JPH04243892A - １，４‐ジオキソ‐ｃ４ ｎ‐末端を有する抗ヘルペスペプチド誘導体及びこれを含む医薬組成物 - Google Patents
１，４‐ジオキソ‐ｃ４ ｎ‐末端を有する抗ヘルペスペプチド誘導体及びこれを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウィルス特性を有す
るペプチド誘導体に関する。より具体的には、本発明は
、ヘルペスウィルスに抗する活性を示すペプチド誘導体
（以下、ペプチドという）、該ペプチドを含む医薬組成
物及化粧品組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】ヘルペスウィルス科は、ヒトや多くの大
切な家畜を苦しめる広範囲の感染症の原因になる。これ
らウィルスによって起こる疾病には、厄介な単純疱疹か
ら高度に破滅的な中枢神経系の感染症（脳炎）まである
。この科のより一般的な仲間には、単純疱疹及び生殖器
障害の原因となる単純ヘルペスウィルス（１及び２型）
；水痘及び帯状疱疹を引き起こす水痘‐帯状疱疹ウィル
ス；及び単核細胞症を引き起こすＥＢウィルスを含む。 抗ウィルス治療法は、この１０年間に目立った発展をみ
せたが、ヘルペスウィルス感染症治療の効果的で安全な
治療剤の要求は、依然存在し続けている。この分野にお
ける目下の治療剤を再調査するには、ナハタ（Ｍ．Ｃ．
Ｎａｈａｔａ）による「抗ウィルス剤：薬物動態学，副
作用及び治療的利用」，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｔｅｃｈ
ｎｏｌ．， ３， １００ （１９８７） を参照すれ
ばよい。 【０００３】本出願は、抗ヘルペスウィルス活性を有す
るペプチド誘導体を開示するものである。広範囲に安全
性を備えるこれら抗ヘルペスウィルス性ペプチドの比較
的選択的な反応は、該ペプチドをヘルペス感染症と戦う
望ましい薬剤たらしめる。抗ヘルペス活性を有するペプ
チドの群は知られていない。そのような群を報告した実
例としては、デュティア（Ｄｕｔｉａ） らの Ｎａｔ
ｕｒｅ， ３２１， ４３９ （１９８６）、コーエン
（Ｅ．Ａ． Ｃｏｈｅｎ）らのＮａｔｕｒｅ， ３２１
， ４４１ （１９８６） 、１９８７年７月８日に公
表されたスバク‐シャープ（Ｓｕｂａｋ−Ｓｈａｒｐｅ
）らの英国特許出願第 ２１８５０２４号、１９８７年
１１月２５日に公表されたコーエン（Ｅ．Ａ． Ｃｏｈ
ｅｎ）らのヨーロッパ特許出願第２４６６３０号、１９
８８年１１月２３日に公表されたフレイジンガー（Ｒ．
Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ）らのヨーロッパ特許出願第２９
２２５５号、１９８９年３月２１日に発行されたフレイ
ジンガー（Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ）らの米国特許第
４８１４４３２号、１９８９年６月６日に発行された
ガルスキー（Ｖ．Ｗ．Ｇａｒｓｋｙ）らの米国特許第
４８３７３０４号及び１９８９年７月４日に発行された
コロンノ（Ｒ． Ｃｏｌｏｎｎｏ）らの米国特許第 ４
８４５１９５号がある。以前に報告された主題のペプチ
ドは、特徴的な構造及び生物学的差異によって本願のペ
プチドと区別され得る。 【０００４】 【発明の内容】本発明のペプチドは、式１で示されるペ
プチドまたは治療学的に許容し得るそれらの塩である。 Ｒ１ ＮＨ‐ＣＯ‐Ｑ‐ＣＯ‐ＮＲ２ ‐ＣＨ〔ＣＨ２
ＣＯ‐Ｙ〕‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＣＨ〔ＣＲ３ Ｒ４ ＣＯ
ＯＨ〕‐ＣＷ‐ＮＨ‐ＣＨＲ５ ‐Ｚ １ 〔式中、Ｒ１ はＣ１−１０アルキル基、ハロゲン，水
酸基または低級アルコキシ基でモノ置換されたＣ１−１
０アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアル
キル低級アルキル基、フェニル低級アルキル基または、
ハロゲン，水酸基または低級アルコキシ基でモノ置換さ
れたフェニル低級アルキル基であり、Ｒ２ は水素また
は低級アルキル基であり、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ
独立して水素または低級アルキル基であるか、または、
Ｒ３ 及びＲ４ がそれらが結合している炭素原子と共
に低級シクロアルキル基を形成しており、Ｒ５ は低級
アルキル基、低級シクロアルキル基または低級シクロア
ルキル低級アルキル基である。 【０００５】Ｑは、 （ａ） ‐ＣＨＲ６ ＣＲ７ Ｒ８ ‐（Ｒ６ 、Ｒ７
及びＲ８ はそれぞれ独立して水素または低級アルキ
ル基であるか、または、Ｒ６ 及びＲ７がそれらが結合
している炭素原子と共に低級シクロアルキル基を形成し
かつＲ８ は水素である。）、 （ｂ） ‐ＣＨ＝ＣＨ‐、または （ｃ） Ｒ９ 置換ｏ‐フェニレン基、つまり、下式【
０００６】 【化１】 【０００７】（Ｒ９ は水素、ハロゲン、水酸基、低級
アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
ジ低級アルキルアミノ基である。）からなる群から選ば
れた２価基であり、Ｗは、オキソ基またはチオキソ基で
あり、Ｙは、 （ａ） Ｃ１−１４アルコキシ基、Ｃ３−１４アルケニ
ルオキシ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）ｎ ‐Ｏ‐（
ｎは１，２または３の整数）、低級シクロアルキルオキ
シ基、低級シクロアルキル基でモノ置換された低級アル
コキシ基、フェノキシ基、水酸基，ハロゲン，低級アル
キル基または低級アルコキシ基でモノ置換されたフェノ
キシ基、フェニル低級アルコキシ基または芳香環が水酸
基，ハロゲン，低級アルキル基または低級アルコキシ基
で置換されたフェニル低級アルコキシ基、または、 （ｂ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級アルキル基であ
り、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。）、または、（
ｃ） ＮＲ１０Ｒ１１｛Ｒ１０は水素または低級アルキ
ル基であり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、低級シク
ロアルキル基、低級シクロアルキル基でモノ置換された
低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン，低級アルキル
基または低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル基
、フェニル低級アルキル基、芳香環がハロゲン，低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフェニル
低級アルキル基、またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈｅ
ｔは窒素、酸素または硫黄から選ばれた１または２のヘ
テロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環基を表す
。）｝、または、 （ｄ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１はそれらが
結合している窒素原子と共にアゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、
ピペラジノ基、４‐低級アルキルピペラジノ基または
３，３，５‐トリメチルヘキサハイドロアゼピノ基を形
成する。）、または、 （ｅ） Ｃ１−１４アルキル基、低級シクロアルキル基
、低級シクロアルキル基でモノ置換された低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、芳香環がハロゲン，低級
アルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフェニ
ル低級アルキル基、またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈ
ｅｔは窒素、酸素または硫黄から選ばれた１または２の
ヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環基を表
す。）であり、そして、Ｚは水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ２
ＣＯＯＨ、ＣＨ２ ＯＨまたは５‐１Ｈ‐テトラゾリル
基である。〕【０００８】本発明のペプチドの好ましい
グル−プは、式１において、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、
Ｒ４ 、Ｒ５ 及びＷが上記に定義された通りであり、
Ｑが、 （ａ） ‐ＣＨＲ６ ＣＲ７ Ｒ８ ‐（Ｒ６ は水素
でありかつＲ７ 及びＲ８ はそれぞれ独立して水素ま
たは低級アルキル基であるか、または、Ｒ６ 及びＲ７
はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシ
ル基を形成しかつＲ８ が水素である。）、 （ｂ） シス配座の‐ＣＨ＝ＣＨ‐、または（ｃ） Ｒ
９ 置換ｏ‐フェニレン基（Ｒ９ は水素、塩素、フッ
素、水酸基またはメトキシ基である。）で示される基か
らなる群から選ばれた２価基であり、Ｙが、（ａ） Ｃ
１−１４アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、
低級シクロアルキルメトキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基、または、 （ｂ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級アルキル基であ
り、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。）、または、（
ｃ） ＮＲ１０Ｒ１１｛Ｒ１０は水素または低級アルキ
ル基であり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、Ｃ３−１
４アルケニルオキシ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）３
‐Ｏ‐、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル
メチル基、フェニル基、ハロゲン，低級アルキル基また
は低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル基、フェ
ニル低級アルキル基、ハロゲン，低級アルキル基または
低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル低級アルキ
ル基、またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈｅｔは２‐ピ
ロリル基、２‐ピリジニル基、４‐ピリジニル基、２‐
フリル基、２‐イソキサゾリル基及び２‐チアゾリル基
から選ばれたヘテロ環基である。）｝、または、 （ｄ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１はそれらが
結合している窒素原子と共にアゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基または ３，３，５‐
トリメチルヘキサハイドロアゼピノ基を形成する。）、
または、（ｅ） Ｃ１−１４アルキル基、低級シクロア
ルキル基、低級シクロアルキルメチル基、フェニル低級
アルキル基またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈｅｔは２
‐ピロリル基、２‐ピペリジニル基、４‐ピペリジニル
基、２‐フリル基、２‐イソキサゾリル基及び２‐チア
ゾリル基から選ばれたヘテロ環基である。）であり、そ
して、Ｚが水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ ＣＯＯＨまたはＣ
Ｈ２ ＯＨであるペプチドまたは治療学的に許容し得る
それらの塩である。 【０００９】より好ましいペプチドのグループは、式１
において、Ｒ１ がＣ１−１０アルキル基、水酸基でモ
ノ置換されたＣ１−１０アルキル基、低級シクロアルキ
ル基または低級シクロアルキルメチル基であり、Ｒ２
が水素またはメチル基であり、Ｒ３ 及びＲ４ がそれ
ぞれ独立して水素、メチル、エチルまたはプロピル基で
あるか、またはＲ３ 及びＲ４ がそれらが結合してい
る炭素原子と共に低級シクロヘキシル基を形成しており
、Ｒ５ が１‐メチルエチル基、 １，１‐ジメチルエ
チル基、１‐メチルプロピル基、２‐メチルプロピル基
、 ２，２‐ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、
シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基またはシク
ロヘキシルメチル基であり、Ｑが １，２‐エタンジイ
ル基（エチレン基）、 ２，２‐ジメチル‐１，２ ‐
エタンジイル基、２（Ｓ）‐（１，１‐ジメチルエチル
） ‐１，２ ‐エタンジイル基、２（Ｓ）‐（１‐メ
チルエチル） ‐１，２ ‐エタンジイル基、 ｃｉｓ
‐１，２−シクロヘキサンジイル基、 ｃｉｓ‐１，２
‐エテンジイル基または １，２‐フェニレン基であ
り、Ｗがオキソ基であり、そして、ＹがＣ１−１４アル
コキシ基、Ｃ３−１４アルケニルオキシ基、ＣＨ３（Ｏ
ＣＨ２ ＣＨ２）３ ‐Ｏ‐、低級シクロアルキルオキ
シ基、低級シクロアルキルメトキシ基、フェニル低級ア
ルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級アルキル基
であり、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。）、または
ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は水素または低級アルキル基で
あり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、低級シクロアル
キル基、低級シクロアルキルメチル基、フェニル基、フ
ェニル低級アルキル基またはピリジニル低級アルキル基
）、またはＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１はそれら
が結合している窒素原子と共にアゼチジノ基、ピロリジ
ノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または ３，３，５
‐トリメチルヘキサハイドロアゼピノ基を形成する。）
、またはＣ１−１４アルキル基、低級シクロアルキル基
、低級シクロアルキルメチル基、フェニル低級アルキル
基またはピリジニル低級アルキル基であり、そして、Ｚ
が水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ ＣＯＯＨまたはＣＨ２ Ｏ
Ｈであるペプチドまたは治療学的に許容し得るそれらの
塩である。 【００１０】最も好ましいペプチドのグループは、式１
において、Ｒ１ が１‐エチルプロピル基、１‐メチル
エチル基またはシクロヘキシル基であり、Ｒ２ 、Ｒ３
及びＲ４ が直上に挙げた通りであり、Ｒ５ が２‐
メチルプロピル基または２，２−ジメチルプロピル基で
あり、Ｑが １，２‐エタンジイル基、 ２，２‐ジメ
チル‐１，２ ‐エタンジイル基、２（Ｓ）‐（１，１
‐ジメチルエチル） ‐１，２ ‐エタンジイル基、２
（Ｓ）‐（１‐メチルエチル） ‐１，２ ‐エタンジ
イル基、 ｃｉｓ‐１，２ ‐シクロヘキサンジイル基
、ｃｉｓ‐１，２ ‐エテンジイル基または １，２‐
フェニレン基であり、Ｗがオキソ基であり、Ｙがヘキシ
ルオキシ基、１‐メチルヘプチルオキシ基、オクチルオ
キシ基、デシルオキシ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）
３ ‐Ｏ‐、フェニルプロポキシ基、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ
基、エチルアミノ基、フェニルアミノ基、フェニルエチ
ルアミノ基、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルエチルアミノ基
、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ
基、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミノ基、Ｎ‐メチル‐Ｎ
‐オクチルアミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピ
ペリジノ基、モルホリノ基、 ３，３，５‐トリメチル
ヘキサハイドロアゼピノ基、メチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、１‐メチルヘプチル基、デシル基、ウンデシ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
キシルメチル基またはフェニルプロピル基であり、そし
て、Ｚが水素、ＣＯＯＨまたはＣＨ２ ＯＨ（但し、Ｚ
が水素であるときは、Ｒ３ は水素、メチル基またはエ
チル基でかつＲ４ がメチル基またはエチル基であるか
、または、Ｒ３ 及びＲ４ がそれらが結合している炭
素原子と共に形成する低級シクロアルキル基）であるペ
プチドまたは治療学的に許容し得るそれらの塩である。 【００１１】本発明は、ヘルペスウィルスに対し有効量
の式１のペプチドまたは治療学的に許容し得るそれらの
塩と薬学的または獣医学的に許容し得る担体とを含有す
る医薬組成物を含むものである。また、本発明は、式１
のペプチドまたは治療学的に許容し得るそれらの塩と局
所適用に適した生理学的に許容し得る担体とを含有する
化粧品組成物を含むものである。 【００１２】本発明の主要な局面は、ヘルペスウィルス
に対し有効量の式１のペプチドまたは治療学的に許容し
得るそれらの塩を哺乳動物に投与することによって、哺
乳動物（ヒトを除く）のヘルペスウィルス感染症を治療
または予防する方法にある。いま一つの本発明の主要な
局面は、ヘルペスウィルスリボヌクレオチド還元酵素を
有するヘルペスウィルスに有効量の式１のペプチドまた
は治療学的に許容し得るそれらの塩を接触させることに
よって、ヘルペスウィルスの複製を抑制する方法にある
。 【００１３】以下に式１のペプチドの調製方法を示す。 式１は、次のように表すこともできる。 【００１４】 【化２】 【００１５】アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関して「
残基」という語は、α‐アミノ酸のカルボキシ基の水酸
基及びα‐アミノ基の水素を除去することによって誘導
された基を意味する。全般的に、アミノ酸及びその保護
基を示すためにここで使用される略語は、ＩＵＰＡＣ‐
ＩＵＢ生化学命名法委員会が推奨するところに基づいて
いる〔Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３８， ９ （１９８４）参
照〕。例えば、Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ａｌａ，Ｉｌ
ｅ，Ａｓｐ，Ｓｅｒ及びＬｅｕは、それぞれグリシン、
Ｌ‐バリン、 Ｌ‐トレオニン、 Ｌ‐アラニン、
Ｌ‐イソロイシン、 Ｌ‐アスパラギン酸、 Ｌ‐セリ
ン及び Ｌ‐ロイシンを表す。 【００１６】式１のペプチドの主鎖（即ち、バックボー
ン）に残っている不斉炭素原子は、末端基を除いて、Ｓ
配座を有している。アミノ酸または誘導アミノ酸残基の
側鎖に残っている不斉炭素原子は、末端基の不斉炭素原
子も含めて、ＳまたはＲ配座を有してもよい。記号「Ｔ
ｂｇ」は、２（Ｓ）‐アミノ‐ ３，３‐ジメチルブタ
ン酸のアミノ酸残基を表す。記号「Ｃｐｇ」は、 （Ｓ
）‐α‐アミノシクロペンタン酢酸のアミノ酸残基を表
す。記号「γＭｅＬｅｕ」は、２（Ｓ）‐アミノ‐ ４
，４‐ジメチルペンタン酸のアミノ酸残基を表す。記号
「 Ｌ‐γＭｅ‐ロイシノール」は、α‐アミノ基から
１個の水素が除去された２（Ｓ）‐アミノ‐ ４，４‐
ジメチルペンタノールを表す。 【００１７】その他ここで使用される記号は、 （Ｓ）
‐２‐（メチルアミノ）ブタン二酸の残基を表す（Ｎ‐
Ｍｅ）Ａｓｐ、 （Ｓ）‐α‐アミノ‐１‐カルボキシ
シクロブタン酢酸の残基を表すＡｓｐ（ｃｙＢｕ）、（
Ｓ） ‐α‐アミノ‐１‐カルボキシシクロペンタン酢
酸の残基を表すＡｓｐ（ｃｙＰｎ）、２（Ｓ）‐アミノ
‐４‐オキソ‐４‐ピロリジノブタン酸アミドの残基を
表すＡｓｐ（ピロリジノ） があり、Ａｓｐ（モルホリ
ノ） 、Ａｓｐ（ＮＥｔ２ ）及びＡｓｐ（Ｎ‐Ｍｅ‐
Ｎ‐オクチル） は、同様に、ピロリジノ基がそれぞれ
モルホリノ基、ジエチルアミノ基及びＮ‐メチル‐Ｎ‐
オクチルアミノ基で置き代わった対応するアミドの残基
を表す。記号「Ａｓｐ（ジＭｅ） 」は、２（Ｓ）‐ア
ミノ‐ ３，３‐ジメチルブタン二酸、即ち、３，３‐
ジメチル‐ Ｌ‐アスパラギン酸の残基を表す。同様に
、Ａｓｐ（ジＥｔ） 、Ａｓｐ（Ｂｕ）及びＡｓｐ（Ｍ
ｅ） はそれぞれ ３，３‐ジエチル‐ Ｌ‐アスパラ
ギン酸、３‐ブチル‐ Ｌ‐アスパラギン酸及び３‐メ
チル‐ Ｌ‐アスパラギン酸を表す。 【００１８】「ハロゲン」という語は、臭素、塩素、フ
ッ素またはヨウ素から選ばれるハロゲン基を意味する。 ここで使用されている「低級アルキル基」という語は、
単独で使用されている場合及びある基と組み合わせて使
用されている場合のいずれの場合も、１〜６の炭素原子
を有する直鎖状のアルキル基及び３〜６の炭素原子を有
する分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ヘキシル、１‐メチルエチル、１‐メ
チルプロピル、２‐メチルプロピル及び １，１‐ジメ
チルエチル基を含む。 【００１９】ここで使用されている「低級シクロアルキ
ル基」という語は、単独で使用されている場合及びある
基と組み合わせて使用されている場合のいずれの場合も
、３〜６の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味
し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシル基を含む。ここで使用されている「低
級アルコキシ基」という語は、１〜４の炭素原子を有す
る直鎖状のアルコキシ基及び３〜４の炭素原子を有する
分枝状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、１‐メチルエトキシ、ブトキシ及び １，
１‐ジメチルエトキシ基を含む。最後に挙げた基は、ｔ
ｅｒｔ‐ブトキシ基として一般に知られている。 【００２０】ここで使用されている「アミノ基」という
語は、式‐ＮＨ２ のアミノ基を意味する。ここで使用
されている「低級アルキルアミノ基」という語は、１〜
６の炭素原子を有するアルキルアミノ基を意味し、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１‐メチル
エチルアミノ及び ２‐メチルブチルアミノ基を含む。 ジ低級アルキルアミノ基という語は、各基が１〜６の炭
素原子を有する２つの低級アルキル基の置換基を有する
アミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
エチルメチルアミノ基等を含む。 【００２１】ここで使用されている「Ｃ１−１０アルキ
ル基」という語は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖状
及び分枝状のアルキル基を意味する。ここで使用されて
いる「Ｃ１−１４アルキル基」という語は、１〜１４の
炭素原子を有する直鎖状及び分枝状のアルキル基を意味
する。 ここで使用されている「フェニルＣ２−１０アルカノイ
ル基」という語は、フェニル基が置換した１‐オキソア
ルキル基を意味する。この１‐オキソアルキル基部分は
２〜１０の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の１‐
オキソアルキル基であり、例えば、１‐オキソ‐３‐フ
