JPH04211654A - ６−置換−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は合成有機化学および薬化
学の分野に関するものであって、生体内でのセロトニン
の機能を修飾するのに有用なヘキサヒドロベンズ［ｃｄ
］インドール類に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、神経伝達物質であるセロトニン（
５−ヒドロキシトリプタミン、即ち、５−ＨＴ）が、酸
分泌、不安、抑うつ、性機能障害、嘔吐、記憶、高血圧
、食欲、睡眠のような多数の生理現象と関係しているこ
とが明らかになってきた［グレンノン（Ｇｌｅｎｎｏｎ
、Ｒ．Ａ．）、ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミス
トリー（Ｊ．　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３０巻、１頁（
１９８７年）］。５−ＨＴについて多数の受容体が発見
された。これらの受容体は５−ＨＴ、５−ＨＴ１、５−
ＨＴ２および５−ＨＴ３受容体と分類され、前者はさら
に５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｃおよび５
−ＨＴ１Ｄと分類された。これらの１またはそれ以上の
５−ＨＴ受容体に対するある化合物の結合活性は、その
化合物の生理活性を予告するものであると認識されてき
た。

【０００３】フロー（Ｆｌａｕｇｈ）（米国特許第４５
７６９５９号（１９８６年発行））は、５−ＨＴ受容体
に対する結合親和性を有する一群の６−置換−４−ジア
ルキルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［
ｃｄ］インドール類を開示して、それらが中枢性セロト
ニン作動薬であることを報告した。レアンダー（Ｌｅａ
ｎｄｅｒ）（米国特許第４７４５１２６号（１９８８年
））は、４−置換−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキシアミド誘導体を
使用してヒトにおける不安を処置する方法を開示した。

【０００４】ある種のインドリン類が、バッハ（Ｂａｃ
ｈ）ら［米国特許第４１１０３３９号（１９７８年）］
、フローら［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミスト
リー、３１巻、１７４６〜１７５３頁（１９８８年）］
、フロー［米国特許第４５７６９５９号およびヨーロッ
パ特許出願第０１５３０８３号（１９８５年公開）］に
よって報告された。これらは、対応するインドール類製
造の中間体として使用された。

【０００５】今回、ある種の４−および６−置換−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類（インドリン類）
、特にそのようなインドリン類のある立体異性体が、生
体内５−ＨＴ１Ａ受容体機能を変化させることが必要で
ある状態を処置するのに有用であることが判明した。２
ａＳおよび４Ｒ異性体が特に有用であることが分かった
。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】

本発明は、式（ＩＡ）：

【化３】 ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４
アルケニル、フェニル置換Ｃ１ 〜Ｃ４アルキル、シクロプロピルメチル、−Ｃ−Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−（
ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ２は水素、Ｃ１〜
Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４アルケニル、シクロプロ
ピルメチル；ＱはＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ５Ｒ６、または
水素；Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、アリール、置換アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ま
たはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルコキシ、またはフェニル；Ｒ５およびＲ６はそれ
ぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル置換
されたＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、または互いに一
体となってＣ３〜Ｃ５複素環を形成し、ただしＲ５およ
びＲ６が両者とも水素であることはなく；Ｒ９およびＲ
１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ま
たはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル；ｎは１〜４；Ｂは水素
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアミノ遮断基；Ｘは酸素
または硫黄である］ で示される化合物および薬学的に許容し得るその塩を提
供するものである。

【０００７】さらに本発明は、式（ＩＢ）：

【化４】 ［式中、ＡはＣ−Ｑ、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、
ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＯ
ＮＨ２、Ｘ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、ＯＨ、Ｏ−アシル
、Ｏ−ベンジル、またはＣＦ３；Ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は前記と同意義であり；２
ａ位および４位はそれぞれＳおよびＲの立体配置を有し
ている］で示される化合物の実質的に純粋な立体異性体
、および薬学的に許容し得るその塩に関する。

【０００８】本発明のもう１つの態様は、式（ＩＡ）ま
たは（ＩＢ）の化合物を、薬学的に許容し得る担体、賦
形剤、または希釈剤と組み合わせて含有する医薬製剤を
提供するものである。

【０００９】さらに本発明の態様は、上記の式（ＩＡ）
もしくは（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容し得る
その塩の薬学的有効量を患者に投与することによって、
５−ＨＴ１Ａ受容体での生物学的応答に影響を与える方
法に関する。より詳細には、上記の式（ＩＡ）もしくは
（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩の
薬学的有効量を投与することによって、生体内セロトニ
ン機能の調節を必要とする種々の状態を処置する方法を
提供する。

【００１０】本発明は、さらに式：

【化５】 で示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製
造方法であって、 （ａ）式：

【化６】 ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４
アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル置換され
たＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＳ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ
Ｒ９Ｒ１０；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜
Ｃ４アルケニル、またはシクロプロピルメチル；ｎは１
〜４；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハ
ロゲン化アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはフェ
ニル；Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル；Ｂ
はアミノ遮断基である］ で示される化合物をパラジウム触媒の存在下でＣＯおよ
びＱ−Ｈと反応させて、式：

【化７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＢは前記と同意義であり、
ＱはＲ３Ｏ−またはＲ５Ｒ６Ｎ−である；ここで、Ｒ３
はＣ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリ
ール、置換アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル基で置換された
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、または互いに一体とな
ってＣ３〜Ｃ５複素環を形成し、ただしＲ５およびＲ６
が両者とも水素であることはない］ で示される化合物を得；（ｂ）式：

【化８】 で示される化合物をＲ３ＸＨと反応させて、式：

【化９
】 ［ここで、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、およびＢは前記と同意義である］ で示される化合物を得； （ｃ）式：

【化１０】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義である）で示さ
れる化合物をＹ−Ｃ−ＯＲ３（ここで、Ｒ３は前記と同
意義であり、Ｙは脱離基である）と反応させて、式：

【
化１１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前記と同意義である
）で示される化合物を得るか、 または、Ｙ−Ｃ−ＯＮＲ５Ｒ６と反応させて、式：

【化
１２】 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＹは前記と
同意義である） で示される化合物を得； （ｄ）式：

【化１３】 で示される化合物の１−窒素遮断基Ｂを水素で置換して
、式：

【化１４】 （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＱは前記と同意義で
あり、Ｂはアミノ遮断基である） で示される化合物を得ることを特徴とする方法を提供す
るものである。

【００１１】本発明のもう１つの態様は、式：

【化１５
】 ［式中、Ａは水素、Ｑ−Ｃ−、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ
）Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、Ｏ−アシル、Ｏ−ベンジル、
またはＣＦ３；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３
〜Ｃ４アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル置
換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＳ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ
Ｒ９Ｒ１０；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜
Ｃ４アルケニル、またはシクロプロピルメチル；ＱはＯ
Ｒ３、ＳＲ３、ＮＲ５Ｒ６、または水素；Ｒ３はＣ１〜
Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、置
換アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換ア
リール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ３〜Ｃ７シク
ロアルキル；ｎは１〜４；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、またはフェニル；Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独
立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル基で置換さ
れたＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、または互いに一体
となってＣ３〜Ｃ５複素環を形成し；Ｒ９およびＲ１０
はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または
Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキルであり、ただしＲ９またはＲ
１０の何れか一方がシクロアルキルであるときには他方
は水素であり；Ｘは酸素または硫黄であり；そして２ａ
位の立体配置はＳであり、４位の立体配置はＲである］ で示される化合物の製造方法であって、式：

【化１６】 ［式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は前記と同意義である］
で示される化合物のアミノ遮断基Ｂを水素で置換するこ
とを特徴とする方法を提供するものである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本明細書で用いる「アル
キル」の語は、表示した炭素原子数を有する直鎖または
分枝鎖のアルキル鎖を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アル
キル」基とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルである。「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」基とは
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで列挙した基の他に、さらにｎ−
ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−
ヘキシル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、３−エ
チルペンチル、２−メチルヘキシル、２，３−ジメチル
ペンチル、ｎ−オクチル、３−プロピルペンチル、６−
メチルヘプチル等の基が挙げられる。「Ｃ３〜Ｃ４アル
ケニル」の語は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２等のよ
うなオレフィン不飽和のアルキル基を表わす。「アリー
ル」の語は、芳香族炭素環式構造を意味する。そのよう
な環構造を例示すれば、フェニル、ナフチル等である。 「シクロアルキル」の語は、環内に、示された炭素原子
数を有する脂肪族炭素環式構造を意味する。例えば、「
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」の語は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
シクロヘプチルを意味する。「アリール（Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル）」の語は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基へ結合した芳
香族炭素環式構造を表わす。そのような基を例示すれば
、ベンジル、フェニルエチル、α−メチルベンジル、３
−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチ
ルメチル、４−フェニルブチル等である。同様に「アリ
ール（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）」の語は、Ｃ１〜Ｃ３アル
キルへ結合した芳香族炭素環式構造を表わす。

