s、9H)、1.491 (d
d、J=12.46,2.20Hz、IH)、2.14
8 (d、J−17,21,IH)、2.369 (d
ddd、J=12.46,7.33.5.86゜2.5
7Hz、IH)、2.516 (m、IH)、4.28
2 (dd、J=5.69.1.00Hz、LH)、4
.436 (dddd、J=7.33.5゜69.2.
20.1.1OHz、IH)、4.841(t、J=5
.86)、 I R(ν””、 KBr、 cm−’) :
2952、1769、 l 253、1 l 76、
l 106、872以下、実施例1の(d)〜(i)
工程と同様に順次処理して、下記の化合物を得た。
(b)2−エンド−ヒドロキシ−6−ニンドーtブチル
ジメチルシリルオキシ−7−オキサビシクロ[2,2,
1]へブタン NMR(400Mz、CD(1,、TMS、δ(ppm
)): 0.124 (s、3H) 、0.133 (
s。
ジメチルシリルオキシ−7−オキサビシクロ[2,2,
1]へブタン NMR(400Mz、CD(1,、TMS、δ(ppm
)): 0.124 (s、3H) 、0.133 (
s。
3H)、0.915(s、9H)、1.476(dd、
J=12.09,3.66Hz、LH)、1.508
(dd、J=12.08,2.93Hz、IH)、2.
312〜2.462 (m、2H)、4.175(t、
J−4,76Hz、IH)、4.460 (m。
J=12.09,3.66Hz、LH)、1.508
(dd、J=12.08,2.93Hz、IH)、2.
312〜2.462 (m、2H)、4.175(t、
J−4,76Hz、IH)、4.460 (m。
IH)、4.535 (t、J−5,86Hz、IH)
、4.602 (m、IH)、4.876 (d、J=
10.26Hz、IH) I R(y””、 KBr、 cm−’) : 342
1.2953.2929.2857.1251.117
2.1102.1001,891 (c)6−エンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
2−エンド−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7
−オキサビシクロ[2,2,11へブタン N M R(400Mz、 CD C(As、TMS
、 δ(ppm)): 0.035 (s、
3H) 、 0.060 (s。
、4.602 (m、IH)、4.876 (d、J=
10.26Hz、IH) I R(y””、 KBr、 cm−’) : 342
1.2953.2929.2857.1251.117
2.1102.1001,891 (c)6−エンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
2−エンド−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7
−オキサビシクロ[2,2,11へブタン N M R(400Mz、 CD C(As、TMS
、 δ(ppm)): 0.035 (s、
3H) 、 0.060 (s。
3H)、0.881(t、J−6,96Hz、3H)、
0.893 (s、9H) 、 1.254 (s
、30H)、1.485 (m、2H) 、 1.
644 (dd、J=13.12,4.1 0Hz、
IH)、 1.909〜2゜077 (m、2H
)、2.112 (dd、J−12,82,4,03
Hz、 IH)、3.158 (m。
0.893 (s、9H) 、 1.254 (s
、30H)、1.485 (m、2H) 、 1.
644 (dd、J=13.12,4.1 0Hz、
IH)、 1.909〜2゜077 (m、2H
)、2.112 (dd、J−12,82,4,03
Hz、 IH)、3.158 (m。
2H) 、4.272 (t、 J−5,03Hz
、IH)、4.304 (m、 IH)、 4.5
65 (t、 J−5゜13Hz、IH)、4.6
53 (m、IH)、4゜904 (m、 IH
) IR(y”°”、KBr、 cm−’) : 3
343、2924、2853、 l 725、 I 4
65、 l 252、l 178、1105、 l 0
05 (d) 6−エンド−ヒドロキシ−2−エンド−(第フ
タデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[
2,2,1]へブタン NMR(400Mz、CDCQ5、TMS、δ(ppm
)): 0.892 (t 、 J =6.96Hz、
3H)、1.252”(s、30H)、1.402(d
d、J= 12.46.3−67Hz、l H)、1.
496(m、2H)、1.592 (ad、、r=12
.26゜3.29Hz、IH)、2.484 (m、2
H)、2゜784 (br、d、J=9.16Hz、I
H)、3゜182 (q、J=6.23Hz、2H)、
4.467 (m、2H) 、4.566 (t、J=
5.87Hz。
、IH)、4.304 (m、 IH)、 4.5
65 (t、 J−5゜13Hz、IH)、4.6
53 (m、IH)、4゜904 (m、 IH
) IR(y”°”、KBr、 cm−’) : 3
343、2924、2853、 l 725、 I 4
65、 l 252、l 178、1105、 l 0
05 (d) 6−エンド−ヒドロキシ−2−エンド−(第フ
タデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[
2,2,1]へブタン NMR(400Mz、CDCQ5、TMS、δ(ppm
)): 0.892 (t 、 J =6.96Hz、
3H)、1.252”(s、30H)、1.402(d
d、J= 12.46.3−67Hz、l H)、1.
496(m、2H)、1.592 (ad、、r=12
.26゜3.29Hz、IH)、2.484 (m、2
H)、2゜784 (br、d、J=9.16Hz、I
H)、3゜182 (q、J=6.23Hz、2H)、
4.467 (m、2H) 、4.566 (t、J=
5.87Hz。
IH)、4.746 (m、IH)、5.238(m。
IH)
IR(y’″””、 KBr、 cm−’) : 33
65.2920.2848.1690.1531 12
55、(e)6−ニンドー[N−(2−ピリジルメチル
)カルバモイル]オキシー2−エンド−(オクタデシル
カルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,
l]ヘプタン NMR(400Mz1 CDCl23、TMS、 δ
(ppm)): 0.879 (t、J=6.96H
z、3H)、1.255 (s、30H)、 1.2
91 (s、2H) 、1.537(m、 I H
)、 1.621 (m、 I H)、2.445
(m、 2H) 2.927−3.1 32(
m、2H)、4.412 (dd、 J=15.7
5゜4−03Hz、lH) 、4.551〜4−648
Cs。
65.2920.2848.1690.1531 12
55、(e)6−ニンドー[N−(2−ピリジルメチル
)カルバモイル]オキシー2−エンド−(オクタデシル
カルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,
l]ヘプタン NMR(400Mz1 CDCl23、TMS、 δ
(ppm)): 0.879 (t、J=6.96H
z、3H)、1.255 (s、30H)、 1.2
91 (s、2H) 、1.537(m、 I H
)、 1.621 (m、 I H)、2.445
(m、 2H) 2.927−3.1 32(
m、2H)、4.412 (dd、 J=15.7
5゜4−03Hz、lH) 、4.551〜4−648
Cs。
2H)、4.803 (t、J=4.40Hz、
IH)、5.358 (m、 IH)、5.812
(m、 LH)、7.215−7.320 (
m、2H)、7.700(br、t、J=7.71Hz
、IH)、8.516(br d、J=4.76H
z、 LH)IR(y”’″、 KBr、 cm
−’) : 3350.2920.2849.17
02.1539.1469.131 lS 1291
1257、 l 063(f)6−ニンドー[N−ア
セチル−N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル1オ
キシ−2−エンド−(オクタデシルカルバモイル)オキ
シ−7=オキサビシクロ[2,2,1]へブタンNMR
(400Mz、CDC(2,、TMS、 δ(ppm)
) 二 〇、879 (t、J =6.96Hz
、3H) 、1.024 (dd、J=12.82
.4.76Hz。
IH)、5.358 (m、 IH)、5.812
(m、 LH)、7.215−7.320 (
m、2H)、7.700(br、t、J=7.71Hz
、IH)、8.516(br d、J=4.76H
z、 LH)IR(y”’″、 KBr、 cm
−’) : 3350.2920.2849.17
02.1539.1469.131 lS 1291
1257、 l 063(f)6−ニンドー[N−ア
セチル−N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル1オ
キシ−2−エンド−(オクタデシルカルバモイル)オキ
シ−7=オキサビシクロ[2,2,1]へブタンNMR
(400Mz、CDC(2,、TMS、 δ(ppm)
) 二 〇、879 (t、J =6.96Hz
、3H) 、1.024 (dd、J=12.82
.4.76Hz。
IH)、1.248(s、30H)、1.339(m。
IH)、1.538 (m、2H)、2.367
(m。
(m。
2H) 、2.649 (s、3H)、3.121
(m。
(m。
II])、3.238 (m、IH)、4.502(
t。
t。
J=5.86Hz、IH)、4.664 (t、J=
4−39Hz、IH)、5.062 (m、2H)、
5゜098 (d、J=16.12Hz、 IH)
、5.167 (d、J−16,12Hz、IH)、
7.122 (d、J=8.06Hz、IH)、7.
195(dd、J−6,08,5,40Hz、IH)、
7゜394 (m、 IH)、7.684 (t
d、J=8゜06.1.20Hz、IH)、8.421
(d、J=5.40Hz、 IH) I R(y””、 KBr、 c「’) : 3
367.2920.2849、1738、 l 696
、1526、l 366、 l 206、1160 (g)2−[N−アセチル−N−[[2−エンド[(オ
クタデシルカルバモイル)オキシ1−7オキサビシフt
7 [2,2,1]ヘプト−6−オンドオキシ]カルボ
ニル]アミノ]メチル=■−エチルピリジニウム クロ
ライド NMR(400Mz1CDCQ3、TMS、δ(ppm
)) 二 0.8 7 8 (t 、J =6.
9 6Hz、 3H) 、1.253 (s、3
H)、1.458 (m、2F()、1.757(t、
J−6,96Hz、3H)、2.403 (m、2H)
、2.403 (m、2H) 、2.634 (s、
3H)、2.909 (m、IH)、3゜064 (m
、IH)、4.585 (t、J=5.50Hz、IH
)、4.964 (t、J=4.40Hz。
4−39Hz、IH)、5.062 (m、2H)、
5゜098 (d、J=16.12Hz、 IH)
、5.167 (d、J−16,12Hz、IH)、
7.122 (d、J=8.06Hz、IH)、7.
195(dd、J−6,08,5,40Hz、IH)、
7゜394 (m、 IH)、7.684 (t
d、J=8゜06.1.20Hz、IH)、8.421
(d、J=5.40Hz、 IH) I R(y””、 KBr、 c「’) : 3
367.2920.2849、1738、 l 696
、1526、l 366、 l 206、1160 (g)2−[N−アセチル−N−[[2−エンド[(オ
クタデシルカルバモイル)オキシ1−7オキサビシフt
7 [2,2,1]ヘプト−6−オンドオキシ]カルボ
ニル]アミノ]メチル=■−エチルピリジニウム クロ
ライド NMR(400Mz1CDCQ3、TMS、δ(ppm
)) 二 0.8 7 8 (t 、J =6.
9 6Hz、 3H) 、1.253 (s、3
H)、1.458 (m、2F()、1.757(t、
J−6,96Hz、3H)、2.403 (m、2H)
、2.403 (m、2H) 、2.634 (s、
3H)、2.909 (m、IH)、3゜064 (m
、IH)、4.585 (t、J=5.50Hz、IH
)、4.964 (t、J=4.40Hz。
IH)、5.504 (m、IH)、5.190 (
m。
m。
IH)、5.338 (m、IH)、5.434(m。
IH)、5.530 (d、J−17,87Hz、IH
)、5.648 (d、J−17,87Hz、IH)、
7.069(m、IH)、7.612(br d。
)、5.648 (d、J−17,87Hz、IH)、
7.069(m、IH)、7.612(br d。
J=8.06HziH)、7.905 (br t。
J−6,96Hz、LH)、8−315 (br t
。
。
J=8.06Hz、IH)、9−417 (br d
。
。
J−5,86Hz、IH)
I R(シー”、 KBr、 cm−’) :
3421.2923、2852、 I 702、163
0、15 I 8、l 456、1371 1225、
l 180実施例3 CL)実施例1の(b)工程で合成したアルコール体(
a)を実施例Iの(e)工程と同様に処理して、5−エ
ンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−エキソ−
(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシ
クロ[2,2,1]へブタンを得Iこ。
3421.2923、2852、 I 702、163
0、15 I 8、l 456、1371 1225、
l 180実施例3 CL)実施例1の(b)工程で合成したアルコール体(
a)を実施例Iの(e)工程と同様に処理して、5−エ
ンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−エキソ−
(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシ
クロ[2,2,1]へブタンを得Iこ。
NMR(400MzSCDCQs、TMS、δ(ppm
)): 0.026 (s、3H) 、 0.0
32 (s。
)): 0.026 (s、3H) 、 0.0
32 (s。
3H) 、 0.869 (s、9H) 、
(1881(t。
(1881(t。
J =6.5 9Hz、3H) 、 1.032
(d d 、 J=12.83. 3.66H
z、 IH) 、 1.253(s。
(d d 、 J=12.83. 3.66H
z、 IH) 、 1.253(s。
30 H) 、 1.472 (m、 3H)
、 2.098(ddd、 J=12.83.
9.536.60Hz。
、 2.098(ddd、 J=12.83.
9.536.60Hz。
IH) 、 2.700 (dd、 J=1
3.19. 7゜33、 IH) 、 3.1
52 (q、 J=6.96Hz。
3.19. 7゜33、 IH) 、 3.1
52 (q、 J=6.96Hz。
2H) 、 4.1 73 (dddd、J=9
.53. 5゜12.3.66、 1.1OHz、
IH)、4.350(t、J=5.52)、4.430
(d、J=6−23Hz、IH)、4.689
(t、J=5.13Hz、1Hy)、4.826 (
dd、J=7.33゜2.20Hz、 IH) I R(ν”’、 KBr、 cm−’) : 334
7.2917、2850、1686、1255 以下、実施例1の(D〜(1)工程と同様に順次処理し
て、下記の化合物を得た。
.53. 5゜12.3.66、 1.1OHz、
IH)、4.350(t、J=5.52)、4.430
(d、J=6−23Hz、IH)、4.689
(t、J=5.13Hz、1Hy)、4.826 (
dd、J=7.33゜2.20Hz、 IH) I R(ν”’、 KBr、 cm−’) : 334
7.2917、2850、1686、1255 以下、実施例1の(D〜(1)工程と同様に順次処理し
て、下記の化合物を得た。
(b)5−エンド−ヒドロキシ−2−オキソ−(オクタ
デシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2
,2,l]へブタン N M R(400MzlCD CQ3、TMS、8(
ppm)): 0.881 (t、J=6.59Hz、
3H)、1.106 (dd、J−13,19,3,6
7Hz。
デシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2
,2,l]へブタン N M R(400MzlCD CQ3、TMS、8(
ppm)): 0.881 (t、J=6.59Hz、
3H)、1.106 (dd、J−13,19,3,6
7Hz。
IH)、1.253(s、30H)、1.472(m、
2H)、1.644 (m、LH) 、2.198 (
ddd、J=I3.19.!L89.6.59Hz、I
H)、2.710 (dd、J=13.55゜7.35
Hz、IH) 、3.154 (q、J=6.97Hz
、2H)、4.307 (ddd、J=9.89゜6.
50,3.67Hz、IH) 、4.459 (m。
2H)、1.644 (m、LH) 、2.198 (
ddd、J=I3.19.!L89.6.59Hz、I
H)、2.710 (dd、J=13.55゜7.35
Hz、IH) 、3.154 (q、J=6.97Hz
、2H)、4.307 (ddd、J=9.89゜6.
50,3.67Hz、IH) 、4.459 (m。
2H)、4.708 (m、IH)、4.853 (d
d、J=7.32,2.19Hz、IH)I R(シー
”、 KBr、 cm−’) : 3372.291
9.2348.1685.1654.1560゜152
2.1468.1255.1241.12(c)5−エ
ンド−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]オ
キシー2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキ
シ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン N M R(400Mz、 CD CQ3、TMS、
δ(ppm)): 0.879 (t、J=6.96H
z、3H)、1.253(s、30H)、1.473
(m、3 H)、1.670 (br d、J=13
.56Hz、IH)、2.269 (ddd、J=13
.55.9.89゜6.22Hz、IH)、2.521
(dd、J=13.56.6.96Hz、IH)、3
.155 (q。
d、J=7.32,2.19Hz、IH)I R(シー
”、 KBr、 cm−’) : 3372.291
9.2348.1685.1654.1560゜152
2.1468.1255.1241.12(c)5−エ
ンド−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]オ
キシー2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキ
シ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン N M R(400Mz、 CD CQ3、TMS、
δ(ppm)): 0.879 (t、J=6.96H
z、3H)、1.253(s、30H)、1.473
(m、3 H)、1.670 (br d、J=13
.56Hz、IH)、2.269 (ddd、J=13
.55.9.89゜6.22Hz、IH)、2.521
(dd、J=13.56.6.96Hz、IH)、3
.155 (q。
J=6.60Hz、2H)、4.488 (m、21H
)、 4.696 (t、 J−5,98Hz、
IH) 、4.732 (t、 J−5,13
Hz、 IH)、 4.834 (dd、 J=
7.33Hz、 IH) 、 4.885 (m
、 IH)、 5.857 (m、 LH) 、
7.22 (m、 2H) 、 7.678
(t d、 J−7,11゜1.83Hz、
IH)、8.557 (br d、 J−4,
76Hz、 IH) I RCv””、 KBr、 cm−’) :
3336.2917、2849、 l 690、15
45、 l 310、(d)5−エンド−[N−アセチ
ル−N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル1オキシ
−2−オキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−
7オキサビシクロ[2,2,1]へブタンNMR(40
0Mz、CDCl23、TMS、 δ(ppm)):
0.879 (t、J=7.06Hz、3H)、1.7
06 (dd、J=13.19,2.93Hz。
)、 4.696 (t、 J−5,98Hz、
IH) 、4.732 (t、 J−5,13
Hz、 IH)、 4.834 (dd、 J=
7.33Hz、 IH) 、 4.885 (m
、 IH)、 5.857 (m、 LH) 、
7.22 (m、 2H) 、 7.678
(t d、 J−7,11゜1.83Hz、
IH)、8.557 (br d、 J−4,
76Hz、 IH) I RCv””、 KBr、 cm−’) :
3336.2917、2849、 l 690、15
45、 l 310、(d)5−エンド−[N−アセチ
ル−N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル1オキシ
−2−オキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−
7オキサビシクロ[2,2,1]へブタンNMR(40
0Mz、CDCl23、TMS、 δ(ppm)):
0.879 (t、J=7.06Hz、3H)、1.7
06 (dd、J=13.19,2.93Hz。
IH)、1.254(s、30H)、1.472(m、
2H)、1.644 (m、IH) 、2.158 (
m、IH) 、2.653 (s、3H) 、3.14
8 (q、J=6.59.2H)、4.531(t。
2H)、1.644 (m、IH) 、2.158 (
m、IH) 、2.653 (s、3H) 、3.14
8 (q、J=6.59.2H)、4.531(t。
J=4.77、 IH)、4.618 (d、
J=5゜49Hz、 IH)、4.646 (m、
IH)、4゜945 (dd、J=6.96,2
.93)、 4.984(ddd、 J=13.19
,5.49,2.93)、5.002 (d、J=1
6.11. IH)、5.223 (d、J=16
.l l)、7.162 (m、 IH)、7.
224 (IH,br 7.70Hz、 IH
)、7.650 (IH,td、J−7,69,1゜
r R(ν”’、 KBr、 am−’) : 341
8.2918.2850、1739、1539、143
6.1374、 l 343、 l 204、1079
.98(e)2 [N−アセチル−N−[[2−エキ
ソ[(オクタデシルカルバモイル)オキシ] −7−オ
キサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エンドオキン
]カルボニル]アミノ]メチル−1−エチルピリジニウ
ム クロライド N M R(400Mz、 CD CQs、TMS、δ
(ppm))+ 0.880 (t 、J =6.9
6Hz、3H)、1.255(s、30H)、1.47
5 (m、2H)、1.737 (t 、J =7
.33Hz、3H)、 1.789 (m、2H)
、2.234 (m、 LH) 、2.332
(dd、J=13.19,8.06Hz、lH)、3.
134 (q、J=6.60Hz、2H) 、4.2
65 (t、 J=5.13Hz、 IH)、
4.688(d、J−5,13Hz、 IH)、4−
727 (t。
J=5゜49Hz、 IH)、4.646 (m、
IH)、4゜945 (dd、J=6.96,2
.93)、 4.984(ddd、 J=13.19
,5.49,2.93)、5.002 (d、J=1
6.11. IH)、5.223 (d、J=16
.l l)、7.162 (m、 IH)、7.
224 (IH,br 7.70Hz、 IH
)、7.650 (IH,td、J−7,69,1゜
r R(ν”’、 KBr、 am−’) : 341
8.2918.2850、1739、1539、143
6.1374、 l 343、 l 204、1079
.98(e)2 [N−アセチル−N−[[2−エキ
ソ[(オクタデシルカルバモイル)オキシ] −7−オ
キサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エンドオキン
]カルボニル]アミノ]メチル−1−エチルピリジニウ
ム クロライド N M R(400Mz、 CD CQs、TMS、δ
(ppm))+ 0.880 (t 、J =6.9
6Hz、3H)、1.255(s、30H)、1.47
5 (m、2H)、1.737 (t 、J =7
.33Hz、3H)、 1.789 (m、2H)
、2.234 (m、 LH) 、2.332
(dd、J=13.19,8.06Hz、lH)、3.