ェニルプロピル、１‐オキソ‐５‐メチル‐６‐フェニ
ルヘキシル基がある。ここで使用されている「フェニル
Ｃ３−１０アルケノイル基」という語は、フェニル基が
置換した１‐オキソアルケノイル基を意味する。この１
‐オキソアルケノイル基部分は３〜１０の炭素原子を有
する直鎖状または分枝状の１‐オキソアルケノイル基で
あり、例えば、２‐メチル‐１‐オキソ‐３‐フェニル
‐３‐ペンテニル基がある。 【００２２】２つのアミノ酸残基の３文字表示の間に使
用される記号「Ψ［ＣＳＮＨ］」は、ペプチド中のそれ
ら残基間の通常のアミド結合が、表示の通り、チオアミ
ドで置換されていることを意味する。ここで使用されて
いる「薬学的に許容し得る担体」または「獣医学的に許
容し得る担体」という語は、無毒で、一般に活性成分に
対して不活性で活性成分に負に作用しないビヒクルを意
味する。 【００２３】ここで使用されている「生理学的に許容し
得る担体」という語は、その中に含まれる活性成分と反
応せず、かつ、活性成分の有効性を減少させない１また
はそれ以上の無毒な賦形剤の許容し得る化粧品用ビヒク
ルを意味する。ここで使用されている「獣医学的に許容
し得る担体」という語は、薬物と反応せず、その有効性
を減少させない１またはそれ以上の無毒で薬学的に許容
し得る賦形剤を含む薬物を家畜に投与するために使用す
る生理学的に許容し得るビヒクルを意味する。 【００２４】「有効量」という語は、抗ウィルス剤の予
め決定された抗ウィルス量、即ち、生体内でウィルスに
対し十分に有効な薬剤の量を意味する。ここで使用され
ている「カップリング剤」という語は、アミノ酸または
ペプチドの遊離カルボキシ基と別のアミノ酸またはペプ
チドの遊離アミノ基とを脱水カップリングして、両反応
体間にアミド結合を形成することのできる試剤を意味す
る。同じく、かかる試剤は酸とアルコールのカップリン
グに有効に作用して対応するエステルを形成する。該試
剤はカルボキシ基を活性化して脱水カップリングを容易
にしまたは促進する。かかるカップリング剤及びそれに
よって活性化される官能基は、ペプチドの化学の一般的
な教科書、例えば、シュレダー（Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ
）とラブケ（Ｋ．Ｌ．Ｌｕｂｋｅ） による“Ｔｈｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”（Ｖｏｌ． １， Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．，
１９６５， ｐｐ ２−１２８）及びコップル（Ｋｏｐ
ｐｌｅ）による“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｍｉｎ
ｏ ａｃｉｄｓ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎ
ｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９６６，
ｐｐ ３３−５１）に記載されている。カップリング
剤の例としては、塩化チオニル、ジフェニルホスホリル
アジド、１，１’‐カルボニルジイミダゾール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ‐ヒドロキシコハク酸ま
たはジシクロヘキシルカルボジイミド存在下での１‐ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールがある。非常に実用的で有
用なカップリング剤は、カストロ（Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ）
らによる Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
１２１９ （１９７５） に記載されている（ベンゾ
トリアゾール‐１‐イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
ノ）‐ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートであ
り、単独で使用しても１‐ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの存在下で使用してもよい〔ハドソン（Ｄ．Ｈｕｄｓ
ｏｎ）による Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５３，
６１７ （１９８８）も参照のこと〕。 【００２５】合成方法 式１のペプチドは、アミノ酸残基及び／またはペプチド
断片の従来の溶液カップリングの如きペプチド合成にお
いて常用される手段を導入した方法によって調製され得
、もし望ましいならば固相法によっても調製され得る。 かかる手段とは、例えば、シュレダーとラブケにより上
掲の教科書シリーズ“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ”に、グロス（Ｅ．Ｇｒｏｓｓ） らにより Ｅｄｓ
．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９７９−１９８７， Ｖｏｌｕ
ｍｅｓ １−８ に、またスチュアート（Ｊ．Ｍ．Ｓｔ
ｅｗａｒｔ） 及びヤング（Ｊ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ） に
より“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ”， ２ｎｄ ｅｄ．， Ｐｉｅｒｃ
ｅ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ
， ＵＳＡ， １９８４ に記載されている。 【００２６】ペプチド合成の前掲の方法の共通の特徴は
、種々のアミノ酸残基または誘導アミノ酸残基の反応性
側鎖を適当な保護基で保護して、その保護基が最終的に
外されるまで該反応性側鎖で化学反応が起こるのを防止
することである。通常はアミノ酸のα‐アミノ基が保護
されてカルボキシ基が反応に付され、次いで、該α‐ア
ミノ基の保護基を選択的に外して該α‐アミノ基が反応
できるようにする。あと１つの共通の特徴は、アミノ酸
残基またはペプチド断片のＣ‐末端カルボキシル基（も
し存在するなら、それはペプチドのＣ‐末端官能基にな
る筈である）を適当な保護基で最初に保護して、目的と
するペプチドの配列が組み立てられその保護基が外され
るまで、該カルボキシル基で化学反応が起こるのを防止
することである。 【００２７】従って、一般的に式１のペプチドは、目的
とするペプチドの配列順に、アミノ酸若しくは誘導アミ
ノ酸残基または該ペプチドの断片を段階的にカップリン
グすることによって調製することができる。即ち、必要
であれば適当に保護し、そして、段階的カップリング反
応の完了時点でもし保護基が存在するなら全てを外し、
式１のペプチドを得るのである。より具体的なプロセス
は後記の実施例で説明する。 【００２８】本発明の式１のペプチドは治療学的に許容
し得る塩の形で得ることができる。特定のペプチドが塩
基として機能する残基を有する場合において、該塩基の
かかる塩の例としては、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸
、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸またはｐ‐
トルエンスルホン酸、並びに、タンニン酸またはカルボ
キシメチルセルロース等の多価酸等の有機酸との塩、及
び、例えば、塩酸等のハロゲン酸または硫酸またはリン
酸の如き無機酸との塩がある。もし望ましいなら、特定
の酸付加塩をボイソンナス（Ｒ．Ａ．Ｂｏｉｓｓｏｎｎ
ａｓ）らによるＨｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ，
４３， １８４９ （１９６０） に記載されている方
法で適当なイオン交換樹脂で処理することによって無毒
で薬学的に許容し得る塩の如き他の酸付加塩に転換され
得る。 【００２９】特定のペプチドが１またはそれ以上の遊離
のカルボキシ基を有する場合において、該カルボキシ基
のかかる塩の例としては、ナトリウム、カリウムまたは
カルシウムカチオンとの塩、または、例えば、トリエチ
ルアミンまたはＮ‐メチルモルホリンの有機強塩基との
塩がある。 抗ヘルペス活性 式１のペプチドの抗ウィルス活性は、単純ヘルペスウィ
ルス：タイプ１及び２（ＨＳＶ‐１及びＨＳＶ‐２）及
び、例えば、水痘‐帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）、ＥＢ
ウィルス（ＥＢＶ）、ウマヘルペスウィルス（ＥＨＶ）
及びサイトメガロウィルス等の他のヘルペスウィルスの
複製に対する該化合物の抑制的効果を明らかにする生化
学的、微生物学的及び生物学的操作によって証明するこ
とができる。 【００３０】前掲の全てのウィルスが、それらの複製の
ためにデオキシリボヌクレオチドを合成するのに際して
、それら自身のリボヌクレオチド還元酵素に依存すると
いう事実は注目するに値する。この事実は、本発明のペ
プチドについて見出された抗ウィルス活性に直接には関
連していないかもしれないが、前記の化合物は、今まで
のところ、それらの複製のためにＤＮＡを合成するに際
してリボヌクレオチド還元酵素に依存する全てのウィル
スに対して、抗ウィルス性を有していたのである。 【００３１】後記の実施例で、式１の代表的なペプチド
のヘルペスリボヌクレオチド還元酵素に対する抑制効果
が注目される。この目立ったヘルペスリボヌクレオチド
還元酵素の抑制に関して、注目すべきことは、正常細胞
の複製に要求される細胞リボヌクレオチド還元酵素活性
に対しては、該ペプチドは相対的に抑制効果が極小かま
たは抑制効果を示さないことである。 【００３２】式１のペプチドのウィルス複製に対する抑
制効果を証明する方法は、細胞培養法である。例えば、
スペクター（Ｔ．Ｓｐｅｃｔｏｒ） らによる Ｐｒｏ
ｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，
８２， ４２５４ （１９８５） を参照のこと。ペ
プチドの治療効果は、実験動物を使用して証明すること
ができ、例えば、ケルン（Ｅ．Ｒ．Ｋｅｒｎ）らによる
Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ３， ２
５３ （１９８３）に記載されたスイスウェブスターネ
ズミにおける陰部疱疹感染症に基づく分析法を使用する
ことができる。 【００３３】本発明のペプチドまたは治療学的に許容し
得る塩のあるものを抗ウィルス剤として用いる場合、例
えば、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体を含
むビヒクルに含めて、ヒト、ブタまたはウマ等の温血動
物に局所投与または全身投与する。担体の比率はペプチ
ドの溶解性及び化学的特性によって決定され、投与経路
及び標準的な生物学的プラクティスによって選択される
。 【００３４】局所投与には、該ペプチドは、薬学的に許
容し得るビヒクル中に０．１〜１０％、好ましくは０．
５〜５％の活性物質を含有するように製剤してもよい。 該製剤は、溶液剤、クリーム剤またはローション剤の形
であてもよい。全身投与には、式１のペプチドは、薬学
的に許容し得るビヒクルまたは担体との組成物として、
静脈、皮下または筋肉注射のいずれかによって投与され
る。注射する場合、無菌の水のビヒクル中に溶解して該
ペプチドを使用することが好ましい。かかるビヒクルは
、また、緩衝液または保存剤並びに十分量の薬学的に許
容し得る塩または該溶液に等張性を付与するグルコース
を含むことができる。 【００３５】上記に挙げた製剤に使用する適当なビヒク
ル及び担体は、標準的は薬学の教科書、例えば、「レミ
ングトンの薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」１７ｔｈ
ｅｄ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎ．， １９８５
に記載されている。該ペプチドの投薬量は、投与の形態
及び個々に選ばれた活性物質によって変動するであろう
。更にまた、それは治療を受ける個々の被投与体によっ
ても変動する。一般的に、治療は、その環境下での最良
の効果が得られるまで、少しずつ投薬量を増やしながら
行われる。一般に、該ペプチドは、最も望ましくは、い
かなる有害なまたは有毒な副作用もなく、抗ウィルス効
果を概してもたらす濃度レベルで投与される。 【００３６】局所投与に関しては、該ペプチドは、例え
ば、皮膚または口の部分または生殖器の腔等の身体の感
染した領域へ患部を十分に覆う量で、適当な局所組成物
として表皮に投与される。この治療は繰り返すべきで、
例えば、病巣が治癒するまで４〜６時間毎に行う。全身
投与する場合の投薬量に関しては、前述のとおり変動す
るであろうが、式１のペプチドは、１日当たり体重１ｋ
ｇに付き１０〜１０００ｍｃｇ の投薬量で投与される
。しかしながら、１日当たり体重１ｋｇに付き５０〜５
００ｍｃｇ の範囲の投薬レベルで投与するのが、効果
的な結果を達成するのに最も望ましく採用される。 【００３７】本発明の他の局面は、ヘルペスウィルスを
予防できる量の式１のペプチドまたは治療学的に許容し
得るそれらの塩と生理学的に許容し得る化粧品用担体を
含有する化粧品組成物を含む。例えば、皮膚軟化剤等の
付加成分を該組成物中に含んでもよい。本発明の化粧品
組成物は、皮膚のヘルペス性病変の大発生を防止するた
めに予防的に使用される。該組成物は皮膚の過敏な領域
に毎夜適用してもよい。一般に、化粧品組成物は局所に
適用する対応する医薬組成物よりペプチドの含有量が少
ない。化粧品組成物中のペプチドの好ましい量の範囲は
、０．０１〜０．２重量％である。 【００３８】上記で開示した組成物は、ヘルペスウィル
ス感染症の治療のための有効かつ比較的安全な薬剤であ
ることが示されているが、これら組成物に他の抗ウィル
ス性薬剤または試剤を同時に投与して有益な効果を得る
ことを排除するものではない。かかる他の抗ウィルス性
薬剤または試剤には、アサイクロビアー（ａｃｙｃｌｏ
ｖｉｒ） 及び抗ウィルス性界面活性剤またはアスキュ
ライ（Ｓ．Ｓ．Ａｓｃｕｌａｉ） 及びラップ（Ｆ．Ｒ
ａｐｐ）によって米国特許第 ４５０７２８１号（１９
８５年３月２６日発行）に開示された如き抗ウィルス性
インターフェロンがある。 【００３９】以下の実施例は本発明を更に説明するもの
である。特に指定しない限り、溶液で使用している％は
Ｗ／Ｖ％を意味する。該実施例で使用する略号は、ＢＯ
Ｐ：（ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ）トリス（
ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフ
ェート、Ｂｚｌ：ベンジル基、ＣＨ２ Ｃｌ２ ：塩化
メチレン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ
：ジイソプロピルエチルアミン、Ｅｔ２ Ｏ：ジエチル
エーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノ
ール、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＭ
：Ｎ‐メチルモルホリン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーを意味する。温度は摂
氏で表示した。 【００４０】 【実施例】実施例１ 中間体４‐シクロヘキシルアミ
ノ‐４‐オキソブタン酸の調製 ピリジン（１５ｍｌ）中に無水コハク酸（２．５９ｇ、
２５．９ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液中にシクロ
ヘキシルアミンを０℃で滴下した。次いで、該混合液を
室温（２０〜２２℃）下で６時間攪拌した。攪拌後ピリ
ジンを減圧下で留去し、残渣を１０％クエン酸水溶液中
に注入した。得られた沈澱を濾取し、１０％クエン酸水
溶液、次いで水でよく洗浄した。該沈澱を減圧下に乾燥
し、表題の化合物（３．８１ｇ、７４％）を得た。ｍｐ
．１６８〜１７０℃。生成物の構造はＮＭＲで確認した
。 【００４１】無水コハク酸を式ＨＯＯＣ‐Ｑ‐ＣＯＯＨ
（Ｑは本明細書の定義通り）の酸から誘導された適当な
無水物と置き換え、及び／または、シクロヘキシルアミ
ンを式Ｒ１ ＮＨ２ （Ｒ１ は本明細書の定義通り）
の適当なアミンと置き換えて、対応する式Ｒ１ ＮＨＣ
Ｏ‐Ｑ‐ＣＯＯＨの中間体を得た。例えば、無水コハク
酸を ｃｉｓ‐ １，２‐シクロヘキサンジカルボン酸
と置き換え、シクロヘキシルアミンを１‐エチルプロピ
ルアミンと置き換えて、 ｄ，ｌ‐ ｃｉｓ‐２‐〔（
１‐エチルプロピルアミノ）カルボニル〕シクロヘキサ
ンカルボン酸を得た。 【００４２】実施例２ 中間体Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐ＯＨの調製 攪拌下、アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解したＢｏ
ｃ‐Ａｓｐ‐ＯＢｚｌ（４７．６０ｇ、０．１４７ｍｏ
ｌ ）中にＮ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（２４
．３２ｇ、０．１５ｍｏｌ ）を少量ずつ添加した。４
５分後、反応混合液を０℃に冷却し、ピロリジン（１３
．４ｍｌ、０．１６ｍｏｌ ）を滴下した。次いで、該
混合液を室温で攪拌し反応を完結させた（ＴＬＣで判定
、所要約３時間）。この溶媒を減圧下に留去し、残渣を
ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解させた。有機相を１０
％ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍｌ）、１規定ＮａＯＨ水
溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ
４ ）。減圧下で有機相を濃縮して無色透明のオイルを
得、放置すると固体化した。該生成物をＥｔＯＨ（２０
０ｍｌ）に溶解し、２０重量％活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）
２ ２００ｍｇを触媒として常圧で２０時間水素化した
。反応混合物をケイソウ土で濾過した。濾液を濃縮して
得られた残渣をヘキサン／Ｅｔ２ Ｏから再結晶し、目
的の化合物を得た（３７．１０ｇ、８８％）。ｍｐ．１
１４〜１１６℃。生成物の構造はＮＭＲで確認した。 【００４３】この実施例の操作においてピロリジンを適
当なアミン（例えば、ジエチルアミンまたはＮ，Ｏ‐ジ
メチルヒドロキシルアミン）で置き換えることによって
、対応する複数のＮ‐置換アスパラギン酸類似体を得る
ことができる。 実施例３ 中間体Ｂｏｃ‐Ａｓｐ〔１（Ｓ）‐メチル
ヘプチルオキシ〕‐ＯＨの調製 Ｂｏｃ‐Ａｓｐ‐ＯＢｚｌ（１０．２ｇ、３１．６ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル溶液を０℃でＮ，Ｎ’‐カルボ
ニルジイミダゾール（５．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（８ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）‐オク
タノール（６ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）及び４‐ジメチ
ルアミノピリジン（２００ｍｇ）の混合物に加えた。該
混合液を３時間攪拌したあと濃縮乾固した。残渣をＥｔ
ＯＡｃに溶解させ、１規定ＨＣｌ水溶液、１規定ＮａＨ
ＣＯ３ 水溶液で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ４ ）濃縮
した。得られたオイルをクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２
，溶離液：ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（７：３）〕で精製
し、Ｂｏｃ‐Ａｓｐ〔１（Ｓ）‐メチルヘプチルオキシ
〕‐ＯＢｚｌ（９２％収率）を得た。 該生成物をエタノール中で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２ ／Ｃ
の存在下に水素化し、表題の化合物（固体）を定量的に
得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ
０．９（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１０Ｈ）、１．４
５（ｓ，９Ｈ）、２．８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０（ｄｄ
，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）
及び５．５５（ｄ，１Ｈ）。 【００４４】同様にして複数のＢｏｃ‐Ａｓｐ‐ＯＨの
エステル類似体を調製した。 実施例４ 中間体Ｂｏｃ‐２（Ｓ）‐アミノ‐５‐シ
クロペンチル‐４‐オキソペンタン酸の調製 ＤＭＦ（１００ｍｌ）にＢｏｃ‐２（Ｓ）‐アミノ‐４
‐ケト‐ １，６‐ヘキサンジカルボン酸１‐ベンジル
エステル６‐（４‐ニトロフェニル）メチルエステル（
４．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を溶解した。該溶液にＮａ
２ ＣＯ３ （４．０７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び
１，４‐ジヨードブタン（３．５９ｇ、１１．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、該混合液を室温で１８時間攪拌し、次いで
５０℃で３時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残渣
をＥｔＯＡｃに溶解し、１規定ＨＣｌ水溶液及び水で洗
浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し溶媒を留去して粗
生成物を得た。該粗生成物をクロマトグラフィー〔Ｓｉ
Ｏ２ ，溶離液：ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（４：１）〕で
精製し、対応する表題の化合物のベンジルエステルを得
た（４．３ｇ）。該ベンジルエステルを水素化反応〔メ
タノール中２０％Ｐｄ（ＯＨ）２ ／Ｃの存在下で１８
時間〕に付し、後処理（実施例１参照）をして表題の化
合物を得た（１４０ｍｇ）。生成物のＮＭＲ及びＭＳは
予想した構造を支持するものであった。 【００４５】適当なヨウ素化アルキルを使用し本実施例
と同様にして、側鎖にケトンを有する複数のアミノ酸誘
導体類似体の中間体を得た。 実施例５ 中間体Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）Ψ［Ｃ
ＳＮＨ］Ｌｅｕ‐ＯＢｚｌの調製 Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｌｅｕ‐ＯＢｚｌ（２．９
０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びローソン（Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ）試薬〔ペダーソン（Ｕ．Ｐｅｄｅｒｓｏｎ）らに
よる Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ３８， ３２６７
（１９８２） 参照〕（１．１２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）
のトルエン（３０ｍｌ）混合液を２時間還流した。生成
物をカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２ ，溶離液：
ＣＨ２ Ｃｌ２ 〕に付し、表題の化合物を黄色オイル
として得た（２ｇ：主流分）。ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）