【００１３】Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、アリール
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）基、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ
３アルキル）を、１または２つの部分により置換するこ
とができる。代表的なアリールおよび／またはアルキル
置換基は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ニトロ等である。またア
リール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびアリー
ル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基をＣ１〜Ｃ３アルキルまた
はトリフルオロメチル基によって置換することもできる
。上記の「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」の語は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルの何れかの基を
意味する。「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」の語は、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシの何
れかの基を意味する。 「ハロゲン」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードの何れかを意味する。「Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル
」の語は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ
、イソプロピルチオの何れかの基を意味する。置換Ｃ１
〜Ｃ８アルキルの例を挙げれば、メトキシメチル、トリ
フルオロメチル、６−クロロヘキシル、２−ブロモプロ
ピル、２−エトキシ−４−ヨードブチル、３−ヒドロキ
シペンチル、メチルチオメチル等である。置換アリール
の例を挙げれば、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ヨードフェ
ニル、ｐ−トリル、ｏ−ヒドロキシフェニル、β−（４
−ヒドロキシ）ナフチル、ｐ−（メチルチオ）フェニル
、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−４−
メトキシフェニル、α−（５−クロロ）ナフチル等であ
る。置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）の例を挙げれ
ば、ｐ−クロロベンジル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−
（メチルチオ）−α−メチルベンジル、３−（４’−ト
リフルオロメチルフェニル）プロピル、ｏ−ヨードベン
ジル、ｐ−メチルベンジル等である。「Ｃ３〜Ｃ５複素
環」の語には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等
が含まれる。

【００１４】「アミノ遮断基」の語は、合成有機化学で
しばしば用いられるように、分子内の他の官能基で実施
される反応にアミノ基が加わることを防止するが、その
基をとり除きたいと望むときに、アミンからとり除くこ
とができる基を表わす。そのような基については、その
全文を本明細書に参考文献として引用したグリーン（Ｔ
．Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ）、「プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）」、第７章、ジョン・ウイリー・アンド
・サンズ社（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ
）、ニューヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）、（１９８１年
）、およびバートン（Ｊ．Ｗ．　Ｂａｒｔｏｎ）、「プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２章、
マッコミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．　ＭｃＯｍｉｅ）編、プレナ
ム・プレス社（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨ
ーク、（１９７３年）に論じられている。そのような基
の例を示せば、式−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロ
ロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ルおよび２，４−ジクロロベンジル；３，４−ジメトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジルおよびトリフェニルメ
チルのようなベンジルおよび置換ベンジル；ホルミル、
アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルおよ
びｐ−メトキシベンゾイルのようなアシルおよび置換ア
シル；およびメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフエニ
ルエチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルの
ようなその他の基等）が挙げられる。好ましいアミノ遮
断基は、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、アシル［Ｃ（
Ｏ）Ｒ］またはＳｉＲ３［ここで、ＲはＣ１〜Ｃ４アル
キル、ハロゲン化メチル、２−ハロゲン置換（Ｃ２〜Ｃ
４アルコキシ）またはフェニル］である。

【００１５】本発明の化合物は少なくとも２つのキラル
中心を有しており、従って、それぞれについて少なくと
も４種類の立体異性体が存在し得る。置換基がキラル中
心を含んでいるときには、追加の立体異性体が存在し得
ることは言うまでもない。式（ＩＡ）の化合物のラセミ
混合物および式（ＩＢ）の化合物の実質的に純粋な立体
異性体も、本発明の範囲に包含される。「実質的に純粋
な」の語は、存在する他の立体異性体と比較して、所望
する立体異性体が少なくとも約９０モル％、一層好まし
くは９５モル％、最も好ましくは少なくとも９８モル％
存在していることを表わす。特に好ましい立体異性体は
、２ａ位のキラル中心の立体配置がＳで、４位のキラル
中心の立体配置がＲであるものである。

【００１６】本明細書で用いる「Ｒ」および「Ｓ」の語
は、有機化学で一般に使用されているようにキラル中心
の特定の立体配置を表示するのに使用する。「Ｒ」は「
右」を表わし、結合に沿って最下位の優先順位の基の方
向を眺めたときに、基の順位が時計まわり（最上位から
２番目の最下位へ）の関係を有するキラル中心の立体配
置を表わす。「Ｓ」、即ち「左」は、結合に沿って最下
位の優先順位の基の方向を眺めたときに、基の順位が反
時計まわり（最上位から２番目の最下位へ）の関係を有
するキラル中心の立体配置を表わす。基の優先順位はそ
の原子番号に基づく（最も重い同位元素が第１）。優先
順位の一部のリストおよび立体化学に関する考察は、本
明細書に参考文献として引用した単行図書、「ザ・ボキ
ャブラリー・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈ
ｅ　Ｖｏｃａｂｕｌａｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、オーキンら（Ｏｒｃｈｉｎ，　
ｅｔ　ａｌ．）、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ社
、出版、１２６頁に掲載されている。

【００１７】本発明の化合物は、すべて本明細書に示し
た目的に有用であるが、ある種の化合物がこのような使
用に好ましい。好ましくは、Ｘは酸素または硫黄、Ｒ１
は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリル、またはＣ（Ｏ）
Ｒ４、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアリル
、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ４は水素、メチル、エ
チル、プロピル、トリフルオロメチル、またはフェニル
、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フェニル
、または互いに一体となってＣ３〜Ｃ５複素環を形成す
る（ただし、Ｒ５およびＲ６が双方とも水素であること
はない）。一層好ましくは、Ｘは酸素、Ｒ１およびＲ２
はともにＣ１〜Ｃ４アルキル（特にｎ−プロピル）、Ｒ
３は水素またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ（特にメトキシま
たはエトキシ）である。以下、本発明のその他の好まし
い特徴について説明する。

【００１８】先に説明したように、本発明は式（ＩＡ）
および（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容し得る塩を包含
する。本発明の化合物はアミンであるから、それらは塩
基性であり、したがって任意の多数の無機酸および有機
酸と反応して薬学的に許容し得る塩を作る。そのような
塩の例として、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導さ
れた塩、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、アミノ
酸、フェニル置換アルカンカルボン酸、ヒドロキシアル
カンカルボン酸およびヒドロキシアルカンジカルボン酸
、芳香族カルボン酸、脂肪族および芳香族スルホン酸の
ような無毒性有機酸から誘導された塩が挙げられる。 即ち、そのような薬学的に許容し得る塩は、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、メタリン
酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，
４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸
塩、馬尿酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼンス
ルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、
フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リ
ンゴ酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩およびメシレート等である。

【００１９】 下記の化合物は本発明の代表的な化合物である。 ４−（ジメチルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボ
チオン酸　Ｓ−メチルエステル、４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボチオン酸　Ｏ
−エチルエステル、４−（メチルエチルアミノ）−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］
インドール−６−カルボジチオン酸　メチルエステル、
４−（ｎ−ブチルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カル
ボン酸　エチルエステル、４−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボチオン酸　Ｓ−メチ
ルエステル、４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボ
ジチオン酸　ｎ−プロピルエステル、４−（メチルアミ
ノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸　ｎ−プロピル
エステル、４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン
酸　メチルエステル、４−（ジエチルアミノ）−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］イ
ンドール−６−カルボン酸　ｎ−プロピルエステル・マ
レイン酸塩、（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ）−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール、４−（ジメ
チルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸メチル
エステル、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］イン
ドール−６−カルボキシアルデヒド、４−（メチルエチ
ルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸　エチル
エステル、４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−アミ
ノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃ，ｄ］インドール、（２ａＳ，４Ｒ）−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−アミノカルボニル
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
，ｄ］インドール、（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４
，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール、（２
ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−６−
シアノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベン
ズ［ｃ，ｄ］インドール、（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ
−ｎ−プロピルアミノ）−６−メトキシ−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドー
ル。

【００２０】好ましい製造方法において、６−ヨード−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ
］インドール（２）が、６位−置換基がアミノカルボニ
ル、アルキル−またはアリール−置換アミド、またはア
ルキル−またはアリール−カルボン酸エステルである本
発明の化合物の有用な中間体である。６−ヨードインド
リンを、パラジウム触媒の存在下でアンモニアおよび一
酸化炭素と反応させることにより、アミノカルボニル基
を導入することができる［シェーンベルグ（Ｓｃｈｏｅ
ｎｂｅｒｇ）ら、（ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．））、３９
巻、３３２７頁（１９７４年）、およびシェーンベルグ
ら（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー）
、３９巻、３３１８頁（１９７４年）（何れも参考文献
として本明細書に加えた）］。アンモニアの代わりにア
ミンを反応に使用することによって、置換アミドを６位
に導入することができる。アンモニアの代わりにアルコ
ールを使用することによって、６位で置換されたカルボ
ン酸エステルを調製することができる。好ましいパラジ
ウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム塩化物、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
臭化物、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムである。アセトニトリルまたはトルエンのよ
うな不活性溶媒が好適である。アンモニアを使用する場
合は、一酸化炭素およびアンモニアのほぼ等モル量混合
物を、約１〜約２０大気圧で反応物に供給する。 アミンまたはアルコールのような反応試薬をアンモニア
の代わりに使用する場合は、試薬を反応容器中で混合し
、所望の圧の一酸化炭素を導入する。反応混合物を約２
５℃〜約１５０℃の温度で撹拌し、例えば薄層クロマト
グラフィーまたは液体クロマトグラフィーで測定して６
−ヨードインドリンが実質的に消費されるまでこれを行
う。この反応に引き続き、いずれかのアミノ保護基を除
去する追加の工程、およびアルキル、アルケニルまたは
その他の所望の置換基を４位のアミノ基に付加する工程
を追加することができる。この合成経路に修飾を加える
ことが好ましいことは言うまでもない。