134 (q、J=6.60Hz、2H) 、4.2
65 (t、 J=5.13Hz、 IH)、
4.688(d、J−5,13Hz、 IH)、4−
727 (t。
J=5.87Hz、 IH)、4.942 (dd
、J=7.70.2.93Hz、 l H) 、5
.020−5゜275 (m、3H)、5.397
(d、J−15゜58、IH)、5.858 (d
、J=15.58Hz。
、J=7.70.2.93Hz、 l H) 、5
.020−5゜275 (m、3H)、5.397
(d、J−15゜58、IH)、5.858 (d
、J=15.58Hz。
IH)、6.879 (d、J=8.43Hz、IH
)、7.921 (t、J−6,60Hz、IH)、
8.353 (t、J=8.06Hz、 IH)、
9.508(br d、J=5.98Hz、 I
H)I R(p”’、 KBr、 cm−’)
: 3355.2918.2849、 l 688、
l 528、 l 469、l 258、1084、
l 022.947実施例4 (a)実施例1の(b)工程で合成したアルコール体(
b)を実施例1の(e)工程と同様に処理して、6−エ
ンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ2−エキソ−(
オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]へブタンを得Iこ。
)、7.921 (t、J−6,60Hz、IH)、
8.353 (t、J=8.06Hz、 IH)、
9.508(br d、J=5.98Hz、 I
H)I R(p”’、 KBr、 cm−’)
: 3355.2918.2849、 l 688、
l 528、 l 469、l 258、1084、
l 022.947実施例4 (a)実施例1の(b)工程で合成したアルコール体(
b)を実施例1の(e)工程と同様に処理して、6−エ
ンド−t−ブチルジメチルシリルオキシ2−エキソ−(
オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]へブタンを得Iこ。
NMR(400Mz1 CDCQs、 TMS、 δ
(ppm)): 0.056 (s、3H) 、
0.084 (s。
(ppm)): 0.056 (s、3H) 、
0.084 (s。
3H) 、 0.879 (t、 J=6.
96Hz、3H)、0.89 1 (s、 9H)
、 0.897 (s、 30H)、1.102(
dd、J−12,09,2,57Hz。
96Hz、3H)、0.89 1 (s、 9H)
、 0.897 (s、 30H)、1.102(
dd、J−12,09,2,57Hz。
IH) 、 1.464 (m、 2H)
、 1.775(m。
、 1.775(m。
IH)、2.062(dddd、J=13.19゜7.
33,5.49.2.93Hz、IH)、2.186(
dd、J =13.19. 7.33Hz、 I
H) 、3.168 (q、 J=5.86Hz
、 2H) 、 4.262 (d dd、
J=9.53. 5.49. 2.57Hz、IH)、
4.388(d、J=5.49Hz。
33,5.49.2.93Hz、IH)、2.186(
dd、J =13.19. 7.33Hz、 I
H) 、3.168 (q、 J=5.86Hz
、 2H) 、 4.262 (d dd、
J=9.53. 5.49. 2.57Hz、IH)、
4.388(d、J=5.49Hz。
IH) 、 4.558 (t、 J=5.
49Hz、LH)、4.652 (m、 LH)
、 5.456 (dd、J −7,33,2
,57Hz、 IH) 、I R(ν”’、 KB
r、 cm−’) : 3335.2918、2
848、169111258 以下、実施例1の(f)〜(+)工程と同様に順次処理
して、下記の化合物を得た。
49Hz、LH)、4.652 (m、 LH)
、 5.456 (dd、J −7,33,2
,57Hz、 IH) 、I R(ν”’、 KB
r、 cm−’) : 3335.2918、2
848、169111258 以下、実施例1の(f)〜(+)工程と同様に順次処理
して、下記の化合物を得た。
(b) 6−エンド−ヒドロキシ−2−エキソ−(オ
クタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ
[2,2,1]へブタンNMR(400Mz、CDCl
5、TMS、δ(ppm):0.881 (t、J=6
.96Hz。
クタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ
[2,2,1]へブタンNMR(400Mz、CDCl
5、TMS、δ(ppm):0.881 (t、J=6
.96Hz。
3H)、1.188 (dd、J=12.46゜2.9
3Hz、IH)、1.253 (s、30H)、1.4
73 (m、2H)、1.825(m、IH)、2.1
47 (m、 I H)、2.192 (dd、J=
13.l 8,7.70Hz、IH)、3.154 (
q、J−6,98H2,2H)、4.389 (m、I
H)、4.486 (d、J=5.13Hz、IH)、
4.576 (t、J−5,50Hz IH)、4.7
16 (m、IH)、5.475 (dd。
3Hz、IH)、1.253 (s、30H)、1.4
73 (m、2H)、1.825(m、IH)、2.1
47 (m、 I H)、2.192 (dd、J=
13.l 8,7.70Hz、IH)、3.154 (
q、J−6,98H2,2H)、4.389 (m、I
H)、4.486 (d、J=5.13Hz、IH)、
4.576 (t、J−5,50Hz IH)、4.7
16 (m、IH)、5.475 (dd。
J=7.33. 2.57Hz、 IH)IR(pf
fi”、KBr、cm−’) : 3467.33
75、2922、2849、 l 686、l 659
、1528、 l 258、 l 246、(c)
6−ニンドー [N−(2−ピリジルメチル)カルバモ
イル]オキシー2−エキソ−(オクタデシルカルバモイ
ル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタ
ンNMR(400Mz、CDCh、TMS、 δ(pp
m): 0.879 (t、J−6,96Hz。
fi”、KBr、cm−’) : 3467.33
75、2922、2849、 l 686、l 659
、1528、 l 258、 l 246、(c)
6−ニンドー [N−(2−ピリジルメチル)カルバモ
イル]オキシー2−エキソ−(オクタデシルカルバモイ
ル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタ
ンNMR(400Mz、CDCh、TMS、 δ(pp
m): 0.879 (t、J−6,96Hz。
3H)、1.252 (s、30H)、1.281
(m、IH)、1.471 (m、2H)、1.822
(m、IH)、2.198 (dd。
(m、IH)、1.471 (m、2H)、1.822
(m、IH)、2.198 (dd。
J=13.01.7.00Hz、IH)、2−238
(m、IH)、3.154 (q、J=6.961(z
、2H)、4.493 (d、J−4,19Hz、2H
)、4.626 (t、J=4.49Hz、LH)、4
.677 (d、J=5.50Hz、IH)、4.70
8 (t、J=4.98Hz、IH)、5.019(d
dd。
(m、IH)、3.154 (q、J=6.961(z
、2H)、4.493 (d、J−4,19Hz、2H
)、4.626 (t、J=4.49Hz、LH)、4
.677 (d、J=5.50Hz、IH)、4.70
8 (t、J=4.98Hz、IH)、5.019(d
dd。
J=9.90,5.50.2.94Hz、 IH)、
5.331 (dd、J=7−62.2.10Hz、
IH)、5.912 (m、IH)、7.202
(m、2H)、7.673 (m、If()、8.5
49 (m、 IH) TR(ν′””、KBr、cm−つ : 3342.2
918.2849、1692、1570.1540、
l 260、1047 (d) 6−ニンドー[N−アセチル−N−(2−ピリ
ジルメチル)カルバモイル1オキシ−2−エキソ−(オ
キタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ
[2,2,1]へブタン NMR(400MZ、CDCl3、TMS、 δ(pp
m): 0.879 (t、J−6,9Hz、3H)、
1.253 (a、31H)、1.488(m、2H)
、1.710 (br d、J −12,80Hz、
IH)、2.118 (dd。
5.331 (dd、J=7−62.2.10Hz、
IH)、5.912 (m、IH)、7.202
(m、2H)、7.673 (m、If()、8.5
49 (m、 IH) TR(ν′””、KBr、cm−つ : 3342.2
918.2849、1692、1570.1540、
l 260、1047 (d) 6−ニンドー[N−アセチル−N−(2−ピリ
ジルメチル)カルバモイル1オキシ−2−エキソ−(オ
キタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ
[2,2,1]へブタン NMR(400MZ、CDCl3、TMS、 δ(pp
m): 0.879 (t、J−6,9Hz、3H)、
1.253 (a、31H)、1.488(m、2H)
、1.710 (br d、J −12,80Hz、
IH)、2.118 (dd。
J=13.19,6.93Hz、IH)、2.00 (
m、IH)、2.614 (s、3H)、3.156
(q、J=6.59Hz。
m、IH)、2.614 (s、3H)、3.156
(q、J=6.59Hz。
2H)、4.540 (t、J=4.98Hz。
IH)、4.546 (t、 J−5,50Hz。
IH) 、4.934 (m、、IH) 、5.05
8(d、 J−12,8Hz、 IH)、5.09
4(d、J=12.82Hz、 IH)、5.341
(dd、 J=6.96. 2.56Hz、
IH)、7.206:m、2H)、7.606(td、
J=9.70,1.84Hz)、8゜505 (dd
、 J=4.98. 1.90Hz。
8(d、 J−12,8Hz、 IH)、5.09
4(d、J=12.82Hz、 IH)、5.341
(dd、 J=6.96. 2.56Hz、
IH)、7.206:m、2H)、7.606(td、
J=9.70,1.84Hz)、8゜505 (dd
、 J=4.98. 1.90Hz。
IH)
IR(ν’″”、KBr、cm−’): 3384.2
918.2850.1742、1701゜1540、
l 436、 l 374、1341、(e) 2−
[N−アセチル−N−[[2−エキソ−[(オクタデシ
ルカルバモイル)オキシ]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−6−ニンドーオキシ]カルボニルコア
ミノ]メチル=1−エチルビリジニウムフロラ6フ イド NMR(400MZ、CDCl!、TMS、 δ (
ppm): 0.879 (t、J=6.96Hz。
918.2850.1742、1701゜1540、
l 436、 l 374、1341、(e) 2−
[N−アセチル−N−[[2−エキソ−[(オクタデシ
ルカルバモイル)オキシ]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−6−ニンドーオキシ]カルボニルコア
ミノ]メチル=1−エチルビリジニウムフロラ6フ イド NMR(400MZ、CDCl!、TMS、 δ (
ppm): 0.879 (t、J=6.96Hz。
3H)、1.255 (s、30H)、1.476 (
m、 2H)、1.740 (t、J=7.32.3H
)、1.788 (m、IH)、2.234 (m、L
H)、2.332 (dd、J=1.3.19,8.0
6 (Hz、lH) 、2.685 (s、3H)、
3.134 (q、J=6゜59Hz、3H) 、4
.625 (t、J=5.13Hz、IH)、4.68
8 (d、J=5.13Hz) 、4.726 (t
、、r−s、a7Hz、IH)、4.942 (dd、
J−7,70,2,93Hz、IH)、5.020−5
.275 (m、4H)、5.396(d。
m、 2H)、1.740 (t、J=7.32.3H
)、1.788 (m、IH)、2.234 (m、L
H)、2.332 (dd、J=1.3.19,8.0
6 (Hz、lH) 、2.685 (s、3H)、
3.134 (q、J=6゜59Hz、3H) 、4
.625 (t、J=5.13Hz、IH)、4.68
8 (d、J=5.13Hz) 、4.726 (t
、、r−s、a7Hz、IH)、4.942 (dd、
J−7,70,2,93Hz、IH)、5.020−5
.275 (m、4H)、5.396(d。
J=17.58Hz)、5.858 (d、J=17.
58Hz、IH)、7−879 (d、J−8,43
Hz、IHO)、7.921 (t。
58Hz、IH)、7−879 (d、J−8,43
Hz、IHO)、7.921 (t。
J−6,60Hz、iH)、8.353 (brt、J
=7.98Hz、1.H)、9.508=68 (d、J =5.8Hz、IH) IR(ν”’、KBr、cm−’): 3422.29
18.2849.1700.1383、実施例 5 (a) アルゴン雰囲気中、実施例1の(b)工程で
合成したアルコール体(a) 200mgの乾燥ジクロ
ロメタン20rnQ溶液にジメチルアミノピリジン30
0mg、無水酢酸167.1mgを加え室温にて3時間
撹拌した。
=7.98Hz、1.H)、9.508=68 (d、J =5.8Hz、IH) IR(ν”’、KBr、cm−’): 3422.29
18.2849.1700.1383、実施例 5 (a) アルゴン雰囲気中、実施例1の(b)工程で
合成したアルコール体(a) 200mgの乾燥ジクロ
ロメタン20rnQ溶液にジメチルアミノピリジン30
0mg、無水酢酸167.1mgを加え室温にて3時間
撹拌した。
反応液を5%炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。得られる粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル−3=1
)にて精製し、無色油状の5−エキソ−アセトキシ−2
−エンド−1−ブチルジメチルシリルオキシ−7−オキ
サビシクロ[2,2,1]へブタン232.4mgを得
た。
トリウムで乾燥した。得られる粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル−3=1
)にて精製し、無色油状の5−エキソ−アセトキシ−2
−エンド−1−ブチルジメチルシリルオキシ−7−オキ
サビシクロ[2,2,1]へブタン232.4mgを得
た。
N M R(400M z 、 CD CI3、TMS
、δ(ppm)):0.032 (s、3H)、0.0
37 (s、3H)、0.872 (s、9H)、
1、.036 (dd、J=13.19,3.30H
z、IH)、1.596 (dddd、、J=13.
55,5.13,2.19. 1.1OHz、 IH
)、2.064 (s、3H)、2−114 (c
idd、J=12.82.9.25゜6.49)、2.
714 (dd、=13.55゜7.33Hz、IH
)、4.187 (dddd。
、δ(ppm)):0.032 (s、3H)、0.0
37 (s、3H)、0.872 (s、9H)、
1、.036 (dd、J=13.19,3.30H
z、IH)、1.596 (dddd、、J=13.
55,5.13,2.19. 1.1OHz、 IH
)、2.064 (s、3H)、2−114 (c
idd、J=12.82.9.25゜6.49)、2.
714 (dd、=13.55゜7.33Hz、IH
)、4.187 (dddd。
J=9.25,5.13,30.30. 1.10Hz
、IH)、4.368 (t、J=5.1.3Hz、
IH)、4.414 (d、J=6.59Hz、
lH)、4.858 (dd、J−7,33,2,2
0Hz、LH) IRCv”、neat、cm−’):2950.292
8.1740.1232.1110(b) 上記(a
)工程で合成したシリルエーテル体を実施例1の(5)
工程と同様に処理して、5−エキソ−アセトキシ−2−
エンドヒドロキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]
へブタンを得た。
、IH)、4.368 (t、J=5.1.3Hz、
IH)、4.414 (d、J=6.59Hz、
lH)、4.858 (dd、J−7,33,2,2
0Hz、LH) IRCv”、neat、cm−’):2950.292
8.1740.1232.1110(b) 上記(a
)工程で合成したシリルエーテル体を実施例1の(5)
工程と同様に処理して、5−エキソ−アセトキシ−2−
エンドヒドロキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]
へブタンを得た。
NMR(400Mz、CDCl3、TMS、 δ (
ppm)) : 1.116 (dd、 J=
13.1 9゜3.30Hz、 LH) 、 1.
664 (Jddd。
ppm)) : 1.116 (dd、 J=
13.1 9゜3.30Hz、 LH) 、 1.
664 (Jddd。
、r−13,56,5,30,2,56,1,10Hz
、 LH) 、 2.069 (s、3H)
、2.207 (ddd、 J=13.1 9.
9.89.6.23Hz、 IH)、2.732
(dd。
、 LH) 、 2.069 (s、3H)
、2.207 (ddd、 J=13.1 9.
9.89.6.23Hz、 IH)、2.732
(dd。
J−13,56,7,33Hz、 IH)、4.32
8 (m、 IH)、4.444 (d、 J
=6.23Hz、 IH)、 4.478 (t、
J=5.13. IH)、4.884 (dd
、J=7.33,2.56Hz、 IH) IR(ν”、neat、cm−’):3446.295
5、2364、1737、 J 378、l 244、
1017、 l 000 (c) 上記(b)の工程で合成したアルコール体を
実施例1の(e)工程と同様に処理して、5−エキソ−
アセトキシ−2−エンド−(オクタデシルカルバモイル
)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン
を得た。
8 (m、 IH)、4.444 (d、 J
=6.23Hz、 IH)、 4.478 (t、
J=5.13. IH)、4.884 (dd
、J=7.33,2.56Hz、 IH) IR(ν”、neat、cm−’):3446.295
5、2364、1737、 J 378、l 244、
1017、 l 000 (c) 上記(b)の工程で合成したアルコール体を
実施例1の(e)工程と同様に処理して、5−エキソ−
アセトキシ−2−エンド−(オクタデシルカルバモイル
)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン
を得た。
NMR(400MZ、CDCl3、TMS、 δ (
ppm)) :0.879 (t、 J−6,9
6Hz。
ppm)) :0.879 (t、 J−6,9
6Hz。
3H)、 1.253 (s、30H) 、 1.4
84 (s、2H) 、 1.676 (m、
L H) 、2.068 (s、3H)、2.26
4 (m、 IH)、2.492 (dd、
J=13.55゜7.32Hz、 IH)、3.15
2 (q、 J=6.59Hz、2H) 、4.t
73 (d、 J=6.23Hz、 IH)、4
.679 (m、 IH)、4.740 (t、
J=5.13Hz、 IH) 、4.8 15〜
4.905 (m、2H)IRCv””、KBr、c
m ’): 3375.2919.2849、17
26、 l 698、(d) 上記(C)工程で合成
したエステル体250mgのテトラヒドロ7ラン:メタ
ノール−3=2混合液40mQの溶液に、水冷下、3N
−水酸化ナトリウム溶液を0.2mg加え室温にて2時
間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルムにて
抽出、水洗後、無水硫酸ネトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30
: 1)にて精製し、無色粉末の2−エキソ−ヒドロ
キシ−5−エンド−(オキタデシルカルバモイル)オキ
シ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン200
.8mgを得た。
84 (s、2H) 、 1.676 (m、
L H) 、2.068 (s、3H)、2.26
4 (m、 IH)、2.492 (dd、
J=13.55゜7.32Hz、 IH)、3.15
2 (q、 J=6.59Hz、2H) 、4.t
73 (d、 J=6.23Hz、 IH)、4
.679 (m、 IH)、4.740 (t、
J=5.13Hz、 IH) 、4.8 15〜
4.905 (m、2H)IRCv””、KBr、c
m ’): 3375.2919.2849、17
26、 l 698、(d) 上記(C)工程で合成
したエステル体250mgのテトラヒドロ7ラン:メタ
ノール−3=2混合液40mQの溶液に、水冷下、3N
−水酸化ナトリウム溶液を0.2mg加え室温にて2時
間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルムにて
抽出、水洗後、無水硫酸ネトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30
: 1)にて精製し、無色粉末の2−エキソ−ヒドロ
キシ−5−エンド−(オキタデシルカルバモイル)オキ
シ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン200
.8mgを得た。
NMR(400Mz、CDC1,、TMS、δ(ppm
):0.881 (t、J−6,96Hz。
):0.881 (t、J−6,96Hz。
3H)、1.107 (dd、J−13,19゜3.3
0Hz、IH)、1.254 (s、30H)、1.4
82 (m、2H)、1.832(d、J=9.16H
z、IH)、2.238(ddd、J=13.92.1
0.05゜6.12Hz、IH)、2.456 (dd
、J−13,29,6,96Hz、IH)、3.149
(q、J=6.60Hz、2H)、3.968 (b
r t、J=8.25Hz、IH)、4.335 (
d、J=6.23Hz、LH)、4.640 (m、
IH)、4.683 (t、 J=5.13H
z、 IH)、 4.804 (m、 IH) IRCv−、、、KBr、cm−’): 3318.
2921 2851、1692、1467.12511
1123、1075、1029以下、実施例1の(g)
〜(i)工程と同様に順次処理して、下記の化合物を得
た。
0Hz、IH)、1.254 (s、30H)、1.4
82 (m、2H)、1.832(d、J=9.16H
z、IH)、2.238(ddd、J=13.92.1
0.05゜6.12Hz、IH)、2.456 (dd
、J−13,29,6,96Hz、IH)、3.149
(q、J=6.60Hz、2H)、3.968 (b
r t、J=8.25Hz、IH)、4.335 (
d、J=6.23Hz、LH)、4.640 (m、
IH)、4.683 (t、 J=5.13H
z、 IH)、 4.804 (m、 IH) IRCv−、、、KBr、cm−’): 3318.