＋ 。 【００４６】同様にして複数のチオアミド類似体を得た
。 実施例６ ３‐アルキル‐または ３，３‐ジアルキ
ル‐ Ｌ‐アスパラギン酸中間体及び２（Ｓ）‐アミノ
‐３‐（１‐カルボキシシクロアルキル）酢酸中間体の
調製これらの中間体は、ボッケンスカ（Ｍ．Ｂｏｃｈｅ
ｎｓｋａ） 及びビエルナット（Ｊ．Ｆ．Ｂｉｅｒｎａ
ｔ） の方法〔 Ｒｏｃｚ． Ｃｈｅｍ．， ５０，
１１９５ （１９７６） ，Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．
， ８６， ４３９９０ｒ（１９７７）を参照〕に従っ
て調製することができ、式１においてＲ３ 及びＲ４
が水素である化合物を調製するのに使用される。 【００４７】例えば、（±）‐Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）（ＯＢｚｌ）‐ＯＨは以下のようにして調製される
。ジメチルスルホキシド及びＥｔ２ Ｏ（１：１，１２
０ｍｌ）の混合液に溶解した１‐ブロモシクロペンタン
カルボン酸エチルエステル〔１７．１ｇ、７７．３ｍｍ
ｏｌ、ハープ（Ｄ．Ｎ．Ｈａｒｐｐ） らによって Ｊ
． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４６， ３４２０ （１
９７５） に記載されている〕及び蒸留後のシアノ酢酸
エチル（１２．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）に、水素化ナト
リウム（４．５ｇ、鉱物油中６０％分散物、１２２ｍｍ
ｏｌ）を少量ずつ５時間を要して添加した。得られた赤
色スラリーを室温で１６時間攪拌したあと、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液（５ｍｌ）で処理した。得られた混
合液を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽
出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ水で２回洗浄し次いで食
塩水で洗浄した。該抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４ ）、濾
過及び濃縮し、暗赤色オイルを得た。この物質をシリカ
ゲルを充填した５×２５ｃｍのフラッシュカラムでクロ
マトグラフィー〔溶離液：ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン（１：
１０）〕に付した。得られた流分を濃縮して、α‐シア
ノ‐１‐カルボキシシクロペンタン酢酸ジエチルエステ
ルを無色透明粘稠液として得た（１３ｇ、６６％）。 【００４８】該化合物（１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃
で６規定ＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ）と混合した。溶解後
、反応混合液を油浴中で１２０℃で２４時間加熱した。 該時間経過後、ドライアイスロータリーエバポレーター
を使用して水を留去した。得られたを高真空で１８時間
乾燥した。乾燥した該物質をジオキサン（５０ｍｌ）及
び３規定ＮａＯＨ水溶液（５２ｍｌ）の混合液に溶解し
た。該溶液にジオキサン（２５ｍｌ）に溶かしたジ（ｔ
ｅｒｔ‐ブチル）ジカーボネート（１４．６ｇ、６７ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。追加の３規
定ＮａＯＨ水溶液を時々加えて混合液のｐＨを約１０に
維持した。反応後、該混合液を水（５００ｍｌ）で希釈
してＥｔ２ Ｏ（２００ｍｌ）で２回抽出した。水相を
固体クエン酸で酸性（ｐＨ＝３）にし、ＥｔＯＡｃ（３
００ｍｌ）で２回抽出した。 合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を水で３回洗浄し、次いで食
塩水で洗浄した。該抽出液を乾燥、濾過及び濃縮し、Ｂ
ｏｃ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐ＯＨを白色固体として得た
（１４ｇ、９６％）。 【００４９】該化合物（７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を乾
燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かし、Ｋ２ ＣＯ３ （７．
６ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（６．６ｍｌ、
５５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を室温で７時間攪
拌した。次いで、該反応混合液を水（５００ｍｌ）とＥ
ｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）の混合液中に注ぎ、その有機相
を水で２回洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。該抽出液
を乾燥、濾過及び濃縮し、淡黄色粘稠液を得た。この物
質をフラッシュクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２ ，溶離
液：ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（１２：１）〕に付し、流分
を濃縮してＢｏｃ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐ＯＨのジベン
ジル誘導体を低融点白色固体として得た（１１ｇ、９４
％）。該ジベンジル誘導体をテトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨの水溶液（２３．５ｍｌ、
１規定）を加えた。４時間経過後、反応混合液を水の中
に注ぎ、Ｅｔ２ Ｏで３回抽出した。水相を１０％クエ
ン酸水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。Ｅ
ｔＯＡｃ層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４ ）、濾過及び
濃縮し、Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（ＯＢｚｌ）‐Ｏ
Ｈを無色透明ゴム状物として得た（７．３ｇ、８２％）
。 【００５０】実施例７ （Ｓ）‐α‐アジド‐１‐
〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕シクロペンタン酢
酸ベンジルエステルの調製 表題の化合物は、エバンス（Ｅｖａｎ’ｓ）の助剤を利
用した不斉アジゾ化（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｚｉｄ
ａｔｉｏｎ）法に従って、アボール‐エネイン（Ａｂｏ
ｕｌ−Ｅｎｅｉｎ） らによる Ｐｈａｒｍ． Ａｃｔ
ａ Ｈｅｌｖ．， ５５， ５０ （１９８０） に記
載された２‐オキサスピロ［４．４］ノナン‐１，３‐
ジオンから調製される〔エバンス（Ｅｖａｎｓ） らに
よる Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １
１２ ， ４０１１ （１９９０） を参照〕。この化
合物のＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）の測定結
果は次の通りである。δ：４．５５（ｓ，１Ｈ）、５．
１２（ｓ，２Ｈ）及び７．４（ｍ，５Ｈ）。この化合物
は実施例１１で使用する。 【００５１】実施例８ （Ｒ，Ｓ）‐３‐（ １，
１‐ジメチルエチル）ジヒドロ‐ ２，５‐フランジオ
ンの調製（ａ） ピブアルデヒド（５．００ｇ、５８
ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（６．６０ｇ、５８．３
ｍｍｏｌ）、酢酸（３．５０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）及
びピリジン（４．６０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の混合液
を１時間還流した。ピブアルデヒド（５．００ｇ、５８
ｍｍｏｌ）の２回目の添加を行い、還流を１８時間継続
した。冷却後、該混合液を１規定ＨＣｌ水溶液（５０ｍ
ｌ）中に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出（
３×５０ｍｌ）し、有機層を合わせて１規定ＨＣｌ水溶
液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、濃縮して無色オ
イルを得た。該オイルをＳｉＯ２ を担体とし、ヘキサ
ン‐ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離液とするフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、２‐シアノ‐ ４，４‐ジメ
チル‐２‐ペンテン酸エチルエステルを無色オイルとし
て得た（７．６９ｇ、７３％収率）。 （ｂ） この化合物（７．６９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ
）を氷酢酸（２．６０ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び無水ピリ
ジン（３．４２ｇ、４３ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃に
加熱した。シアン化カリウムを添加したあと、無水エタ
ノール（６ｍｌ）を加えた。該混合液を５０℃で４５分
間加熱し、室温まで冷却したあと、１規定ＨＣｌ水溶液
（２５ｍｌ）及びＥｔ２ Ｏ（１００ｍｌ）に分配した
。Ｅｔ２ Ｏ層を分離し、１規定ＨＣｌ水溶液（２×２
０ｍｌ）及び食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４ ）、濃縮して ２，３‐ジシアノ‐ ４
，４‐ジメチル‐２‐ペンタン酸エチルエステルを褐色
オイルとして得た（８．８３ｇ、１００％粗収率）。 （ｃ） この生成物（１１ｇ）を濃ＨＣｌ（１５０ｍ
ｌ）中に懸濁し、該混合液を２４時間還流し、次いで、
アイスバス中で冷却した。得られた白色沈澱を集め、水
で洗浄し、真空乾燥に付した。該固体をＥｔＯＡｃ（３
００ｍｌ）中に溶解し、不溶物を濾過により除去した。 濾液を減圧下に濃縮し得られたオイルをヘキサン中で粉
砕した。得られた結晶を集め、 （Ｒ，Ｓ）‐２‐（１
，１‐ジメチルエチル）‐１，４‐ブタン二酸を得た（
７．９５ｇ、９５％収率）。 （ｄ） この化合物（７．９５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を
無水酢酸（１１ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１
１０℃で２時間加熱した。加熱後、該混合液を真空蒸留
に付し、本実施例の表題の化合物をオイルとして得た（
ｂｐ．１４０〜１４５℃／１２ｍｍ、７．０８ｇ、８８
％収率）。該オイルを冷却すると固化した。 【００５２】実施例９ （Ｒ，Ｓ）‐２‐（ １，
１‐ジメチルエチル）‐４‐オキソ‐４‐（１‐エチル
プロピルアミノ）ブタン酸の調製実施例８の （Ｒ，Ｓ
）‐３‐（ １，１‐ジメチルエチル）ジヒドロ‐ ２
，５‐フランジオン（５．００ｇ、３２ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。 該溶液に攪拌下ゆっくりと（１‐エチルプロピル）アミ
ン（６．１３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
８時間攪拌し、次いで、Ｅｔ２ Ｏ及び１０％クエン酸
水溶液（各６０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水
相はＥｔ２ Ｏ（３×２５ｍｌ）で抽出した。 有機相を合わせて１０％クエン酸水溶液（２×２５ｍｌ
）、食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）、濃縮した。残渣をＥｔ２ Ｏ中で粉砕し、表題の化
合物を白色固体として得た（４．６５ｇ、５９％収率）
。該化合物は実施例１１で使用する。 【００５３】実施例１０ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ
２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌ
ｅｕ‐ＯＨの調製Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）‐ＯＨ（
１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ．Ｌｅｕ‐Ｏ
Ｂｚｌ（１．５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（
２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０
ｍｌ）に溶解した。ＮＭＭ（０．２７ｍｌ、２．５ｍｍ
ｏｌ）を該溶液に添加し、室温で２時間攪拌したあと、
ＴＬＣで反応の状況を見ながら該カップリング反応を完
結させた。減圧下で溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに
転溶した。この有機相を１規定ＨＣｌ水溶液（２×２０
ｍｌ）、１規定ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍｌ）及びＣ
ｕＳＯ４ の飽和水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４
）及び濃縮して、Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）‐Ｌｅ
ｕ‐ＯＢｚｌを無色オイルとして得た。該化合物を３０
％ＴＦＡ塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液で処理し、得ら
れた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒及び残存してい
るＴＦＡを留去するとオイル状の残渣が得られ、Ｅｔ２
Ｏ‐ヘキサンで粉砕することにより、Ｈ‐Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）‐Ｌｅｕ‐ＯＢｚｌのＴＦＡ塩を白色固体とし
て得た。 【００５４】アセトニトリル（１０ｍｌ）中で、実施例
２で記載したＢｏｃ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐ＯＨ（１
１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、上記ＴＦＡ塩、ＢＯＰ（
１７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２２ｍ
ｌ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して上記のカップリング操
作を繰り返した。 上記したようにカップリング生成物を脱保護し、Ｈ‐Ａ
ｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）‐Ｌｅｕ‐Ｏ
ＢｚｌのＴＦＡ塩を吸湿性の黄褐色固体として得た。 【００５５】同様のカップリング操作を使用して、アセ
トニトリル（１０ｍｌ）中で、ＢＯＰ（１７７ｍｇ、０
．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２２ｍｌ、２．０ｍｍ
ｏｌ）で上記ＴＦＡ塩を実施例１に記載した４‐（１‐
エチルプロピルアミノ）‐４‐オキソブタン酸（７５ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とカップリングした。反応後、保
護基を付した生成物、Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
）‐Ｌｅｕ‐ＯＢｚｌをフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２ ，溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製した。 【００５６】精製した保護基を付した生成物を１０重量
％Ｐｄ‐Ｃ（１００ｍｇ）を使用してエタノール中、常
圧下で３時間水素化した。次いで、触媒をケイソウ土で
濾過して除去し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＥｔ２
Ｏ中で粉砕し、表題の化合物を白色固体として得た（純
度９６％：ＨＰＬＣ）。ＭＳ：６０６（Ｍ＋Ｎａ）＋
。実施例１１ Ｅｔ２ ＣＨＮＨ‐ＣＯＣＨ２ ＣＨ
〔 （Ｓ）‐Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐γＭｅＬｅｕ‐ＯＨの
調製（ａ） ３０％ＴＦＡ塩化メチレン溶液に溶かし
たＢｏｃ‐γＭｅＬｅｕ‐ＯＢｚｌ（０．２７２ｇ、０
．８１ｍｍｏｌ）を０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去
し残渣を減圧下に乾固し、得られたＴＦＡ塩をアセトニ
トリル（２０ｍｌ）に溶解した。該溶液にＮＭＭ（０．
５３ｍｌ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、実施
例７で記載した （Ｓ）‐α‐アジド‐１‐〔（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕シクロペンタン酢酸（０．２
６９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（０．４６４ｇ
、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶
解した。該溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（２×２５ｍｌ）
、Ｎａ２ ＣＯ３ 飽和水溶液（２×２５ｍｌ）及び食
塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、有機相を濃縮して、Ｎ‐｛
（Ｓ）‐α‐アジド‐１‐〔（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕シクロペンタンアセチル｝‐２（Ｓ） ‐ア
ミノ‐ ４，４‐ジメチルペンタン酸ベンジルエステル
を黄色オイルとして得た（０．４００ｇ、９６％収率）
。 【００５７】（ｂ） この化合物（０．３１２ｇ、０
．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、Ｓ
ｎＣｌ２ （０．２０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。該混合液をア
ルゴン気流下、反応温度が室温になるまで４時間攪拌し
た。反応混合液を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（
５０ｍｌ）に溶解した。該溶液を５％ＮａＨＣＯ３ 水
溶液で塩基性にした。 有機相を分離し、Ｈ２ Ｏ（２０ｍｌ）及び食塩水（２
０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｋ２ ＣＯ３ で乾燥し、濾過
して、濃縮乾固し、Ｎ‐｛ （Ｓ）‐α‐アミノ‐１‐
〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕シクロペンタンア
セチル｝‐２（Ｓ） ‐アミノ‐ ４，４‐ジメチルペ
ンタン酸ベンジルエステルを白色固体として得た（０．
３００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）。 【００５８】（ｃ） このアミンをアセトニトリル（
２０ｍｌ）に溶解し、該溶液にＮＭＭ（０．３９ｍｌ、
３．６ｍｍｏｌ）、実施例２に記載したＢｏｃ‐Ａｓｐ
（ピロリジノ）‐ＯＨ（０．３４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ
）及びＢＯＰ（０．５８３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添
加した。該混合液を室温で１８時間攪拌したあと、溶媒
を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解した。 該溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（２×２０ｍｌ）、Ｎａ２
ＣＯ３ 飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。次いで、
該溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４ ）してのち、濃縮乾固した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２ ，
溶離液：ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（１：１）〕で精製し、
Ｎ’‐〔Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル）‐
２（Ｓ） ‐アミノ‐４‐オキソ‐４‐ピロリジノブタ
ノイル〕‐Ｎ‐｛α‐アミノ‐１‐〔（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕シクロペンタンアセチル｝‐２（Ｓ）
‐アミノ‐ ４，４‐ジメチルペンタン酸ベンジルエ
ステル〔Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙ
Ｐｎ）‐γＭｅＬｅｕ‐ＯＨジベンゾエート〕を無色泡
状物として得た（０．４５９ｇ、１００％）。 【００５９】（ｄ） この化合物（０．３８５ｇ、０
．５ｍｍｏｌ）を３０％ＴＦＡ塩化メチレン溶液に溶か
し、０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し残渣を減圧下
に乾燥した。得られたＴＦＡ塩をアセトニトリル（２０
ｍｌ）に溶解し、この実施例の（ｃ）で記載した操作に
従い、ＢＯＰ（０．３０９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＮ
ＭＭ（０．６５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例
９で記載した （Ｒ，Ｓ）‐２‐（ １，１‐ジメチル
エチル）‐４‐オキソ‐４‐（１‐エチルプロピルアミ
ノ）ブタン酸（０．１４６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカッ
プリングした。得られた生成物は２つのジアステレオマ
ーの混合物である。異性体をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２，溶離液：ＥｔＯＡｃ）で分離すると、
極性の小さい異性体〔０．１００ｇ、Ｒｆ０．７１（Ｅ
ｔＯＡｃ）〕と極性の大きい異性体〔０．１２０ｇ、Ｒ
ｆ０．４２（ＥｔＯＡｃ）〕が得られた。極性の大きい
異性体、即ち、この実施例の表題の化合物を水素化反応
に付した〔エタノール中１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、Ｈ２
１気圧で３時間〕。反応完結後、４５μＭ膜で濾過し
て反応混合液から触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣
をＥｔ２ Ｏ中で粉砕し得られた白色固体を集め、真空
下で乾燥して、この実施例の表題のペプチドを得た（５
１ｍｇ、５３％収率、純度９２％：ＨＰＬＣ）。 【００６０】適当な中間体と共に、実施例１０及び１１