【００２１】カルボニル化を開始する前に、好ましくは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基Ｚで１
位の窒素をブロック（遮断）する。反応性の６位−置換
基を有する化合物の場合は、保護基を選択的に除去する
ため、比較的不安定な１−アミノ保護基を導入すべきで
ある。 例えば６−アルコキシカルボニル誘導体を製造する場合
、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの代わりに、特にベン
ゾイル基の代わりに、Ｃｌ３ＣＣＨ２ＯＣＯ−基のよう
な１−アミノ保護基を使用するのが好ましい。所望の目
的とする生成物によって、Ｒ１および／またはＲ２が水
素の場合、ベンゾイルのような容易に除去し得る遮断基
で４−アミノ基を保護することができる。Ｔ．Ｗ．　グ
リーン［「プロテクティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・シンセシス」、第７章、ジョン・ウイリー・ア
ンド・サンズ社、ニューヨーク（１９８１年）］および
Ｊ．Ｗ．　バートン［「プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・ケミストリー」、第２章、Ｊ．Ｆ
．Ｗ．　マッコミー編、プレナム・プレス社、ニューヨ
ーク（１９７３年）］が報告した方法を用いて、４−ア
ミノの位置へホルミル、アセチル、トリフルオロアセチ
ル等のようなアシル基を含むアミノ遮断基を導入するこ
とができる。式（Ｉ）の所望の化合物において、Ｒ１ま
たはＲ２がアルキルまたはアルケニルである場合、カル
ボニル化を実施する前に４−アミノ基をアルキル化して
おくことが好ましい。

【００２２】別途製造方法として、式（ＩＡ）の６−エ
ステル、６−チオエステルおよび６−アミド化合物を、
６−カルボン酸誘導体から製造することができる。例え
ば６−カルボン酸を試薬ＲＴＨ（ここで、Ｒは所望の炭
素を含む置換基、Ｔは酸素、硫黄または窒素）およびカ
ップリング試薬と反応させることができる。ペプチドお
よびエステルの合成に一般に使用される任意の型のカッ
プリング試薬を使用して、所望のエステルまたはアミド
を単離できる。そのようなカップリング試薬の例として
は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−
ジエチルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カル
ボニルジイミダゾールのようなイミダゾール、およびＮ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリンのような試薬等が挙げられる。

【００２３】別途製造方法を反応式Ｉに示した（式中、
Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であり、Ｚは好適なアミ
ノ遮断基である）。６−ブロモ化合物（３）の１位の窒
素を好適な遮断基で保護する。この遮断基はブチルリチ
ウムに比較的非反応性であるべきである。好ましい遮断
基はベンジル基であって、塩化ベンジルと化合物（３）
の反応によって１位の窒素へ結合させることができる。 １−ベンジル−６−ブロモ誘導体（４）をｎ−ブチルリ
チウムまたはｔ−ブチルリチウムのようなリチウム化試
薬と接触させる。試薬を約−１００℃〜約−２０℃、一
層好ましくは約−６０℃〜約−４０℃の温度で結合させ
る。ついでＱＣ（＝Ｘ）Ｙ（ここで、ＸおよびＱは前記
と同意義であり、Ｙはシアノのような良好な脱離基であ
る）のような好適な求電子試薬との反応により、６−リ
チウム誘導体（５）を１，６−ジ置換−４−アミノヘキ
サヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール（６）へ変換でき
る。標準的には約−１００℃〜約−６０℃、好ましくは
約−８０℃の温度で、化合物（５）の溶液を共通溶媒の
求電子試薬溶液へ添加する。例えば反応混合物を氷水で
失活させることにより、所望の化合物（６）を精製する
。水と混ざらない有機溶媒で混合物を洗浄する。有機層
を酸で抽出し、水層を合わせて、これを塩基性にし、所
望の化合物を水と混ざらない有機溶媒で抽出する。有機
溶媒を標準的には真空下に留去し、必要であれば所望の
化合物（６）を標準的な手法によってさらに精製する。 この手法の不都合な点は、若干の脱ハロゲン化が起こり
６位に水素を生じる得ることであり、実質的に純粋な化
合物（６）を得るために、追加的な精製段階を必要とす
ることがある。

【００２４】

【化１７】

【００２５】６−リチウム誘導体（５）を使用し、この
誘導体を二酸化炭素と接触させることによって、対応す
る６−カルボン酸誘導体を製造することができる。６−
カルボン酸は、標準的なアミド化およびエステル化の方
法によって本発明の６−アミドおよび６−エステルを製
造する中間体として使用できる。

【００２６】式（ＩＡ）で示されるチオカルボン酸エス
テル（式中、Ｘは硫黄）は、本発明のもう１つの態様で
ある別の重要な化合物の１群をなす。本発明のチオカル
ボン酸エステルは、対応するカルボン酸エステルまたは
チオエステルを硫黄化することによって製造することが
できる。五硫化リン等を含む任意の幾つかの硫黄化剤が
この反応に使用できる。もう１つの硫黄化剤はローエッ
ソンの試薬であり、これは２，４−ビス（４−メトキシ
フェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン
−２，４−ジスルフィドである。この硫黄化剤およびそ
の一般的な使用法は、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２１巻、４０
６１頁（１９８０年）に詳細に報告されている。硫黄化
反応は、好ましくはカルボン酸エステルおよび硫黄化剤
の約等モル量ずつをトルエンまたはジオキサンのような
共通の有機溶媒中で結合させることによって実施する。 反応を約５０℃〜約１５０℃の温度で実施すると、一般
に約１時間〜約１０時間以内で反応が完結する。このよ
うにして生成したチオカルボン酸を単離して、結晶化等
のような通常の方法によって精製することができる。

【００２７】また式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｘは硫黄
）は、前記のようにして調製した４−アミノ−６−リチ
ウムテトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール（５）（
または対応するグリニャール試薬）を、二硫化炭素およ
び好適な求電子試薬、またはチオカルボニル−１，１’
−ジイミダゾールおよび好適な求核試薬と順次反応させ
ることによって製造することができる。

【００２８】式（ＩＢ）の化合物（式中、Ａは−ＮＲ５
Ｒ６）、即ち６−アミノおよび置換−６−アミノ化合物
は、対応する６−ニトロインドリンから製造することが
できる。水素化アルミニウムのような通常の還元剤を使
用し、ニトロ体を対応する６−アミンへ還元する。生成
したアミンを、ついで炭酸ナトリウムの存在でハロゲン
化アルキルと接触させるか、または触媒量のｔ−ブトキ
シ化アルミニウムおよびラネーニッケルの存在でアミン
をアルコールと接触させるような当業者周知の方法を用
いて、所望の基でアルキル化することができる。

【００２９】式（ＩＢ）の化合物［式中、ＡはＯ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）またはＳ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）］は
、対応する６−ブロモインドリンから、ヨウ化銅の存在
下で、好適なアルコキシドまたはチオアルコキシドで置
換することによって製造することができる。例えばＣｕ
Ｉの存在で、６−ブロモインドリンをナトリウムメトキ
シドと接触させることにより、６−メトキシ誘導体を製
造することができる。

【００３０】式（ＩＢ）の化合物（式中、ＡはＯＨ）は
、対応する６−アルコキシインドリンのエーテル開裂に
よって製造することができる。このエーテル開裂は三臭
化ホウ素または三塩化ホウ素のような標準的な試薬を使
用することによって行うことができる。

【００３１】６−ヒドロキシインドリンを、式（ＩＢ）
の対応するＯ−アシル化合物またはＯ−ベンジル化合物
製造の中間体として使用できる。これらのＯ−アシル化
合物は、６−ヒドロキシインドリンに標準的なアシル化
反応を用いて製造することができる。例えば好適な塩化
アシルまたは酸無水物を６−ヒドロキシインドリンと接
触させることができる。Ｏ−ベンジル化合物は、好適な
６−ヒドロキシインドリンをハロゲン化ベンジルと接触
させることによって製造することができる。

【００３２】式（ＩＢ）の化合物（式中、ＡはＣＦ３）
は対応する６−カルボン酸をＳＦ４と接触させることに
よって製造できる。別法としてこれらの化合物は、対応
する６−ブロモ化合物、ＣｕＩ、ＣＦ３ＣＯ２Ｎａおよ
びＮ−メチル−２−ピロリドンの混合物を１００℃〜１
８０℃に加熱することによって製造できる。

【００３３】反応式２に本発明の化合物の製造に有用な
中間体の製造方法を示す。容易にわかるように、構造（
７）の化合物（式中、Ａは所望の６−置換基）が入手可
能であれば、所望の式（ＩＢ）の化合物を直接製造する
ことができる。ただし好ましい経路は、容易に入手可能
な式（７）のケトン出発物質（式中、Ａは水素、Ｂはベ
ンゾイル基）を使用することである。