2921 2851、1692、1467.12511
1123、1075、1029以下、実施例1の(g)
〜(i)工程と同様に順次処理して、下記の化合物を得
た。
(e) 5−エキソ−[N−(2−ピリジルメチル)カ
ルバモイル11オキシ−2−エンド−(オクタデシルカ
ルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1
]へブタンNMR(400Hz、CDCh、TMS、δ
(ppm)):0.879 (t、J−6,96Hz。
ルバモイル11オキシ−2−エンド−(オクタデシルカ
ルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1
]へブタンNMR(400Hz、CDCh、TMS、δ
(ppm)):0.879 (t、J−6,96Hz。
3H)、1.252 (s、31H)、1.482 (
m、2H)、1.702 (m、L H)、2.252
(ddd、J=13.92,10゜05.6.12H
z、IH)、2.481 (dd、J=13.56,7
.33Hz、IH)、3−149 (q、J=6.59
Hz、2H)、4.49 (m、3H) 、4.66
0 (m、 IH)、4−728 (t、 J
=5.01Hz、 IH)、 4.807−4.9
15 (m、 2H) 、5.832 (m、
IH)、7.198 (dd。
m、2H)、1.702 (m、L H)、2.252
(ddd、J=13.92,10゜05.6.12H
z、IH)、2.481 (dd、J=13.56,7
.33Hz、IH)、3−149 (q、J=6.59
Hz、2H)、4.49 (m、3H) 、4.66
0 (m、 IH)、4−728 (t、 J
=5.01Hz、 IH)、 4.807−4.9
15 (m、 2H) 、5.832 (m、
IH)、7.198 (dd。
J−7,70,4,39Hz、 IH)、 7.25
2 (d、J=7.70Hz、 LH)、7.66
2 (td、 J=7jO,1,47Hz、 L
H)、8.535 (br、 J=4.39Hz。
2 (d、J=7.70Hz、 LH)、7.66
2 (td、 J=7jO,1,47Hz、 L
H)、8.535 (br、 J=4.39Hz。
IH)
I R(s+””、 KB r、 cm−’)
: 3342.29 l 9、2849、1702、
1546、(f) 5−エキソ−[N−アセチル−N−
(2−ビリジメチル)カルバモイル]オキシー2−エン
ド−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]へブタン NMR(400Hz、CDCl5、TMS、δ(ppm
): 0.879 (t、J=6.96Hz。
: 3342.29 l 9、2849、1702、
1546、(f) 5−エキソ−[N−アセチル−N−
(2−ビリジメチル)カルバモイル]オキシー2−エン
ド−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]へブタン NMR(400Hz、CDCl5、TMS、δ(ppm
): 0.879 (t、J=6.96Hz。
3H)、1.205 (m、IH)、1.252(s、
30H)、 1.545 (m、2H)、1.557
(m、 IH)、2.228 (dc+d。
30H)、 1.545 (m、2H)、1.557
(m、 IH)、2.228 (dc+d。
J=13.56. 9.80. 5.50Hz、 I
H)、 2.420 (dd、 J=13.56゜
7.33Hz、 IH)、2−613 (s、3H
) 、3.138 (q、 J−6,23Hz、2
H)、4.397 (d、 J=6.69Hz、
IH)、 4.652 (m、2H)、 4.80
4(m、IH)、4.862 (dd、J−7,33
,2,23Hz、 IH)、5.050(d。
H)、 2.420 (dd、 J=13.56゜
7.33Hz、 IH)、2−613 (s、3H
) 、3.138 (q、 J−6,23Hz、2
H)、4.397 (d、 J=6.69Hz、
IH)、 4.652 (m、2H)、 4.80
4(m、IH)、4.862 (dd、J−7,33
,2,23Hz、 IH)、5.050(d。
J=16.12Hz、 IH)、 5.098 (
d。
d。
J=16.12Hz、 IH) 、7.138 (
m。
m。
2H)、7.614 (td、 J−7,69゜1
.83Hz、 LH)、8.505 (dd、J=
5.13. 1.83Hz、 IH)I R(ν”’
、 KB r、 am−’) : 3348.
2918.2849、 l 730、1690.152
8、1350、1216、 I 098(g) 2−
[N−アセチル−N−’[[2−エンド−[(オクタデ
シルカルバモイル)オキシ]一フーオキサビシクロ[2
,2,l]ヘプト−5−エキソ−オキシ]カルボニル1
アミノ1メチル−1−エチルピリジニウムクロライドN
MR(400Hz、CDCL、TMS、 δ(ppm
)): 0879 (t、J=6.96Hz。
.83Hz、 LH)、8.505 (dd、J=
5.13. 1.83Hz、 IH)I R(ν”’
、 KB r、 am−’) : 3348.
2918.2849、 l 730、1690.152
8、1350、1216、 I 098(g) 2−
[N−アセチル−N−’[[2−エンド−[(オクタデ
シルカルバモイル)オキシ]一フーオキサビシクロ[2
,2,l]ヘプト−5−エキソ−オキシ]カルボニル1
アミノ1メチル−1−エチルピリジニウムクロライドN
MR(400Hz、CDCL、TMS、 δ(ppm
)): 0879 (t、J=6.96Hz。
3H)、1.251 (s、31H)、1.479 (
m、2H)、I 、670 Cm、 I H)、1.
721 (t、J=7.33Hz、3H)、2.287
(ddd、J=13.92.10゜26.6.60H
z、IH)、2.545 (dd、J=13.92.6
.96Hz、LH)、2.649 (s、3H)、3.
139 (q、 J=6.23Hz、2H) 、4.
513 (d、J=6.23Hz、IH)、4.695
(t、J=5.13Hz、IH)、4.766 (t
、J=5.50Hz、IH)、4.814 (m、
IH)、4.955 (dd、J−7,02゜2.20
Hz、LH)、5.186 (q、J−7,33Hz、
2H)、5.442(br s。
m、2H)、I 、670 Cm、 I H)、1.
721 (t、J=7.33Hz、3H)、2.287
(ddd、J=13.92.10゜26.6.60H
z、IH)、2.545 (dd、J=13.92.6
.96Hz、LH)、2.649 (s、3H)、3.
139 (q、 J=6.23Hz、2H) 、4.
513 (d、J=6.23Hz、IH)、4.695
(t、J=5.13Hz、IH)、4.766 (t
、J=5.50Hz、IH)、4.814 (m、
IH)、4.955 (dd、J−7,02゜2.20
Hz、LH)、5.186 (q、J−7,33Hz、
2H)、5.442(br s。
2H)、7.645 (d、J=7.69Hz。
2H)、 8.032 (m、 IH)、 8.3
96(td、 J=6.60. 1.20Hz、
LH) 、10.032 (br、 d、 J=
5.13Hz。
96(td、 J=6.60. 1.20Hz、
LH) 、10.032 (br、 d、 J=
5.13Hz。
IH)
IR(p”°、KBr、 cm−’): 3425
.2925、2854、 l 700、1632.15
20、1455、1372、 J 220、実施例 6 (a) 実施例1の(b)工程で合成したアルコール
体(b)を実施例5の(a)工程と同様に処理して、6
−エキソ−アセトキシ−2−エンド−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へ
ブタンを得た。
.2925、2854、 l 700、1632.15
20、1455、1372、 J 220、実施例 6 (a) 実施例1の(b)工程で合成したアルコール
体(b)を実施例5の(a)工程と同様に処理して、6
−エキソ−アセトキシ−2−エンド−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へ
ブタンを得た。
NMR(400Hz%CDCl5、TMS、δ(ppm
): 0.058 (s、3H) 、0.083(s、
3H) 、0.897 (s、9H)、1.102 (
dd、J−12,09,2,93Hz、IH)、1.7
82 (ddd、J=13.19,5.49.2.93
Hz、 LH)、2.060 (s、3H)、2.
088 (ddd。
): 0.058 (s、3H) 、0.083(s、
3H) 、0.897 (s、9H)、1.102 (
dd、J−12,09,2,93Hz、IH)、1.7
82 (ddd、J=13.19,5.49.2.93
Hz、 LH)、2.060 (s、3H)、2.
088 (ddd。
J=1 2.09. 5.49. 2.56Hz、
IH)、2.192 (dd、 J=13.19゜
7.33Hz、 IH) 、 4.265 (d
dd。
IH)、2.192 (dd、 J=13.19゜
7.33Hz、 IH) 、 4.265 (d
dd。
J=9.52. 5.1 3. 2.93) 、 4
.381 (d、 J=5.13Hz、 IF(
)、4.572 (t、 J−5,49Hz、
IH) 、 5.496 (dd、 J−7,33
,2,56Hz、 LH) TR(v″″””、 n e a t 、 c m−つ
: 2952.2390、1741、1239、1 l
77.1105、837 以下、実施例5の(b)〜(g)工程と同様に処理して
、下記の化合物を得た。
.381 (d、 J=5.13Hz、 IF(
)、4.572 (t、 J−5,49Hz、
IH) 、 5.496 (dd、 J−7,33
,2,56Hz、 LH) TR(v″″””、 n e a t 、 c m−つ
: 2952.2390、1741、1239、1 l
77.1105、837 以下、実施例5の(b)〜(g)工程と同様に処理して
、下記の化合物を得た。
(b) 6−エキソ−アセトキシ−2−エンド−ヒド
ロキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン NMR(400Mz、CDCl5、TMS、δ(ppm
)):1.195 (dd、J−12,46゜2.93
Hz、 IH)、 1.842(dad。
ロキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン NMR(400Mz、CDCl5、TMS、δ(ppm
)):1.195 (dd、J−12,46゜2.93
Hz、 IH)、 1.842(dad。
J =13.] 9.5.68,2.56Hz) 、
2.072 (s、3H)、2.163 (cld
dd、 J=12.46,9.85.5.50゜2.
56Hz、3H)、2.217 (dd、J=13.
19.7.33Hz、 IH)、4.405 (d
dd、 J=9.89.5.360゜2.93Hz、
IH)、4.486 (d、J=5.30H2,
IH)、4.592 (dd、J−5,86,5,5
0Hz、IH)、5.520 (dd、 J=7.
33.2.56Hz、 IH) IR(p””、neat、cm−’):3443.29
92.2951.1732.1378、(c) 6−
エキソ−アセトキシ−2−エンド−(オクタデシルカル
バモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2−2,1]
へブタンNMR(400MZ、CDCl3、TIVIS
、δ(ppm): 0.879 (t、J−6,96H
z。
2.072 (s、3H)、2.163 (cld
dd、 J=12.46,9.85.5.50゜2.
56Hz、3H)、2.217 (dd、J=13.
19.7.33Hz、 IH)、4.405 (d
dd、 J=9.89.5.360゜2.93Hz、
IH)、4.486 (d、J=5.30H2,
IH)、4.592 (dd、J−5,86,5,5
0Hz、IH)、5.520 (dd、 J=7.
33.2.56Hz、 IH) IR(p””、neat、cm−’):3443.29
92.2951.1732.1378、(c) 6−
エキソ−アセトキシ−2−エンド−(オクタデシルカル
バモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2−2,1]
へブタンNMR(400MZ、CDCl3、TIVIS
、δ(ppm): 0.879 (t、J−6,96H
z。
=80
3H) 、 1.253 (s、 30H) 、
1.488 (m、2H) 、 l−783(br
、d、 J=13.0QHz、 IH)、2.06
6 (s。
1.488 (m、2H) 、 l−783(br
、d、 J=13.0QHz、 IH)、2.06
6 (s。
3H)、2.194 (dd、 J=13.56゜
7.33Hz、 IH)、 2.234 (m、
IH’) 、3.162 (q、 J−6,9
6Hz。
7.33Hz、 IH)、 2.234 (m、
IH’) 、3.162 (q、 J−6,9
6Hz。
2H)、 4−628 (t、 J=5.50Hz
。
。
LH) 、 4.649 (d、 J=5.49H
z。
z。
IH) 、 4.724 (m、 IH)、 5.
309(dd、 J−6,97,,2,57Hz、
LH)IR(y””、KBr、am−り: 3372
.2919、2849、1726、1697.1527
、 l 468、 l 256(d) 2−エキソ−
ヒドロキシ−6−エンド−(オクタアゾジルカルバモイ
ル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタ
ンNMR(400Mz、CDCl5、TMS、δ(pp
m)):0.881 (t、J=6.96Hz。
309(dd、 J−6,97,,2,57Hz、
LH)IR(y””、KBr、am−り: 3372
.2919、2849、1726、1697.1527
、 l 468、 l 256(d) 2−エキソ−
ヒドロキシ−6−エンド−(オクタアゾジルカルバモイ
ル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタ
ンNMR(400Mz、CDCl5、TMS、δ(pp
m)):0.881 (t、J=6.96Hz。
3H)、1.255 (s、30H)、】、491 (
m、2H)、1.672 (m、IH)、1.783
(m、 IH)、2.108 (dd。
m、2H)、1.672 (m、IH)、1.783
(m、 IH)、2.108 (dd。
J=13.l 9.6.96Hz、m、 LH) 、
2.1 58 (m、 IH)、3.1 64
Cq、 J=6.56Hz、2h)、4i86 (
br。
2.1 58 (m、 IH)、3.1 64
Cq、 J=6.56Hz、2h)、4i86 (
br。
t、 J”7.50. 1H)、 4.546 (
d。
d。
J=5.13Hz、 IH) 、 4.589
(七 。
(七 。
J=5.50hz、 IH)、 4.658 (m
。
。
IH)、4.954 (ddd、 J=9.98゜
6.96,2.42Hz、 IH) IR(y”°、KBr、cm−’): 3320.29
21.2851 1694、1465.1246、11
22、1024 (e) 6−ニキソー[N−(2−ピリジルメチル)カ
ルバモイル]オキシー2−エンド−(オクタデシルカル
バモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]
へブタンNMR(400Mz、CDCl3、TMS、δ
(ppm)+ 0.879 (t、J=6.96Hz。
6.96,2.42Hz、 IH) IR(y”°、KBr、cm−’): 3320.29
21.2851 1694、1465.1246、11
22、1024 (e) 6−ニキソー[N−(2−ピリジルメチル)カ
ルバモイル]オキシー2−エンド−(オクタデシルカル
バモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,1]
へブタンNMR(400Mz、CDCl3、TMS、δ
(ppm)+ 0.879 (t、J=6.96Hz。
3H)、1.252 (s、30H)、l、466 (
m、2H)、1.705 (M、2H)、1.968
(m、2H) 、3.149 (q、J=6.23
Hz、2H)、4.486 (brd、 J=5.
98Hz、 2H) 、 4.706(m、2H)
、4.822 (dd、 J=7.33.4.40
Hz、 IH)、 4.847 (dd。
m、2H)、1.705 (M、2H)、1.968
(m、2H) 、3.149 (q、J=6.23
Hz、2H)、4.486 (brd、 J=5.
98Hz、 2H) 、 4.706(m、2H)
、4.822 (dd、 J=7.33.4.40
Hz、 IH)、 4.847 (dd。
J=7.33,4.40Hz、 IH)、5.826
(m、 IH)、7−195 (br d
d。
(m、 IH)、7−195 (br d
d。
J=7.70. 5.13Hz、 IH)、 7.2
63 (br d、J=5.13Hz、IH)、
7.663 (td、 J−7,70,1,84H
z、 IH)、8−532 (br d、J−
5゜13Hz、 IH) T R(ν=”、 KB r、 cm−’) :
3345゜2919 2849.1700.15
43゜(f) 6−ニキソー[n−アセチル−N−(2
−ピリジルメチル)カルバモイル)オキシ−2−エンド
−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]へブタン N M R(400M z 1CD Cl 3、TMS
、 δ (ppm))+ 0.876 (t、J
=6.96Hz3H)、 1.206 (s、3]、
H)、1.483 (s、2H)、 1.708
(m、 IH)、2.118 (dd、J=13.
55.6.96H2,l H)、2.199 (m、
IH) 、2.614 (s、38) 、3.5
7 (q、 J−6,23H2,2H)、4.54
4 (m、2H)、4.718 (m、IH)、4
.935(m IH)、5.057 (d、
J=13.20Hz、IH)、5.092 (d、J
−13゜20Hz、IH)、5−312 (dd、J
−7,33,2,56Hz、IH)、7.146(m
、2H) 、7.618 (t d、J =7.70
.1.84Hz、IH)、8.506 (dd。
63 (br d、J=5.13Hz、IH)、
7.663 (td、 J−7,70,1,84H
z、 IH)、8−532 (br d、J−
5゜13Hz、 IH) T R(ν=”、 KB r、 cm−’) :
3345゜2919 2849.1700.15
43゜(f) 6−ニキソー[n−アセチル−N−(2
−ピリジルメチル)カルバモイル)オキシ−2−エンド
−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]へブタン N M R(400M z 1CD Cl 3、TMS
、 δ (ppm))+ 0.876 (t、J
=6.96Hz3H)、 1.206 (s、3]、
H)、1.483 (s、2H)、 1.708
(m、 IH)、2.118 (dd、J=13.
55.6.96H2,l H)、2.199 (m、
IH) 、2.614 (s、38) 、3.5
7 (q、 J−6,23H2,2H)、4.54
4 (m、2H)、4.718 (m、IH)、4
.935(m IH)、5.057 (d、
J=13.20Hz、IH)、5.092 (d、J
−13゜20Hz、IH)、5−312 (dd、J
−7,33,2,56Hz、IH)、7.146(m
、2H) 、7.618 (t d、J =7.70
.1.84Hz、IH)、8.506 (dd。
J=5.49.2.56Hz、IH)
IR(シー″my、 KB r、 cm−’) : 3
361.2919.2849.1747.1697.1
540.1522.1202 (g) 2−[N−アセチル−N−[[2−エンドー
[(オクタデシルカルバモイル)オキシ]−7−オキ
サシクロ[2,2,1]ヘプト−6−ニキソーオキシ]
カルバボニルコアミノ]メチル−1−エチルピリジニウ
ムクロライドNMR(400MZ、CDCl3、TMS
、δ(ppm): 0.876 (t、J=6.96H
z。
361.2919.2849.1747.1697.1
540.1522.1202 (g) 2−[N−アセチル−N−[[2−エンドー
[(オクタデシルカルバモイル)オキシ]−7−オキ
サシクロ[2,2,1]ヘプト−6−ニキソーオキシ]
カルバボニルコアミノ]メチル−1−エチルピリジニウ
ムクロライドNMR(400MZ、CDCl3、TMS
、δ(ppm): 0.876 (t、J=6.96H
z。
3H)、1.248 (m、31H)、1.479 (
m、IH)、1.716 (t、7.33H2] 3H
) 、2.20 (m、2H) 、2.647 (s、
3H) 、3.162 (m、2H)、4.647 (
m、2H)、4.887 (m、IH)、4.943
(m、LH)、5.179(q、J=7.33Hz、2
H)、5.374(d、J=17.22Hz、IH)、
5.422 (d、J=17.22Hz、IH)、7.
628 (br d、J−8,03Hz、IH)、8
.046 (br t、J−6,59,IH)、8.
379 (br t、J=7.69Hz、IH)、1
0.044 (br d、J=5.13Hz、IH) IR(v””、KBr、cm””) + 4322
.2921、1845、 l 698、 l 543.
1379、1206、1106、885実施例7 (a) アルゴン雰囲気中、2−エキソ−ヒドロキシ
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン
74mgの無水ピリジン8m4溶液にイソシアン酸オク
タデシル462mgを加えて室温にて3日間撹拌した。
m、IH)、1.716 (t、7.33H2] 3H
) 、2.20 (m、2H) 、2.647 (s、
3H) 、3.162 (m、2H)、4.647 (
m、2H)、4.887 (m、IH)、4.943
(m、LH)、5.179(q、J=7.33Hz、2
H)、5.374(d、J=17.22Hz、IH)、
5.422 (d、J=17.22Hz、IH)、7.
628 (br d、J−8,03Hz、IH)、8
.046 (br t、J−6,59,IH)、8.
379 (br t、J=7.69Hz、IH)、1
0.044 (br d、J=5.13Hz、IH) IR(v””、KBr、cm””) + 4322
.2921、1845、 l 698、 l 543.
1379、1206、1106、885実施例7 (a) アルゴン雰囲気中、2−エキソ−ヒドロキシ
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン
74mgの無水ピリジン8m4溶液にイソシアン酸オク
タデシル462mgを加えて室温にて3日間撹拌した。
反応物をクロロホルムにて抽出、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、得られる粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4
: I)にて精製し、無色粉末の2−エキソ−(オクタ
デシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2
゜2.1] ヘプト−5−エン168.6mgを得lこ
。
リウムで乾燥した後、得られる粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4
: I)にて精製し、無色粉末の2−エキソ−(オクタ
デシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2
゜2.1] ヘプト−5−エン168.6mgを得lこ
。
NMR(400MzSCDCI、、TMS、δ(ppm
)): 0.893 (t、J−6,96Hz。
)): 0.893 (t、J−6,96Hz。
3H)、1.266 (s、30H)、1.494
(m、2H)、1.555 (ddd、J−12,0
9,4,40,2,20Hz、IH)、1.868
(dd、J=12.09,6.59Hz、LH)、3.
179 (q、J=6.96Hz、2H)、4.74
2 (br、s、IH)、1773 (dd、J=
5.69,2.20Hz、IH)、4.950 (s
、IH)、5.042 (d、J=4.40Hz、I
H)、6.308 (dd、J=5.86.1.46
Hz、IH)、6.484 (dd、J−5,86゜
1.47Hz、IH) IR(u1″、KBr、cm−’): 3347.29
18.2848.1682.1529.1469、12
56、1244 (b) アルゴン雰囲気中、上記(a)工程で合成した
オレフィン体16−8.6mgの乾燥テトラヒドロ7ラ
ンlom(2溶液に、1.28Mポラン−テトラヒドロ
フラン溶液0.126mQを15°Cにて滴下し、1時
間撹拌後、水0.04mff、3M−水酸化ナトリウム
溶液0.53mQを加え、30分撹拌した。これをエー
テルにて抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
、溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:l)にて精
製し、無色粉末の2−エキソ−ヒドロキシ−5−エキソ
−(オフラダデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサ
ビシクロ[,2,2,1]へブタン(c)58.7mg
及び2−エキソ−ヒドロキシ−6−エキソ−(オクタデ
シルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,
2,1] へブタン(d)lolmgを得た。
(m、2H)、1.555 (ddd、J−12,0
9,4,40,2,20Hz、IH)、1.868
(dd、J=12.09,6.59Hz、LH)、3.