の連続的なカップリング及び脱保護操作は、次の実施例
の表に例示した如き式１の化合物を調製するのに使用す
ることができる。ある場合には、実施例１０に記載した
ように、最終生成物の沈澱は純度の高い物質を与えない
。そのような場合には、該生成物は、０．０６％ＴＦＡ
水溶液‐０．０６％ＴＦＡアセトニトリル溶液で勾配を
つけた溶離液を使用してＣ‐１８逆相カラムで半分取（
ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ） ＨＰＬＣで精製し
た。このために、粗精製物を０．１Ｍ塩化アンモニウム
水溶液に溶かし、精製処理の前に溶液のｐＨを０．１Ｍ
酢酸水溶液を使用して約７に戻した。ジアステレオマー
の混合物に適用する場合も、この様式で分離される。 【００６１】市販のＢｏｃ‐アミノ酸が使用された。非
天然アミノ酸はＢｏｃ保護した形で使用された。それら
は市販のものか、市販の対応するアミノ酸を炭酸ジｔｅ
ｒｔ‐ブチルと反応させることによって、または、標準
的な方法によって容易に調製された。Ｎ‐アルキル化Ｂ
ｏｃアミノ酸は市販であるか、または、対応するＢｏｃ
‐アミノ酸の標準的なＮ‐アルキル化反応によって調製
することができる。例えば、Ｂｏｃ‐Ｎ‐Ｍｅ‐Ａｓｐ
（ＮＥｔ２ ）‐ＯＨは、Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＮＥｔ２
）‐ＯＨを２．５当量のヨウ化メチル及び２．１当量の
水素化カリウムとＴＨＦ中０℃で１８時間反応させて、
Ｂｏｃ‐Ｎ‐Ｍｅ‐Ａｓｐ（ＮＥｔ２ ）‐ＯＨとその
対応するメチルエステルとの混合物を生成させることに
よって得られる。該混合物は（例えば、ジアゾメタンで
）完全にエステル化され、次いで、（例えば、ＮａＯＨ
／Ｈ２ Ｏ／ジオキサンで）加水分解されて目的とする
化合物を生成する。 【００６２】実施例１２ 単純ヘルペスウィルス（Ｈ
ＳＶ、１型）リボヌクレオチド還元酵素の抑制ａ）酵素
の調製ＨＳＶ‐１リボヌクレオチド還元酵素（部分精製
品）は、コーエン（Ｅ．Ａ．Ｃｏｈｅｎ） らによる
Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ．，６６， ７３３ （１
９８５）に記載されているように、１０プラーク形成ユ
ニット／細胞でＦＨＳＶ‐１ウィルス株に感染した静止
性ＢＨＫ‐２１／Ｃ１３細胞から得られる。 ｂ）測定方法及び例示したペプチドについての結果ガウ
ドレアウ（Ｐ．Ｇａｕｄｒｅａｕ）らの Ｊ． Ｂｉｏ
ｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６２， １２４１３ （１９８
７）によって記載された操作に従って測定し、下記の表
に挙げた結果が得られた。式１の各化合物の酵素抑制能
は、その化合物の酵素活性最大抑制値の５０％（ＩＣ５
０）を達成する化合物濃度として表示した。酵素調製物
の個々の活性を基準にすると、各測定で使用した酵素調
製物のユニット数は一定であった。結果は、試験化合物
を使用しないコントロール実験で得られた活性との比で
あり、４回測定した平均値である。なお、この４回の各
測定値は相互に１０％未満でしか変動しなかった。 【００６３】表━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━式１の化合物
ＦＡＢ／ＭＳ ＩＣ５０（μＭ）（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━実施例１０の化合物６
０６ ２．９実施例１１の化合物
７０８＊３ ０．１７Ｅｔ２ ＣＨＮＨ
ＣＯ‐（ ｃｉｓ‐ １，２‐ ６
３７ ３．７及び２．２１＊１シクロヘキサンジイル
）‐ＣＯ‐Ａｓｐ‐（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐
ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯ‐（ ｃｉｓ‐ＣＨ＝ＣＨ）
‐ ６０４ ２１ＣＯ‐Ａｓｐ（
ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨ
ＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６２０２
．０（Ｎ‐Ｍｅ）‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌ
ｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ
‐ ６３４ １．４及び６０＊１Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ジＭｅ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥ
ｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６２４＊３ ０．３５，３．６ ＊１Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨ
シクロヘキシルアミノ‐ＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ‐
６１８ ２２ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯ
‐（ １，２‐フェニレン）‐ ６５４
６．５ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐
Ｌｅｕ‐ＯＨＭｅ２ ＣＨＣＨ２ ＮＨＣＯＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ＣＯ‐ ５９２ ７５＊２
Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＭｅ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
５７８ １８Ａｓｐ（ピロリジノ）
‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２
ＣＨ２ ＣＯ‐ ７０６
４．４＊２Ａｓｐ〔１（Ｓ）‐メチルヘプチルオ
キシ〕‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ Ｃ
ＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６
４３ ２０Ａｓｐ（４‐クロロブチ
ルオキシ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣ
ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６３５
９ＮＨＣＨ（２‐オキソノニル）
‐ＣＯ‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣ
Ｈ２ ＣＨ２ＣＯ‐ ６０５
３．４ＮＨＣＨ（２‐シクロペンチル‐２‐
オキソエチル）‐ＣＯ‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６３５ ７５Ａｓｐ（シクロヘキシ
ルオキシ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣ
ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６３０＊３
９．９Ａｓｐ〔Ｎ（ＣＨ３ ）ＣＨ２ ＣＨ２
ＯＣＯ‐ＣＨ３ 〕‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ Ｃ
ＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ５
８８＊３ １１Ａｓｐ〔Ｎ（ＣＨ３ ）ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ＯＨ〕‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨ
ＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６７６
１２Ａｓｐ（ ３，３，５‐トリメ
チルヘキサハイドロアゼピノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ
Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６０４ ７５Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）‐Ａｓｐ（ジＭｅ）‐ＮＨ〔ＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ（
ＣＨ３ ）３ 〕Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２
ＣＯ‐ ５９２
９．１Ａｓｐ（アゼチジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥ
ｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６４６ ３．５Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
７３２ ０．７３Ａｓｐ（Ｎ‐Ｍｅ
‐Ｎ‐オクチル）‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨ
Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６３２ ５．０Ａｓｐ（ピ
ロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐（Ｌ‐ロイシノール
）ＣＨ３ （ＣＨ２ ）７ ＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２
‐ ６４８ ５０ＣＯ‐Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━＊１ ＨＰＬＣによる分離が可能なジアス
テレオマー＊２ ＨＰＬＣによって精製した単一のジ
アステレオマー＊３ （Ｍ＋Ｈ）＋ 【００６４】本発明の化合物の他の例には、（４Ｆ‐Ｐ
ｈ）ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
Ａｓｐ（モルホリノ）‐Ａｓｐ‐Ｔｂｇ‐ＯＨＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ＮＥｔ２
）‐Ψ［ＣＳＮＨ］Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＭｅＣＨ（
Ｃｌ）ＣＨ２ ＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨＥｔＣＯ‐Ａｓｐ
（ＮＥｔ２ ）‐Ａｓｐ（ジＥｔ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ
２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐ＮＨ〔ＣＨ２ ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３ ）２ 〕ＰｈＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨＣ
ＯＣＨ２ ＣＨＥｔＣＯ‐Ａｓｐ（ＮＥｔ２ ）Ａｓｐ
（Ｍｅ）‐Ｃｐｇ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２
ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（Ｂｕ）
‐ＮＨ〔ＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕Ｅｔ２ ＣＨＮ
ＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐（Ｌ‐ロイシノール）Ｅｔ２ Ｃ
ＨＮＨＣＯＣＨ〔 （Ｓ）‐ＣＨ（ＣＨ３ ）２ 〕Ｃ
Ｏ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ
２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔（Ｓ）‐Ｃ（ＣＨ３
）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）‐ＮＨ〔ＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕Ｅ
ｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔 （Ｓ）‐Ｃ（ＣＨ
３ ）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃ
ｙＰｎ）‐（Ｌ‐γＭｅ‐ロイシノール）及びＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔 （Ｓ）‐Ｃ（ＣＨ３ ）
３ 〕ＣＯ‐ＮＨＣＨ（３，３‐ジメチル‐２‐オキソ
ブチル）‐ＣＯ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐γＭｅＬｅｕ‐
ＯＨがある。
るペプチド誘導体に関する。より具体的には、本発明は
、ヘルペスウィルスに抗する活性を示すペプチド誘導体
（以下、ペプチドという）、該ペプチドを含む医薬組成
物及化粧品組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】ヘルペスウィルス科は、ヒトや多くの大
切な家畜を苦しめる広範囲の感染症の原因になる。これ
らウィルスによって起こる疾病には、厄介な単純疱疹か
ら高度に破滅的な中枢神経系の感染症（脳炎）まである
。この科のより一般的な仲間には、単純疱疹及び生殖器
障害の原因となる単純ヘルペスウィルス（１及び２型）
；水痘及び帯状疱疹を引き起こす水痘‐帯状疱疹ウィル
ス；及び単核細胞症を引き起こすＥＢウィルスを含む。 抗ウィルス治療法は、この１０年間に目立った発展をみ
せたが、ヘルペスウィルス感染症治療の効果的で安全な
治療剤の要求は、依然存在し続けている。この分野にお
ける目下の治療剤を再調査するには、ナハタ（Ｍ．Ｃ．
Ｎａｈａｔａ）による「抗ウィルス剤：薬物動態学，副
作用及び治療的利用」，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｔｅｃｈ
ｎｏｌ．， ３， １００ （１９８７） を参照すれ
ばよい。 【０００３】本出願は、抗ヘルペスウィルス活性を有す
るペプチド誘導体を開示するものである。広範囲に安全
性を備えるこれら抗ヘルペスウィルス性ペプチドの比較
的選択的な反応は、該ペプチドをヘルペス感染症と戦う
望ましい薬剤たらしめる。抗ヘルペス活性を有するペプ
チドの群は知られていない。そのような群を報告した実
例としては、デュティア（Ｄｕｔｉａ） らの Ｎａｔ
ｕｒｅ， ３２１， ４３９ （１９８６）、コーエン
（Ｅ．Ａ． Ｃｏｈｅｎ）らのＮａｔｕｒｅ， ３２１
， ４４１ （１９８６） 、１９８７年７月８日に公
表されたスバク‐シャープ（Ｓｕｂａｋ−Ｓｈａｒｐｅ
）らの英国特許出願第 ２１８５０２４号、１９８７年
１１月２５日に公表されたコーエン（Ｅ．Ａ． Ｃｏｈ
ｅｎ）らのヨーロッパ特許出願第２４６６３０号、１９
８８年１１月２３日に公表されたフレイジンガー（Ｒ．
Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ）らのヨーロッパ特許出願第２９
２２５５号、１９８９年３月２１日に発行されたフレイ
ジンガー（Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ）らの米国特許第
４８１４４３２号、１９８９年６月６日に発行された
ガルスキー（Ｖ．Ｗ．Ｇａｒｓｋｙ）らの米国特許第
４８３７３０４号及び１９８９年７月４日に発行された
コロンノ（Ｒ． Ｃｏｌｏｎｎｏ）らの米国特許第 ４
８４５１９５号がある。以前に報告された主題のペプチ
ドは、特徴的な構造及び生物学的差異によって本願のペ
プチドと区別され得る。 【０００４】 【発明の内容】本発明のペプチドは、式１で示されるペ
プチドまたは治療学的に許容し得るそれらの塩である。 Ｒ１ ＮＨ‐ＣＯ‐Ｑ‐ＣＯ‐ＮＲ２ ‐ＣＨ〔ＣＨ２
ＣＯ‐Ｙ〕‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＣＨ〔ＣＲ３ Ｒ４ ＣＯ
ＯＨ〕‐ＣＷ‐ＮＨ‐ＣＨＲ５ ‐Ｚ １ 〔式中、Ｒ１ はＣ１−１０アルキル基、ハロゲン，水
酸基または低級アルコキシ基でモノ置換されたＣ１−１
０アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアル
キル低級アルキル基、フェニル低級アルキル基または、
ハロゲン，水酸基または低級アルコキシ基でモノ置換さ
れたフェニル低級アルキル基であり、Ｒ２ は水素また
は低級アルキル基であり、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ
独立して水素または低級アルキル基であるか、または、
Ｒ３ 及びＲ４ がそれらが結合している炭素原子と共
に低級シクロアルキル基を形成しており、Ｒ５ は低級
アルキル基、低級シクロアルキル基または低級シクロア
ルキル低級アルキル基である。 【０００５】Ｑは、 （ａ） ‐ＣＨＲ６ ＣＲ７ Ｒ８ ‐（Ｒ６ 、Ｒ７
及びＲ８ はそれぞれ独立して水素または低級アルキ
ル基であるか、または、Ｒ６ 及びＲ７がそれらが結合
している炭素原子と共に低級シクロアルキル基を形成し
かつＲ８ は水素である。）、 （ｂ） ‐ＣＨ＝ＣＨ‐、または （ｃ） Ｒ９ 置換ｏ‐フェニレン基、つまり、下式【
０００６】 【化１】 【０００７】（Ｒ９ は水素、ハロゲン、水酸基、低級
アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
ジ低級アルキルアミノ基である。）からなる群から選ば
れた２価基であり、Ｗは、オキソ基またはチオキソ基で
あり、Ｙは、 （ａ） Ｃ１−１４アルコキシ基、Ｃ３−１４アルケニ
ルオキシ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）ｎ ‐Ｏ‐（
ｎは１，２または３の整数）、低級シクロアルキルオキ
シ基、低級シクロアルキル基でモノ置換された低級アル
コキシ基、フェノキシ基、水酸基，ハロゲン，低級アル
キル基または低級アルコキシ基でモノ置換されたフェノ
キシ基、フェニル低級アルコキシ基または芳香環が水酸
基，ハロゲン，低級アルキル基または低級アルコキシ基
で置換されたフェニル低級アルコキシ基、または、 （ｂ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級アルキル基であ
り、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。）、または、（
ｃ） ＮＲ１０Ｒ１１｛Ｒ１０は水素または低級アルキ
ル基であり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、低級シク
ロアルキル基、低級シクロアルキル基でモノ置換された
低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン，低級アルキル
基または低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル基
、フェニル低級アルキル基、芳香環がハロゲン，低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフェニル
低級アルキル基、またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈｅ
ｔは窒素、酸素または硫黄から選ばれた１または２のヘ
テロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環基を表す
。）｝、または、 （ｄ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１はそれらが
結合している窒素原子と共にアゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、
ピペラジノ基、４‐低級アルキルピペラジノ基または
３，３，５‐トリメチルヘキサハイドロアゼピノ基を形
成する。）、または、 （ｅ） Ｃ１−１４アルキル基、低級シクロアルキル基
、低級シクロアルキル基でモノ置換された低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、芳香環がハロゲン，低級
アルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフェニ
ル低級アルキル基、またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈ
ｅｔは窒素、酸素または硫黄から選ばれた１または２の
ヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環基を表
す。）であり、そして、Ｚは水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ２
ＣＯＯＨ、ＣＨ２ ＯＨまたは５‐１Ｈ‐テトラゾリル
基である。〕【０００８】本発明のペプチドの好ましい
グル−プは、式１において、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、
Ｒ４ 、Ｒ５ 及びＷが上記に定義された通りであり、
Ｑが、 （ａ） ‐ＣＨＲ６ ＣＲ７ Ｒ８ ‐（Ｒ６ は水素
でありかつＲ７ 及びＲ８ はそれぞれ独立して水素ま
たは低級アルキル基であるか、または、Ｒ６ 及びＲ７
はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシ
ル基を形成しかつＲ８ が水素である。）、 （ｂ） シス配座の‐ＣＨ＝ＣＨ‐、または（ｃ） Ｒ
９ 置換ｏ‐フェニレン基（Ｒ９ は水素、塩素、フッ
素、水酸基またはメトキシ基である。）で示される基か
らなる群から選ばれた２価基であり、Ｙが、（ａ） Ｃ
１−１４アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、
低級シクロアルキルメトキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基、または、 （ｂ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級アルキル基であ
り、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。）、または、（
ｃ） ＮＲ１０Ｒ１１｛Ｒ１０は水素または低級アルキ
ル基であり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、Ｃ３−１
４アルケニルオキシ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）３
‐Ｏ‐、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル
メチル基、フェニル基、ハロゲン，低級アルキル基また
は低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル基、フェ
ニル低級アルキル基、ハロゲン，低級アルキル基または
低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル低級アルキ
ル基、またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈｅｔは２‐ピ
ロリル基、２‐ピリジニル基、４‐ピリジニル基、２‐
フリル基、２‐イソキサゾリル基及び２‐チアゾリル基
から選ばれたヘテロ環基である。）｝、または、 （ｄ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１はそれらが