【００３４】

【化１８】

【００３５】式（８）のエポキシドは当分野で既知のも
のであるか、または当分野で既知の化合物から通常の試
薬および方法を使用して製造することができる。例えば
、フローら［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミスト
リー、３１巻、１７４６頁（１９８８年）］、ニコルズ
（Ｎｉｃｈｏｌｓ）ら［オーガニック・プレパレーショ
ン・アンド・プロシーディングズ、インターナショナル
（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ　Ｐｒｏｃ．，Ｉｎｔ．）
、９巻、２７７頁（１９７７年）］、レアンナ（Ｌｅａ
ｎｎａ）ら［テトラヘドロン・レターズ、３０巻、３０
号、３９３５頁（１９８９年）］は、式（８）の化合物
の各種態様の製造方法を教示している。有機化学の専門
家であれば、式（８）の化合物に４種類の立体異性体が
あることを認めるであろう。

【化１９】 式（８ａ）および（８ｂ）は本明細書では包括的にエキ
ソ異性体と呼び、同様に、式（８ｃ）および（８ｄ）は
エンド異性体と呼ぶ。レアンナら（前掲）は、実質的に
エキソ、または実質的にエンドである式（８）のエポキ
シドを所望のように製造する方法を教示している。好ま
しい出発物質は式（８）の化合物（式中、Ｂはベンゾイ
ル、Ａは水素）であり、最も好ましい出発物質はそのエ
キソ異性体の混合物である。

【００３６】式（９）のアミノアルコールは、式（９）
のエポキシドを式Ｒ７ＮＨ２のアミンと反応させること
によって得られる。このようなアミン類は容易に入手す
ることができる。エポキシド環の開裂は、実質的に５位
のアミノ基および４位のヒドロキシル基において位置特
異的に進行する。また、この反応は、式９ａ〜ｄの立体
異性体が、式８ａ〜ｄの立体異性体からそれぞれ予測可
能に得られるという意味で立体特異的である。

【化２０】

【００３７】式（９）のアミノアルコールの立体選択的
な合成、したがって反応式２のその後のすべての中間体
および生成物の立体選択的な合成は、式Ｒ７ＮＨ２（こ
こで、Ｒ７は少なくとも１個のキラル中心を含んでいる
）で示されるアミンの実質的に純粋なエナンチオマーを
使用することによって達成できる。得られたアミノアル
コールのジアステレオマーを、次に当分野で既知の多数
の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化）に
よって分離することができる。再結晶に好適な溶媒はジ
エチルエーテル、ｎ−ブタノール、およびヘキサン／酢
酸エチルの混合液のような溶媒である。立体特異的な合
成を達成する別法としては、式（９）のすべてのジアス
テレオマーを、対応する式（１０）のジアステレオマー
へ変換することからなり、次にこれらのジアステレオマ
ーを、以下に説明する別法によって分離する。もし立体
選択的な合成を望まないのなら、式（８）のアミノアル
コールの立体異性体の分離は必要でなく、アミンＲ７Ｎ
Ｈ２は光学的に活性である必要はない。この場合は、Ｒ
７はＲ１と同一であってよく、式（１１）の化合物を使
用して所望の化合物を製造することができる。

【００３８】式（９）の極めて好ましい化合物である１
−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−５−（１−フェニルエ
チル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールのための特に効果的な立体
選択的な方法は、式（８）の対応するエポキシドの実質
的なエキソ異性体の混合物、または式（８）の対応する
エポキシドの実質的なエンド異性体の混合物を、ｎ−ブ
タノールのような好適な溶媒中で１−フェネチルアミン
の実質的に純粋なエナンチオマーと反応させ、次いでア
ミノアルコールの２つの異性体の一方を選択的に結晶化
することからなる。反応温度は約５０℃〜約１５０℃、
好ましくは約８０℃〜約１００℃である。

【００３９】例えば薄層クロマトグラフィーまたは液体
クロマトグラフィーによって測定して反応が完結してい
たら、所望のアミノアルコールを約−２０℃〜約４０℃
、好ましくは約０℃〜１５℃で結晶化させる。この方法
は立体異性体の反応および分離が効率的に一段階で起こ
るので、極めて有用である。エポキシド異性体（エキソ
またはエンド）、および１−フェニルエチルアミンのエ
ナンチオマー（ＲまたはＳ）を適切に選ぶことによって
、式（９）の化合物のどちらの立体異性体が反応混合物
から沈殿するかを決定することができる。例えば１−ベ
ンゾイル−４−ヒドロキシ−５−（１−フェニルエチル
）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドールの好ましい立体異性体、即ち（
２ａ−Ｓ，４−Ｓ，５−Ｓ）−異性体（構造９ｂ）は、
エキソ−エポキシドをＳ−１−フェニルエチルアミンと
反応させることによって選択的に製造することができる
。

【００４０】式（１０）のようなアジリジンを式（９）
のようなアミノアルコールから製造する多数の方法が当
分野で知られている。２つ例を挙げると、ジエチルアゾ
ジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使
用する方法［ミツノブ（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）、シ
ンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、１月、
１頁］、および臭素およびトリフェニルホスフィンを使
用する方法［フリーマー（Ｊ．Ｐ．Ｆｒｅｅｍｅｒ）お
よびモンドロン（Ｐ．Ｊ．Ｍｏｎｄｒｏｎ）、シンセシ
ス、１９７４年、１２月、８９４頁］がある。

【００４１】上記の方法に対して特に効果的な別法は、
式（９）の化合物を不活性溶媒中で第３級アミンで処理
し、ついで塩化メタンスルホニルを添加する方法である
。下記の式（１０）のアジリジンの立体異性体（１０ａ
〜ｄ）は、式（９ａ〜ｄ）の立体異性体から、それぞれ
置換基Ａ、ＢまたはＲ７、および２ａ位における全ての
キラル中心での立体配置を保持して生成する。

【化２１】

【００４２】好適な第３級アミンは、式（Ｒ８）３Ｎ（
ここで、Ｒ８基はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキル
）で示されるアミンである。好適な溶媒は、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンのよう
な塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルのようなエーテル
である。反応は約−３５℃〜約４５℃の温度で行なうこ
とができる。好ましい態様として、アミノアルコールを
、塩化メチレン中、約−２０℃〜約０℃でトリエチルア
ミンで処理し、ついで反応を完結させるために、反応混
合物を約１５℃〜約３５℃に加熱する。所望により式（
１０）で示される生成物アジリジンを水で後処理したの
ち、アセトニトリルまたはイソプロパノールのような好
適な溶媒から結晶化することができる。Ｒ７が実質的に
単一の立体配置の少なくとも１個のキラル中心を含んで
おり、式（１０）のアジリジンが立体異性体の混合物と
して調製されるような場合は、その立体異性体をクロマ
トグラフィーおよび結晶化のような方法によって分離し
、それによって式（１０）のアジリジンおよびその後の
生成物の立体特異的な合成を行うことができる。

【００４３】アジリジン環を開裂して式（１１）の中間
体である、第２級アミンを得ることができる。多数のア
ジリジン開裂の方法が広く知られている。しかし、アジ
リジンを開裂して式（１１）の第２級アミンを得るため
に使用する方法が、実質的に位置特異的であることが必
須であり、５−アミノ化合物ではなく実質的に４−アミ
ノ化合物を生成するようにアジリジンが開裂されなけれ
ばならない。そのような方法の１つは、スギ（Ｙ．Ｓｕ
ｇｉ）およびミツイ（Ｓ．Ｍｉｔｓｕｉ）が教示してい
る接触水素化分解法である［ビュレチン・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサエティー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．）、４３巻、１４８９〜１４
９６頁（１９７０年）］。好適な触媒は、貴金属触媒の
ような通常の水素化および水素化分解の触媒であり、好
ましい触媒はパラジウムである。好ましい溶媒は、ヘキ
サン、ヘプタンのような炭化水素、ベンゼン、トルエン
、キシレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼンのよ
うな芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノールのようなアルコール、および酢酸と上記のア
ルコールのような混合溶媒である。式（１１）の化合物
（ここで、Ｂはベンゾイル、Ａは水素、Ｒ７は１−フェ
ニルエチル）を製造するのに好ましい溶媒は、氷酢酸、
またはメタノールとリン酸の混合物等である。水素供給
源は約１気圧またはそれ以上の圧で供給される水素大気
であるか、または接触伝達水素化分解反応において水素
供与体として作用するに好ましいギ酸、シクロヘキセン
、またはヒドラジンのような化合物である。好ましい水
素供給源は約１気圧〜約１０気圧で供給される水素ガス
大気である。反応温度は約−２０℃〜約８０℃であり、
アジリジン（Ｂはベンゾイル、Ａは水素、Ｒ７は１−フ
ェニルエチル）の水素化分解に好ましい温度は約−２０
℃〜約０℃である。

【００４４】式（１０）の化合物の式（１１）の化合物
への変換は、式（１１）の２ａ位もしくは４位のキラル
中心、または任意の置換基に存在し得るキラル中心の立
体化学的配置に混乱を生じることなく進行する。