179 (q、J=6.96Hz、2H)、4.74
2 (br、s、IH)、1773 (dd、J=
5.69,2.20Hz、IH)、4.950 (s
、IH)、5.042 (d、J=4.40Hz、I
H)、6.308 (dd、J=5.86.1.46
Hz、IH)、6.484 (dd、J−5,86゜
1.47Hz、IH) IR(u1″、KBr、cm−’): 3347.29
18.2848.1682.1529.1469、12
56、1244 (b) アルゴン雰囲気中、上記(a)工程で合成した
オレフィン体16−8.6mgの乾燥テトラヒドロ7ラ
ンlom(2溶液に、1.28Mポラン−テトラヒドロ
フラン溶液0.126mQを15°Cにて滴下し、1時
間撹拌後、水0.04mff、3M−水酸化ナトリウム
溶液0.53mQを加え、30分撹拌した。これをエー
テルにて抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
、溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:l)にて精
製し、無色粉末の2−エキソ−ヒドロキシ−5−エキソ
−(オフラダデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサ
ビシクロ[,2,2,1]へブタン(c)58.7mg
及び2−エキソ−ヒドロキシ−6−エキソ−(オクタデ
シルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,
2,1] へブタン(d)lolmgを得た。
(c)NMR(400Mz、CDCl5、TMS。
δ (ppm): 0.879 (t、J=6.96
H2,3H)、1.252 (s、30H)、1.4
66 (m、2H)、1.544 (m、IH)、
1.669 (m、IH)、1.808(dd、J=1
3.92,6.96.1H)、1.894 (dd、J
=13.92.6.96゜IH)、3.149 (q
、J=6−23Hz。
H2,3H)、1.252 (s、30H)、1.4
66 (m、2H)、1.544 (m、IH)、
1.669 (m、IH)、1.808(dd、J=1
3.92,6.96.1H)、1.894 (dd、J
=13.92.6.96゜IH)、3.149 (q
、J=6−23Hz。
2H)、3.887 (ddd、J=6.96゜6.
23. l 、1OHz、 IH)、4.441(
d、J=5.86Hz、IH)、4.580(d、J−
6,23Hz、IH)、4.661(dd、J=6.9
6,2.20Hz、 IH)IR(uffi”、KB
r、cm−’): 3355.2918.2849、
l 688、1528.1469、 l 258、10
84、909(d)NMR(400Mz、CDCl5、
TMS。
23. l 、1OHz、 IH)、4.441(
d、J=5.86Hz、IH)、4.580(d、J−
6,23Hz、IH)、4.661(dd、J=6.9
6,2.20Hz、 IH)IR(uffi”、KB
r、cm−’): 3355.2918.2849、
l 688、1528.1469、 l 258、10
84、909(d)NMR(400Mz、CDCl5、
TMS。
δ (ppm):0.879 (t、 J=6.9
6H2,3H) 、 1.253 (s、30H)
、1.472 (m、2H)、 1.713 (m
、 LH) 、3.150 (q、J=6.60,
2H)、4.035 (t、 J=7.50Hz、
IH) 、4.389 (a、 IH)、4.
694 (t、J=5.2. 9Hz) 、 4.
730 (dd、 J=7.32. 3.269H
z、 IH)IR(y”’、KBr、cm−’):
3352.2918、2849、1686、1527、
l 469、 l 257、922 (C) 上記(b)工程で合成したアルコール体(c
)を実施例1の(g)工程と同様に処理して、5−エキ
ソ−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル1オキ
シ−2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシ
−7−オキサビシクロ[2,2’、1]へブタンを得I
こ。
6H2,3H) 、 1.253 (s、30H)
、1.472 (m、2H)、 1.713 (m
、 LH) 、3.150 (q、J=6.60,
2H)、4.035 (t、 J=7.50Hz、
IH) 、4.389 (a、 IH)、4.
694 (t、J=5.2. 9Hz) 、 4.
730 (dd、 J=7.32. 3.269H
z、 IH)IR(y”’、KBr、cm−’):
3352.2918、2849、1686、1527、
l 469、 l 257、922 (C) 上記(b)工程で合成したアルコール体(c
)を実施例1の(g)工程と同様に処理して、5−エキ
ソ−[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル1オキ
シ−2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシ
−7−オキサビシクロ[2,2’、1]へブタンを得I
こ。
NMR(400Mz、CDCl3、TMS、 δ(pp
m):0.879 (t、J=6.96Hz。
m):0.879 (t、J=6.96Hz。
1.252 (s、30H)、1.4ae (m。
2H)、1.861−1.790 (m、2H)、1.
895−1.975 (m、2H) 、3.148 (
q、J−6,23Hz、2H) 、4.485 (d、
J=5.50Hz、2H) 、4.616 (M、2H
) 、4.724 (m、2H)、5.528 ((m
、IH)、7.172−7.255 (m、2H)、7
.662 (td。
895−1.975 (m、2H) 、3.148 (
q、J−6,23Hz、2H) 、4.485 (d、
J=5.50Hz、2H) 、4.616 (M、2H
) 、4.724 (m、2H)、5.528 ((m
、IH)、7.172−7.255 (m、2H)、7
.662 (td。
J=7.70.1.84Hz、IH)、8.532 (
br d、J=5.13Hz、IH)IR($1””
、KBr、 Cm−’) : 3328.291
9、2849、 l 685、 l 541.1473
、1296、1262 以下、実施例1の(h)〜(i)工程と同様に順次処理
して、下記の化合物を得た。
br d、J=5.13Hz、IH)IR($1””
、KBr、 Cm−’) : 3328.291
9、2849、 l 685、 l 541.1473
、1296、1262 以下、実施例1の(h)〜(i)工程と同様に順次処理
して、下記の化合物を得た。
(d) 5−エキソ−[N−アセチル−N−(2−ピリ
ジルメチル)カルバモイル]オキシー2−エキドー(オ
クタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ
[2,2,1]へブタン NMR(400MZ、CDCl3、TMS、δ(ppm
): 0.879 (t、6.96Hz、3H)、1.
252 (s、30H)、1.458(m、3H)、1
.643 (m、IH)、1.878 (m、2H)、
2.604’(s、3H) 、3.133 (q、J=
6.23Hz、2H)、4.519 (m、2H)、4
.662(dd、J−6,96,2,20Hz、IH)
、4.733 (dd、J=4.76.2.20Hz、
IH)、5.035 (d、J=15.75Hz、
IH)、5.094 (d、 J−15,75Hz
、 LH) 、7.105−7.159 (m。
ジルメチル)カルバモイル]オキシー2−エキドー(オ
クタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ
[2,2,1]へブタン NMR(400MZ、CDCl3、TMS、δ(ppm
): 0.879 (t、6.96Hz、3H)、1.
252 (s、30H)、1.458(m、3H)、1
.643 (m、IH)、1.878 (m、2H)、
2.604’(s、3H) 、3.133 (q、J=
6.23Hz、2H)、4.519 (m、2H)、4
.662(dd、J−6,96,2,20Hz、IH)
、4.733 (dd、J=4.76.2.20Hz、
IH)、5.035 (d、J=15.75Hz、
IH)、5.094 (d、 J−15,75Hz
、 LH) 、7.105−7.159 (m。
2H)、7.613 (td、 J=7.69゜1
.83Hz、 IH)、 7.499 (dd、
J=5.49. 1.46H2,l −)I R(p
””、 KB r、 cm−’) : 334
0.29 l 7、2849、 l 720、1691
1594、 l 533、1369、1234(e)
2−[N−アセチル−N−[[2−エキソ−[(オク
タデシルカルバモイル シ]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−
エキソ−オキシ]カルボニル1アミノ]メチル−1−エ
チルピリジニウムクロライド NMR (4 0 0Hz,CDCIs、TMS,
δ (ppm):0.897 (t,J−69.6H
z。
.83Hz、 IH)、 7.499 (dd、
J=5.49. 1.46H2,l −)I R(p
””、 KB r、 cm−’) : 334
0.29 l 7、2849、 l 720、1691
1594、 l 533、1369、1234(e)
2−[N−アセチル−N−[[2−エキソ−[(オク
タデシルカルバモイル シ]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−
エキソ−オキシ]カルボニル1アミノ]メチル−1−エ
チルピリジニウムクロライド NMR (4 0 0Hz,CDCIs、TMS,
δ (ppm):0.897 (t,J−69.6H
z。
3H)、1.252 (s,30H)、1.467
(m,2H)、1.723 (t,J=7.33H
z,3H)、1.780 :m,2H)、1、945
(M,2H)、3.142 (q,J=92 − 6 、6 0 H z 、 2 H)、4.58
7 (m,2H)、4.679 (dd, J=
6.96。
(m,2H)、1.723 (t,J=7.33H
z,3H)、1.780 :m,2H)、1、945
(M,2H)、3.142 (q,J=92 − 6 、6 0 H z 、 2 H)、4.58
7 (m,2H)、4.679 (dd, J=
6.96。
2、20Hz, IH) 、4.770 (m.
IH)、4.839 (dd, 、r=6.82
。
IH)、4.839 (dd, 、r=6.82
。
1、20Hz,IH)、5.1 86 (q,J−7
、33Hz,2H)、5.404 (brs。
、33Hz,2H)、5.404 (brs。
2H)、7.622 (br d, J=7.
69Hz. IH)、8.038 (br t
, J −6、89Hz, IH)、8.373
(br t。
69Hz. IH)、8.038 (br t
, J −6、89Hz, IH)、8.373
(br t。
J=7.46hz, IH) 、 10.104(b
r t,J−5.84Hz.IH)IR (ν””
、KB r,cm−リ : 4325、2918、28
46、1700、1 546、l 388、 ■205
、899 実施例 8 (a) 実施例7の(b)工程で合成したアルコール
体(d)を実施例1の(g)工程と同様に処理して、6
−ニキソー[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル
]オキシー2ーエキソ−(オクタデシルカルバモイル)
オキシ−7−オキサビシクロ[2.2.1]へブタンを
得た。
r t,J−5.84Hz.IH)IR (ν””
、KB r,cm−リ : 4325、2918、28
46、1700、1 546、l 388、 ■205
、899 実施例 8 (a) 実施例7の(b)工程で合成したアルコール
体(d)を実施例1の(g)工程と同様に処理して、6
−ニキソー[N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル
]オキシー2ーエキソ−(オクタデシルカルバモイル)
オキシ−7−オキサビシクロ[2.2.1]へブタンを
得た。
NMR (4 0 0Hz1CDCI,、TMS,
δ(ppm): 0.880 (t,J=6.96.3
H)1、253 (s,31H)、1.465(m。
δ(ppm): 0.880 (t,J=6.96.3
H)1、253 (s,31H)、1.465(m。
2H)、1.6 4 4−1.7 7 0 (m,2H
)、1、967 (ddd,J=11.05,7.70
、4.20Hz.IH)、3.148 (q。
)、1、967 (ddd,J=11.05,7.70
、4.20Hz.IH)、3.148 (q。
J=6.231(z,2H)、4.482 (m。
2H) 、4,6 5 4−4.7 7 8 (m,2
H)、4、824 (dd,J=6.96,2.57H
z,IH)、4.858 (dd,J=6.96。
H)、4、824 (dd,J=6.96,2.57H
z,IH)、4.858 (dd,J=6.96。
2、57Hz,IH) 、5.822 (m,IH)、
7.194 (dd,J=7.69.4。
7.194 (dd,J=7.69.4。
42Hz,IH)、7.256 (d,J=7、69H
z,IH)、7.662 (td,J−7.69.1.
83Hz,IH) IR(ν″””、KB r,cm−’): 3 3 4
4、2918、2849、1687、1593、15
40、1466、1273、1020以下、実施例1の
(h)〜(i)工程と同様に順次処理して、下記の化合
物を得た。
z,IH)、7.662 (td,J−7.69.1.
83Hz,IH) IR(ν″””、KB r,cm−’): 3 3 4
4、2918、2849、1687、1593、15
40、1466、1273、1020以下、実施例1の
(h)〜(i)工程と同様に順次処理して、下記の化合
物を得た。
(b) 6−ニキソー [N−アセチル−N−(2−ピ
リジルメチル)カルバモイル]オキシー2−エキトー(
オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]へブタン NMR(400Hz、CDCl、、TMS、 δ(pp
m): 0.879 (t、J=6.96Hz。
リジルメチル)カルバモイル]オキシー2−エキトー(
オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシク
ロ[2,2,1]へブタン NMR(400Hz、CDCl、、TMS、 δ(pp
m): 0.879 (t、J=6.96Hz。
3H)、1.253 (s、30H)、1.463
(m、3H)、1.585 (m、 l H)、
1.916 (m、2H)、2.608 (s、3
H)、3.142 (q、J=6.23Hz、2H)
、4.462 (s、IH)、4.632(t、J=
5.13Hz、LH)、4.672(m、LH)、4.
776 (dd、J=6.96.2.56Hz、IH
)、4.859(dd。
(m、3H)、1.585 (m、 l H)、
1.916 (m、2H)、2.608 (s、3
H)、3.142 (q、J=6.23Hz、2H)
、4.462 (s、IH)、4.632(t、J=
5.13Hz、LH)、4.672(m、LH)、4.
776 (dd、J=6.96.2.56Hz、IH
)、4.859(dd。
J=7.33,2.56Hz、LH)、5.028
(d、J=16.12Hz、IH)、5.09 (d
、J=16.12Hz、IH)、7.102〜7.15
9 (m、2H) 、7.612 (td、 J
=7.59,1.46Hz、IH)、8.501 (
br d、J=4.76Hz、IH) IR(ν””真、KBr、cm−’): 3347.2
917.2849.1724.1701゜1533.1
370.1342.1207(c) 2−[N−アセ
チル−N−[[2−エキソ−[(オクタデシルカルバモ
イル)オキシ]−7−オキサボシクル[2,2,l]ヘ
プト−6−ニキソーオキシ]カルボニル]アミノ]メチ
ル−1−エチルピリジニウムクロライド NMR(400MZ、CDCl!、TMSl δ (p
pm): 0.878 (t、J−6,96Hz。
(d、J=16.12Hz、IH)、5.09 (d
、J=16.12Hz、IH)、7.102〜7.15
9 (m、2H) 、7.612 (td、 J
=7.59,1.46Hz、IH)、8.501 (
br d、J=4.76Hz、IH) IR(ν””真、KBr、cm−’): 3347.2
917.2849.1724.1701゜1533.1
370.1342.1207(c) 2−[N−アセ
チル−N−[[2−エキソ−[(オクタデシルカルバモ
イル)オキシ]−7−オキサボシクル[2,2,l]ヘ
プト−6−ニキソーオキシ]カルボニル]アミノ]メチ
ル−1−エチルピリジニウムクロライド NMR(400MZ、CDCl!、TMSl δ (p
pm): 0.878 (t、J−6,96Hz。
3H)、1.525 (s、30H)、1.474
(m、2H)、1.670 (m、2H)、1.719
(t、J=7.32Hz、3H)、1.970 (
m、2H)、2.649 (s、3H)、3.146
(m、2H)、4.500(s、 IH)、4.7
08 (br t、J−4,40Hz、 IH
)、4.764 (dd、 J−7,IO,2,4
0Hz、 LH)、 4.830 (br t
、 J=5.89Hz、 IH) 、4.979
(dd、 J−7,10,1,89Hz、IH)
、 5.1 78 (q、 J−7,32H2,
2H)、 5.350 (d、 J=1 7.4
8Hz、IH) 、 5.398 (a、 J=1
7.48Hz、 IH)、7.607 (br
d、 J−7,70Hz、 IH)、8−04
4 (brt、 J=6.48Hz、 IH)、
8.385(br t、 J=7.70Hz、
IH) 、10.159 (br dJ−5
,70Hz、 IH) T R(シー”、 KB r、 cm−’) :
4321129 l 7、2849、 l 700
、1629.154 111383、1346、12
l 8実施例9 (a) 実施例1の(h)工程において、無水酢酸の
代りに無水安息香酸を用いる以外は同様に処理して、5
−エンド−[N−ベンゾイル−N−(2−ピリジルメチ
ル)カルバモイル]オキシー2−エンド−(オクタデシ
ルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2
,1]へブタンを得た。
(m、2H)、1.670 (m、2H)、1.719
(t、J=7.32Hz、3H)、1.970 (
m、2H)、2.649 (s、3H)、3.146
(m、2H)、4.500(s、 IH)、4.7
08 (br t、J−4,40Hz、 IH
)、4.764 (dd、 J−7,IO,2,4
0Hz、 LH)、 4.830 (br t
、 J=5.89Hz、 IH) 、4.979
(dd、 J−7,10,1,89Hz、IH)
、 5.1 78 (q、 J−7,32H2,
2H)、 5.350 (d、 J=1 7.4
8Hz、IH) 、 5.398 (a、 J=1
7.48Hz、 IH)、7.607 (br
d、 J−7,70Hz、 IH)、8−04
4 (brt、 J=6.48Hz、 IH)、
8.385(br t、 J=7.70Hz、
IH) 、10.159 (br dJ−5
,70Hz、 IH) T R(シー”、 KB r、 cm−’) :
4321129 l 7、2849、 l 700
、1629.154 111383、1346、12
l 8実施例9 (a) 実施例1の(h)工程において、無水酢酸の
代りに無水安息香酸を用いる以外は同様に処理して、5
−エンド−[N−ベンゾイル−N−(2−ピリジルメチ
ル)カルバモイル]オキシー2−エンド−(オクタデシ
ルカルバモイル)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2
,1]へブタンを得た。
NMR(400HzSCDCIs、TMS、δ(ppm
)):0.739(da。
)):0.739(da。
J=13.55.3.30Hz、 II)、0.879
(t、J=6.96Hz、3H)、1.253(s、3
0H)、1.381(br d、J−13,55Hz、
LH)、1.458(m、2H)、1.796(dd、
J=13.92,7.32Hz、LH)、2.19(d
dd、J=13.92.9.98,6.59Hz、IH
)、3.135(q、J=7.32Hz、2H)、4.
324(d、 J=6.23Hz、 IH)、4.37
8(dd、 J=7.32.4.76Hz、 IH)、
4.406Q。
(t、J=6.96Hz、3H)、1.253(s、3
0H)、1.381(br d、J−13,55Hz、
LH)、1.458(m、2H)、1.796(dd、
J=13.92,7.32Hz、LH)、2.19(d
dd、J=13.92.9.98,6.59Hz、IH
)、3.135(q、J=7.32Hz、2H)、4.
324(d、 J=6.23Hz、 IH)、4.37
8(dd、 J=7.32.4.76Hz、 IH)、
4.406Q。
C543Hz、 LH)、4.625(t、J=5.3
0Hz、IH)、4.724(m、 IH)、5.14
2(d、J=15.75Hz、IH)、5.163(d
、J=14.75Hz、1B)、7.193(dda、
、+=7.45゜5.50.0.90Hz、LH)、7
.299(d、J=6.06Hz、lH)、7.448
(m、28)、7.539(m、 LH)、7.678
(m、3H)、8.555(br d、J黛5.50H
z、1B)(b) 上記(a)工程で合成したベンゾ
イル体を実施例1の(i)工程と同様に処理して、2−
[N−ベンゾイル−N−[[2−エンド−[(オクタデ
ジルカルバモイル)オキシ〕−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプト−5−エンド−オキシ]カルボニル]
アミノ]メチル−1−エチルピリジニウムクロライド NMR(400Mz、 CDCl3、TMS、δ(pp
m)):0.728(dd。
0Hz、IH)、4.724(m、 IH)、5.14
2(d、J=15.75Hz、IH)、5.163(d
、J=14.75Hz、1B)、7.193(dda、
、+=7.45゜5.50.0.90Hz、LH)、7
.299(d、J=6.06Hz、lH)、7.448
(m、28)、7.539(m、 LH)、7.678
(m、3H)、8.555(br d、J黛5.50H
z、1B)(b) 上記(a)工程で合成したベンゾ
イル体を実施例1の(i)工程と同様に処理して、2−
[N−ベンゾイル−N−[[2−エンド−[(オクタデ
ジルカルバモイル)オキシ〕−7−オキサビシクロ[2
,2,1]ヘプト−5−エンド−オキシ]カルボニル]
アミノ]メチル−1−エチルピリジニウムクロライド NMR(400Mz、 CDCl3、TMS、δ(pp
m)):0.728(dd。
J=13.55,3.30Hz、IH)、0.879(
tj=6.96Hz、3H)、1.254(30H,s
)、1.478(m、3H)、1.713(m、 IH
)、1.771(t、J=6.96Hz、3H)、2.