結合している窒素原子と共にアゼチジノ基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基または ３，３，５‐
トリメチルヘキサハイドロアゼピノ基を形成する。）、
または、（ｅ） Ｃ１−１４アルキル基、低級シクロア
ルキル基、低級シクロアルキルメチル基、フェニル低級
アルキル基またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈｅｔは２
‐ピロリル基、２‐ピペリジニル基、４‐ピペリジニル
基、２‐フリル基、２‐イソキサゾリル基及び２‐チア
ゾリル基から選ばれたヘテロ環基である。）であり、そ
して、Ｚが水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ ＣＯＯＨまたはＣ
Ｈ２ ＯＨであるペプチドまたは治療学的に許容し得る
それらの塩である。 【０００９】より好ましいペプチドのグループは、式１
において、Ｒ１ がＣ１−１０アルキル基、水酸基でモ
ノ置換されたＣ１−１０アルキル基、低級シクロアルキ
ル基または低級シクロアルキルメチル基であり、Ｒ２
が水素またはメチル基であり、Ｒ３ 及びＲ４ がそれ
ぞれ独立して水素、メチル、エチルまたはプロピル基で
あるか、またはＲ３ 及びＲ４ がそれらが結合してい
る炭素原子と共に低級シクロヘキシル基を形成しており
、Ｒ５ が１‐メチルエチル基、 １，１‐ジメチルエ
チル基、１‐メチルプロピル基、２‐メチルプロピル基
、 ２，２‐ジメチルプロピル基、シクロペンチル基、
シクロペンチルメチル基、シクロヘキシル基またはシク
ロヘキシルメチル基であり、Ｑが １，２‐エタンジイ
ル基（エチレン基）、 ２，２‐ジメチル‐１，２ ‐
エタンジイル基、２（Ｓ）‐（１，１‐ジメチルエチル
） ‐１，２ ‐エタンジイル基、２（Ｓ）‐（１‐メ
チルエチル） ‐１，２ ‐エタンジイル基、 ｃｉｓ
‐１，２−シクロヘキサンジイル基、 ｃｉｓ‐１，２
‐エテンジイル基または １，２‐フェニレン基であ
り、Ｗがオキソ基であり、そして、ＹがＣ１−１４アル
コキシ基、Ｃ３−１４アルケニルオキシ基、ＣＨ３（Ｏ
ＣＨ２ ＣＨ２）３ ‐Ｏ‐、低級シクロアルキルオキ
シ基、低級シクロアルキルメトキシ基、フェニル低級ア
ルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級アルキル基
であり、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。）、または
ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は水素または低級アルキル基で
あり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、低級シクロアル
キル基、低級シクロアルキルメチル基、フェニル基、フ
ェニル低級アルキル基またはピリジニル低級アルキル基
）、またはＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１はそれら
が結合している窒素原子と共にアゼチジノ基、ピロリジ
ノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または ３，３，５
‐トリメチルヘキサハイドロアゼピノ基を形成する。）
、またはＣ１−１４アルキル基、低級シクロアルキル基
、低級シクロアルキルメチル基、フェニル低級アルキル
基またはピリジニル低級アルキル基であり、そして、Ｚ
が水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ ＣＯＯＨまたはＣＨ２ Ｏ
Ｈであるペプチドまたは治療学的に許容し得るそれらの
塩である。 【００１０】最も好ましいペプチドのグループは、式１
において、Ｒ１ が１‐エチルプロピル基、１‐メチル
エチル基またはシクロヘキシル基であり、Ｒ２ 、Ｒ３
及びＲ４ が直上に挙げた通りであり、Ｒ５ が２‐
メチルプロピル基または２，２−ジメチルプロピル基で
あり、Ｑが １，２‐エタンジイル基、 ２，２‐ジメ
チル‐１，２ ‐エタンジイル基、２（Ｓ）‐（１，１
‐ジメチルエチル） ‐１，２ ‐エタンジイル基、２
（Ｓ）‐（１‐メチルエチル） ‐１，２ ‐エタンジ
イル基、 ｃｉｓ‐１，２ ‐シクロヘキサンジイル基
、ｃｉｓ‐１，２ ‐エテンジイル基または １，２‐
フェニレン基であり、Ｗがオキソ基であり、Ｙがヘキシ
ルオキシ基、１‐メチルヘプチルオキシ基、オクチルオ
キシ基、デシルオキシ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）
３ ‐Ｏ‐、フェニルプロポキシ基、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ
基、エチルアミノ基、フェニルアミノ基、フェニルエチ
ルアミノ基、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐フェニルエチルアミノ基
、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ
基、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルアミノ基、Ｎ‐メチル‐Ｎ
‐オクチルアミノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピ
ペリジノ基、モルホリノ基、 ３，３，５‐トリメチル
ヘキサハイドロアゼピノ基、メチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、１‐メチルヘプチル基、デシル基、ウンデシ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
キシルメチル基またはフェニルプロピル基であり、そし
て、Ｚが水素、ＣＯＯＨまたはＣＨ２ ＯＨ（但し、Ｚ
が水素であるときは、Ｒ３ は水素、メチル基またはエ
チル基でかつＲ４ がメチル基またはエチル基であるか
、または、Ｒ３ 及びＲ４ がそれらが結合している炭
素原子と共に形成する低級シクロアルキル基）であるペ
プチドまたは治療学的に許容し得るそれらの塩である。 【００１１】本発明は、ヘルペスウィルスに対し有効量
の式１のペプチドまたは治療学的に許容し得るそれらの
塩と薬学的または獣医学的に許容し得る担体とを含有す
る医薬組成物を含むものである。また、本発明は、式１
のペプチドまたは治療学的に許容し得るそれらの塩と局
所適用に適した生理学的に許容し得る担体とを含有する
化粧品組成物を含むものである。 【００１２】本発明の主要な局面は、ヘルペスウィルス
に対し有効量の式１のペプチドまたは治療学的に許容し
得るそれらの塩を哺乳動物に投与することによって、哺
乳動物（ヒトを除く）のヘルペスウィルス感染症を治療
または予防する方法にある。いま一つの本発明の主要な
局面は、ヘルペスウィルスリボヌクレオチド還元酵素を
有するヘルペスウィルスに有効量の式１のペプチドまた
は治療学的に許容し得るそれらの塩を接触させることに
よって、ヘルペスウィルスの複製を抑制する方法にある
。 【００１３】以下に式１のペプチドの調製方法を示す。 式１は、次のように表すこともできる。 【００１４】 【化２】 【００１５】アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関して「
残基」という語は、α‐アミノ酸のカルボキシ基の水酸
基及びα‐アミノ基の水素を除去することによって誘導
された基を意味する。全般的に、アミノ酸及びその保護
基を示すためにここで使用される略語は、ＩＵＰＡＣ‐
ＩＵＢ生化学命名法委員会が推奨するところに基づいて
いる〔Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３８， ９ （１９８４）参
照〕。例えば、Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ｔｈｒ，Ａｌａ，Ｉｌ
ｅ，Ａｓｐ，Ｓｅｒ及びＬｅｕは、それぞれグリシン、
Ｌ‐バリン、 Ｌ‐トレオニン、 Ｌ‐アラニン、
Ｌ‐イソロイシン、 Ｌ‐アスパラギン酸、 Ｌ‐セリ
ン及び Ｌ‐ロイシンを表す。 【００１６】式１のペプチドの主鎖（即ち、バックボー
ン）に残っている不斉炭素原子は、末端基を除いて、Ｓ
配座を有している。アミノ酸または誘導アミノ酸残基の
側鎖に残っている不斉炭素原子は、末端基の不斉炭素原
子も含めて、ＳまたはＲ配座を有してもよい。記号「Ｔ
ｂｇ」は、２（Ｓ）‐アミノ‐ ３，３‐ジメチルブタ
ン酸のアミノ酸残基を表す。記号「Ｃｐｇ」は、 （Ｓ
）‐α‐アミノシクロペンタン酢酸のアミノ酸残基を表
す。記号「γＭｅＬｅｕ」は、２（Ｓ）‐アミノ‐ ４
，４‐ジメチルペンタン酸のアミノ酸残基を表す。記号
「 Ｌ‐γＭｅ‐ロイシノール」は、α‐アミノ基から
１個の水素が除去された２（Ｓ）‐アミノ‐ ４，４‐
ジメチルペンタノールを表す。 【００１７】その他ここで使用される記号は、 （Ｓ）
‐２‐（メチルアミノ）ブタン二酸の残基を表す（Ｎ‐
Ｍｅ）Ａｓｐ、 （Ｓ）‐α‐アミノ‐１‐カルボキシ
シクロブタン酢酸の残基を表すＡｓｐ（ｃｙＢｕ）、（
Ｓ） ‐α‐アミノ‐１‐カルボキシシクロペンタン酢
酸の残基を表すＡｓｐ（ｃｙＰｎ）、２（Ｓ）‐アミノ
‐４‐オキソ‐４‐ピロリジノブタン酸アミドの残基を
表すＡｓｐ（ピロリジノ） があり、Ａｓｐ（モルホリ
ノ） 、Ａｓｐ（ＮＥｔ２ ）及びＡｓｐ（Ｎ‐Ｍｅ‐
Ｎ‐オクチル） は、同様に、ピロリジノ基がそれぞれ
モルホリノ基、ジエチルアミノ基及びＮ‐メチル‐Ｎ‐
オクチルアミノ基で置き代わった対応するアミドの残基
を表す。記号「Ａｓｐ（ジＭｅ） 」は、２（Ｓ）‐ア
ミノ‐ ３，３‐ジメチルブタン二酸、即ち、３，３‐
ジメチル‐ Ｌ‐アスパラギン酸の残基を表す。同様に
、Ａｓｐ（ジＥｔ） 、Ａｓｐ（Ｂｕ）及びＡｓｐ（Ｍ
ｅ） はそれぞれ ３，３‐ジエチル‐ Ｌ‐アスパラ
ギン酸、３‐ブチル‐ Ｌ‐アスパラギン酸及び３‐メ
チル‐ Ｌ‐アスパラギン酸を表す。 【００１８】「ハロゲン」という語は、臭素、塩素、フ
ッ素またはヨウ素から選ばれるハロゲン基を意味する。 ここで使用されている「低級アルキル基」という語は、
単独で使用されている場合及びある基と組み合わせて使
用されている場合のいずれの場合も、１〜６の炭素原子
を有する直鎖状のアルキル基及び３〜６の炭素原子を有
する分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ヘキシル、１‐メチルエチル、１‐メ
チルプロピル、２‐メチルプロピル及び １，１‐ジメ
チルエチル基を含む。 【００１９】ここで使用されている「低級シクロアルキ
ル基」という語は、単独で使用されている場合及びある
基と組み合わせて使用されている場合のいずれの場合も
、３〜６の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味
し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシル基を含む。ここで使用されている「低
級アルコキシ基」という語は、１〜４の炭素原子を有す
る直鎖状のアルコキシ基及び３〜４の炭素原子を有する
分枝状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、１‐メチルエトキシ、ブトキシ及び １，
１‐ジメチルエトキシ基を含む。最後に挙げた基は、ｔ
ｅｒｔ‐ブトキシ基として一般に知られている。 【００２０】ここで使用されている「アミノ基」という
語は、式‐ＮＨ２ のアミノ基を意味する。ここで使用
されている「低級アルキルアミノ基」という語は、１〜
６の炭素原子を有するアルキルアミノ基を意味し、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、１‐メチル
エチルアミノ及び ２‐メチルブチルアミノ基を含む。 ジ低級アルキルアミノ基という語は、各基が１〜６の炭
素原子を有する２つの低級アルキル基の置換基を有する
アミノ基を意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
エチルメチルアミノ基等を含む。 【００２１】ここで使用されている「Ｃ１−１０アルキ
ル基」という語は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖状
及び分枝状のアルキル基を意味する。ここで使用されて
いる「Ｃ１−１４アルキル基」という語は、１〜１４の
炭素原子を有する直鎖状及び分枝状のアルキル基を意味
する。 ここで使用されている「フェニルＣ２−１０アルカノイ
ル基」という語は、フェニル基が置換した１‐オキソア
ルキル基を意味する。この１‐オキソアルキル基部分は
２〜１０の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の１‐
オキソアルキル基であり、例えば、１‐オキソ‐３‐フ
ェニルプロピル、１‐オキソ‐５‐メチル‐６‐フェニ
ルヘキシル基がある。ここで使用されている「フェニル
Ｃ３−１０アルケノイル基」という語は、フェニル基が
置換した１‐オキソアルケノイル基を意味する。この１
‐オキソアルケノイル基部分は３〜１０の炭素原子を有
する直鎖状または分枝状の１‐オキソアルケノイル基で
あり、例えば、２‐メチル‐１‐オキソ‐３‐フェニル
‐３‐ペンテニル基がある。 【００２２】２つのアミノ酸残基の３文字表示の間に使
用される記号「Ψ［ＣＳＮＨ］」は、ペプチド中のそれ
ら残基間の通常のアミド結合が、表示の通り、チオアミ
ドで置換されていることを意味する。ここで使用されて
いる「薬学的に許容し得る担体」または「獣医学的に許
容し得る担体」という語は、無毒で、一般に活性成分に
対して不活性で活性成分に負に作用しないビヒクルを意
味する。 【００２３】ここで使用されている「生理学的に許容し
得る担体」という語は、その中に含まれる活性成分と反
応せず、かつ、活性成分の有効性を減少させない１また
はそれ以上の無毒な賦形剤の許容し得る化粧品用ビヒク
ルを意味する。ここで使用されている「獣医学的に許容
し得る担体」という語は、薬物と反応せず、その有効性
を減少させない１またはそれ以上の無毒で薬学的に許容
し得る賦形剤を含む薬物を家畜に投与するために使用す
る生理学的に許容し得るビヒクルを意味する。 【００２４】「有効量」という語は、抗ウィルス剤の予
め決定された抗ウィルス量、即ち、生体内でウィルスに
対し十分に有効な薬剤の量を意味する。ここで使用され
ている「カップリング剤」という語は、アミノ酸または
ペプチドの遊離カルボキシ基と別のアミノ酸またはペプ
チドの遊離アミノ基とを脱水カップリングして、両反応
体間にアミド結合を形成することのできる試剤を意味す
る。同じく、かかる試剤は酸とアルコールのカップリン
グに有効に作用して対応するエステルを形成する。該試
剤はカルボキシ基を活性化して脱水カップリングを容易
にしまたは促進する。かかるカップリング剤及びそれに
よって活性化される官能基は、ペプチドの化学の一般的
な教科書、例えば、シュレダー（Ｅ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ
）とラブケ（Ｋ．Ｌ．Ｌｕｂｋｅ） による“Ｔｈｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”（Ｖｏｌ． １， Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．，
１９６５， ｐｐ ２−１２８）及びコップル（Ｋｏｐ
ｐｌｅ）による“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｍｉｎ
ｏ ａｃｉｄｓ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎ
ｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９６６，
ｐｐ ３３−５１）に記載されている。カップリング
剤の例としては、塩化チオニル、ジフェニルホスホリル
アジド、１，１’‐カルボニルジイミダゾール、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ‐ヒドロキシコハク酸ま
たはジシクロヘキシルカルボジイミド存在下での１‐ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールがある。非常に実用的で有
用なカップリング剤は、カストロ（Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ）
らによる Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
１２１９ （１９７５） に記載されている（ベンゾ
トリアゾール‐１‐イルオキシ）トリス（ジメチルアミ
ノ）‐ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートであ
り、単独で使用しても１‐ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの存在下で使用してもよい〔ハドソン（Ｄ．Ｈｕｄｓ
ｏｎ）による Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５３，
６１７ （１９８８）も参照のこと〕。 【００２５】合成方法 式１のペプチドは、アミノ酸残基及び／またはペプチド
断片の従来の溶液カップリングの如きペプチド合成にお
いて常用される手段を導入した方法によって調製され得
、もし望ましいならば固相法によっても調製され得る。 かかる手段とは、例えば、シュレダーとラブケにより上
掲の教科書シリーズ“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎ
ａｌｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ”に、グロス（Ｅ．Ｇｒｏｓｓ） らにより Ｅｄｓ
．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９７９−１９８７， Ｖｏｌｕ
ｍｅｓ １−８ に、またスチュアート（Ｊ．Ｍ．Ｓｔ
ｅｗａｒｔ） 及びヤング（Ｊ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ） に
より“Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ”， ２ｎｄ ｅｄ．， Ｐｉｅｒｃ
ｅ Ｃｈｅｍ． Ｃｏ．， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ
， ＵＳＡ， １９８４ に記載されている。 【００２６】ペプチド合成の前掲の方法の共通の特徴は
、種々のアミノ酸残基または誘導アミノ酸残基の反応性
側鎖を適当な保護基で保護して、その保護基が最終的に
外されるまで該反応性側鎖で化学反応が起こるのを防止
することである。通常はアミノ酸のα‐アミノ基が保護
されてカルボキシ基が反応に付され、次いで、該α‐ア
ミノ基の保護基を選択的に外して該α‐アミノ基が反応
できるようにする。あと１つの共通の特徴は、アミノ酸
残基またはペプチド断片のＣ‐末端カルボキシル基（も
し存在するなら、それはペプチドのＣ‐末端官能基にな
る筈である）を適当な保護基で最初に保護して、目的と
するペプチドの配列が組み立てられその保護基が外され
るまで、該カルボキシル基で化学反応が起こるのを防止
することである。 【００２７】従って、一般的に式１のペプチドは、目的
とするペプチドの配列順に、アミノ酸若しくは誘導アミ
ノ酸残基または該ペプチドの断片を段階的にカップリン
グすることによって調製することができる。即ち、必要
であれば適当に保護し、そして、段階的カップリング反
応の完了時点でもし保護基が存在するなら全てを外し、
式１のペプチドを得るのである。より具体的なプロセス
は後記の実施例で説明する。 【００２８】本発明の式１のペプチドは治療学的に許容
し得る塩の形で得ることができる。特定のペプチドが塩
基として機能する残基を有する場合において、該塩基の
かかる塩の例としては、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸
、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸またはｐ‐
トルエンスルホン酸、並びに、タンニン酸またはカルボ
キシメチルセルロース等の多価酸等の有機酸との塩、及
び、例えば、塩酸等のハロゲン酸または硫酸またはリン
酸の如き無機酸との塩がある。もし望ましいなら、特定
の酸付加塩をボイソンナス（Ｒ．Ａ．Ｂｏｉｓｓｏｎｎ
ａｓ）らによるＨｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ，
４３， １８４９ （１９６０） に記載されている方
法で適当なイオン交換樹脂で処理することによって無毒
で薬学的に許容し得る塩の如き他の酸付加塩に転換され
得る。 【００２９】特定のペプチドが１またはそれ以上の遊離
のカルボキシ基を有する場合において、該カルボキシ基
のかかる塩の例としては、ナトリウム、カリウムまたは
カルシウムカチオンとの塩、または、例えば、トリエチ
ルアミンまたはＮ‐メチルモルホリンの有機強塩基との
塩がある。 抗ヘルペス活性 式１のペプチドの抗ウィルス活性は、単純ヘルペスウィ
ルス：タイプ１及び２（ＨＳＶ‐１及びＨＳＶ‐２）及
び、例えば、水痘‐帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）、ＥＢ
ウィルス（ＥＢＶ）、ウマヘルペスウィルス（ＥＨＶ）
及びサイトメガロウィルス等の他のヘルペスウィルスの
複製に対する該化合物の抑制的効果を明らかにする生化
学的、微生物学的及び生物学的操作によって証明するこ
とができる。 【００３０】前掲の全てのウィルスが、それらの複製の
ためにデオキシリボヌクレオチドを合成するのに際して
、それら自身のリボヌクレオチド還元酵素に依存すると
いう事実は注目するに値する。この事実は、本発明のペ
プチドについて見出された抗ウィルス活性に直接には関
連していないかもしれないが、前記の化合物は、今まで
のところ、それらの複製のためにＤＮＡを合成するに際
してリボヌクレオチド還元酵素に依存する全てのウィル
スに対して、抗ウィルス性を有していたのである。 【００３１】後記の実施例で、式１の代表的なペプチド
のヘルペスリボヌクレオチド還元酵素に対する抑制効果
が注目される。この目立ったヘルペスリボヌクレオチド
還元酵素の抑制に関して、注目すべきことは、正常細胞
の複製に要求される細胞リボヌクレオチド還元酵素活性
に対しては、該ペプチドは相対的に抑制効果が極小かま
たは抑制効果を示さないことである。 【００３２】式１のペプチドのウィルス複製に対する抑
制効果を証明する方法は、細胞培養法である。例えば、
スペクター（Ｔ．Ｓｐｅｃｔｏｒ） らによる Ｐｒｏ
ｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ，
８２， ４２５４ （１９８５） を参照のこと。ペ
プチドの治療効果は、実験動物を使用して証明すること
ができ、例えば、ケルン（Ｅ．Ｒ．Ｋｅｒｎ）らによる
Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ３， ２
５３ （１９８３）に記載されたスイスウェブスターネ
ズミにおける陰部疱疹感染症に基づく分析法を使用する
ことができる。 【００３３】本発明のペプチドまたは治療学的に許容し
得る塩のあるものを抗ウィルス剤として用いる場合、例
えば、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体を含
むビヒクルに含めて、ヒト、ブタまたはウマ等の温血動
物に局所投与または全身投与する。担体の比率はペプチ
ドの溶解性及び化学的特性によって決定され、投与経路
及び標準的な生物学的プラクティスによって選択される
。 【００３４】局所投与には、該ペプチドは、薬学的に許
容し得るビヒクル中に０．１〜１０％、好ましくは０．
５〜５％の活性物質を含有するように製剤してもよい。 該製剤は、溶液剤、クリーム剤またはローション剤の形
であてもよい。全身投与には、式１のペプチドは、薬学
的に許容し得るビヒクルまたは担体との組成物として、