【００４５】所望により、結晶化のような通常の方法に
よって、式（１１）の化合物を単離することができる。 式（１１）の第２級アミンは、有機化学の分野で既知の
多数の方法によって式（１２）の第１級アミンへ変換す
ることができ、または別法として第２級アミンそのもの
を単離することができる。しかし、好ましい方法は、第
２級アミンを単離することなく、中断せずに式（１１）
の化合物を生じる水素化分解反応をそのまま続けること
によって、第２級アミンを式（１２）の第１級アミンへ
変換することである。従って好ましい溶媒および触媒は
、式（１１）の第２級アミンの製造に使用したものと同
一である。式（１１）の第２級アミンの水素化分解は、
式（１０）のアジリジンの水素化分解とは異なった温度
または異なった圧、または異なった温度および圧で行な
うのが望ましいこともある。式（１１）の好ましい化合
物（ここで、Ｂはベンゾイル、Ａは水素、Ｒ７は１−フ
ェニルエチル）の水素化分解のための好ましい温度およ
び圧は約５０℃〜約６０℃および約１〜約２０気圧であ
る。

【００４６】式（１１）の化合物の式（１２）の化合物
への水素化分解は、２ａ位および４位のキラル中心の立
体化学的配置に混乱を生じることなく進行する。式（１
２）の化合物の単離は、結晶化のような通常の方法によ
って達成できる。所望により、例えば再結晶によって式
（１２）の化合物をさらに精製することができる。

【００４７】勿論、当業者であれば、本発明のある種の
態様では反応式２の変更が望ましいか、あるいは必要で
あることを認めるであろう。例えば化合物（Ａはハロゲ
ン）を反応式２の接触水素化分解段階に掛けることは、
炭素−窒素結合の望ましい水素化分解が、望ましくない
ハロゲン置換によって競合されるから、望ましくないで
あろう。原則的にハロゲン化は水素化分解のあとに行な
うことが望ましい。またこれとは別の方法は、ハロゲン
がその位置に残るような緩和な還元手段を用いることで
ある。第３の別法は、水素化分解工程の前に所望のハロ
ゲン置換を実施することであるが、この方法は６位の新
しい基が水素化に感受性であれば注意を払わなければな
らない。

【００４８】式（１２）の化合物が立体異性体の混合物
として、または実質的に純粋なエナンチオマーとして存
在している場合であっても、式（Ｉ）の化合物は当分野
で周知の通常の試薬および方法を用いて式（１２）の化
合物から製造することができる。６−ブロモインドリン
は式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の多数の化合物製造の好
ましい中間体である。６−ブロモ誘導体は臭素−酢酸溶
液またはＮ−ブロモスクシンイミドによる標準的なフェ
ニルブロム化反応によって製造することができる。

【００４９】６−ブロモ誘導体に加えて、本発明の化合
物のもう１つの好ましい中間体は、先に説明した６−ヨ
ード誘導体（２）である。ここで、Ｂは好ましくはベン
ゾイルまたはｐ−ニトロフェニルエチルのようなアミノ
遮断基である。ヨウ素を６位に導入する好ましい方法は
、酢酸などの溶媒中、トリフルオロ酢酸または硫酸など
の酸の存在下で、６−ヒドロキシインドリンをヨウ素お
よびオルト過ヨウ素酸と反応させることによって行なう
。ヨウ素化のもう１つの好ましい方法は、トリフルオロ
酢酸の存在下でＮ−ヨードスクシンイミドを使用する。 所望により、グリーン（前掲）およびバートン（前掲）
が報告した方法を用いて４−アミノ置換基へアミノ遮断
基を付加することができる。所望により、モリソン（Ｍ
ｏｒｒｉｓｏｎ）およびボイド（Ｂｏｙｄ）［オーガニ
ック・ケミストリー（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、第３版、第２２章、７３４頁、７３５頁、アリ
ン・アンド・ベーコン社（Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃ
ｏｎ）、ボストン（１９７３年）］が論じているように
、適当なハロゲン化物との反応のような一般的な方法を
用いてアルキル基を４−アミノ置換基へ付加することが
できる。

【００５０】特に好ましい中間体は、以下の式（１３）
で示される（２ａ−Ｓ，４−Ｒ）−１−ベンゾイル−４
−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨード−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ールである。

【化２２】 この化合物は、式（１２）の化合物（式中、Ｂはベンゾ
イル、Ａは水素）から、上記のようにヨウ素化し、次い
でアセトニトリルのような溶媒中、炭酸カリウムのよう
な塩基の存在下で、ヨウ化ｎ−プロピルにより４−アミ
ノ基をアルキル化することによって製造できる。

【００５１】６−ニトリルインドリンは、ブロモ化合物
をシアン化第一銅と２００℃のような高温で接触させる
ことによって、対応する６−ブロモ誘導体から製造する
ことができる。またアルミナの存在下で、６−ブロモイ
ンドリンをシアン化ナトリウムと接触させるような既知
の別法も使用できる。６−ニトリルインドリン化合物を
、既知の方法により水性の酸または塩基を用いて高温で
加水分解して、６−カルボン酸誘導体を得ることができ
る。６−ニトリル体をポリリン酸で加水分解して、都合
よく６−カルボキシイミドを得ることができる。６−ニ
トロ誘導体は、硫酸および硝酸混合物のような通常の方
法を用いるニトロ化によって式（１２）の化合物から製
造することができる。ニトロ基を、例えば接触水素化に
よって還元し、６−アミノ誘導体を得ることができる。 ６−アミノインドリンをアルキル化して６−置換アミノ
インドリンを得ることができる。

【００５２】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製造
をさらに詳細に説明する。実施例は単に発明を説明する
ためのものであって、本発明の範囲を限定する目的を持
つものではない。以下の実施例では、特に指定しない場
合、使用する用語および略号は通常の意味を表わし、例
えば「℃」は摂氏温度、「Ｎ」は規定または規定度、「
ｍモル」はミリモル、「ｇ」はグラム、「ｍｌ」はミリ
リットル、「Ｍ」はモル、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴、「
ＩＲ」は赤外分光法、「Ｕ．Ｖ．」は紫外分光法、「ｍ
．ｓ．」は質量分析を表す。

【００５３】実施例１ 　　（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−
６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造機械的撹拌装置、窒素
導入口および一定量滴下ロートを取り付けた５００ｍｌ
の三頚丸底フラスコへ（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール（２９．４ｇ、０．１０
６モル）を加えた。基質を氷酢酸（２５０ｍｌ）に溶解
し、これに酢酸ナトリウム（３４．７ｇ、０．４２３モ
ル、４モル当量）を添加した。激しく撹拌しながら臭素
（２１．８ｍｌ、０．４２４モル）の酢酸溶液を１時間
かけて滴下し、ついで室温で１夜撹拌した。得られた濃
厚なスラリーをエチルエーテルで希釈して、濾過し、エ
チルエーテルで洗浄した。このようにして得られた物質
をＨ２Ｏでスラリー化し、５ＮＮａＯＨでｐＨ１１〜１
２に調節した。固体を濾取し、Ｈ２Ｏでよく洗浄し、真
空下で乾燥し、標記の化合物３３．６ｇ（８８．８％）
を得た。イソプロピルアルコールから再結晶することに
より分析試料を調製した。 ｍ．ｐ．：１６９〜１７３℃。 ＩＲ　　：３０１０、２９３４、１６４０、１５８０、
１４６８、１４５４、１３８４　ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．４２−７
．５８（ｍ，７Ｈ）、４．２７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、３
．６８（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝１１．１　Ｈｚ）、３．３３（
ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝６．３、１７
．３　Ｈｚ）、２．２８（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．６、１
７．３Ｈｚ）、２．１７　（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｂ
ｒ　ｓ，２Ｈ）、１．３２（ｑ，１Ｈ、Ｊ＝１１．６　
Ｈｚ）。 （１３Ｃ、ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ）：１７０．６、１４１
．９、１３７．３、１３６．４、　１３４．１、１３２
．１、１３２．０、１２９．８、１２８．１、１１８．
８、１１６．２、５９．５、４９．３、３７．８、３７
．１、２５．４Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝　３５６、３５８、
３３９、３４１、１０５、７７。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝　２７２（ε＝１４４００、エタ
ノール溶媒）。 元素分析： 計算値：Ｃ　６０．５２；　Ｈ　４．８０；　Ｎ　７．
８２；実測値：Ｃ　６０．３３；　Ｈ　４．８９；　Ｎ
　７．７２。 ［α］Ｄ　：＋２０．７３　（５８９　ｎｍ）。

【００５４】実施例２ 　　（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−
６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃ，ｄ］インドールの製造（２ａＳ，４Ｒ）−
１−ベンゾイル−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールを使用し
、実施例１と同様に処理して標記の化合物を得た。