084(ddd、J=13.92゜10.26,6.6
0Hz、IH)、3.130(m、2H)、4.354
(m。
tj=6.96Hz、3H)、1.254(30H,s
)、1.478(m、3H)、1.713(m、 IH
)、1.771(t、J=6.96Hz、3H)、2.
084(ddd、J=13.92゜10.26,6.6
0Hz、IH)、3.130(m、2H)、4.354
(m。
2B)、4.651(t、J=5.50Hz、IH)、
4.763(m、 IH)、5.264(q、 J=6
.96Hz、 IH)、5.472(d、J=17.2
0Hz。
4.763(m、 IH)、5.264(q、 J=6
.96Hz、 IH)、5.472(d、J=17.2
0Hz。
IH)、5.510(d、J=17.20Hz、IH)
、5.739(m、2H)、7.641(m 、 2H
)、7.638(m、3H)、7.907(d、J=7
.70Hz、IH)、8.075(t、J=9.90H
z、IH)、8.434(m、 IH)、10.158
(br d、J=6.90Hz、IH)実施例10 (a)7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−エキソ−メタノールを実施例Iの(a)工程
と同様に処理して、2−エキソ−t−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−7−オキサ=99= ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エンを得た。
、5.739(m、2H)、7.641(m 、 2H
)、7.638(m、3H)、7.907(d、J=7
.70Hz、IH)、8.075(t、J=9.90H
z、IH)、8.434(m、 IH)、10.158
(br d、J=6.90Hz、IH)実施例10 (a)7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−
エン−2−エキソ−メタノールを実施例Iの(a)工程
と同様に処理して、2−エキソ−t−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル−7−オキサ=99= ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エンを得た。
NMR(400Mz、 CDCl5、δ(ppm))
:0.064(s 、 3H)、0.071(s、3H
)、0.909(s、9H)、1.166(daa。
:0.064(s 、 3H)、0.071(s、3H
)、0.909(s、9H)、1.166(daa。
J=11.36,5.50,4.40Hz、IH)、1
.334(dd。
.334(dd。
J=11.36,8.06Hz、 IH)、1.753
(m、 IH)、3.497(t、J=9.89Hz、
IH)、3.662(dd、J=9.89,5.50H
z。
(m、 IH)、3.497(t、J=9.89Hz、
IH)、3.662(dd、J=9.89,5.50H
z。
IH)、4.859(br、s、 IH)、4.917
(br、d、J=4.40Hz。
(br、d、J=4.40Hz。
IH)、6.304(dd、J=5.86,1.47H
z、LH)、6.321(dd、J=5.86,1.4
7Hz、IH)IP(p”′、neat、 cm−’)
:2954,2930,1102.1077(b)
上記(a)工程で合成したオレフィン体を実施例1の(
b)工程と同様に処理して、2−エキソ−ヒドロキシ−
6−エキソ−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタンを得た。
z、LH)、6.321(dd、J=5.86,1.4
7Hz、IH)IP(p”′、neat、 cm−’)
:2954,2930,1102.1077(b)
上記(a)工程で合成したオレフィン体を実施例1の(
b)工程と同様に処理して、2−エキソ−ヒドロキシ−
6−エキソ−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタンを得た。
NMR(400MZ、 CDCl3、δ(ppm)):
0.050(s、3H)、0.056(s 、 38)
、0.894(s、9B)、1.064(m、 LH)
、1.411(ddj=12.09.8.43Hz、I
H)、1.549(m、 LH)、1.790(m、
IH)、1.921(da 、 J=13.19 、6
.96Hz 、 IH)、3.377(s、IH)、3
.396(d、J=1.83Hz、IH)、3.943
(m、IH)、4.263(s、IH)、4.565(
d、J=5.13Hz、IH)IR(v ”″、nea
t、 cm−リ:3421.2953,2930.28
93゜1255.1095.1046 以下、実施例1の(e)〜(i)工程と同様に順次処理
して、下記の化合物を得た。
0.050(s、3H)、0.056(s 、 38)
、0.894(s、9B)、1.064(m、 LH)
、1.411(ddj=12.09.8.43Hz、I
H)、1.549(m、 LH)、1.790(m、
IH)、1.921(da 、 J=13.19 、6
.96Hz 、 IH)、3.377(s、IH)、3
.396(d、J=1.83Hz、IH)、3.943
(m、IH)、4.263(s、IH)、4.565(
d、J=5.13Hz、IH)IR(v ”″、nea
t、 cm−リ:3421.2953,2930.28
93゜1255.1095.1046 以下、実施例1の(e)〜(i)工程と同様に順次処理
して、下記の化合物を得た。
(c) 6−ニキソーし一ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)
オキシ−7−オキサビシクロ[2,2゜11へブタン NMR(400Mz、 CDC1,、δ(ppm)):
0.048(s、3H)、0.051(s、3H)、0
.879(t、J=6.96Hz、3H)、0.981
(s、30H)、ll−445(、In)、1.468
(dd、J=12.09゜8.43Hz 、 IH)、
1.684(m、 IH)、l、905(m、 IH)
、1.971(dd、J=13.19,6.96Hz、
IH)、3.146(q、J=6.59Hz、2H)、
3.362(dd、J=9.53,6.23Hz。
シメチル−2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)
オキシ−7−オキサビシクロ[2,2゜11へブタン NMR(400Mz、 CDC1,、δ(ppm)):
0.048(s、3H)、0.051(s、3H)、0
.879(t、J=6.96Hz、3H)、0.981
(s、30H)、ll−445(、In)、1.468
(dd、J=12.09゜8.43Hz 、 IH)、
1.684(m、 IH)、l、905(m、 IH)
、1.971(dd、J=13.19,6.96Hz、
IH)、3.146(q、J=6.59Hz、2H)、
3.362(dd、J=9.53,6.23Hz。
IH)、3.440(t、J=9.53Hz、IH)、
4.363(s、IH)、4.581(t、J=5.1
3Hz、II)、4.684(m、 IH)、4.78
6(dd、J・9.96,2.57Hz、IH)IR(
シ’″−1Kbr、cm−’ ) : 3344 、2
918 、2850 、1689 。
4.363(s、IH)、4.581(t、J=5.1
3Hz、II)、4.684(m、 IH)、4.78
6(dd、J・9.96,2.57Hz、IH)IR(
シ’″−1Kbr、cm−’ ) : 3344 、2
918 、2850 、1689 。
1257.1092.837
(d) 2−エキソ−ヒドロキシメチル−6−エキソ
−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]へブタンNMR(400MZ、
CDCl!、δ(ppm)) + 0.878(t、J
=6.96Hz。
−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビ
シクロ[2,2,1]へブタンNMR(400MZ、
CDCl!、δ(ppm)) + 0.878(t、J
=6.96Hz。
3H)、1.251(s、30H)、1.465(m、
2H)、1.540(aa。
2H)、1.540(aa。
J=12.09,8.80Hz、1B)、0.665−
1.785(m、2H)、1.942(m、 IH)、
1.975(dd、J=13.19,6.97Hz、I
H)、3.146(q、J=6.59Hz、2H)、3
.518(m、2H)、4.444(s、IH)、4.
627(t、J=5.13Hz、IH)、4.696(
m、IH)、4.792(dd、J=6.92,2.1
9Hz、IH)IR(ν””、Kbr、 cm−’)
: 3328,2986,2919,2850゜168
2、1542.1050.870(e)6−ニキソー[
N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]オキシメチ
ルー2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシ
−7−オキサビシクロ[2−2,1]へブタン NMR(400MZXCDC13、δ(ppm)):0
.880(t、J=6.96Hz。
1.785(m、2H)、1.942(m、 IH)、
1.975(dd、J=13.19,6.97Hz、I
H)、3.146(q、J=6.59Hz、2H)、3
.518(m、2H)、4.444(s、IH)、4.
627(t、J=5.13Hz、IH)、4.696(
m、IH)、4.792(dd、J=6.92,2.1
9Hz、IH)IR(ν””、Kbr、 cm−’)
: 3328,2986,2919,2850゜168
2、1542.1050.870(e)6−ニキソー[
N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]オキシメチ
ルー2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシ
−7−オキサビシクロ[2−2,1]へブタン NMR(400MZXCDC13、δ(ppm)):0
.880(t、J=6.96Hz。
3H)、1.251(s、30H)、1.469(m
、 3H)、1.556(ad。
、 3H)、1.556(ad。
J=12.26.8.78Hz、 1M)、1.714
(m、 IH)、1.968(dd、J=]3.55,
7.33HCIH)、2.076(m、 IH)、3.
150(q、J=6.60Hz、LH)、3.852(
tj=10.62Hz。
(m、 IH)、1.968(dd、J=]3.55,
7.33HCIH)、2.076(m、 IH)、3.
150(q、J=6.60Hz、LH)、3.852(
tj=10.62Hz。
IH)、4.002(dd、 J=lO,62,5,8
6Hz、 IH)、4.405(s、IH)、4.50
0(d、J=5.50Hz、IH)、4.617(t、
J=4.77Hz、IH)、4.687(br、t、I
H)、4.800(br、d。
6Hz、 IH)、4.405(s、IH)、4.50
0(d、J=5.50Hz、IH)、4.617(t、
J=4.77Hz、IH)、4.687(br、t、I
H)、4.800(br、d。
J=7.70Hz、、 IH)、5.788(br、t
、IH)、7.195(dd。
、IH)、7.195(dd。
J=7.60,5.1OHz、IH)、7.282(d
、J=7.69Hz、LH)、7.762(Ld、J=
7.69,1.83Hz、lH)、8−550(br。
、J=7.69Hz、LH)、7.762(Ld、J=
7.69,1.83Hz、lH)、8−550(br。
4.76Hz、1)l)
IR(シー”、Kbr、 cm ’):3350.29
19,2849,1686゜1654.1636,15
93,1570,1559.1528.1259(f)
6−ニキソー [N−アセチル−N−(2−ピリジルメ
チル 2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7
−オキサビシクロ[2.2.1]へブタンNMR(40
0MZ, CDC13、δ(ppm)):0.878(
t,J=6.96Hz。
19,2849,1686゜1654.1636,15
93,1570,1559.1528.1259(f)
6−ニキソー [N−アセチル−N−(2−ピリジルメ
チル 2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7
−オキサビシクロ[2.2.1]へブタンNMR(40
0MZ, CDC13、δ(ppm)):0.878(
t,J=6.96Hz。
3H)、1.093(m, IH)、l−253(s,
30H)、1.417(ad。
30H)、1.417(ad。
J=12.09,8.42Hz,]、IH、l−484
(m,2H)、1.654(m。
(m,2H)、1.654(m。
IH)、1.918(m,2H)、2.644(s,3
B)、3.166(q,J=6.23Hz,2H)、3
.912(dd,J=IO.99.9.00Hz。
B)、3.166(q,J=6.23Hz,2H)、3
.912(dd,J=IO.99.9.00Hz。
IH)、4.020(dd, 、l=IO.99,6.
23Hz. IH)、4.040(s,IH)、4.5
43(t,J=4.76Hz,IH)、4.625(d
a。
23Hz. IH)、4.040(s,IH)、4.5
43(t,J=4.76Hz,IH)、4.625(d
a。
J=7.70,2.20Hz,IH)、4.665(t
,J=5.04Hz,IH)、5、083(d,J=1
6.42Hz,IH)、5.104(d,J=16.4
2HzIH)、7.10−7.15(m,2H)、7.
613(td,+=7.69。
,J=5.04Hz,IH)、5、083(d,J=1
6.42Hz,IH)、5.104(d,J=16.4
2HzIH)、7.10−7.15(m,2H)、7.
613(td,+=7.69。
1、83Hz,IH)、8.501(br.dj=5.
00Hz,IH)IR(ν”°′、Kbr, Cm−
’):3379,2920,2849.1741。
00Hz,IH)IR(ν”°′、Kbr, Cm−
’):3379,2920,2849.1741。
1697、1686,1376、1227.1216(
g) 2−IN−アセチル−N − [[2−エキソ
− [(オクタデシルカルバモイル)オキシ]−7−オ
キサビシクロ[2.2.]]]]ヘプトー6ーニキソー
メトキシ]カルボニル1アミノメチル1−エチルピリジ
ニウム クロライド NMR(400Mz, CDCIs、TMS、δ(pp
m)):0.879(t,J=6、96Hz 、 3H
)、1.741(t,J=7.33Hz,3H)、1.
253(s 、 32H)、1.478(m,2H)、
1.600(dd,J=12.19。
g) 2−IN−アセチル−N − [[2−エキソ
− [(オクタデシルカルバモイル)オキシ]−7−オ
キサビシクロ[2.2.]]]]ヘプトー6ーニキソー
メトキシ]カルボニル1アミノメチル1−エチルピリジ
ニウム クロライド NMR(400Mz, CDCIs、TMS、δ(pp
m)):0.879(t,J=6、96Hz 、 3H
)、1.741(t,J=7.33Hz,3H)、1.
253(s 、 32H)、1.478(m,2H)、
1.600(dd,J=12.19。
8、89Hz,IH)、1.916(dd,J=]3.
19,7.33Hz.lH)、2、677(s,3H)
、3.130(m,2H)、4.085(dd,J=1
0、82,8.99Hz,LH)、4.170−4.2
42(m,2H)、4、582(m 2H)、5.05
6(t,J=5.49Hz,IH)、5.186(m
、 2H)、5.388(d,J=17.25Hz,L
H)、5.440(d。
19,7.33Hz.lH)、2、677(s,3H)
、3.130(m,2H)、4.085(dd,J=1
0、82,8.99Hz,LH)、4.170−4.2
42(m,2H)、4、582(m 2H)、5.05
6(t,J=5.49Hz,IH)、5.186(m
、 2H)、5.388(d,J=17.25Hz,L
H)、5.440(d。
J=17.24Hz, IH)、7.616(d,J=
8.06Hz,LH)、8、037(t,J・6.96
Hz, IH)、8.399(t, J=7.69Hz
。
8.06Hz,LH)、8、037(t,J・6.96
Hz, IH)、8.399(t, J=7.69Hz
。
11()、10.178(d,J=5.49Hz,it
()実施例11 (a) 実施例IOの(b)工程で合成した2−ニキ
ソーヒドロキシ−6−エキソーLープチルジメヂルシリ
ルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘ
プクンを実施例5の(a)工程と同様に処理して、6−
エキソ−アセトキシ−2−エキソ−ブチルジメチルシル
オキシメチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]へブ
タンを得た。
()実施例11 (a) 実施例IOの(b)工程で合成した2−ニキ
ソーヒドロキシ−6−エキソーLープチルジメヂルシリ
ルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘ
プクンを実施例5の(a)工程と同様に処理して、6−
エキソ−アセトキシ−2−エキソ−ブチルジメチルシル
オキシメチル−7−オキサビシクロ[2.2.1]へブ
タンを得た。
NMR(400MZXCDCI3、δ(ppm)):0
.056(s,3H)、0、059(s,3H)、0.
898(s ;9H)、1.138(dddd。
.056(s,3H)、0、059(s,3H)、0.
898(s ;9H)、1.138(dddd。
J=12.09,8.43,5.13,2.00Hz,
IH)、1.476(aa。
IH)、1.476(aa。
J12.09,8.43Hz.lH)、1.690(m
, IH)、1.908(m。
, IH)、1.908(m。
Ill)、1 、994(dd, J=13.56,7
.33Hz, IH)、2.662(s,3H)、3.
370(dd, J=9.53,6.23Hz, IH
)、3、4224(t 、 J=9.53Hz, IH
)、4.395(s,IH)、4、600(tj−5.
13Hz,it()、C808(dd,J=7.33。
.33Hz, IH)、2.662(s,3H)、3.
370(dd, J=9.53,6.23Hz, IH
)、3、4224(t 、 J=9.53Hz, IH
)、4.395(s,IH)、4、600(tj−5.
13Hz,it()、C808(dd,J=7.33。
2、57Hz,IH)
IR(ν’″1°、neat, cm−’):295
3,2930,2857.1736。
3,2930,2857.1736。
1246、1113,1095.]、038.837(
b) 上記(a)工程で合成したアセチル体を実施例
1の(f)工程と同様に処理して、6−エキソ−アセト
キシ−2−エキソ−ヒドロキシメチル−7−オキサビン
クロ[2.2.1]へブタンを得 Iこ 。
b) 上記(a)工程で合成したアセチル体を実施例
1の(f)工程と同様に処理して、6−エキソ−アセト
キシ−2−エキソ−ヒドロキシメチル−7−オキサビン
クロ[2.2.1]へブタンを得 Iこ 。
NMR(400MzS COCl 3、 δ (p
pm)):1.3]5(dtd,J=12.09。
pm)):1.3]5(dtd,J=12.09。
5、50,2.93Hz,IH)、 1.547(d
d,J−12.09,8.80Hz。
d,J−12.09,8.80Hz。
IH)、 1.640(t,J=5.13Hz,IH
)、 1.726(m,]、IH、1、955(m,
IH)、 2.004(dd,J=1 1.36,6
.22Hz.IH)、2、057(s 、3H)、
3.152(t,J=5.50Hz,IH)、 3.
528(dd,J=5.50,1.83Hz,IH)、
4.445(s,IH)、4、645(t,J=5
。49Hz,IH)、 4.826(dd,J=7.
33。
)、 1.726(m,]、IH、1、955(m,
IH)、 2.004(dd,J=1 1.36,6
.22Hz.IH)、2、057(s 、3H)、
3.152(t,J=5.50Hz,IH)、 3.
528(dd,J=5.50,1.83Hz,IH)、
4.445(s,IH)、4、645(t,J=5
。49Hz,IH)、 4.826(dd,J=7.
33。
2−56Hz,IH)
IR( ν −”、 nea5 cm−’):
3437,2947.1731,1248。
3437,2947.1731,1248。
(c) 上記(b)工程で合成したアルコール体を実
施例1の(e)工程と同様に処理して、6エキソーアセ
トギシー2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オ
キシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタ
ンを得た。
施例1の(e)工程と同様に処理して、6エキソーアセ
トギシー2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オ
キシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタ
ンを得た。
NMR(400Mz、 cnct、、δ(ppm))+
0.881(t、J=6.96Hz。
0.881(t、J=6.96Hz。
3H)、1.255(s、31■)、ll−485(、
2H)、1.235(dd。
2H)、1.235(dd。
J=12.45,8.79Hz、 IH)、1.725
(m、LH)、1.973(dd、J=13.55.7
.33Hz、IH)、22−200(、IH)、3.1
52(q、J=6.59Hz、2H)、3.782(t
、J=IO,26Hz。
(m、LH)、1.973(dd、J=13.55.7
.33Hz、IH)、22−200(、IH)、3.1
52(q、J=6.59Hz、2H)、3.782(t
、J=IO,26Hz。
1■)、3.959(dd、J=IO,26,5,86
Hz、lH)、4.376(s、IH)、4.631(
t 、 J=5.49Hz 、 IH)、4.669(
m。
Hz、lH)、4.376(s、IH)、4.631(
t 、 J=5.49Hz 、 IH)、4.669(
m。
IH)、4.809(dd、J−2,2,56Hz、1
H)IR(y””、Kbr、 cm−’):3372,
2919,2848.1727゜1698.1530.
1256 (d) 上記(c)工程で合成したエステル体を実施
例5の(d)工程と同様に処理して、2−エキソ−ヒド
ロキシ−6−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オ
キシメチル−7−オキサビシクロ[12,1]へブタン
を得た。
H)IR(y””、Kbr、 cm−’):3372,
2919,2848.1727゜1698.1530.
1256 (d) 上記(c)工程で合成したエステル体を実施
例5の(d)工程と同様に処理して、2−エキソ−ヒド
ロキシ−6−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オ
キシメチル−7−オキサビシクロ[12,1]へブタン
を得た。
NMR(400Mz、 CDCl、、δ(ppm)):
0.874(t、J=6.96Hz。
0.874(t、J=6.96Hz。
3H)、l −248(s 、 30H)、ll−48
4(,4H)、1.752(d。
4(,4H)、1.752(d。
に9−52Hz、IH)、1.934(m、2H)、3
.158(q。
.158(q。
J=6.59Hz、2H)、3.776(t、J=lO
−26Hz、IH)、3.950(m、2H)、4.2
38(s、LH)、4.609(t、J=5.13H,
IH)、4.639(n+、 IH)IR(ν””、K
br、 cm−’):3334,2986,2919,
2848゜1680.1540.1023.870以下
、実施例1の(g)〜(+)工程と同様に順次処理して
、下記の化合物を合成した。
−26Hz、IH)、3.950(m、2H)、4.2
38(s、LH)、4.609(t、J=5.13H,
IH)、4.639(n+、 IH)IR(ν””、K
br、 cm−’):3334,2986,2919,
2848゜1680.1540.1023.870以下
、実施例1の(g)〜(+)工程と同様に順次処理して
、下記の化合物を合成した。
(e)6−ニキソーN−(2−ピリジルメチル)カルバ
モイル]オキシー2−エキソ−(オクタデシルカルバモ
イル)オキシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,1
1へブタン NMR(400Mz、 CDCl1、δ(ppm)):
0.878(t、J=6.96Hz。
モイル]オキシー2−エキソ−(オクタデシルカルバモ
イル)オキシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,1
1へブタン NMR(400Mz、 CDCl1、δ(ppm)):
0.878(t、J=6.96Hz。
3H)、1.251(s、31H)、1.483(m、
2H)、1.544(ad。
2H)、1.544(ad。
J=12.09,8.43Hz、 LH)、1.762
(+m、 LH)、1.974(dd、J=13.56
,7.33Hz、IH)、2.038(m、 LH)、
3.157(q、J=6.60Hz、2H)、3.71
3(s、 IH)、3.781(tj=10.26Hz
、IH)、3.962(dd、J=IO,99゜5.8
6)1z、 IH)、4.492(m、 IH)、4.