静脈、皮下または筋肉注射のいずれかによって投与され
る。注射する場合、無菌の水のビヒクル中に溶解して該
ペプチドを使用することが好ましい。かかるビヒクルは
、また、緩衝液または保存剤並びに十分量の薬学的に許
容し得る塩または該溶液に等張性を付与するグルコース
を含むことができる。 【００３５】上記に挙げた製剤に使用する適当なビヒク
ル及び担体は、標準的は薬学の教科書、例えば、「レミ
ングトンの薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」１７ｔｈ
ｅｄ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎ．， １９８５
に記載されている。該ペプチドの投薬量は、投与の形態
及び個々に選ばれた活性物質によって変動するであろう
。更にまた、それは治療を受ける個々の被投与体によっ
ても変動する。一般的に、治療は、その環境下での最良
の効果が得られるまで、少しずつ投薬量を増やしながら
行われる。一般に、該ペプチドは、最も望ましくは、い
かなる有害なまたは有毒な副作用もなく、抗ウィルス効
果を概してもたらす濃度レベルで投与される。 【００３６】局所投与に関しては、該ペプチドは、例え
ば、皮膚または口の部分または生殖器の腔等の身体の感
染した領域へ患部を十分に覆う量で、適当な局所組成物
として表皮に投与される。この治療は繰り返すべきで、
例えば、病巣が治癒するまで４〜６時間毎に行う。全身
投与する場合の投薬量に関しては、前述のとおり変動す
るであろうが、式１のペプチドは、１日当たり体重１ｋ
ｇに付き１０〜１０００ｍｃｇ の投薬量で投与される
。しかしながら、１日当たり体重１ｋｇに付き５０〜５
００ｍｃｇ の範囲の投薬レベルで投与するのが、効果
的な結果を達成するのに最も望ましく採用される。 【００３７】本発明の他の局面は、ヘルペスウィルスを
予防できる量の式１のペプチドまたは治療学的に許容し
得るそれらの塩と生理学的に許容し得る化粧品用担体を
含有する化粧品組成物を含む。例えば、皮膚軟化剤等の
付加成分を該組成物中に含んでもよい。本発明の化粧品
組成物は、皮膚のヘルペス性病変の大発生を防止するた
めに予防的に使用される。該組成物は皮膚の過敏な領域
に毎夜適用してもよい。一般に、化粧品組成物は局所に
適用する対応する医薬組成物よりペプチドの含有量が少
ない。化粧品組成物中のペプチドの好ましい量の範囲は
、０．０１〜０．２重量％である。 【００３８】上記で開示した組成物は、ヘルペスウィル
ス感染症の治療のための有効かつ比較的安全な薬剤であ
ることが示されているが、これら組成物に他の抗ウィル
ス性薬剤または試剤を同時に投与して有益な効果を得る
ことを排除するものではない。かかる他の抗ウィルス性
薬剤または試剤には、アサイクロビアー（ａｃｙｃｌｏ
ｖｉｒ） 及び抗ウィルス性界面活性剤またはアスキュ
ライ（Ｓ．Ｓ．Ａｓｃｕｌａｉ） 及びラップ（Ｆ．Ｒ
ａｐｐ）によって米国特許第 ４５０７２８１号（１９
８５年３月２６日発行）に開示された如き抗ウィルス性
インターフェロンがある。 【００３９】以下の実施例は本発明を更に説明するもの
である。特に指定しない限り、溶液で使用している％は
Ｗ／Ｖ％を意味する。該実施例で使用する略号は、ＢＯ
Ｐ：（ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ）トリス（
ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフ
ェート、Ｂｚｌ：ベンジル基、ＣＨ２ Ｃｌ２ ：塩化
メチレン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ
：ジイソプロピルエチルアミン、Ｅｔ２ Ｏ：ジエチル
エーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノ
ール、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＮＭＭ
：Ｎ‐メチルモルホリン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーを意味する。温度は摂
氏で表示した。 【００４０】 【実施例】実施例１ 中間体４‐シクロヘキシルアミ
ノ‐４‐オキソブタン酸の調製 ピリジン（１５ｍｌ）中に無水コハク酸（２．５９ｇ、
２５．９ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液中にシクロ
ヘキシルアミンを０℃で滴下した。次いで、該混合液を
室温（２０〜２２℃）下で６時間攪拌した。攪拌後ピリ
ジンを減圧下で留去し、残渣を１０％クエン酸水溶液中
に注入した。得られた沈澱を濾取し、１０％クエン酸水
溶液、次いで水でよく洗浄した。該沈澱を減圧下に乾燥
し、表題の化合物（３．８１ｇ、７４％）を得た。ｍｐ
．１６８〜１７０℃。生成物の構造はＮＭＲで確認した
。 【００４１】無水コハク酸を式ＨＯＯＣ‐Ｑ‐ＣＯＯＨ
（Ｑは本明細書の定義通り）の酸から誘導された適当な
無水物と置き換え、及び／または、シクロヘキシルアミ
ンを式Ｒ１ ＮＨ２ （Ｒ１ は本明細書の定義通り）
の適当なアミンと置き換えて、対応する式Ｒ１ ＮＨＣ
Ｏ‐Ｑ‐ＣＯＯＨの中間体を得た。例えば、無水コハク
酸を ｃｉｓ‐ １，２‐シクロヘキサンジカルボン酸
と置き換え、シクロヘキシルアミンを１‐エチルプロピ
ルアミンと置き換えて、 ｄ，ｌ‐ ｃｉｓ‐２‐〔（
１‐エチルプロピルアミノ）カルボニル〕シクロヘキサ
ンカルボン酸を得た。 【００４２】実施例２ 中間体Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐ＯＨの調製 攪拌下、アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解したＢｏ
ｃ‐Ａｓｐ‐ＯＢｚｌ（４７．６０ｇ、０．１４７ｍｏ
ｌ ）中にＮ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（２４
．３２ｇ、０．１５ｍｏｌ ）を少量ずつ添加した。４
５分後、反応混合液を０℃に冷却し、ピロリジン（１３
．４ｍｌ、０．１６ｍｏｌ ）を滴下した。次いで、該
混合液を室温で攪拌し反応を完結させた（ＴＬＣで判定
、所要約３時間）。この溶媒を減圧下に留去し、残渣を
ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解させた。有機相を１０
％ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍｌ）、１規定ＮａＯＨ水
溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ
４ ）。減圧下で有機相を濃縮して無色透明のオイルを
得、放置すると固体化した。該生成物をＥｔＯＨ（２０
０ｍｌ）に溶解し、２０重量％活性炭担持Ｐｄ（ＯＨ）
２ ２００ｍｇを触媒として常圧で２０時間水素化した
。反応混合物をケイソウ土で濾過した。濾液を濃縮して
得られた残渣をヘキサン／Ｅｔ２ Ｏから再結晶し、目
的の化合物を得た（３７．１０ｇ、８８％）。ｍｐ．１
１４〜１１６℃。生成物の構造はＮＭＲで確認した。 【００４３】この実施例の操作においてピロリジンを適
当なアミン（例えば、ジエチルアミンまたはＮ，Ｏ‐ジ
メチルヒドロキシルアミン）で置き換えることによって
、対応する複数のＮ‐置換アスパラギン酸類似体を得る
ことができる。 実施例３ 中間体Ｂｏｃ‐Ａｓｐ〔１（Ｓ）‐メチル
ヘプチルオキシ〕‐ＯＨの調製 Ｂｏｃ‐Ａｓｐ‐ＯＢｚｌ（１０．２ｇ、３１．６ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル溶液を０℃でＮ，Ｎ’‐カルボ
ニルジイミダゾール（５．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（８ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）‐オク
タノール（６ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）及び４‐ジメチ
ルアミノピリジン（２００ｍｇ）の混合物に加えた。該
混合液を３時間攪拌したあと濃縮乾固した。残渣をＥｔ
ＯＡｃに溶解させ、１規定ＨＣｌ水溶液、１規定ＮａＨ
ＣＯ３ 水溶液で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ４ ）濃縮
した。得られたオイルをクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２
，溶離液：ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（７：３）〕で精製
し、Ｂｏｃ‐Ａｓｐ〔１（Ｓ）‐メチルヘプチルオキシ
〕‐ＯＢｚｌ（９２％収率）を得た。 該生成物をエタノール中で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２ ／Ｃ
の存在下に水素化し、表題の化合物（固体）を定量的に
得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ
０．９（ｍ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１０Ｈ）、１．４
５（ｓ，９Ｈ）、２．８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０（ｄｄ
，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）
及び５．５５（ｄ，１Ｈ）。 【００４４】同様にして複数のＢｏｃ‐Ａｓｐ‐ＯＨの
エステル類似体を調製した。 実施例４ 中間体Ｂｏｃ‐２（Ｓ）‐アミノ‐５‐シ
クロペンチル‐４‐オキソペンタン酸の調製 ＤＭＦ（１００ｍｌ）にＢｏｃ‐２（Ｓ）‐アミノ‐４
‐ケト‐ １，６‐ヘキサンジカルボン酸１‐ベンジル
エステル６‐（４‐ニトロフェニル）メチルエステル（
４．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を溶解した。該溶液にＮａ
２ ＣＯ３ （４．０７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及び
１，４‐ジヨードブタン（３．５９ｇ、１１．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、該混合液を室温で１８時間攪拌し、次いで
５０℃で３時間加熱した。溶媒を留去し、得られた残渣
をＥｔＯＡｃに溶解し、１規定ＨＣｌ水溶液及び水で洗
浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し溶媒を留去して粗
生成物を得た。該粗生成物をクロマトグラフィー〔Ｓｉ
Ｏ２ ，溶離液：ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（４：１）〕で
精製し、対応する表題の化合物のベンジルエステルを得
た（４．３ｇ）。該ベンジルエステルを水素化反応〔メ
タノール中２０％Ｐｄ（ＯＨ）２ ／Ｃの存在下で１８
時間〕に付し、後処理（実施例１参照）をして表題の化
合物を得た（１４０ｍｇ）。生成物のＮＭＲ及びＭＳは
予想した構造を支持するものであった。 【００４５】適当なヨウ素化アルキルを使用し本実施例
と同様にして、側鎖にケトンを有する複数のアミノ酸誘
導体類似体の中間体を得た。 実施例５ 中間体Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）Ψ［Ｃ
ＳＮＨ］Ｌｅｕ‐ＯＢｚｌの調製 Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）Ｌｅｕ‐ＯＢｚｌ（２．９
０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びローソン（Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ）試薬〔ペダーソン（Ｕ．Ｐｅｄｅｒｓｏｎ）らに
よる Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ３８， ３２６７
（１９８２） 参照〕（１．１２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）
のトルエン（３０ｍｌ）混合液を２時間還流した。生成
物をカラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２ ，溶離液：
ＣＨ２ Ｃｌ２ 〕に付し、表題の化合物を黄色オイル
として得た（２ｇ：主流分）。ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）
＋ 。 【００４６】同様にして複数のチオアミド類似体を得た
。 実施例６ ３‐アルキル‐または ３，３‐ジアルキ
ル‐ Ｌ‐アスパラギン酸中間体及び２（Ｓ）‐アミノ
‐３‐（１‐カルボキシシクロアルキル）酢酸中間体の
調製これらの中間体は、ボッケンスカ（Ｍ．Ｂｏｃｈｅ
ｎｓｋａ） 及びビエルナット（Ｊ．Ｆ．Ｂｉｅｒｎａ
ｔ） の方法〔 Ｒｏｃｚ． Ｃｈｅｍ．， ５０，
１１９５ （１９７６） ，Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．
， ８６， ４３９９０ｒ（１９７７）を参照〕に従っ
て調製することができ、式１においてＲ３ 及びＲ４
が水素である化合物を調製するのに使用される。 【００４７】例えば、（±）‐Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）（ＯＢｚｌ）‐ＯＨは以下のようにして調製される
。ジメチルスルホキシド及びＥｔ２ Ｏ（１：１，１２
０ｍｌ）の混合液に溶解した１‐ブロモシクロペンタン
カルボン酸エチルエステル〔１７．１ｇ、７７．３ｍｍ
ｏｌ、ハープ（Ｄ．Ｎ．Ｈａｒｐｐ） らによって Ｊ
． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４６， ３４２０ （１
９７５） に記載されている〕及び蒸留後のシアノ酢酸
エチル（１２．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）に、水素化ナト
リウム（４．５ｇ、鉱物油中６０％分散物、１２２ｍｍ
ｏｌ）を少量ずつ５時間を要して添加した。得られた赤
色スラリーを室温で１６時間攪拌したあと、塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液（５ｍｌ）で処理した。得られた混
合液を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽
出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ水で２回洗浄し次いで食
塩水で洗浄した。該抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４ ）、濾
過及び濃縮し、暗赤色オイルを得た。この物質をシリカ
ゲルを充填した５×２５ｃｍのフラッシュカラムでクロ
マトグラフィー〔溶離液：ＥｔＯＡｃ‐ヘキサン（１：
１０）〕に付した。得られた流分を濃縮して、α‐シア
ノ‐１‐カルボキシシクロペンタン酢酸ジエチルエステ
ルを無色透明粘稠液として得た（１３ｇ、６６％）。 【００４８】該化合物（１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃
で６規定ＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ）と混合した。溶解後
、反応混合液を油浴中で１２０℃で２４時間加熱した。 該時間経過後、ドライアイスロータリーエバポレーター
を使用して水を留去した。得られたを高真空で１８時間
乾燥した。乾燥した該物質をジオキサン（５０ｍｌ）及
び３規定ＮａＯＨ水溶液（５２ｍｌ）の混合液に溶解し
た。該溶液にジオキサン（２５ｍｌ）に溶かしたジ（ｔ
ｅｒｔ‐ブチル）ジカーボネート（１４．６ｇ、６７ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。追加の３規
定ＮａＯＨ水溶液を時々加えて混合液のｐＨを約１０に
維持した。反応後、該混合液を水（５００ｍｌ）で希釈
してＥｔ２ Ｏ（２００ｍｌ）で２回抽出した。水相を
固体クエン酸で酸性（ｐＨ＝３）にし、ＥｔＯＡｃ（３
００ｍｌ）で２回抽出した。 合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を水で３回洗浄し、次いで食
塩水で洗浄した。該抽出液を乾燥、濾過及び濃縮し、Ｂ
ｏｃ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐ＯＨを白色固体として得た
（１４ｇ、９６％）。 【００４９】該化合物（７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を乾
燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かし、Ｋ２ ＣＯ３ （７．
６ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（６．６ｍｌ、
５５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を室温で７時間攪
拌した。次いで、該反応混合液を水（５００ｍｌ）とＥ
ｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）の混合液中に注ぎ、その有機相
を水で２回洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。該抽出液
を乾燥、濾過及び濃縮し、淡黄色粘稠液を得た。この物
質をフラッシュクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２ ，溶離
液：ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（１２：１）〕に付し、流分
を濃縮してＢｏｃ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐ＯＨのジベン
ジル誘導体を低融点白色固体として得た（１１ｇ、９４
％）。該ジベンジル誘導体をテトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨの水溶液（２３．５ｍｌ、
１規定）を加えた。４時間経過後、反応混合液を水の中
に注ぎ、Ｅｔ２ Ｏで３回抽出した。水相を１０％クエ
ン酸水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。Ｅ
ｔＯＡｃ層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４ ）、濾過及び
濃縮し、Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）（ＯＢｚｌ）‐Ｏ
Ｈを無色透明ゴム状物として得た（７．３ｇ、８２％）
。 【００５０】実施例７ （Ｓ）‐α‐アジド‐１‐
〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕シクロペンタン酢
酸ベンジルエステルの調製 表題の化合物は、エバンス（Ｅｖａｎ’ｓ）の助剤を利
用した不斉アジゾ化（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ａｚｉｄ
ａｔｉｏｎ）法に従って、アボール‐エネイン（Ａｂｏ
ｕｌ−Ｅｎｅｉｎ） らによる Ｐｈａｒｍ． Ａｃｔ
ａ Ｈｅｌｖ．， ５５， ５０ （１９８０） に記
載された２‐オキサスピロ［４．４］ノナン‐１，３‐
ジオンから調製される〔エバンス（Ｅｖａｎｓ） らに
よる Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １
１２ ， ４０１１ （１９９０） を参照〕。この化
合物のＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）の測定結
果は次の通りである。δ：４．５５（ｓ，１Ｈ）、５．
１２（ｓ，２Ｈ）及び７．４（ｍ，５Ｈ）。この化合物
は実施例１１で使用する。 【００５１】実施例８ （Ｒ，Ｓ）‐３‐（ １，
１‐ジメチルエチル）ジヒドロ‐ ２，５‐フランジオ
ンの調製（ａ） ピブアルデヒド（５．００ｇ、５８
ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（６．６０ｇ、５８．３
ｍｍｏｌ）、酢酸（３．５０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）及
びピリジン（４．６０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の混合液
を１時間還流した。ピブアルデヒド（５．００ｇ、５８
ｍｍｏｌ）の２回目の添加を行い、還流を１８時間継続
した。冷却後、該混合液を１規定ＨＣｌ水溶液（５０ｍ
ｌ）中に注いだ。得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出（
３×５０ｍｌ）し、有機層を合わせて１規定ＨＣｌ水溶
液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、濃縮して無色オ
イルを得た。該オイルをＳｉＯ２ を担体とし、ヘキサ
ン‐ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離液とするフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、２‐シアノ‐ ４，４‐ジメ
チル‐２‐ペンテン酸エチルエステルを無色オイルとし
て得た（７．６９ｇ、７３％収率）。 （ｂ） この化合物（７．６９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ
）を氷酢酸（２．６０ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び無水ピリ
ジン（３．４２ｇ、４３ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃に
加熱した。シアン化カリウムを添加したあと、無水エタ
ノール（６ｍｌ）を加えた。該混合液を５０℃で４５分
間加熱し、室温まで冷却したあと、１規定ＨＣｌ水溶液
（２５ｍｌ）及びＥｔ２ Ｏ（１００ｍｌ）に分配した
。Ｅｔ２ Ｏ層を分離し、１規定ＨＣｌ水溶液（２×２
０ｍｌ）及び食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４ ）、濃縮して ２，３‐ジシアノ‐ ４
，４‐ジメチル‐２‐ペンタン酸エチルエステルを褐色
オイルとして得た（８．８３ｇ、１００％粗収率）。 （ｃ） この生成物（１１ｇ）を濃ＨＣｌ（１５０ｍ
ｌ）中に懸濁し、該混合液を２４時間還流し、次いで、
アイスバス中で冷却した。得られた白色沈澱を集め、水
で洗浄し、真空乾燥に付した。該固体をＥｔＯＡｃ（３
００ｍｌ）中に溶解し、不溶物を濾過により除去した。 濾液を減圧下に濃縮し得られたオイルをヘキサン中で粉
砕した。得られた結晶を集め、 （Ｒ，Ｓ）‐２‐（１
，１‐ジメチルエチル）‐１，４‐ブタン二酸を得た（
７．９５ｇ、９５％収率）。 （ｄ） この化合物（７．９５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を
無水酢酸（１１ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１
１０℃で２時間加熱した。加熱後、該混合液を真空蒸留
に付し、本実施例の表題の化合物をオイルとして得た（
ｂｐ．１４０〜１４５℃／１２ｍｍ、７．０８ｇ、８８
％収率）。該オイルを冷却すると固化した。 【００５２】実施例９ （Ｒ，Ｓ）‐２‐（ １，
１‐ジメチルエチル）‐４‐オキソ‐４‐（１‐エチル
プロピルアミノ）ブタン酸の調製実施例８の （Ｒ，Ｓ
）‐３‐（ １，１‐ジメチルエチル）ジヒドロ‐ ２