【００５５】実施例３ 　　（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造
機械的撹拌装置、頂部に窒素導入口を備えた冷却器およ
び熱電対を取り付けた５００ｍｌの丸底フラスコへ（２
ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−６−ブロ
モ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［
ｃｄ］インドール（９．８２ｇ、０．０２７５モル）を
加えた。アセトニトリル（１７５ｍｌ）およびＫ２ＣＯ
３（０．２７５モル）を添加し、次いで激しく撹拌しな
がらヨウ化プロピル（１３．２ｍｌ、０．１３７モル）
を加えた。反応混合物を窒素大気下に７５℃±５℃で１
夜撹拌した。室温に冷却したのち、反応混合物をＣＨ２
Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈して、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ
３溶液、Ｈ２Ｏ、食塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥した。濾過したのち、揮発成分を真空下で留去し、
粗生成物１１．５ｇ（９４％）を得た。ついでこの物質
を９５％エタノールから再結晶し、所望の生成物９．７
ｇ（８０．０％）を無色の針状晶として得た。 ｍ．ｐ．：９３〜９３℃。 ＩＲ　　：２９５８、１６５５、１４６４、１４５３、
１３８１　ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．４１−７
．５８（ｍ，７Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、　３．３
４（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄ
ｄ，１Ｈ、Ｊ＝５．６、１８．１Ｈｚ）、２．４８（ｍ
，５Ｈ）、２．１６　（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，４
Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ、Ｊ
＝７．３　Ｈｚ）。 （１３Ｃ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１６８．９、１４０
．９、１３４．７、１３１．３、　１３０．０、１２８
．９、１２７．７、１１８．６、５７．８、５３．１、
３０．６、２９．２、２２．９、１２．１。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝　４４０／４４２。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝　２７２（ε＝１５６００、エタ
ノール溶媒）。 元素分析： 計算値：Ｃ　６５．３１；　Ｈ　６．６２；　Ｎ　６．
３５；　Ｂｒ　１８．１０；実測値：Ｃ　６５．１５；
　Ｈ　６．７０；　Ｎ　６．３６；　Ｂｒ　１８．３１
　。 ［α］５８９：　１１．６゜（エタノール）。

【００５６】実施例４ 　　（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールの製
造（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−アミノ−６−ブ
ロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃ，ｄ］インドールを使用し、実施例３と同様に処理
して新規化合物を得た。

【００５７】実施例５ 　　（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−６−シアノ−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造
Ａ．　（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−
ｎ−プロピル）アミノ−６−ブロモ−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（１
５４．４８ｇ、０．３５モル）をＮ−メチルピロリジノ
ン（ＮＭＰ、８５０ｍｌ）に溶解し、この溶液へＣｕＣ
Ｎ（３７．６ｇ、０．４２モル、１．２モル当量）を添
加した。このフラスコに、頂部に耐火石材バルブを付け
た冷却器、熱電対、および機械的撹拌装置を取り付けた
。混合物を５回脱気し（耐火石材バルブから真空／Ｎ２
封入）、温度を徐々に２００℃±５℃へ上昇させた（内
部温度）。１時間後、ＴＬＣにより、反応がほとんど完
結したことが分かった。合計２．５時間後、ＴＬＣによ
って出発物質が存在しないことが分かった。得られた暗
色の反応混合物にはフラスコ壁に沈殿したＣｕが存在し
、これを室温に冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１リ
ットル）で希釈し、１５％ＮＨ４ＯＨ（水５００ｍｌ＋
濃厚試薬５００ｍｌ）で洗浄した。層分離させ、水層を
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で抽出した。プールした有
機層をＨ２Ｏ（４×１リットル）、食塩水（１リットル
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾去し
、濾液を濃縮乾固した。粗製残留物を少量ずつ数回に分
けて、ヘキサン／酢酸エチル濃度勾配によるシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて目的のニトリル１０２．７
ｇ（７５．７％）を得た。この物質を結晶化することな
く、次の脱保護工程に使用した。分析用のために、この
物質の一部を５０％水性エタノールから再結晶した。 ｍ．ｐ．：１０９〜１１１℃。 ＩＲ　　：２９５９、２２１３、１６６１、１６１６、
１４７０、１４５３、１３６８、１３５５　ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．３４−７
．５８（ｍ，７Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７２
（ｔ，１Ｈ、Ｊ＝１１．２　Ｈｚ）、３．３０（ｍ，２
Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、
２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．２７　（ｍ，１Ｈ）、１．
４６（ｍ，５Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝７．３　
Ｈｚ）。 （１３Ｃ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１６９．０、１４５
．０、１３８．２、１３５．８、　１３４．１、１３３
．２、１３１．０、　１２８．６、１２７．３、１１７
．５、１１３．９、１０６．３、５８．４、５６．９、
５２．７、３７．７、２９．３、２７．９、２２．５、
１１．７。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝　３８７。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝　３０４（ε＝１９６００）、２
８７（ε＝１９８００）、２２５（ε＝２３０００）（
エタノール溶媒）。 元素分析： 計算値：Ｃ　７７．４７；　Ｈ　７．５５；　Ｎ　１０
．８５；実測値：Ｃ　７７．０９；　Ｈ　７．６５；　
Ｎ　１０．７４。 ［α］Ｄ　：＋１．５９　（５８９　ｎｍ）。

【００５８】Ｂ．　別法 　　頂部に窒素導入口を備えた冷却器、および別の口に
ゴム製隔壁を取り付けた２５ｍｌの乾燥三頚丸底フラス
コへ、臭化物出発物質（４４１ｍｇ、１ミリモル）、Ｋ
ＣＮ（１００ｍｇ、１．５ミリモル）、トリフェニルホ
スフィン（５２ｍｇ、０．２ミリモル）、亜鉛末（２０
ｍｇ、０．３ミリモル）およびＮｉＢｒ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ
５）２］２（７４ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。次
いで真空／窒素封入を繰り返すことによって、反応容器
を数回脱気した。新たに蒸留したＴＨＦ（５ｍｌ）をシ
リンジから添加し、６０℃（油浴温度）でフラスコを撹
拌した。最初緑色であった溶液は３０分間でオレンジ色
〜かっ色に変わった。反応の進行をＨＰＬＣおよびＴＬ
Ｃで監視した。７時間後、ＨＰＬＣにより出発物質は２
％であるにすぎないことが分かった。合計９時間後、反
応混合物を１夜室温に放冷した。反応液はほとんど無色
になった。不溶性物質をけい藻土（「ハイ−フロ（Ｈｙ
−ｆｌｏ）」）（１ｇ）濾過によって濾去し、四塩化炭
素（ＴＨＦ）（４×５ｍｌ）で完全に洗浄した。ＴＨＦ
溶液を三頚フラスコへ移し、実施例７に記載のようにｎ
−ブチルリチウムを滴下して処理した。

【００５９】実施例６ 　　（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−６−シアノ−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールの製
造（２ａＳ　，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールを使
用し、実施例５Ａの方法と同様に処理して標記の化合物
を製造した。

【００６０】実施例７ 　　（２ａＲ，４Ｓ）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミ
ノ−６−シアノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造新たに蒸留したＴ
ＨＦ（３７５ｍｌ）に（２ａＲ，４Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−シアノ−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール（４１．０２ｇ、０．１０６モル）を溶解し
、窒素大気下にドライアイス−アセトンで−７８℃に冷
却した。次に温度を−６５℃に保つ速度で、ｎ−ブチル
リチウム（５９．３ｍｌ、０．１４８モル、１．６モル
当量、２．５Ｍ）を滴下した。薄層クロマトグラフィー
分析で反応が完結したことがわかったら、氷酢酸（１０
ｍｌ）を注意深く添加し、反応混合物を室温に加温した
。エチルエーテル（２５０ｍｌ）および１Ｎ　ＨＣｌ（
２５０ｍｌ）を加えて液層を分離した。有機層をさらに
１Ｎ　ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出し、プールした
水層をエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。 撹拌しながら５Ｎ　ＮａＯＨ（９０〜１００ｍｌ）を滴
下した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０＋２×１５０ｍｌ）で
抽出した。プールした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮乾固した。得られた淡黄か
っ色の結晶性の高い物質を、重量が一定になるまで真空
下で乾燥した（２８．４ｇ、９４．５％）。この物質を
熱水性エタノール（エタノール：Ｈ２Ｏ、７５：２５）
から再結晶し、冷却し、濾過し、氷冷した溶媒で洗浄し
た。 ｍ．ｐ．：１１３〜１１４℃。 ＩＲ　　：３３３６、２９３４、２２１０、１６２５、
１５８６、８０５　ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．２７（１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｂｒ　ｓ）、３．７５
（１Ｈ、ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．０３（１Ｈ
，ｄｄ、Ｊ＝１８、６．０Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄ
ｄｄ、Ｊ＝１８、１２、２．０Ｈｚ）、２．４５（４Ｈ
，ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．１９　（１Ｈ，ｄｔ、Ｊ
＝６．０、３．０Ｈｚ）、１．４５（５Ｈ，　ｍ）、０
．８９（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。 （１３Ｃ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：１５４．０、１３７
．４、１３４．０、　１３０．７、１１９．２、１０５
．７、９９．６、５７．４、５５．７、５２．８、３８
．９、２９．７、２７．６、２２．６、１１．８。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝　２８３、２５４、２４０、１８３
、１５６、１２８、９８、７２。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝２９６（ε＝１６５００）、２３
１（ε＝１４１００）、２０５（ε＝１６３００）。 元素分析： 計算値：Ｃ　７６．２８；　Ｈ　８．８９；　Ｎ　１４
．８３；実測値：Ｃ　７６．５６；　Ｈ　８．８５；　
Ｎ　１４．７１　。 ［α］Ｄ　：−３４．０（５８９　ｎｍ）、ＴＨＦ（ｃ
＝０．０１）；［α］Ｄ　：−２１７．７（３６５　ｎ
ｍ）。