623(t。
(+m、 LH)、1.974(dd、J=13.56
,7.33Hz、IH)、2.038(m、 LH)、
3.157(q、J=6.60Hz、2H)、3.71
3(s、 IH)、3.781(tj=10.26Hz
、IH)、3.962(dd、J=IO,99゜5.8
6)1z、 IH)、4.492(m、 IH)、4.
623(t。
J=5.13Hz、IH)、4.694(n+、IH)
、4.829(dd。
、4.829(dd。
J=7.33,2.20Hz、IH)、5.792(t
、J=5.13Hz、IH)、7.170〜7.280
(m 、 2H)、7.663(td、J=7.68゜
2.20Hz、 1B)、8−535(br、 d、J
=4.80Hz、l11)IR(y−・・、Kbr、
cm−つ:3338.2917.2849.1686゜
1592.1541,1467.1273(f)6−ニ
キソー[N−アセチル−N−(2−ピリジルメチル)カ
ルバモイル]オキシー2−エキソ−(オクタデシルカル
バモイル)オキシメチル−7−オキサビシクロ[2,2
,1]へブタンN&IR(400Mz1CDCI1、δ
(ppm)):0.880(t、J=6.96Hz。
、J=5.13Hz、IH)、7.170〜7.280
(m 、 2H)、7.663(td、J=7.68゜
2.20Hz、 1B)、8−535(br、 d、J
=4.80Hz、l11)IR(y−・・、Kbr、
cm−つ:3338.2917.2849.1686゜
1592.1541,1467.1273(f)6−ニ
キソー[N−アセチル−N−(2−ピリジルメチル)カ
ルバモイル]オキシー2−エキソ−(オクタデシルカル
バモイル)オキシメチル−7−オキサビシクロ[2,2
,1]へブタンN&IR(400Mz1CDCI1、δ
(ppm)):0.880(t、J=6.96Hz。
3H)、1.254(s、32H)、1.491(m、
3H)、1.916(dd。
3H)、1.916(dd。
J=13.19.6.96Hz、IH)、2.011(
m、IH)、2−610(s。
m、IH)、2−610(s。
3H)、3.159(q、J=6.59Hz、2H)、
3.765(t、J=10゜26H2,lH)、3.9
23(dd、J=10.26,5.86Hz、LH)、
4.324(s、 IH)、4.553(t、J=5.
13Hz、IH)、4.665(br、t、IH)、4
.824(dd、J=7.32,3.19Hz、 IH
)、5.030(d、J=16.12Hz、IH)、5
.105(d、J=16.12Hz。
3.765(t、J=10゜26H2,lH)、3.9
23(dd、J=10.26,5.86Hz、LH)、
4.324(s、 IH)、4.553(t、J=5.
13Hz、IH)、4.665(br、t、IH)、4
.824(dd、J=7.32,3.19Hz、 IH
)、5.030(d、J=16.12Hz、IH)、5
.105(d、J=16.12Hz。
IH)、7.130(m、2H)、7.618(td、
J□7.69.1.46Hz。
J□7.69.1.46Hz。
11)、8.509(dd 、 J=5.49 、1.
83Hz 、 LH)IR(y”’、KbrScm−’
):3376.2922.285111702.143
6.1205 (g)2−[N−アセチル−N−[[2−エキソ[(オ
クタデシルカルバモイル)オキシメチル]7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−6エキソーオキソ]カル
ボニル]アミノ]メチルl−エチルピリジニウム クロ
ライド NMR(400Mz、 CDCl5、TMS、δ(pp
m)):0.879(t、J=6゜96Hz 、 3H
)、1.251(s、31H)、11−502(,2H
)、1.548(dd、J=12.09.8.42Hz
、IH)、1.680(m、lH)、1゜725(t、
J=7.32Hz、3H)、2.020(m、2H)、
2.650(s。
83Hz 、 LH)IR(y”’、KbrScm−’
):3376.2922.285111702.143
6.1205 (g)2−[N−アセチル−N−[[2−エキソ[(オ
クタデシルカルバモイル)オキシメチル]7−オキサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−6エキソーオキソ]カル
ボニル]アミノ]メチルl−エチルピリジニウム クロ
ライド NMR(400Mz、 CDCl5、TMS、δ(pp
m)):0.879(t、J=6゜96Hz 、 3H
)、1.251(s、31H)、11−502(,2H
)、1.548(dd、J=12.09.8.42Hz
、IH)、1.680(m、lH)、1゜725(t、
J=7.32Hz、3H)、2.020(m、2H)、
2.650(s。
3H)、3.152(q、J=6.60Hz、2H)、
3.722(t、J=lO。
3.722(t、J=lO。
26、lH)、3.978(dd、 J=10.26,
5.86Hz、 IH)、4.424(s、IH)、4
.626(t、J=4.76Hz、1B)、4.895
(dd。
5.86Hz、 IH)、4.424(s、IH)、4
.626(t、J=4.76Hz、1B)、4.895
(dd。
J−6,96,2,20Hz、 LH)、5.150(
t、J=5.20■z、IH)、5.215(m、2H
)、5.380(d、 J−17,82Hz、 IH)
、5.415(d、J=17.82Hz、LH)、7.
634(d、J=8.05Hz、IH)、8.034(
t、J=6.23Hz、lH)、8.405(t、J=
7.70Hz。
t、J=5.20■z、IH)、5.215(m、2H
)、5.380(d、 J−17,82Hz、 IH)
、5.415(d、J=17.82Hz、LH)、7.
634(d、J=8.05Hz、IH)、8.034(
t、J=6.23Hz、lH)、8.405(t、J=
7.70Hz。
IH)、10.144(d、J=5.50Hz、IH)
IR(ν””、Kbr、cm−’):2917.284
9.1699.1629.1373.1345.122
5.1163.988実施例12 (a) 2−エンド−ヒドロキシメチル−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エンを実施例1の
(a)〜ω)工程と同様に順次処理して得た2エキソ−
ヒドロキシ−6−エンド−t−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,l]へブタ
ンを、実施例1の(e) −(d)工程と同様に順次処
理して、2−エンド−ヒドロキシ6−エンド−t−ブチ
ルメチルシリルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2
,2,1]へブタンを得た。
IR(ν””、Kbr、cm−’):2917.284
9.1699.1629.1373.1345.122
5.1163.988実施例12 (a) 2−エンド−ヒドロキシメチル−7−オキサ
ビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エンを実施例1の
(a)〜ω)工程と同様に順次処理して得た2エキソ−
ヒドロキシ−6−エンド−t−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル−7−オキサビシクロ[2,2,l]へブタ
ンを、実施例1の(e) −(d)工程と同様に順次処
理して、2−エンド−ヒドロキシ6−エンド−t−ブチ
ルメチルシリルオキシメチル−7−オキサビシクロ[2
,2,1]へブタンを得た。
NMR(400Mz、 CDCl、δ(ppm)):0
.136(s、6H)、0−938(s、9H)、1.
1128(dd、J=12.09.4.77Hz、IH
)、1゜574(dd、J=11.36,5.86Hz
、IH)、1.961(tdd、J=11.36,5.
49,2.57Hz、IH)、2.326(m、 LH
)、2.502(m、IH)、3−898(dd、J=
11.35.5.49Hz、IH)、4゜030(dd
、J=11.35,2.20Hz、IH)、4.216
(L、J=4.76Hz 、 IH)、4.272(m
、 IH)、4.528(t、J=5.8fl+Hz。
.136(s、6H)、0−938(s、9H)、1.
1128(dd、J=12.09.4.77Hz、IH
)、1゜574(dd、J=11.36,5.86Hz
、IH)、1.961(tdd、J=11.36,5.
49,2.57Hz、IH)、2.326(m、 LH
)、2.502(m、IH)、3−898(dd、J=
11.35.5.49Hz、IH)、4゜030(dd
、J=11.35,2.20Hz、IH)、4.216
(L、J=4.76Hz 、 IH)、4.272(m
、 IH)、4.528(t、J=5.8fl+Hz。
IH)、5.060(d、J=IO,99Hz、LH)
IR(y”目、KbrXam−’):3422.295
4.1472.1086以下、実施例1の(e)〜(i
)工程と同様に順次処理して、下記の化合物を合成した
。
IR(y”目、KbrXam−’):3422.295
4.1472.1086以下、実施例1の(e)〜(i
)工程と同様に順次処理して、下記の化合物を合成した
。
(b) 6−エンド−t−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル−2−エンド−(オクタデシルカルノ(モイル
)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,l]ヘプタン NMR(400MZ、 CDCl3、δ(ppm)):
0.038(s、3H)、0.47(s、3H)、0.
875(t、J=6.96Hz、3H)、0.883(
s 、 30H)、1.476(m、2H)、2.15
5(m、IH)、2−349(+a、IH)、2.47
6(m、 LH)、3.150(q、J=7.30Hz
、2H)、0−807〜3.921(m、2H)、4.
548(+n、3H)、4.995(m、1H)IR(
シ’″−1Kbr、 cm−リ: 3345.2925
.2853.1701゜1252.1080.837 (c) 2−エンド−ヒドロキシメチル−6−ニンド
ー(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプタンNMR(400Mz、 C
DCl5、δ(ppm)) : 0−876(t、J=
6−96Hz 、 3H)、1.249(s 、 30
H)、1.492(m、2H)、1−754(m、IH
)、2.130(m、IH)、2.395(m、IH)
、2.580(m、LH)、3.164(q、 J=6
.96Hz、2H)、33−892(,2H)、4.5
84(t、J=5.50Hz、IH)、4.630(t
、J=4.76Hz、LH)、4.987(m、1H) IR(y”°′、Kbr、 Cm−’):3366.
2920.2849.1689、(d)6−ニンドー[
N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]オキシメチ
ルー2−エンド−(オクタデシルカルバモイル)オキシ
−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン NMR(400Mz、 CDC15、δ(ppm))
: 0.879(t、J=6.96Hz 、 3H)、
1.253(s 、 32H)、1.433(m、28
)、2.137(m、IH)、2.415(m、 IH
)、2.681(m、 IH)、3.070(m、2H
)、4.186(dd、 J=IO,92,7,70H
z、 LH)、4.410〜4.526(m、2H)、
4.550(br、t、LH)、4.604(br、L
、IH)、4.744(t、J=IO,62Hz、IH
)、5.035(m、IH)、5.345(br、s、
IH)、5.854(br、s、 IH)、7.21
5(m、2H)、7.668(br、t、J=6.60
Hz、IH)、8゜549(br、d、J=4.03H
z、18)IR(y””、Kbr、 cm−’)=33
40.2918.2849.1688.1595.15
40.1260 (e) 6−ニンドー[N−アセチル−N−(2−ビリ
ジルメチル)カルバモイル]オキシメチルー2−エンド
−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビ
シクロ[2,11]へブタン NMR(400Mz、CDCI !、δ(ppm)):
0.879 (t、 J=6.96Hz、3H)、
1゜146 (dd、 J=12−09. 5.
86Hz、 IH)、 1.252 (s、30H
)、 1.478(m。
シメチル−2−エンド−(オクタデシルカルノ(モイル
)オキシ−7−オキサビシクロ[2,2,l]ヘプタン NMR(400MZ、 CDCl3、δ(ppm)):
0.038(s、3H)、0.47(s、3H)、0.
875(t、J=6.96Hz、3H)、0.883(
s 、 30H)、1.476(m、2H)、2.15
5(m、IH)、2−349(+a、IH)、2.47
6(m、 LH)、3.150(q、J=7.30Hz
、2H)、0−807〜3.921(m、2H)、4.
548(+n、3H)、4.995(m、1H)IR(
シ’″−1Kbr、 cm−リ: 3345.2925
.2853.1701゜1252.1080.837 (c) 2−エンド−ヒドロキシメチル−6−ニンド
ー(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7オキサビシ
クロ[2,2,1]ヘプタンNMR(400Mz、 C
DCl5、δ(ppm)) : 0−876(t、J=
6−96Hz 、 3H)、1.249(s 、 30
H)、1.492(m、2H)、1−754(m、IH
)、2.130(m、IH)、2.395(m、IH)
、2.580(m、LH)、3.164(q、 J=6
.96Hz、2H)、33−892(,2H)、4.5
84(t、J=5.50Hz、IH)、4.630(t
、J=4.76Hz、LH)、4.987(m、1H) IR(y”°′、Kbr、 Cm−’):3366.
2920.2849.1689、(d)6−ニンドー[
N−(2−ピリジルメチル)カルバモイル]オキシメチ
ルー2−エンド−(オクタデシルカルバモイル)オキシ
−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン NMR(400Mz、 CDC15、δ(ppm))
: 0.879(t、J=6.96Hz 、 3H)、
1.253(s 、 32H)、1.433(m、28
)、2.137(m、IH)、2.415(m、 IH
)、2.681(m、 IH)、3.070(m、2H
)、4.186(dd、 J=IO,92,7,70H
z、 LH)、4.410〜4.526(m、2H)、
4.550(br、t、LH)、4.604(br、L
、IH)、4.744(t、J=IO,62Hz、IH
)、5.035(m、IH)、5.345(br、s、
IH)、5.854(br、s、 IH)、7.21
5(m、2H)、7.668(br、t、J=6.60
Hz、IH)、8゜549(br、d、J=4.03H
z、18)IR(y””、Kbr、 cm−’)=33
40.2918.2849.1688.1595.15
40.1260 (e) 6−ニンドー[N−アセチル−N−(2−ビリ
ジルメチル)カルバモイル]オキシメチルー2−エンド
−(オクタデシルカルバモイル)オキシ−7−オキサビ
シクロ[2,11]へブタン NMR(400Mz、CDCI !、δ(ppm)):
0.879 (t、 J=6.96Hz、3H)、
1゜146 (dd、 J=12−09. 5.
86Hz、 IH)、 1.252 (s、30H
)、 1.478(m。
3H)、 1−990 (m、 IH) 、2−3
52 (m。
52 (m。
IH) 、2.520 (m、 IH) 、2.6
36 (s。
36 (s。
3H)、:1125 (m、 LH) 、4.02
8 (t。
8 (t。
J=4.76Hz、 LH)、4.246 (dd
、J−10,62,7,32Hz、 IH)、4.5
31(t、J=5.86Hz、 IH)、4.716
(t。
、J−10,62,7,32Hz、 IH)、4.5
31(t、J=5.86Hz、 IH)、4.716
(t。
J=10.26Hz、 LH)、4.820 (m
、 IH)、5.035(d、J−16,12Hz、
IH)、5.104 (t、 J=5−86H
z+ LH)、5゜170 (d、 J=16.
12Hz、 IH)、7.098 (d、J=7.
70Hz、 IH)、8.154(dd、 J−6
,60,4,77Hz、 IH)、7゜621(td
、J=7.70. 1.83Hz、 LH)、8.4
95(br、 d、 J−4,03Hz、 IH
)T R(y”’、Kbrl cm−’) :336
7、 2920、 2849. 1738. 1696
. 1526゜(f) 2−[N−アセチル−N−[
[2−エンド−[(オクタデシルカルバモイル)オキシ
]7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−6エンド
ーメ]・キシ]カルボニル1アミノ]メチル=1−エチ
ルピリジニウム クロライドNMR(400Mz、CD
Cl s、TMS、δ(ppm)):0.879 (t
、J=6.96Hz。
、 IH)、5.035(d、J−16,12Hz、
IH)、5.104 (t、 J=5−86H
z+ LH)、5゜170 (d、 J=16.
12Hz、 IH)、7.098 (d、J=7.
70Hz、 IH)、8.154(dd、 J−6
,60,4,77Hz、 IH)、7゜621(td
、J=7.70. 1.83Hz、 LH)、8.4
95(br、 d、 J−4,03Hz、 IH
)T R(y”’、Kbrl cm−’) :336
7、 2920、 2849. 1738. 1696
. 1526゜(f) 2−[N−アセチル−N−[
[2−エンド−[(オクタデシルカルバモイル)オキシ
]7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−6エンド
ーメ]・キシ]カルボニル1アミノ]メチル=1−エチ
ルピリジニウム クロライドNMR(400Mz、CD
Cl s、TMS、δ(ppm)):0.879 (t
、J=6.96Hz。
3 H)、l−253(s、30H)、1.302(m
、IH)、1.404 (m、 I H)、1.48
3(m、2H)、l−735(t、J=7.32Hz。
、IH)、1.404 (m、 I H)、1.48
3(m、2H)、l−735(t、J=7.32Hz。
3H) 、2.120 (m、I H) 、2.383
(m。
(m。
IH) 、2.651 (s、3H) 、2.672
(m。
(m。
l H) 、2−975〜3.205 (m、2H)、
4゜360 (t、J=4.76Hz、IH)、4.4
95 (m、2H)、4.798 (m、LH)、4.
978 (m、IH)、5.184 (q、J=7.3
2Hz、 2H) 、 5.51 1 (s、
2H) 、 5.725 (t、 J=5.6
6Hz、 IH)、 7.706(d、 J=8.
06Hz、 IH)、 7.980 (tJ=7.
33Hz、 IH)、 8.393 (t、 J
=7.69Hz、 LH)、 9.767 (d、
J=6゜23Hz、ll−1) 実施例13 (a) 実施例12の(a)工程で合成したンリルエ
ーテル体を実施例1の(f)工程と同様に処理して、6
−エンド−ヒドロキシ−2−エンドヒドロキシメチル−
7−オキサビシクロ[2゜2.1]へブタンを得た。
4゜360 (t、J=4.76Hz、IH)、4.4
95 (m、2H)、4.798 (m、LH)、4.
978 (m、IH)、5.184 (q、J=7.3
2Hz、 2H) 、 5.51 1 (s、
2H) 、 5.725 (t、 J=5.6
6Hz、 IH)、 7.706(d、 J=8.
06Hz、 IH)、 7.980 (tJ=7.
33Hz、 IH)、 8.393 (t、 J
=7.69Hz、 LH)、 9.767 (d、
J=6゜23Hz、ll−1) 実施例13 (a) 実施例12の(a)工程で合成したンリルエ
ーテル体を実施例1の(f)工程と同様に処理して、6
−エンド−ヒドロキシ−2−エンドヒドロキシメチル−
7−オキサビシクロ[2゜2.1]へブタンを得た。
NMR(400Mz 、 CDCI 3.8(ppm)
)+1.245 (dd、J=12.09,4.77H
z。
)+1.245 (dd、J=12.09,4.77H
z。
IH)、1.608 (dd、J=l+、72,5゜8
6Hz、IH)、1.992 (taa、、r=11.
72,5.86,2.57Hz、LH)、2.318
(dddd、J=12.09,10.26,5゜86
257Hz、IH)、2.552 (m、IH)、3.
860−4.005 (m、2H) 、4゜276 (
t、J=4.77Hz、IH)、4.412 (m、I
H)、4.553 (t、J−5,86Hz、IH)、
5.262 (t、J=4.77Hz。
6Hz、IH)、1.992 (taa、、r=11.
72,5.86,2.57Hz、LH)、2.318
(dddd、J=12.09,10.26,5゜86
257Hz、IH)、2.552 (m、IH)、3.
860−4.005 (m、2H) 、4゜276 (
t、J=4.77Hz、IH)、4.412 (m、I
H)、4.553 (t、J−5,86Hz、IH)、
5.262 (t、J=4.77Hz。
1 1() 、 5.320 (d、 J=
2 .93Hz、 IH)TR(ν””、Kbr、
cm−’):3450,2919.1526.1220 (b) 上記(a)工程で合成したアJレコール体を
実施例7の(a)工程と同様に処理して、2エンド−ヒ
ドロキシ−6−ニンドー(オクタデシルカルバモイル)
オキシメチル−7−オキサビシクロ [2,2,1]へ
ブタンを得た。
2 .93Hz、 IH)TR(ν””、Kbr、
cm−’):3450,2919.1526.1220 (b) 上記(a)工程で合成したアJレコール体を
実施例7の(a)工程と同様に処理して、2エンド−ヒ
ドロキシ−6−ニンドー(オクタデシルカルバモイル)
オキシメチル−7−オキサビシクロ [2,2,1]へ
ブタンを得た。
N M R(400M z 、 CD CI 3.