，５‐フランジオン（５．００ｇ、３２ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。 該溶液に攪拌下ゆっくりと（１‐エチルプロピル）アミ
ン（６．１３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１
８時間攪拌し、次いで、Ｅｔ２ Ｏ及び１０％クエン酸
水溶液（各６０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、水
相はＥｔ２ Ｏ（３×２５ｍｌ）で抽出した。 有機相を合わせて１０％クエン酸水溶液（２×２５ｍｌ
）、食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）、濃縮した。残渣をＥｔ２ Ｏ中で粉砕し、表題の化
合物を白色固体として得た（４．６５ｇ、５９％収率）
。該化合物は実施例１１で使用する。 【００５３】実施例１０ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ
２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌ
ｅｕ‐ＯＨの調製Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）‐ＯＨ（
１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ．Ｌｅｕ‐Ｏ
Ｂｚｌ（１．５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（
２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０
ｍｌ）に溶解した。ＮＭＭ（０．２７ｍｌ、２．５ｍｍ
ｏｌ）を該溶液に添加し、室温で２時間攪拌したあと、
ＴＬＣで反応の状況を見ながら該カップリング反応を完
結させた。減圧下で溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに
転溶した。この有機相を１規定ＨＣｌ水溶液（２×２０
ｍｌ）、１規定ＮａＯＨ水溶液（２×２０ｍｌ）及びＣ
ｕＳＯ４ の飽和水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４
）及び濃縮して、Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）‐Ｌｅ
ｕ‐ＯＢｚｌを無色オイルとして得た。該化合物を３０
％ＴＦＡ塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液で処理し、得ら
れた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒及び残存してい
るＴＦＡを留去するとオイル状の残渣が得られ、Ｅｔ２
Ｏ‐ヘキサンで粉砕することにより、Ｈ‐Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）‐Ｌｅｕ‐ＯＢｚｌのＴＦＡ塩を白色固体とし
て得た。 【００５４】アセトニトリル（１０ｍｌ）中で、実施例
２で記載したＢｏｃ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐ＯＨ（１
１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、上記ＴＦＡ塩、ＢＯＰ（
１７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２２ｍ
ｌ、２．０ｍｍｏｌ）を使用して上記のカップリング操
作を繰り返した。 上記したようにカップリング生成物を脱保護し、Ｈ‐Ａ
ｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）‐Ｌｅｕ‐Ｏ
ＢｚｌのＴＦＡ塩を吸湿性の黄褐色固体として得た。 【００５５】同様のカップリング操作を使用して、アセ
トニトリル（１０ｍｌ）中で、ＢＯＰ（１７７ｍｇ、０
．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２２ｍｌ、２．０ｍｍ
ｏｌ）で上記ＴＦＡ塩を実施例１に記載した４‐（１‐
エチルプロピルアミノ）‐４‐オキソブタン酸（７５ｍ
ｇ、０．４ｍｍｏｌ）とカップリングした。反応後、保
護基を付した生成物、Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ＯＢｚｌ
）‐Ｌｅｕ‐ＯＢｚｌをフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２ ，溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製した。 【００５６】精製した保護基を付した生成物を１０重量
％Ｐｄ‐Ｃ（１００ｍｇ）を使用してエタノール中、常
圧下で３時間水素化した。次いで、触媒をケイソウ土で
濾過して除去し、濾液を濃縮乾固した。残渣をＥｔ２
Ｏ中で粉砕し、表題の化合物を白色固体として得た（純
度９６％：ＨＰＬＣ）。ＭＳ：６０６（Ｍ＋Ｎａ）＋
。実施例１１ Ｅｔ２ ＣＨＮＨ‐ＣＯＣＨ２ ＣＨ
〔 （Ｓ）‐Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐γＭｅＬｅｕ‐ＯＨの
調製（ａ） ３０％ＴＦＡ塩化メチレン溶液に溶かし
たＢｏｃ‐γＭｅＬｅｕ‐ＯＢｚｌ（０．２７２ｇ、０
．８１ｍｍｏｌ）を０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去
し残渣を減圧下に乾固し、得られたＴＦＡ塩をアセトニ
トリル（２０ｍｌ）に溶解した。該溶液にＮＭＭ（０．
５３ｍｌ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、実施
例７で記載した （Ｓ）‐α‐アジド‐１‐〔（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕シクロペンタン酢酸（０．２
６９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（０．４６４ｇ
、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶
解した。該溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（２×２５ｍｌ）
、Ｎａ２ ＣＯ３ 飽和水溶液（２×２５ｍｌ）及び食
塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、有機相を濃縮して、Ｎ‐｛
（Ｓ）‐α‐アジド‐１‐〔（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕シクロペンタンアセチル｝‐２（Ｓ） ‐ア
ミノ‐ ４，４‐ジメチルペンタン酸ベンジルエステル
を黄色オイルとして得た（０．４００ｇ、９６％収率）
。 【００５７】（ｂ） この化合物（０．３１２ｇ、０
．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、Ｓ
ｎＣｌ２ （０．２０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノ
ール（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。該混合液をア
ルゴン気流下、反応温度が室温になるまで４時間攪拌し
た。反応混合液を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（
５０ｍｌ）に溶解した。該溶液を５％ＮａＨＣＯ３ 水
溶液で塩基性にした。 有機相を分離し、Ｈ２ Ｏ（２０ｍｌ）及び食塩水（２
０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｋ２ ＣＯ３ で乾燥し、濾過
して、濃縮乾固し、Ｎ‐｛ （Ｓ）‐α‐アミノ‐１‐
〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕シクロペンタンア
セチル｝‐２（Ｓ） ‐アミノ‐ ４，４‐ジメチルペ
ンタン酸ベンジルエステルを白色固体として得た（０．
３００ｇ、０．６ｍｍｏｌ）。 【００５８】（ｃ） このアミンをアセトニトリル（
２０ｍｌ）に溶解し、該溶液にＮＭＭ（０．３９ｍｌ、
３．６ｍｍｏｌ）、実施例２に記載したＢｏｃ‐Ａｓｐ
（ピロリジノ）‐ＯＨ（０．３４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ
）及びＢＯＰ（０．５８３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添
加した。該混合液を室温で１８時間攪拌したあと、溶媒
を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解した。 該溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（２×２０ｍｌ）、Ｎａ２
ＣＯ３ 飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。次いで、
該溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４ ）してのち、濃縮乾固した
。残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔ＳｉＯ２ ，
溶離液：ヘキサン‐ＥｔＯＡｃ（１：１）〕で精製し、
Ｎ’‐〔Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル）‐
２（Ｓ） ‐アミノ‐４‐オキソ‐４‐ピロリジノブタ
ノイル〕‐Ｎ‐｛α‐アミノ‐１‐〔（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕シクロペンタンアセチル｝‐２（Ｓ）
‐アミノ‐ ４，４‐ジメチルペンタン酸ベンジルエ
ステル〔Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙ
Ｐｎ）‐γＭｅＬｅｕ‐ＯＨジベンゾエート〕を無色泡
状物として得た（０．４５９ｇ、１００％）。 【００５９】（ｄ） この化合物（０．３８５ｇ、０
．５ｍｍｏｌ）を３０％ＴＦＡ塩化メチレン溶液に溶か
し、０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し残渣を減圧下
に乾燥した。得られたＴＦＡ塩をアセトニトリル（２０
ｍｌ）に溶解し、この実施例の（ｃ）で記載した操作に
従い、ＢＯＰ（０．３０９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＮ
ＭＭ（０．６５ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例
９で記載した （Ｒ，Ｓ）‐２‐（ １，１‐ジメチル
エチル）‐４‐オキソ‐４‐（１‐エチルプロピルアミ
ノ）ブタン酸（０．１４６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカッ
プリングした。得られた生成物は２つのジアステレオマ
ーの混合物である。異性体をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２，溶離液：ＥｔＯＡｃ）で分離すると、
極性の小さい異性体〔０．１００ｇ、Ｒｆ０．７１（Ｅ
ｔＯＡｃ）〕と極性の大きい異性体〔０．１２０ｇ、Ｒ
ｆ０．４２（ＥｔＯＡｃ）〕が得られた。極性の大きい
異性体、即ち、この実施例の表題の化合物を水素化反応
に付した〔エタノール中１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、Ｈ２
１気圧で３時間〕。反応完結後、４５μＭ膜で濾過し
て反応混合液から触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣
をＥｔ２ Ｏ中で粉砕し得られた白色固体を集め、真空
下で乾燥して、この実施例の表題のペプチドを得た（５
１ｍｇ、５３％収率、純度９２％：ＨＰＬＣ）。 【００６０】適当な中間体と共に、実施例１０及び１１
の連続的なカップリング及び脱保護操作は、次の実施例
の表に例示した如き式１の化合物を調製するのに使用す
ることができる。ある場合には、実施例１０に記載した
ように、最終生成物の沈澱は純度の高い物質を与えない
。そのような場合には、該生成物は、０．０６％ＴＦＡ
水溶液‐０．０６％ＴＦＡアセトニトリル溶液で勾配を
つけた溶離液を使用してＣ‐１８逆相カラムで半分取（
ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ） ＨＰＬＣで精製し
た。このために、粗精製物を０．１Ｍ塩化アンモニウム
水溶液に溶かし、精製処理の前に溶液のｐＨを０．１Ｍ
酢酸水溶液を使用して約７に戻した。ジアステレオマー
の混合物に適用する場合も、この様式で分離される。 【００６１】市販のＢｏｃ‐アミノ酸が使用された。非
天然アミノ酸はＢｏｃ保護した形で使用された。それら
は市販のものか、市販の対応するアミノ酸を炭酸ジｔｅ
ｒｔ‐ブチルと反応させることによって、または、標準
的な方法によって容易に調製された。Ｎ‐アルキル化Ｂ
ｏｃアミノ酸は市販であるか、または、対応するＢｏｃ
‐アミノ酸の標準的なＮ‐アルキル化反応によって調製
することができる。例えば、Ｂｏｃ‐Ｎ‐Ｍｅ‐Ａｓｐ
（ＮＥｔ２ ）‐ＯＨは、Ｂｏｃ‐Ａｓｐ（ＮＥｔ２
）‐ＯＨを２．５当量のヨウ化メチル及び２．１当量の
水素化カリウムとＴＨＦ中０℃で１８時間反応させて、
Ｂｏｃ‐Ｎ‐Ｍｅ‐Ａｓｐ（ＮＥｔ２ ）‐ＯＨとその
対応するメチルエステルとの混合物を生成させることに
よって得られる。該混合物は（例えば、ジアゾメタンで
）完全にエステル化され、次いで、（例えば、ＮａＯＨ
／Ｈ２ Ｏ／ジオキサンで）加水分解されて目的とする
化合物を生成する。 【００６２】実施例１２ 単純ヘルペスウィルス（Ｈ
ＳＶ、１型）リボヌクレオチド還元酵素の抑制ａ）酵素
の調製ＨＳＶ‐１リボヌクレオチド還元酵素（部分精製
品）は、コーエン（Ｅ．Ａ．Ｃｏｈｅｎ） らによる
Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ．，６６， ７３３ （１
９８５）に記載されているように、１０プラーク形成ユ
ニット／細胞でＦＨＳＶ‐１ウィルス株に感染した静止
性ＢＨＫ‐２１／Ｃ１３細胞から得られる。 ｂ）測定方法及び例示したペプチドについての結果ガウ
ドレアウ（Ｐ．Ｇａｕｄｒｅａｕ）らの Ｊ． Ｂｉｏ
ｌ． Ｃｈｅｍ．， ２６２， １２４１３ （１９８
７）によって記載された操作に従って測定し、下記の表
に挙げた結果が得られた。式１の各化合物の酵素抑制能
は、その化合物の酵素活性最大抑制値の５０％（ＩＣ５
０）を達成する化合物濃度として表示した。酵素調製物
の個々の活性を基準にすると、各測定で使用した酵素調
製物のユニット数は一定であった。結果は、試験化合物
を使用しないコントロール実験で得られた活性との比で
あり、４回測定した平均値である。なお、この４回の各
測定値は相互に１０％未満でしか変動しなかった。 【００６３】表━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━式１の化合物
ＦＡＢ／ＭＳ ＩＣ５０（μＭ）（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━実施例１０の化合物６
０６ ２．９実施例１１の化合物
７０８＊３ ０．１７Ｅｔ２ ＣＨＮＨ
ＣＯ‐（ ｃｉｓ‐ １，２‐ ６
３７ ３．７及び２．２１＊１シクロヘキサンジイル
）‐ＣＯ‐Ａｓｐ‐（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐
ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯ‐（ ｃｉｓ‐ＣＨ＝ＣＨ）
‐ ６０４ ２１ＣＯ‐Ａｓｐ（
ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨ
ＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６２０２
．０（Ｎ‐Ｍｅ）‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌ
ｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ
‐ ６３４ １．４及び６０＊１Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ジＭｅ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥ
ｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６２４＊３ ０．３５，３．６ ＊１Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨ
シクロヘキシルアミノ‐ＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ‐
６１８ ２２ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯ
‐（ １，２‐フェニレン）‐ ６５４
６．５ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐
Ｌｅｕ‐ＯＨＭｅ２ ＣＨＣＨ２ ＮＨＣＯＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ＣＯ‐ ５９２ ７５＊２
Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＭｅ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
５７８ １８Ａｓｐ（ピロリジノ）
‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２
ＣＨ２ ＣＯ‐ ７０６
４．４＊２Ａｓｐ〔１（Ｓ）‐メチルヘプチルオ
キシ〕‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ Ｃ
ＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６
４３ ２０Ａｓｐ（４‐クロロブチ
ルオキシ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣ
ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６３５
９ＮＨＣＨ（２‐オキソノニル）
‐ＣＯ‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣ
Ｈ２ ＣＨ２ＣＯ‐ ６０５
３．４ＮＨＣＨ（２‐シクロペンチル‐２‐
オキソエチル）‐ＣＯ‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６３５ ７５Ａｓｐ（シクロヘキシ
ルオキシ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣ
ＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６３０＊３
９．９Ａｓｐ〔Ｎ（ＣＨ３ ）ＣＨ２ ＣＨ２
ＯＣＯ‐ＣＨ３ 〕‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ Ｃ
ＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ５
８８＊３ １１Ａｓｐ〔Ｎ（ＣＨ３ ）ＣＨ２ Ｃ
Ｈ２ ＯＨ〕‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨ
ＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ ６７６
１２Ａｓｐ（ ３，３，５‐トリメ
チルヘキサハイドロアゼピノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ
Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６０４ ７５Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）‐Ａｓｐ（ジＭｅ）‐ＮＨ〔ＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ（
ＣＨ３ ）３ 〕Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２
ＣＯ‐ ５９２
９．１Ａｓｐ（アゼチジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥ
ｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６４６ ３．５Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
７３２ ０．７３Ａｓｐ（Ｎ‐Ｍｅ
‐Ｎ‐オクチル）‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨ
Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
６３２ ５．０Ａｓｐ（ピ
ロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐（Ｌ‐ロイシノール
）ＣＨ３ （ＣＨ２ ）７ ＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２
‐ ６４８ ５０ＣＯ‐Ａｓ
ｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━＊１ ＨＰＬＣによる分離が可能なジアス
テレオマー＊２ ＨＰＬＣによって精製した単一のジ
アステレオマー＊３ （Ｍ＋Ｈ）＋ 【００６４】本発明の化合物の他の例には、（４Ｆ‐Ｐ
ｈ）ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
Ａｓｐ（モルホリノ）‐Ａｓｐ‐Ｔｂｇ‐ＯＨＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ＮＥｔ２
）‐Ψ［ＣＳＮＨ］Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＭｅＣＨ（
Ｃｌ）ＣＨ２ ＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨＥｔＣＯ‐Ａｓｐ
（ＮＥｔ２ ）‐Ａｓｐ（ジＥｔ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ
２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロ
リジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐ＮＨ〔ＣＨ２ ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３ ）２ 〕ＰｈＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨＣ
ＯＣＨ２ ＣＨＥｔＣＯ‐Ａｓｐ（ＮＥｔ２ ）Ａｓｐ
（Ｍｅ）‐Ｃｐｇ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２
ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（Ｂｕ）
‐ＮＨ〔ＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕Ｅｔ２ ＣＨＮ
ＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐
Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐（Ｌ‐ロイシノール）Ｅｔ２ Ｃ