【００６１】実施例８ 　　（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミ
ノ−６−シアノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールの製造実施例７の方法
に従い、（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−（ジ
−ｎ−プロピル）アミノ−６−シアノ−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール
を使用して標記の化合物を得た。

【００６２】実施例９ 　　（２ａＲ，４Ｓ）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−６−アミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールの製造機械
的撹拌装置、栓および頂部に窒素導入口を備えた冷却器
を取り付けた５００ｍｌの三頚フラスコにポリリン酸（
ＰＰＡ、３００ｍｌ）を加えた。真空／封入の繰り返し
（５回）によって反応容器を脱気した。次いでフラスコ
を８５〜９０℃（内部温度）に加熱し、（２ａＲ，４Ｓ
）−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−シアノ−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ
］インドール（２２．６５ｇ、０．０８０モル）を少量
ずつ添加した。加水分解が起こりながら、反応混合物が
均一になった。ニトリルを全て添加したのち、加水分解
を確実に完結させるため、反応混合物をこの温度でさら
に２．０時間撹拌した。ついで反応混合物を破砕した氷
上へ注意深く投入し、激しく撹拌した。氷が溶解したの
ち、ｐＨを５Ｎ　ＮａＯＨで１１〜１２に調節し、ＣＨ
２Ｃｌ２で数回に分けて抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、目的のアミド２３．
５３ｇを泡状物質として得た。 ｍ．ｐ．：１６１〜１６４℃。 ＩＲ　　：（ＫＢｒ）：３３９２（ｂｒ）、３１８０（
ｂｒ）、２９５７（ｍ）、２９３４（ｍ）、２８７０（
ｗ）、２８１０（ｗ）、１６５４（ｓ）、１５８４（ｓ
）、１４５７（ｓ）、　１３８０（ｓ）、１３５０（ｓ
）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ
，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、５．７　（ｂｒｓ、
２Ｈ）、　３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）
、３．０５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｄｄ，
１Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１５　（ｍ，１Ｈ
）、１．４５（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ）。 ＩＲ　　：３３８１（ｓ）、３３７７（ｓ）、２９５６
（ｍ）、２９３２（ｍ）、１６４５（ｓ）、１６１６（
ｓ）、１５８５（ｍ）、１３７９（ｓ）ｃｍ−１。　 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝　３０１（ｆｄ）。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝　２７３（ε＝１５４００）、２
１４（ε＝２２３００）（エタノール溶媒）。 元素分析： 計算値：Ｃ　７１．７２；　Ｈ　９．０２；　Ｎ　１３
．９４；実測値：Ｃ　６８．４０；　Ｈ　８．７８；　
Ｎ　１３．７３　。　［α］Ｄ　：−７０．４６（５８
９　ｎｍ）（ＣＨ３ＯＨ、ｃ＝１．０２）。

【００６３】実施例１０ 　　（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピル）−６
−アミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールの製造実施例１の
方法に従い、（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピ
ル）アミノ−６−シアノ−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールを使用して標
記の化合物を得た。

【００６４】実施例１１ 　　（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［
ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸メチルエステルの
製造Ａ．　（２ａＳ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニル）−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベン
ズ［ｃ，ｄ］インドール（２ａＳ，４Ｒ）−１−ベンゾ
イル−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，
ｄ］インドール１０．０ｇ（２０ミリモル）および３Ｍ
　Ｈ２ＳＯ４　１００ｍｌの混合物を窒素下に２．５時
間還流した。冷却後、混合物を濾過し、固体を１Ｍ　Ｈ
２ＳＯ４で洗浄した。濾液および洗浄液をプールして、
ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、１０Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にし
た。分離した油状物質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥したのち、溶媒を蒸発させて、かっ色油
状の残留物６ｇを得た。酢酸エチルを使用し、フロリシ
ル１００ｇでクロマトグラフィーにかけ、ＮＭＲにより
、（２ａＳ，４Ｒ）−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃ，ｄ］インドールと、対応する脱ヨウ素化
合物との１：２の混合物であることが判明した油状物質
４．８２ｇを得た。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２　２５ｍ
ｌに溶解し、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル４．０ｍｌで
処理した。１夜撹拌した後に揮発性物質を真空下に留去
した。残留した油状物質を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し
、Ｎａ２ＣＯ３　溶液数ｍｌの存在下で短時間加温した
。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した
。次いで溶媒を蒸発させ、生成した混合物を、酢酸エチ
ル／トルエン（１：９）を使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにかけた。（２ａＳ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドールの結晶をイソオクタ
ンから再結晶し、生成物１．８９ｇを得た。 ｍ．ｐ．：１２４〜１２８℃。

【００６５】Ｂ．　（２ａＳ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［
ｃ，ｄ］インドール−６−カルボン酸メチルエステル （２ａＳ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ
］インドール（０．５０ｇ、１．０３ｍモル）、トリエ
チルアミン（０．５ｍｌ）、および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ
（５０ｍｇ）のメタノール（１００ｍｌ）の混合溶液を
、ＣＯ大気下に５５〜６０℃で２０時間加熱した。 放冷後、減圧下に溶媒を蒸発させた。残留した油状物質
を５％メタノールを含有するＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。 次いでこの溶液をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２
を蒸発させた。残留物のメタノール（２５ｍｌ）溶液を
３％Ｈ２Ｏ２溶液で処理した。３０分後、微細な黒色沈
殿物を濾去した。濾液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。 残留した油状物質を、始めに酢酸エチル／トルエン（１
：９）混合液、次いで酢酸エチル／トルエン（１：４）
混合液を使用し、シリカゲル（１５ｇ）でクロマトグラ
フィーを行なった。 カラムから得た生成物含有画分の一部にはＰｈ３Ｐが混
入していた。これらの画分を希酒石酸とＣＨ２Ｃｌ２と
で分配することによってさらに精製し、水層を１Ｎ　Ｎ
ａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。（２ａ
Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４
，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−
カルボン酸メチルエステル（粘稠な油状物質）の通算収
量は０．４１５ｇ（９７％）であった。 （２ａＳ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール
−６−カルボン酸メチルエステル（０．２８４ｇ、０．
６８ミリモル）のトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）溶液を１
時間静置した。過剰の酸を減圧下に蒸発させた。残留し
た油状物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を１Ｎ
　ＮａＯＨで洗浄したのち、生成物を希酒石酸で抽出し
た（３回）。この水溶液を１Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にし
、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥したのち、蒸発させ、（２ａＳ，４Ｒ）−４
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４
，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−
カルボン酸メチルエステル　０．２１４ｇ（収率９５％
）を粘稠な油状物質として得た。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ２）： 計算値：Ｃ　７２．１２；　Ｈ　８．９２；　Ｎ　８．
８５：実測値：Ｃ　７２．３０；　Ｈ　９．０９；　Ｎ
　８．９４。 ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ　０．８９
（ｔ，６Ｈ，ＣＣＨ３）、１．４１（ｄｄ，１Ｈ、３α
−Ｈ）、１．４８（６重線、４Ｈ、ＣＨ２Ｍｅ）、２．
１７（ｂｒ　ｄ，１Ｈ、３β−Ｈ）、２．４９（多重線
、４Ｈ、ＣＨ２Ｅｔ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ、５α−
Ｈ）、３．１４（多重線、１Ｈ、２ａＨ）、３．１９（
多重線、２Ｈ、２α−Ｈおよび２β−Ｈ）、３．４１（
ｄｄ，１Ｈ、５β−Ｈ）、３．７２（多重線、１Ｈ、４
−Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ、ＯＣＨ３）、３．９８（
ｂｒ　ｓ、１Ｈ、１−Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ、８−
Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ、７−Ｈ）。

【００６６】実施例１２ 　　（２ａＳ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキシ
アミドの製造Ａ．　（２ａＳ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキシ
アミド （２ａＳ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−６−ヨード−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ
］インドール［実施例１１Ａ参照］（０．５０ｇ、１．
０３ｍモル）、ジメチルアミン（５ｇ）、および（Ｐｈ
３Ｐ）４Ｐｄ（５０ｍｇ）のトルエン（１００ｍｌ）の
混合溶液を、１００ｐｓｉのＣＯを加えたオートクレー
ブで１００℃で８時間加熱した。生じた透明な黄色の溶
液をＮａＣｌ溶液で洗浄すると、無色の沈殿が析出した
。 この沈殿をフィルターに採取し、５％メタノールを含有
する酢酸エチルで十分に洗浄した。これらの洗浄液を最
初のトルエン溶液とプールした。溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。残留油状物質をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し
、３％Ｈ２Ｏ２（数ｍｌ）で処理した。３０分後に、溶
液を濾過し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽
出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させ
た。酢酸エチル／トルエン　１：９、酢酸エチル／トル
エン　１：４、酢酸エチル／トルエン　２：３、１００
％酢酸エチルを順次使用して、残留物をシリカゲル（１
５ｇ）のクロマトグラフィーにかけた。実施例１１の場
合と同様に、生成物を含有する画分の一部はＣＨ２Ｃｌ
２と酒石酸水溶液とで分配することによってさらに精製
する必要があった。 （２ａＳ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［
ｃｄ］インドール−６−カルボキシアミドの通算収量は
０．１８４ｇ（４２％）であった。