δ(ppm)):0.883 (t、J=6.96Hz
、3H)、1゜258 (s、30H)、1.323
(m、2H)、1、!5oo (m、2H) 、2.1
31 (m、IH)、2.300 (m、IH) 、2
.532 (m、IH)、3.177 (q、J−6,
60Hz、2H)、3゜440 (br、s、IH)、
4.220 (dd。
δ(ppm)):0.883 (t、J=6.96Hz
、3H)、1゜258 (s、30H)、1.323
(m、2H)、1、!5oo (m、2H) 、2.1
31 (m、IH)、2.300 (m、IH) 、2
.532 (m、IH)、3.177 (q、J−6,
60Hz、2H)、3゜440 (br、s、IH)、
4.220 (dd。
J=11.35,5.86Hz、IH)、4307 (
t、J=4.76Hz、IH)、4.504(m、
IH)、 4.544 (t、 J=5.86Hz
。
t、J=4.76Hz、IH)、4.504(m、
IH)、 4.544 (t、 J=5.86Hz
。
IH)、4.715 (m、 IH)、、4.87
9 (m。
9 (m。
IH)
IRCν”’、Kbr、cm−’):3446,336
1、 2919. 284g、 1690. 152
6、 1466 以下、実施例1の(g)〜(1)工程と同様に順次処理
して、下記の化合物を合成した。
1、 2919. 284g、 1690. 152
6、 1466 以下、実施例1の(g)〜(1)工程と同様に順次処理
して、下記の化合物を合成した。
(c) 6−ニンドー[N−(2−ピリジルメチル)
カルバモイル]オキシー2−エンド−(/1クタデシル
力ルバモイル)オキシメチル−7−オキサビシクロ[2
,2,1]へブタン NMR(400Mz 、 CDCI 3+ δ(ppm
)):0.880 (t、6.96Hz、IH)、1.
254 (s、31H)、1.371 (dd、J−1
2゜09.4.80Hz、IH)、1.439 (m、
2H)、2.146 (m、IH)、2.425 (m
。
カルバモイル]オキシー2−エンド−(/1クタデシル
力ルバモイル)オキシメチル−7−オキサビシクロ[2
,2,1]へブタン NMR(400Mz 、 CDCI 3+ δ(ppm
)):0.880 (t、6.96Hz、IH)、1.
254 (s、31H)、1.371 (dd、J−1
2゜09.4.80Hz、IH)、1.439 (m、
2H)、2.146 (m、IH)、2.425 (m
。
IH) 、2.664 (m、IH)、3.080(m
。
。
2H)、4.239 (dd、J−10,09,7゜8
0Hz IH)、4.476 (m、2H)、4−5
54 (t、J=4−40Hz、IH)、4.611
(t、 J=5.86Hz、 IH)、4.6
36(m、 IH)、4.754 (br、s、
IH)、5.080 (m、 l H)、6.1
81 (br、s。
0Hz IH)、4.476 (m、2H)、4−5
54 (t、J=4−40Hz、IH)、4.611
(t、 J=5.86Hz、 IH)、4.6
36(m、 IH)、4.754 (br、s、
IH)、5.080 (m、 l H)、6.1
81 (br、s。
IH)、7.184 (t、J=5−68Hz+
IH)、7.285 (m、 IH)、7.655
(td、 J=7.69,1.83Hz、IH)
、8.549 (d。
IH)、7.285 (m、 IH)、7.655
(td、 J=7.69,1.83Hz、IH)
、8.549 (d。
J−4,40Hz、 IH)
IR(p”’、Kbr、cm−’): 3345,29
18.2850. 1687. 1596. 1532
、 1220 (d) 6−ニンドー[N−アセチル−N−(2−ピリ
ジルメチル)カルバモイル]オキシー2−エンド−(オ
クタデシルカルバモイル)オキシメチル−7−オキサビ
シクロ[2,2,11へブタン N M R(400M z 、 CD Cl 3 、
δ (ppm)):0.879 (t、J=6.
96Hz、3H)、1゜120 (dcl、 J=
12.09,5.49Hz、 IH)、1.255
(s、30H)、1.487(m。
18.2850. 1687. 1596. 1532
、 1220 (d) 6−ニンドー[N−アセチル−N−(2−ピリ
ジルメチル)カルバモイル]オキシー2−エンド−(オ
クタデシルカルバモイル)オキシメチル−7−オキサビ
シクロ[2,2,11へブタン N M R(400M z 、 CD Cl 3 、
δ (ppm)):0.879 (t、J=6.
96Hz、3H)、1゜120 (dcl、 J=
12.09,5.49Hz、 IH)、1.255
(s、30H)、1.487(m。
3H) 、2.083 (m、L H)、2.352
(m。
(m。
LH) 、2.600 (m、 LH) 、2.6
25 (s。
25 (s。
31() 、3.1 44 (m、2H)、3.95
2(t。
2(t。
J=9.90Hz、 IH)、4.299 (dd
、J−10,99,7,70Hz、 IH)、4.4
84(t、J=4.39Hz、 LH)、4.558
(t。
、J−10,99,7,70Hz、 IH)、4.4
84(t、J=4.39Hz、 LH)、4.558
(t。
J=5.50Hz、 IH)、4.948 (m。
IH)、5.044 (d、J=16.49Hz、
IH)、5.080 (m、IH)、5.188
Cd。
IH)、5.080 (m、IH)、5.188
Cd。
J=16.49H2,IH)、7.146 (m、2
H)、7.626 (td、J=7.69,1.83
Hz、IH)、8.480 (br、d、J=4.0
3Hz、 IH) I R(シー”、Kb r、cm−つ:3355,29
23.2853. 1717. 1593. 1527
.1466.1437,1342.1206゜1158
、 1076 (e) 2−[N−アセチル−N−[[2−エンド−
[(オクタデシルカルバモイル)オキシメチル1−7−
オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−6−ニンドーオ
キシ]カルボニル]アミノ]メチル−1−エチルピリジ
ニウム クロライドN M R(400M z 、 C
D CI s 、 T M S 、δ(ppm)):
0.879 (t、J−6,96Hz。
H)、7.626 (td、J=7.69,1.83
Hz、IH)、8.480 (br、d、J=4.0
3Hz、 IH) I R(シー”、Kb r、cm−つ:3355,29
23.2853. 1717. 1593. 1527
.1466.1437,1342.1206゜1158
、 1076 (e) 2−[N−アセチル−N−[[2−エンド−
[(オクタデシルカルバモイル)オキシメチル1−7−
オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−6−ニンドーオ
キシ]カルボニル]アミノ]メチル−1−エチルピリジ
ニウム クロライドN M R(400M z 、 C
D CI s 、 T M S 、δ(ppm)):
0.879 (t、J−6,96Hz。
3H)、1.252 (s、32H)、1.416(d
d、J=12.09,5.50Hz、IH)、1゜47
8 (m、 2H)、1.739 (t、J=6.96
Hz、3H)、2.155 (m、IH)、2.444
(m、IH) 、2.641 (s、3H) 、3゜
000−3.190 (m、 2H)、4.104(d
d、J=10.04.8.12Hz、IH)、4゜18
8 (dcl、J =10.04.8.12Hz、IH
) 、4.638 (t、J=5.50Hz、LH)、
4.746 (t、J=4.40Hz、LH)、5゜1
25 (m、2H)、5.157 (q、J−6,96
Hz、2H)、5.500 (d、J−17,59H2
,IH)、5.585 (d、J−17,59Hz、I
H)、7.656 (d、J=8.0IHz。
d、J=12.09,5.50Hz、IH)、1゜47
8 (m、 2H)、1.739 (t、J=6.96
Hz、3H)、2.155 (m、IH)、2.444
(m、IH) 、2.641 (s、3H) 、3゜
000−3.190 (m、 2H)、4.104(d
d、J=10.04.8.12Hz、IH)、4゜18
8 (dcl、J =10.04.8.12Hz、IH
) 、4.638 (t、J=5.50Hz、LH)、
4.746 (t、J=4.40Hz、LH)、5゜1
25 (m、2H)、5.157 (q、J−6,96
Hz、2H)、5.500 (d、J−17,59H2
,IH)、5.585 (d、J−17,59Hz、I
H)、7.656 (d、J=8.0IHz。
IH)、7.935(t、J=6.96Hz、IH)、
8.379 (t、J−7,69Hz、IH)、9゜6
31 (br、d、 J−5,76Hz、 IH
)実施例14 (a) 無水マレイン酸100gを700m(1のエ
ーテルに懸濁し、フラン75m12を加えて50℃で4
時間穏やかに還流させた。次いで室温で3日間撹拌して
析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄後減圧乾燥して
、白色粉末の7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト
−5−エン−2,3−ジカルボン酸無水物102gを得
た。
8.379 (t、J−7,69Hz、IH)、9゜6
31 (br、d、 J−5,76Hz、 IH
)実施例14 (a) 無水マレイン酸100gを700m(1のエ
ーテルに懸濁し、フラン75m12を加えて50℃で4
時間穏やかに還流させた。次いで室温で3日間撹拌して
析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄後減圧乾燥して
、白色粉末の7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト
−5−エン−2,3−ジカルボン酸無水物102gを得
た。
’H−NMR(CDC13)+ 3.18(s、2H)
、5.45 (s、2H)、6.56 (s、2H)(
b) 上記(a)工程で合成した無水物50゜4gを
メタノール400mQに懸濁し、10%パラジウム−炭
素3.0gを加えて水素雰囲気下3日間撹拌した。セラ
イト濾過して触媒を除去した後、氷冷してチオニルクロ
ライド26m(lを加え室温で一夜撹拌した。反応液を
減圧下撹拌して塩化水素を除き、400mQの飽和重曹
水で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残液を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色
結晶の2−エキソ−3−エキソ−ビス(メトキシカルボ
ニル)−7−オキサビシクロ[2゜2.11へブタン2
7.0gを得た。
、5.45 (s、2H)、6.56 (s、2H)(
b) 上記(a)工程で合成した無水物50゜4gを
メタノール400mQに懸濁し、10%パラジウム−炭
素3.0gを加えて水素雰囲気下3日間撹拌した。セラ
イト濾過して触媒を除去した後、氷冷してチオニルクロ
ライド26m(lを加え室温で一夜撹拌した。反応液を
減圧下撹拌して塩化水素を除き、400mQの飽和重曹
水で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残液を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色
結晶の2−エキソ−3−エキソ−ビス(メトキシカルボ
ニル)−7−オキサビシクロ[2゜2.11へブタン2
7.0gを得た。
’H−NMR(CDCl2): 1.50−1.97(
m、4H)、3.03 (s、2H) 、3.72(s
、6H)、5.03 (m、2H)(C) 上記(b
)工程で合成したジエステル体10.03gをアセトン
25mQに溶かし、0゜1Mリン酸緩衝液(pH=8.
0)225+l112 で希釈した後、ブタ肝臓エステ
ラーゼ1.75m12を加えた。反応溶液が酸性になら
ないように時々水酸化ナトリウム水溶液を加えながら、
室温で2日間撹拌した。反応溶液に4N塩酸を加えてp
Hを23に合わせた後、酢酸エチルで抽出した。さらに
水層を塩化ナトリウムで飽和して抽出を繰り返して有機
層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。
m、4H)、3.03 (s、2H) 、3.72(s
、6H)、5.03 (m、2H)(C) 上記(b
)工程で合成したジエステル体10.03gをアセトン
25mQに溶かし、0゜1Mリン酸緩衝液(pH=8.
0)225+l112 で希釈した後、ブタ肝臓エステ
ラーゼ1.75m12を加えた。反応溶液が酸性になら
ないように時々水酸化ナトリウム水溶液を加えながら、
室温で2日間撹拌した。反応溶液に4N塩酸を加えてp
Hを23に合わせた後、酢酸エチルで抽出した。さらに
水層を塩化ナトリウムで飽和して抽出を繰り返して有機
層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、白色針状
晶の(IR,2S、3R。
晶の(IR,2S、3R。
4S)−3−エキソ−メトキシカルボニル−7オキサビ
シクロ[2,2,1]へブタン−2−エキソ−カルボン
酸5.80gをIだ。
シクロ[2,2,1]へブタン−2−エキソ−カルボン
酸5.80gをIだ。
’HNMR(CDCI3):1.47 1.98(m、
4H)、3.05 (s、2H)、3.70(s+
3H)、5.00 (m、2H)[、y ] D”’=
−3,96°(c=2.1 、MeOH)(d)
上記(C)工程で合成したヘミエステル体5.OOgを
テトラヒドロ7ランloom(2に溶かし一78℃でト
リエチルアミン5.9m12.クロロ炭酸エチル3.6
mQを加えて、1.5時間撹拌した。次いで水素化ホウ
素ナトリウム1.85gを水25mQに溶かしたものを
反応液に加えて、0℃から室温で1.5時間撹拌した。
4H)、3.05 (s、2H)、3.70(s+
3H)、5.00 (m、2H)[、y ] D”’=
−3,96°(c=2.1 、MeOH)(d)
上記(C)工程で合成したヘミエステル体5.OOgを
テトラヒドロ7ランloom(2に溶かし一78℃でト
リエチルアミン5.9m12.クロロ炭酸エチル3.6
mQを加えて、1.5時間撹拌した。次いで水素化ホウ
素ナトリウム1.85gを水25mQに溶かしたものを
反応液に加えて、0℃から室温で1.5時間撹拌した。
反応液を2N塩酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (80g
1酢酸エチル−ヘキサン−I:3〜1:2)で精製し
て、白色結晶の(3aR,4R,7S。
1酢酸エチル−ヘキサン−I:3〜1:2)で精製し
て、白色結晶の(3aR,4R,7S。
7aR) −4,7−ニポキシパーヒドロイソベンゾフ
ランー1−オン3.lOgを得た。
ランー1−オン3.lOgを得た。
’HNMR(CDCl2) + 1.40 1.
97(m、4T() 、2.60−2−92 (m、
2H)、4.06−4.26 (m、 IH)、4
.37−4.52 (m、 IH)、4.56(t
、 J=2.L IH) 、4.84 (t、
J−2,7,IH)IR(CHCl3) : 3
023. 2989. 17[σ] o”−24=+1
15.5°(c=1.05゜CHCl3) (e) 上記(d)工程で合成した化合物2゜95g
をトルエン60mαに溶かして一78℃で1.0Mジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド23mQを加えて1
.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液20m12を加えてセライト濾過し、濾液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(45g、アセトン:ヘキサン
−1=3〜I : 2)で精製して、(3aR,4R,
7S。
97(m、4T() 、2.60−2−92 (m、
2H)、4.06−4.26 (m、 IH)、4
.37−4.52 (m、 IH)、4.56(t
、 J=2.L IH) 、4.84 (t、
J−2,7,IH)IR(CHCl3) : 3
023. 2989. 17[σ] o”−24=+1
15.5°(c=1.05゜CHCl3) (e) 上記(d)工程で合成した化合物2゜95g
をトルエン60mαに溶かして一78℃で1.0Mジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド23mQを加えて1
.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液20m12を加えてセライト濾過し、濾液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(45g、アセトン:ヘキサン
−1=3〜I : 2)で精製して、(3aR,4R,
7S。
7aR)−4,7−エポキシ−1−ヒドロキシパーヒド
ロイソベンゾフラン2.91gを得た。
ロイソベンゾフラン2.91gを得た。
’H−NMR(CDCI 3) : l 、26
1−90(m、4H) 、2.40 <d、J−7
,5,1H) 、2.56 (d t、J=3.6
,7.5. IH) 、3゜23 (brd、
IH)、3.86 (dd、J=3゜8.9.5.
IH)、4.18 (dd、J=7.5゜9.5.
IH)、4.42 (brd、 IH)1.4
゜59 (brd、 lH)、5.40 (s、
IH)IR(CHCl3) :3593. 34
04. 3012、 2984. 2881 (f)ジイソグロビルアミン5.0−をテトラヒドロフ
ラン15−に溶解し一78℃で1.5Mnブチルリチウ
ム16mAを加えて30分撹拌した後、メチルトリフェ
ニルホスホニウムブロマイド8.749をテトラヒドロ
フラン40−に溶かしたものを加えて0℃で1時間撹拌
した。次いで上記(e)工程で合成したヒドロキシ体0
.99.?をテトラヒドロフラン20+Jに溶かしたも
のを反応液に加え、40°Cで4時間、室温で2日間撹
拌した。
1−90(m、4H) 、2.40 <d、J−7
,5,1H) 、2.56 (d t、J=3.6
,7.5. IH) 、3゜23 (brd、
IH)、3.86 (dd、J=3゜8.9.5.
IH)、4.18 (dd、J=7.5゜9.5.
IH)、4.42 (brd、 IH)1.4
゜59 (brd、 lH)、5.40 (s、
IH)IR(CHCl3) :3593. 34
04. 3012、 2984. 2881 (f)ジイソグロビルアミン5.0−をテトラヒドロフ
ラン15−に溶解し一78℃で1.5Mnブチルリチウ
ム16mAを加えて30分撹拌した後、メチルトリフェ
ニルホスホニウムブロマイド8.749をテトラヒドロ
フラン40−に溶かしたものを加えて0℃で1時間撹拌
した。次いで上記(e)工程で合成したヒドロキシ体0
.99.?をテトラヒドロフラン20+Jに溶かしたも
のを反応液に加え、40°Cで4時間、室温で2日間撹
拌した。
反応液に10%酢酸−テトラヒドロ7ラン溶液5IIl
β、50mβ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後エ
ーテル抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(807、エー
テル:ヘキサン−1=1〜酢酸エチル:ヘキサン−1:
1)で精製して、淡黄色結晶の(lR,2R,3R,4
S)−2−エキソヒドロキシメチル−3−エキソ−ビニ
ル−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン0.6
22を得た。
β、50mβ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後エ
ーテル抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラム(807、エー
テル:ヘキサン−1=1〜酢酸エチル:ヘキサン−1:
1)で精製して、淡黄色結晶の(lR,2R,3R,4
S)−2−エキソヒドロキシメチル−3−エキソ−ビニ
ル−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタン0.6
22を得た。
凰HNMR(CDC4s):l 、40 1.9
0(m。
0(m。
4H) 、2.00−2.28 (m、IH)、J=2
゜60 (t、J−10,8,IH) 、3.57 (
m。
゜60 (t、J−10,8,IH) 、3.57 (
m。
2H)、4.31 (m、IH)、4.53 (m、I
H)、5.02 (d、J=2.1.IH)、5.20
(dd。
H)、5.02 (d、J=2.1.IH)、5.20
(dd。
J−2,4,7,8,IH) 、5.83 (d t、
J−9゜9.18.O,IH) IR(CDC12s): 3626.3458.301
0.2982 [α]o ’−”−29,6°(c−0,91,CHC
HCl23)(アルゴン雰囲気下上記(f)工程で合成
したメタノール体0.211をピリジン3mAに溶解し
、イソシアン酸オクタデシル1.07,9を加えて室温
で2日間撹拌した。さらにイソシアン酸オクタデシル0
.8:L9を加えて2日間撹拌した後、水5−を加えて
エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムCl0I、エ
ーテル:ヘキサン=l:3〜l:2)で精製して、白色
粉末の(l R。
J−9゜9.18.O,IH) IR(CDC12s): 3626.3458.301
0.2982 [α]o ’−”−29,6°(c−0,91,CHC
HCl23)(アルゴン雰囲気下上記(f)工程で合成
したメタノール体0.211をピリジン3mAに溶解し
、イソシアン酸オクタデシル1.07,9を加えて室温
で2日間撹拌した。さらにイソシアン酸オクタデシル0
.8:L9を加えて2日間撹拌した後、水5−を加えて
エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムCl0I、エ
ーテル:ヘキサン=l:3〜l:2)で精製して、白色
粉末の(l R。
2R,3R,4S)−2−エキソ−(オクタデシルカル
バモイル)オキシメチル−3−エキソ−ビニル−7−オ
キサビシクロ[2,2,1]へブタン0゜7142を得
た。
バモイル)オキシメチル−3−エキソ−ビニル−7−オ
キサビシクロ[2,2,1]へブタン0゜7142を得
た。
’HNMR(CDC12s): 0−8 4 (七
、 J=6゜0.3H)、1.22 (s、30
H)、1.38−1゜78 (m、H)、2.10 (
d t、J=5.0.10゜0、IH)、2.51 (
t、J−9,3,IH)、3.10 (q、J=6.0
,2H)、3.70 (t。
、 J=6゜0.3H)、1.22 (s、30
H)、1.38−1゜78 (m、H)、2.10 (
d t、J=5.0.10゜0、IH)、2.51 (
t、J−9,3,IH)、3.10 (q、J=6.0
,2H)、3.70 (t。
J=lO,5,IH)、3.94 (dd、J=5.0
゜10.8.IH)、4.22 (brd、LH)、4
゜40(brd、IH)、4.58 (brd、IH)
、4.82 (d、J=1.7.IH)、5.06 (
dd。
゜10.8.IH)、4.22 (brd、LH)、4
゜40(brd、IH)、4.58 (brd、IH)
、4.82 (d、J=1.7.IH)、5.06 (
dd。
J−7,3,2,1,IH)、5.62 (d t、
J=9.8.17.3.IH) (h)上記(g)工程で合成したエステル体0,101
91を塩化メチレン20mβに溶かし、−78℃でオゾ
ンを作用させた。過剰のオゾンを窒素気流で除去した後
、水素化ホウ素ナトリウム0.122をエタノール20
舶βに溶かしたものを加え室温で一夜放置した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液5mβを加えて有機層を
分取した。水層を塩化メチレンで抽出して有機層を併せ
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラム(5J 、酢酸エチル:ヘキサン−1:
l)で精製して、白色粉末の(IR,2S、3R,4
S)=2−エキソ−ヒドロキシメチル−3−エキソ(オ
クタデシルカルバモイル)オキシメチル−7オキサビシ
クロ[2,2,11へブタン92.0II1gを得た。
J=9.8.17.3.IH) (h)上記(g)工程で合成したエステル体0,101
91を塩化メチレン20mβに溶かし、−78℃でオゾ
ンを作用させた。過剰のオゾンを窒素気流で除去した後
、水素化ホウ素ナトリウム0.122をエタノール20
舶βに溶かしたものを加え室温で一夜放置した。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液5mβを加えて有機層を
分取した。水層を塩化メチレンで抽出して有機層を併せ
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラム(5J 、酢酸エチル:ヘキサン−1:
l)で精製して、白色粉末の(IR,2S、3R,4
S)=2−エキソ−ヒドロキシメチル−3−エキソ(オ
クタデシルカルバモイル)オキシメチル−7オキサビシ
クロ[2,2,11へブタン92.0II1gを得た。
’HNMR(CDC(2s):0.83 (t 、J
=6.5゜3H)、1.22 (s、30H)、1.3
2−2.20 (m、8H) 、3.10 (q、J−
6,3,2H)、3.40−3−75 (m、2 H
)、3.80−4.2Q(m、2H)、4.30−4.