ＨＮＨＣＯＣＨ〔 （Ｓ）‐ＣＨ（ＣＨ３ ）２ 〕Ｃ
Ｏ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ
２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔（Ｓ）‐Ｃ（ＣＨ３
）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）‐ＮＨ〔ＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕Ｅ
ｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔 （Ｓ）‐Ｃ（ＣＨ
３ ）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃ
ｙＰｎ）‐（Ｌ‐γＭｅ‐ロイシノール）及びＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔 （Ｓ）‐Ｃ（ＣＨ３ ）
３ 〕ＣＯ‐ＮＨＣＨ（３，３‐ジメチル‐２‐オキソ
ブチル）‐ＣＯ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐γＭｅＬｅｕ‐
ＯＨがある。
Claims (11)
- 【請求項１】 式１のペプチドまたは治療学的に許容
し得るそれらの塩。Ｒ１ ＮＨ‐ＣＯ‐Ｑ‐ＣＯ‐ＮＲ
２ ‐ＣＨ〔ＣＨ２ ＣＯ‐Ｙ〕‐ＣＯ‐ＮＨ‐ＣＨ〔
ＣＲ３ Ｒ４ ＣＯＯＨ〕‐ＣＷ‐ＮＨ‐ＣＨＲ５ ‐
Ｚ１ 〔式中、Ｒ１ はＣ１−１０アルキル基、ハロゲン，水
酸基または低級アルコキシ基でモノ置換されたＣ１−１
０アルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアル
キル低級アルキル基、フェニル低級アルキル基またはハ
ロゲン，水酸基または低級アルコキシ基でモノ置換され
たフェニル低級アルキル基であり、Ｒ２ は水素または
低級アルキル基であり、Ｒ３ 及びＲ４ はそれぞれ独
立して水素または低級アルキル基であるか、または、Ｒ
３ 及びＲ４ がそれらが結合している炭素原子と共に
低級シクロアルキル基を形成しており、Ｒ５ は低級ア
ルキル基、低級シクロアルキル基または低級シクロアル
キル低級アルキル基であり、Ｑは、次の（ａ） 〜（ｃ
） からなる群から選ばれた２価基であり、 （ａ） ‐ＣＨＲ６ ＣＲ７ Ｒ８ ‐（Ｒ６ 、Ｒ７
及びＲ８ はそれぞれ独立して水素または低級アルキ
ル基であるか、または、Ｒ６ 及びＲ７がそれらが結合
している炭素原子と共に低級シクロアルキル基を形成し
かつＲ８ は水素である。） （ｂ） ‐ＣＨ＝ＣＨ‐ （ｃ） Ｒ９ 置換ｏ‐フェニレン基（Ｒ９ は水素、
ハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である
。）Ｗは、オキソ基またはチオキソ基であり、Ｙは、次
の（ａ） 〜（ｅ） のいずれかの基であり、 （ａ） Ｃ１−１４アルコキシ基、Ｃ３−１４アルケニ
ルオキシ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）ｎ ‐Ｏ‐（
ｎは１，２または３の整数）、低級シクロアルキルオキ
シ基、低級シクロアルキル基でモノ置換された低級アル
コキシ基、フェノキシ基、水酸基，ハロゲン，低級アル
キル基または低級アルコキシ基でモノ置換されたフェノ
キシ基、フェニル低級アルコキシ基または芳香環が水酸
基，ハロゲン，低級アルキル基または低級アルコキシ基
で置換されたフェニル低級アルコキシ基 （ｂ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級アルキル基であ
り、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。） （ｃ） ＮＲ１０Ｒ１１｛Ｒ１０は水素または低級アル
キル基であり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、低級シ
クロアルキル基、低級シクロアルキル基でモノ置換され
た低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン，低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル
基、フェニル低級アルキル基、芳香環がハロゲン，低級
アルキル基または低級アルコキシ基で置換されたフェニ
ル低級アルキル基、またはＨｅｔ‐低級アルキル基（Ｈ
ｅｔは窒素、酸素または硫黄から選ばれた１または２の
ヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ環基を表
す。）｝（ｄ） ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は
それらが結合している窒素原子と共にアゼチジノ基、ピ
ロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホ
リノ基、ピペラジノ基、４‐低級アルキルピペラジノ基
または ３，３，５‐トリメチルヘキサハイドロアゼピ
ノ基を形成する。）（ｅ） Ｃ１−１４アルキル基、低
級シクロアルキル基、低級シクロアルキル基でモノ置換
された低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、芳香
環がハロゲン，低級アルキル基または低級アルコキシ基
で置換されたフェニル低級アルキル基、またはＨｅｔ‐
低級アルキル基（Ｈｅｔは窒素、酸素または硫黄から選
ばれた１または２のヘテロ原子を含有する５員または６
員のヘテロ環基を表す。）そして、Ｚは水素、ＣＯＯＨ
、ＣＨ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨまたは５‐１Ｈ‐テト
ラゾリル基である。〕 - 【請求項２】 請求項１記載の
ペプチドまたは治療学的に許容し得るそれらの塩であっ
て、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 及びＷが
請求項１に定義した通りであり、Ｑが次の（ａ） 〜（
ｃ） からなる群から選ばれた２価基であり、 （ａ） ‐ＣＨＲ６ ＣＲ７ Ｒ８ ‐（Ｒ６ は水素
でありかつＲ７ 及びＲ８ はそれぞれ独立して水素ま
たは低級アルキル基であるか、または、Ｒ６ 及びＲ７
はそれらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシ
ル基を形成しかつＲ８ が水素である。） （ｂ） シス配座の‐ＣＨ＝ＣＨ‐ （ｃ） Ｒ９ 置換ｏ‐フェニレン基（Ｒ９ は水素、
塩素、フッ素、水酸基またはメトキシ基である。）Ｙが
、Ｃ１−１４アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ
基、低級シクロアルキルメトキシ基、フェニル低級アル
コキシ基、または、ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級アル
キル基であり、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。）、
または、ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は水素または低級アル
キル基であり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、Ｃ３−
１４アルケニルオキシ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）
３ ‐Ｏ‐、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキ
ルメチル基、フェニル基、ハロゲン，低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル基、フ
ェニル低級アルキル基、ハロゲン，低級アルキル基また
は低級アルコキシ基でモノ置換されたフェニル低級アル
キル基、Ｈｅｔ‐低級アルキル基（Ｈｅｔは２‐ピロリ
ル基、２‐ピリジニル基、４‐ピリジニル基、２‐フリ
ル基、２‐イソキサゾリル基及び２‐チアゾリル基から
選ばれたヘテロ環基である。）、または、ＮＲ１０Ｒ１
１（Ｒ１０及びＲ１１はそれらが結合している窒素原子
と共にアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基または ３，３，５‐トリメチルヘキサハイ
ドロアゼピノ基を形成する。）、または、Ｃ１−１４ア
ルキル基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル
メチル基、フェニル低級アルキル基またはＨｅｔ‐低級
アルキル基（Ｈｅｔは２‐ピロリル基、２‐ピペリジニ
ル基、４‐ピペリジニル基、２‐フリル基、２‐イソキ
サゾリル基及び２‐チアゾリル基から選ばれたヘテロ環
基である。）であり、そして、Ｚが水素、ＣＯＯＨ、Ｃ
Ｈ２ ＣＯＯＨまたはＣＨ２ ＯＨである、ペプチドま
たは治療学的に許容し得るそれらの塩。 - 【請求項３】 請求項２記載のペプチドまたは治療学
的に許容し得るそれらの塩であって、Ｒ１ がＣ１−１
０アルキル基、水酸基でモノ置換されたＣ１−１０アル
キル基、低級シクロアルキル基または低級シクロアルキ
ルメチル基であり、Ｒ２ が水素またはメチル基であり
、Ｒ３ 及びＲ４ がそれぞれ独立して水素、メチル基
、エチル基またはプロピル基であるか、または、Ｒ３
及びＲ４ がそれらが結合している炭素原子と共に低級
シクロヘキシル基を形成し、Ｒ５ が１‐メチルエチル
基、 １，１‐ジメチルエチル基、１‐メチルプロピル
基、２‐メチルプロピル基、 ２，２‐ジメチルプロピ
ル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、シ
クロヘキシル基またはシクロヘキシルメチル基であり、
Ｑが １，２‐エタンジイル基、２，２‐ジメチル‐１
，２ ‐エタンジイル基、２（Ｓ）‐（１，１‐ジメチ
ルエチル） ‐１，２ ‐エタンジイル基、２（Ｓ）‐
（１‐メチルエチル） ‐１，２ ‐エタンジイル基、
ｃｉｓ‐１，２−シクロヘキサンジイル基、 ｃｉｓ
‐１，２ ‐エテンジイル基または １，２‐フェニレ
ン基であり、Ｗがオキソ基であり、そして、ＹがＣ１−
１４アルコキシ基、Ｃ３−１４アルケニルオキシ基、Ｃ
Ｈ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）３ ‐Ｏ‐、低級シクロアル
キルオキシ基、低級シクロアルキルメトキシ基、フェニ
ル低級アルコキシ基、ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は低級ア
ルキル基であり、Ｒ１１は低級アルコキシ基である。）
、またはＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０は水素または低級アル
キル基であり、Ｒ１１はＣ１−１４アルキル基、低級シ
クロアルキル基、低級シクロアルキルメチル基、フェニ
ル基、フェニル低級アルキル基またはピリジニル低級ア
ルキル基）、またはＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１
はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジノ基、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基または ３
，３，５‐トリメチルヘキサハイドロアゼピノ基を形成
する。）、またはＣ１−１４アルキル基、低級シクロア
ルキル基、低級シクロアルキルメチル基、フェニル低級
アルキル基またはピリジニル低級アルキル基であり、そ
して、Ｚが水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ ＣＯＯＨまたはＣ
Ｈ２ ＯＨである、ペプチドまたは治療学的に許容し得
るそれらの塩。 - 【請求項４】 請求項３記載のペプチドまたは治療学
的に許容し得るそれらの塩であって、Ｒ１ が１‐エチ
ルプロピル基、１‐メチルエチル基またはシクロヘキシ
ル基であり、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ が請求項３に定
義した通りであり、Ｒ５ が２‐メチルプロピル基また
は２，２−ジメチルプロピル基であり、Ｑが １，２‐
エタンジイル基、 ２，２‐ジメチル‐１，２ ‐エタ
ンジイル基、２（Ｓ）‐（１，１‐ジメチルエチル）
‐１，２ ‐エタンジイル基、２（Ｓ）‐（１‐メチル
エチル） ‐１，２ ‐エタンジイル基、 ｃｉｓ‐１
，２ ‐シクロヘキサンジイル基、 ｃｉｓ‐１，２
‐エテンジイル基または １，２‐フェニレン基であり
、Ｗがオキソ基であり、Ｙがヘキシルオキシ基、１‐メ
チルヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキ
シ基、ＣＨ３（ＯＣＨ２ ＣＨ２）３ ‐Ｏ‐、フェニ
ルプロポキシ基、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ基、エチルアミノ基
、フェニルアミノ基、フェニルエチルアミノ基、Ｎ‐メ
チル‐Ｎ‐フェニルエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ‐ジメチル
アミノ基、Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ‐ジイソ
プロピルアミノ基、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐オクチルアミノ基
、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホ
リノ基、 ３，３，５‐トリメチルヘキサハイドロアゼ
ピノ基、メチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、１‐メチ
ルヘプチル基、デシル基、ウンデシル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基また
はフェニルプロピル基であり、そして、Ｚが水素、ＣＯ
ＯＨまたはＣＨ２ ＯＨ（但し、Ｚが水素であるときは
、Ｒ３ は水素、メチル基またはエチル基でかつＲ４
がメチル基またはエチル基であるか、または、Ｒ３ 及
びＲ４がそれらが結合している炭素原子と共に低級シク
ロアルキル基を形成する。）である、ペプチドまたは治
療学的に許容し得るそれらの塩。 - 【請求項５】 以下のペプチドからなる群から選ばれ
た請求項１記載のペプチド。 Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（
ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔 （Ｓ）‐Ｃ（Ｃ
Ｈ３ ）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ（
ｃｙＰｎ）‐γＭｅＬｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯ‐（ ｃｉｓ‐ １，２‐シクロ
ヘキサンジイル）‐ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓ
ｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯ‐（ ｃｉｓ‐ＣＨ＝ＣＨ）‐Ｃ
Ｏ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ
２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐（Ｎ‐Ｍｅ）
‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリ
ジノ）‐Ａｓｐ（ジＭｅ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨ
ＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）
‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨシクロヘキシルア
ミノ‐ＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ
）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯ‐（
１，２‐フェニレン）‐ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐
Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＭｅ２ ＣＨＣＨ２ ＮＨＣＯＣ
Ｈ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐
Ｌｅｕ‐ＯＨＭｅ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ
Ｏ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ〔
１（Ｓ）‐メチルヘプチルオキシ〕‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ
）‐Ｌｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（
４‐クロロブチルオキシ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ
２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ＮＨＣＨ‐（
２‐オキソノニル）‐ＣＯ‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ
２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐ＮＨＣＨ‐（
２‐シクロペンチル‐２‐オキソエチル）‐ＣＯ‐Ａｓ
ｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（
シクロヘキシルオキシ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ２
ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ〔Ｎ（Ｃ
Ｈ３ ）ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＣＯＣＨ３〕‐Ａｓｐ‐Ｌ
ｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ〔
Ｎ（ＣＨ３ ）ＣＨ２ ＣＨ２ ＯＨ〕‐Ａｓｐ‐Ｌｅ
ｕ‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐
Ａｓｐ（ ３，３，５‐トリメチルヘキサハイドロアゼ
ピノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（
ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ジＭｅ）‐ＮＨ〔ＣＨ２ ＣＨ
２ Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕 Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（
アゼチジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（
ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐Ｌｅｕ‐ＯＨＥｔ
２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（Ｎ‐
Ｍｅ‐Ｎ‐オクチル）‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐Ｌｅｕ‐
ＯＨ Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２ ＣＯ‐Ａｓｐ（
ピロリジノ）‐Ａｓｐ（ｃｙＢｕ）‐（Ｌ‐ロイシノー
ル）ＣＨ３ （ＣＨ２ ）７ ＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ２
ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ‐ＯＨ
Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ〔 （Ｓ）‐ＣＨ（ＣＨ３
）２ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａｓｐ‐Ｌｅｕ
‐ＯＨＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔 （Ｓ）‐
Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）‐Ａ
ｓｐ（ｃｙＰｎ）‐ＮＨ〔ＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ（ＣＨ３
）３ 〕Ｅｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔 （Ｓ
）‐Ｃ（ＣＨ３ ）３ 〕ＣＯ‐Ａｓｐ（ピロリジノ）
‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐（Ｌ‐γＭｅ‐ロイシノール）
及びＥｔ２ ＣＨＮＨＣＯＣＨ２ ＣＨ〔 （Ｓ）‐Ｃ
（ＣＨ３ ）３ 〕ＣＯ‐ＮＨＣＨ（３， ３‐ジメチ
ル‐２‐オキソブチル）‐ＣＯ‐Ａｓｐ（ｃｙＰｎ）‐
γＭｅＬｅｕ‐ＯＨ - 【請求項６】 請求項１記載のペプチドまたは治療学
的に許容し得るそれらの塩及び薬学的または獣医学的に
許容し得る担体を含むヘルペスウィルス感染症を治療ま
たは予防するための医薬組成物。 - 【請求項７】 ヘルペスウィルス感染症が単純ヘルペ
スウィルス感染症である請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１記載のペプチドまたは治療学
的に許容し得るそれらの塩及び生理学的に許容し得る局
所適用に適した担体を含む化粧品組成物。 - 【請求項９】 請求項１記載のペプチドまたは治療学
的に許容し得るそれらの塩を使用してヘルペスウィルス
の複製を抑制する方法。 - 【請求項１０】 請求項１記載のペプチドまたは治療
学的に許容し得るそれらの塩を使用してヘルペスウィル
スリボヌクレオチド還元酵素の複製を抑制する方法。 - 【請求項１１】 以下の工程を含む請求項１記載のペ
プチドまたは治療学的に許容し得るそれらの塩の製造方
法。 ａ） 目的とするペプチドの配列順にアミノ酸または
誘導アミノ酸残基、またはペプチド断片を段階的にカッ
プリングする場合に、 ｉ） 段階的カップリング反応の完了後に外されるま
で、該残基または断片の反応性側鎖が化学反応をするの
を防止するのに適した保護基で保護する工程；ｉｉ）
カップリング反応体であるα‐アミノ酸をα‐アミノ
保護基で保護する一方で、該反応体の遊離のカルボキシ
基を第２の反応体の遊離のα‐アミノ基と反応させる工
程；該α‐アミノ保護基は選択的に外せるもので、該α
‐アミノ基での後のカップリング工程を可能にするもの
である；及び、 ｉｉｉ） 該アミノ酸残基またはペプチド断片のアミ
ノ酸残基のＣ‐末端カルボキシル基、もし存在するので
あれば保護されたペプチドのＣ‐末端官能基になるＣ‐
末端カルボキシル基を、目的とするペプチドのアミノ酸
配列が組み立てられるまで、該カルボキシル基で化学反
応が起こるのを防止する適当な保護基で保護する工程、
；並びに、 ｂ） 該カップリングの完了時点で全ての保護基を外
し、標準的な変換が必要であればこれを行って請求項１
のペプチドを得る工程；及び、治療学的に許容し得る塩
にする場合には、その造塩工程。
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