50 (m、2H)、4.65 (brd、1H) I R(CHC4s) : 3626.2926.
2854、17 l 2、 [αID、−、□=−1,45°(c=o−95,CH
CQs)(i)上記(h)工程で合成したメタノール体
85■ヲ塩化メチレン5dに溶かして氷冷下ピリジン3
0μa1 クロロ炭酸フェニル30μaを加えて、室温
で20分間撹拌した。反応液に10%重曹水3m+j!
を加えて有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃
縮した。残渣に2−アミノメチルピリジン50μaを加
えてアルゴン雰囲気下90℃で1時間撹拌した。反応液
を放冷し塩化メチレン5Iolで希釈した後5%水酸化
カリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水炭酸カリウム
で乾燥後減圧濃縮して残液をシリカゲルカラム(5LJ
1酢酸エチル:ヘキサン−1=1)で精製して、(IS
、2R,3S、4R)−2−エキソ−(オクタデジルカ
ルバモイル)オキシメチル−3−エキソ−[N−(2−
ピリジルメチル)カルバモイル]オキシメチル−7−オ
キサビシクロ[2,2,l]へブタン92.8mgを得
た。
=6.5゜3H)、1.22 (s、30H)、1.3
2−2.20 (m、8H) 、3.10 (q、J−
6,3,2H)、3.40−3−75 (m、2 H
)、3.80−4.2Q(m、2H)、4.30−4.
50 (m、2H)、4.65 (brd、1H) I R(CHC4s) : 3626.2926.
2854、17 l 2、 [αID、−、□=−1,45°(c=o−95,CH
CQs)(i)上記(h)工程で合成したメタノール体
85■ヲ塩化メチレン5dに溶かして氷冷下ピリジン3
0μa1 クロロ炭酸フェニル30μaを加えて、室温
で20分間撹拌した。反応液に10%重曹水3m+j!
を加えて有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃
縮した。残渣に2−アミノメチルピリジン50μaを加
えてアルゴン雰囲気下90℃で1時間撹拌した。反応液
を放冷し塩化メチレン5Iolで希釈した後5%水酸化
カリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水炭酸カリウム
で乾燥後減圧濃縮して残液をシリカゲルカラム(5LJ
1酢酸エチル:ヘキサン−1=1)で精製して、(IS
、2R,3S、4R)−2−エキソ−(オクタデジルカ
ルバモイル)オキシメチル−3−エキソ−[N−(2−
ピリジルメチル)カルバモイル]オキシメチル−7−オ
キサビシクロ[2,2,l]へブタン92.8mgを得
た。
’HNMR(CDC(23):0.88 (t 、J
= 7−0 。
= 7−0 。
3H)、1.25 (s、30H)、l−48(brd
、IH)、1.74 (brd、IH)、2.19(、
brd、IH)、3−15 (q、J−6,8゜2H)
、4.00 (brd、2H)、4.05−4゜11
(brd、IH)、4.14 4.20 (brd
IH)、4.40 (brd、LH)、4.44(b
rd、IH)、4.49 (d、J=5.2.2H)、
4.74 (brd、LH)、5.83(brd、IH
)、7.20 (brd、dd、J−5,0゜7.0.
IH)、7.27 (m、LH)、7−67(d t、
J=1.8,7.7.IH)、8−54 (d +J=
4.0.IH) I R(CHC(23) : 3451.2927.
1715.1514、 mass: 588(M” + 1 )、497(M”
+1−cH2Py)、 453 (M 十CON HC
H2P y)(D封管中上記(i)工程で合成した化合
物55゜4mgをピリジン1mβに溶かし無水酢酸0.
18mρを加えて100℃で4日間撹拌した。反応液を
放冷した後減圧留去して残渣にlO%重曹水10り+4
2を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラム(lo9、酢酸エチル:ヘキサン=l:3〜1:
1)で精製して、(Is、2R。
、IH)、1.74 (brd、IH)、2.19(、
brd、IH)、3−15 (q、J−6,8゜2H)
、4.00 (brd、2H)、4.05−4゜11
(brd、IH)、4.14 4.20 (brd
IH)、4.40 (brd、LH)、4.44(b
rd、IH)、4.49 (d、J=5.2.2H)、
4.74 (brd、LH)、5.83(brd、IH
)、7.20 (brd、dd、J−5,0゜7.0.
IH)、7.27 (m、LH)、7−67(d t、
J=1.8,7.7.IH)、8−54 (d +J=
4.0.IH) I R(CHC(23) : 3451.2927.
1715.1514、 mass: 588(M” + 1 )、497(M”
+1−cH2Py)、 453 (M 十CON HC
H2P y)(D封管中上記(i)工程で合成した化合
物55゜4mgをピリジン1mβに溶かし無水酢酸0.
18mρを加えて100℃で4日間撹拌した。反応液を
放冷した後減圧留去して残渣にlO%重曹水10り+4
2を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラム(lo9、酢酸エチル:ヘキサン=l:3〜1:
1)で精製して、(Is、2R。
3S、4R)−2−エキソ−(オクタデシルカルバモイ
ル)オキシメチル−3−エキソ−[[Nアセチル−N−
(2−ピリジルメチル)カルバモイル]オキシメチル−
7−オキサビシクロ[2゜2.11へブタン44.9m
gを得た。
ル)オキシメチル−3−エキソ−[[Nアセチル−N−
(2−ピリジルメチル)カルバモイル]オキシメチル−
7−オキサビシクロ[2゜2.11へブタン44.9m
gを得た。
’HNMR(CDC(13):0.88(t、J=6.
8゜3H)、1.38−1.73 (m、H) 、2.
002.18 (m、2H) 、2.65 (s、3H
) 、3゜16 (brd、2H)、3.94 (m、
4H)、4゜26 (brdiH)、4i2 (m、I
H)、4゜76 (brd、IH) 、5.05−5.
15 (m。
8゜3H)、1.38−1.73 (m、H) 、2.
002.18 (m、2H) 、2.65 (s、3H
) 、3゜16 (brd、2H)、3.94 (m、
4H)、4゜26 (brdiH)、4i2 (m、I
H)、4゜76 (brd、IH) 、5.05−5.
15 (m。
IH)、7.14 (m、IH)、7.28 (b
rd。
rd。
1)T)、7.63 (brd、t、J=7−4.I
H)、8.51 (brd、 IH)、 I R(CDC123) : 2927.1708、
136mass: 630 (M” +1)
、 629 (M十) 、58B (M” +1
−CH5CO) 、587 (M”CH,CO) m、p、89.5−90.5°C (k)封管中上記(」)工程で合成した化合物40゜Q
mgをヨウ化エチル0.5−に溶かし、遮光して85℃
で2日間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮して70%
メタノール/水10mβに溶解し、アンバーライトIR
A−410(CI−型、1.5[Ilβ)で処理した。
H)、8.51 (brd、 IH)、 I R(CDC123) : 2927.1708、
136mass: 630 (M” +1)
、 629 (M十) 、58B (M” +1
−CH5CO) 、587 (M”CH,CO) m、p、89.5−90.5°C (k)封管中上記(」)工程で合成した化合物40゜Q
mgをヨウ化エチル0.5−に溶かし、遮光して85℃
で2日間撹拌した。放冷後反応液を減圧濃縮して70%
メタノール/水10mβに溶解し、アンバーライトIR
A−410(CI−型、1.5[Ilβ)で処理した。
溶出液を35°C以下で減圧濃縮した後、シリカゲルカ
ラム(5I?、クロロホルム:メタノール:水−65:
25:4)で精製して、(] S、2R,3S、4R)
−2−[N−アセチル−N−([2−エキソ−しくオク
タデシルカルバモイル)オキシメチル1−7−オギサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−3−エキソ−メトキシ]
カルボニル]アミノ1メチル−1−エチルピリジニウム
クロライド14.6mgを得た。
ラム(5I?、クロロホルム:メタノール:水−65:
25:4)で精製して、(] S、2R,3S、4R)
−2−[N−アセチル−N−([2−エキソ−しくオク
タデシルカルバモイル)オキシメチル1−7−オギサビ
シクロ[2,2,1]ヘプト−3−エキソ−メトキシ]
カルボニル]アミノ1メチル−1−エチルピリジニウム
クロライド14.6mgを得た。
’HNMR(CDC123):0.88(t、J=6.
8゜3H)、1.25 (s、30H)、7.66(d
。
8゜3H)、1.25 (s、30H)、7.66(d
。
、r−8,0,IH)、8.02 (t、J=6.8゜
IH)、8.39 (t、J=7.8. lH)、9
゜97 (d、J=6.0.H() mass(FAB): 658 (M”−CO)、63
0(M”−C2H4) 実施例15 (a)実施例1の(g)工程において、(f)工程で合
成したアルコール体の代りに実施例11の(d)工程で
合成した2−エキソ−ヒドロキシ−6−エキソ−(オク
タデシルカルバモイル)オキシメチル7−オキザビシク
ロ[2゜2.1]ヘプタンを用い、且つ2−アミノメチ
ルビリジンの代りに1(2−アミノエチル)ピロリジン
を用いる以外は同様に処理して、6−ニキソー[N−[
2−(+ピロリジニル)エチル]カルバモイル]オキシ
2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシメチ
ル−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタンを得た
。
IH)、8.39 (t、J=7.8. lH)、9
゜97 (d、J=6.0.H() mass(FAB): 658 (M”−CO)、63
0(M”−C2H4) 実施例15 (a)実施例1の(g)工程において、(f)工程で合
成したアルコール体の代りに実施例11の(d)工程で
合成した2−エキソ−ヒドロキシ−6−エキソ−(オク
タデシルカルバモイル)オキシメチル7−オキザビシク
ロ[2゜2.1]ヘプタンを用い、且つ2−アミノメチ
ルビリジンの代りに1(2−アミノエチル)ピロリジン
を用いる以外は同様に処理して、6−ニキソー[N−[
2−(+ピロリジニル)エチル]カルバモイル]オキシ
2−エキソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシメチ
ル−7−オキサビシクロ[2,2,1]へブタンを得た
。
N M R(400M Hz 、 CD CQ 3 T
M S 、δ(ppm)) :0.881 (t、J
−6,96Hz、3H)、1.254(s、31H)、
1.484 (m、IH)、1゜536 (dd、J=
12.46,8.79Hz、IH)、1.779 (m
、5H)、1.954 (dd、J−13,19,6,
96Hz、IH)、2.034(m。
M S 、δ(ppm)) :0.881 (t、J
−6,96Hz、3H)、1.254(s、31H)、
1.484 (m、IH)、1゜536 (dd、J=
12.46,8.79Hz、IH)、1.779 (m
、5H)、1.954 (dd、J−13,19,6,
96Hz、IH)、2.034(m。
IH)、2.531 (br、s、4H)、2.604
(t、J=6.22Hz、2H) 、3.156 (
q。
(t、J=6.22Hz、2H) 、3.156 (
q。
J=5.87Hz、2H)、3.290 (q、J=9
゜90Hz、2H) 、3.780 (t、J−10−
62Hz、IH)、3.958 (dd、J−10,6
2゜5.85 HZl L H)、4.391 (
S、IH)、4.614 (t、J−5,13Hz、I
H)、4.686 (m、 I H)、4.788(
dd、、r=7.33゜2.57 Hz、 l H)、
5.372 (b r、s、IH)(b)上記(a)工
程で合成した化合物を実施例1の(h)工程と同様に処
理して、6−ニキソー[Nアセチル−N−[2−]−ピ
ロリジニル)エチル]カルバモイル1オキシ−2−エキ
ソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシメチル−7−
オキサビシクロ[2,2,1]へブタンを得た。
゜90Hz、2H) 、3.780 (t、J−10−
62Hz、IH)、3.958 (dd、J−10,6
2゜5.85 HZl L H)、4.391 (
S、IH)、4.614 (t、J−5,13Hz、I
H)、4.686 (m、 I H)、4.788(
dd、、r=7.33゜2.57 Hz、 l H)、
5.372 (b r、s、IH)(b)上記(a)工
程で合成した化合物を実施例1の(h)工程と同様に処
理して、6−ニキソー[Nアセチル−N−[2−]−ピ
ロリジニル)エチル]カルバモイル1オキシ−2−エキ
ソ−(オクタデシルカルバモイル)オキシメチル−7−
オキサビシクロ[2,2,1]へブタンを得た。
NMR(400MHz、CD CQs、TM S 、δ
(ppm)) :0.880 (t、J−6,96Hz
、3H)、1.253(s、33H)、1.474 (
m、2 H)、1.568(dd、J=11.72,8
.42Hz、IH)、1.874 (m、5 H)、2
.032 (m、3H)、2.508 (s、3H)、
2.822 (br、s、6H)、3.162 (q、
J−6,59Hz、2H)、3.878 (t、J=1
(126Hz、IH)、3゜970 (m、 3H)、
4.497 (s、IH)、4゜653 (t 、
J =5.13Hz、 l H)、4.863(dd
、J=7.14,1.82.IH)(c)上記(b)工
程で合成した化合物とヨウ化エタンを実施例1の(i)
工程と同様に処理して、1[2−[N−アセチル−N−
[[2−エキソ[(オクタデシルカルバモイル)オキシ
] −7−オキサビンクロ[2,2,1]ヘプト−6−
ニキソメトキシ]カルボニル]アミノ]エチルi1−エ
チルピロリジニウム アイオダイドを得た。
(ppm)) :0.880 (t、J−6,96Hz
、3H)、1.253(s、33H)、1.474 (
m、2 H)、1.568(dd、J=11.72,8
.42Hz、IH)、1.874 (m、5 H)、2
.032 (m、3H)、2.508 (s、3H)、
2.822 (br、s、6H)、3.162 (q、
J−6,59Hz、2H)、3.878 (t、J=1
(126Hz、IH)、3゜970 (m、 3H)、
4.497 (s、IH)、4゜653 (t 、
J =5.13Hz、 l H)、4.863(dd
、J=7.14,1.82.IH)(c)上記(b)工
程で合成した化合物とヨウ化エタンを実施例1の(i)
工程と同様に処理して、1[2−[N−アセチル−N−
[[2−エキソ[(オクタデシルカルバモイル)オキシ
] −7−オキサビンクロ[2,2,1]ヘプト−6−
ニキソメトキシ]カルボニル]アミノ]エチルi1−エ
チルピロリジニウム アイオダイドを得た。
N M R(400M Hz 、 CD CQ 5、T
M S 、δ(ppm)):0.880 (t、J−
6,96Hz、3H)、1.253 (m、30 H)
、1.507 (t、J=7.33Hz、3H)、1.
584 (m、 I H)、1.774(m、IH)
、1.834 (m、IH)、2.1108(,2H)
、2.322 (m、4H)、2.537(s、3H)
、3.156 (q、J=659Hz。
M S 、δ(ppm)):0.880 (t、J−
6,96Hz、3H)、1.253 (m、30 H)
、1.507 (t、J=7.33Hz、3H)、1.
584 (m、 I H)、1.774(m、IH)
、1.834 (m、IH)、2.1108(,2H)
、2.322 (m、4H)、2.537(s、3H)
、3.156 (q、J=659Hz。
3H) 、3−478 (m、IH) 、3.630
(q。
(q。
J=7.33Hz、2H) 、3.697 (m、2H
)、3.808−4.010 (m、 4H)、4.
042(dd、J=lO062,5,49Hz、IH)
、4゜078−4.268 (m、2H) 、4.66
1 (t。
)、3.808−4.010 (m、 4H)、4.
042(dd、J=lO062,5,49Hz、IH)
、4゜078−4.268 (m、2H) 、4.66
1 (t。
J=4.98.IH)、4.712 (s、IH)、4
゜930 (dd、J=7.14,1.82Hz、IH
)、5.345 (br、t、J=5.52Hz)T
R(νmax、 KBr、 cm−’) + 291
7.2849.1701.1534.1467.138
1゜1242.1164.1138.1041.97実
施例16 実施例13の(d)工程で合成した化合物とヨウ化メチ
ルを実施例1の(i)工程と同様に処理して、2−[N
−アセチル−N−[[2−エンド−[(オクタデシルカ
ルバモイル オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−ニンドオキ
シ]カルボニル1アミノ]メチル−l−メチルピリジニ
ウム アイオダイドを得た。
゜930 (dd、J=7.14,1.82Hz、IH
)、5.345 (br、t、J=5.52Hz)T
R(νmax、 KBr、 cm−’) + 291
7.2849.1701.1534.1467.138
1゜1242.1164.1138.1041.97実
施例16 実施例13の(d)工程で合成した化合物とヨウ化メチ
ルを実施例1の(i)工程と同様に処理して、2−[N
−アセチル−N−[[2−エンド−[(オクタデシルカ
ルバモイル オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−6−ニンドオキ
シ]カルボニル1アミノ]メチル−l−メチルピリジニ
ウム アイオダイドを得た。
N M R (4 0 0 Mz− C D C 12
3、TMS,δ(ppm)) :0、880 (t,J
=6.96Hz,3H)、1.253 (m,30H)
、1.473 (m,3H)、1。
3、TMS,δ(ppm)) :0、880 (t,J
=6.96Hz,3H)、1.253 (m,30H)
、1.473 (m,3H)、1。
578 (dd,J−12.00,5.1 2Hz,I
H)、2、000 (dd,J=12.98,4.12
Hz。
H)、2、000 (dd,J=12.98,4.12
Hz。
IH)、2.1 3 7 (m. I H) 、2.
4 3 2 (m。
4 3 2 (m。
IH)、2.630 (s,3H) 、3.0 15〜
3。
3。
195 (m,2H)、4.218 (d,J−8.4
3Hz.2H)、4.590 (m.IH)、4.63
4(s,3H)、4.767 (t,J−4.76Hz
。
3Hz.2H)、4.590 (m.IH)、4.63
4(s,3H)、4.767 (t,J−4.76Hz
。
II])、4.855 (t,J−5.02Hz,IH
)、5.12 (m、IH)、5.428 (d、
J=17゜78Hz、IH)、5.488 (d、J
−17,78Hz、 IH)、7.778 (d、
J=8.06Hz。
)、5.12 (m、IH)、5.428 (d、
J=17゜78Hz、IH)、5.488 (d、J
−17,78Hz、 IH)、7.778 (d、
J=8.06Hz。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 R^1は炭素数10〜24のアルキル基を表わし; mは0又は1を表わし; R^2、R^3及びR^4のうちの1つは式▲数式、化
学式、表等があります▼ で示される基を表わし且つ残りの2つは水素原子であり
、ここで R^5は水素原子、低級アルキル基、アリール基又はア
ラルキル基を表わし; Aはメチレン基を表わし且つB^+は置換されたアンモ
ニオ基を表わすか、或いはAとB^+とは一緒になつて
、4級窒素原子に隣接する炭素原子において上記式中の
CH_2に結合する4級窒素含有複素環式基を表わし、 Y^−はアニオンを表わし、 nは0又は1を表わす、 で示される7−オキサビシクロ[2、2、1]ヘプタン
誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2129468A JP2965621B2 (ja) | 1990-05-19 | 1990-05-19 | 7―オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2129468A JP2965621B2 (ja) | 1990-05-19 | 1990-05-19 | 7―オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0426689A true JPH0426689A (ja) | 1992-01-29 |
JP2965621B2 JP2965621B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=15010241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2129468A Expired - Fee Related JP2965621B2 (ja) | 1990-05-19 | 1990-05-19 | 7―オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2965621B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006069897A (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Daicel Chem Ind Ltd | 酸素原子含有多環式化合物、重合性組成物及びその硬化物 |
-
1990
- 1990-05-19 JP JP2129468A patent/JP2965621B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006069897A (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-16 | Daicel Chem Ind Ltd | 酸素原子含有多環式化合物、重合性組成物及びその硬化物 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2965621B2 (ja) | 1999-10-18 |
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