【００６７】Ｂ．　（２ａＳ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボキ
シアミド（０．１６２ｇ、０．３８ｍモル）のトリフル
オロ酢酸（３ｍｌ）溶液を１時間静置した。過剰の酸を
減圧下で蒸発させた。残留した油状物質をＣＨ２Ｃｌ２
に溶解した。この溶液を１Ｎ　ＮａＯＨで洗浄したのち
、生成物を希酒石酸で抽出（３回）した。この水溶液を
１Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で
抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、これを
蒸発させ、（２ａＳ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カ
ルボキシアミド０．１１０ｇを粘稠な油状物質として得
た（収率８９％）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ）： 計算値：Ｃ　７２．９１；　Ｈ　９．４８；　Ｎ　１２
．７５；実測値：Ｃ　７３．０２；　Ｈ　９．４７；　
Ｎ　１２．８８　。 ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ　０．８８（
ｔ，６Ｈ、ＣＣＨ３）、１．４０（ｄｄ，１Ｈ、３α−
Ｈ）、１．４６（６重線、４Ｈ、ＣＨ２Ｍｅ）、２．１
８（ｂｒ　ｄ、１Ｈ、３β−Ｈ）、２．４５（８重線、
４Ｈ、ＣＨ２Ｅｔ）、２．６３（ｄｄ，１Ｈ、５α−Ｈ
）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ、５β−Ｈ）、２．９４（ｂ
ｒ　ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、３．０７（ｂｒ　ｓ、３Ｈ
、ＮＣＨ３）、３．１５（多重線、３Ｈ、２α−Ｈおよ
び２β−Ｈおよび２ａ−Ｈ）、３．６８（多重線、１Ｈ
、４−Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ、８−Ｈ）、６．８６
（ｄ，１Ｈ、７−Ｈ）。

【００６８】

【発明の効果】これらの化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体
に対して選択的な親和性を有し、その他の受容体に対す
る親和性は極めて低いことが判明した。これらの化合物
の５−ＨＴ１Ａ受容体との選択的な相互作用能の故に、
式（Ｉ）の化合物は、選択性の低い化合物の場合に伴な
い得る副作用なしに、５−ＨＴ１Ａ機能の変更を必要と
する疾患状態を処置するのに有用である。この変更には
、セロトニン機能の再生（作動薬）または抑制（拮抗薬
）が含まれる。これらの疾患状態には、不安、抑うつ、
高血圧、酸分泌、性機能障害、乗り物酔い、嘔吐、老人
性痴呆（失認）、および肥満、アルコール中毒、薬物乱
用、喫煙のような摂取障害等があげられる。式（Ｉ）の
化合物の薬学的有効量が上記の状態の処置に必要である
。

【００６９】本明細書で用いる「薬学的有効量」の語は
、特定の疾患の悪症状を軽減することが可能な本発明の
化合物の量を表わす。言うまでもなく本発明によって投
与される化合物の個々の投与量は、投与する化合物、投
与経路、処置する個々の状態など、患者を取り巻く個々
の状況によって決定される。化合物は、経口、直腸経由
、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路など
種々の経路により投与することができる。しかし、経口
投与の場合、予防的処置のための本発明の化合物の標準
的な１回投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ
／ｋｇである。好ましい経口投与量は約０．５〜約１０
ｍｇ／ｋｇ、理想的には約１．０〜約５ｍｇ／ｋｇであ
る。本発明の化合物を経口投与する場合、化合物を毎日
１回以上、例えば８時間毎に投与することが必要である
。大量に静脈内投与するには、投与量を約１．０μｇ／
ｋｇ〜約３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは約５０μｇ／
ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇとする。

【００７０】本発明の化合物のセロトニン１ａ受容体と
の相互作用能を証明するため、つぎの実験を行なった。 この一般的な方法についてはウォング（Ｗｏｎｇ）らが
報告している［ジャーナル・オブ・ニューラル・トラン
スミッション（Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ．）、
７１巻、２０７〜２１８頁（１９８８年）］。ハーラン
・インダストリーズ［Ｈａｒｌａｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉ
ｅｓ，Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ，ＩＮ］から入手した雄性
スプレーグドーリー・ラット（１１０〜１５０ｇ）を研
究に使用する前、少なくとも３日間、ピュリナ飼料（Ｐ
ｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ）を自由に摂取させて飼育した。 ラットを断頭により屠殺した。速やかに脳を採り、大脳
皮質を４℃で切り取った。 脳組織を０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズした。 １０００×ｇで１０分間、ついで１７０００×ｇで２０
分間遠心したのち、粗製のシナプトソーム画分を沈降さ
せた。ペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４
）１００容量に浮遊し、３７℃で１０分間インキュベー
トし、これを５００００×ｇで１０分間遠心した。この
処理を繰り返し、目的のペレットを、氷冷した５０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に浮遊した。放射性リガ
ンド結合法により、トリチウム化した８−ヒドロキシ−
２−ジプロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）で特異的に標
識した部位を５−ＨＴ１Ａ受容体として同定した。

【００７１】３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合は、ウォ
ングらが先に報告した方法に従って実施した［ウォング
ら、ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミッター
ズ、６４巻、２５１〜２６９頁（１９８５年）］。簡単
に説明すると、大脳皮質から分離したシナプトソーム膜
を１〜１０００ｍＭの被験化合物とともに、５０ｍＭの
トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０μＭのパルギリン
、０．６ｍＭのアスコルビン酸、０．４ｎＭの３Ｈ−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの溶液（２ｍｌ）中、３７℃で１０分
間インキュベートした。試料を減圧下にグラスファイバ
ー（ＧＦＢ）フィルターで濾過することによって、結合
を停止させた。氷冷した緩衝液（５ｍｌ）でフィルター
を２回洗浄し、これをＰＣＳ（アマーシャム／サール社
（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｓｅａｒｌｅ））シンチレーショ
ン液（１０ｍｌ）とともにシンチレーションバイアルへ
加えた。液体シンチレーションスペクトロメーターで放
射能を測定した。非特異的結合を確認するため、未標識
の１０μＭの８−ＯＨ−ＤＰＡＴを別の試料でインキュ
ベートした。３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異的結合を
、１０μＭの未標識８−ＯＨ−ＤＰＡＴが存在しないと
きの結合放射能と、存在するときの結合放射能との差と
定義した。

【００７２】本発明の各種の化合物の検討結果を下記の
表１に示す。表１中、第１欄は検討した化合物の実施例
番号であり、第２欄は３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合
を５０％抑制するのに要した試験化合物の量をナノモル
濃度で示したものであり、表１にＩＣ５０として表わし
た。３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合抑制が５０％に達
しなかった化合物については、抑制パーセントを括弧内
に示した。

【表１】 　　　　　　　　　　　実施例　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　ＩＣ５０（ａ）　　　　　　　　
　　　　　　１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（６％）（ｂ）　　　　　　　　　　　　　　
３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（５
％）（ｂ）　　　　　　　　　　　　　　５　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（１１％）（ｂ）
　　　　　　　　　　　　　　７　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（２１％）（ｂ）　　　　　
　　　　　　　　　９　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１１ｎＭ　　　　　　　　　　　　
１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２．１ｎＭ　　　　　　　　　　　　１１　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．７ｎＭ　
　　　　　　　　　　　１２　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５．１ｎＭ（ａ）８−ＯＨ−
ＤＰＡＴの結合を５０％抑制する濃度（ナノモル）； （ｂ）結合抑制が５０％に達しない場合は、１００ナノ
モルにおける８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合抑制％　。

【００７３】本発明の化合物は、好ましくは投与前に製
剤化する。したがって、本発明のもう１つの態様は、本
発明の化合物および薬学的に許容し得る担体、希釈剤ま
たは賦形剤を含有してなる医薬製剤である。本発明の製
剤は、周知の容易に入手しうる材料を使用して、既知方
法により調製する。本発明の組成物を製造するには、通
常、活性成分を担体と混合したり、担体で希釈するか、
またはカプセル、袋（サシエ）、紙、その他の容器の形
のキャリアーに充填する。担体を希釈剤として使用する
場合、それは固体、半固体または液状物質であって、活
性物質に対して担体、賦形剤または媒質として作用する
ものである。このように、本発明の組成物は、錠剤、丸
剤、散剤、トローチ剤、サシエ（袋）剤、カシェ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロ
ゾル剤（固体または液体媒質）、軟膏剤（例えば１０重
量％までの活性化合物を含有するもの）、ゼラチン軟カ
プセルおよびゼラチン硬カプセル、坐剤、滅菌注射液剤
、ならびに滅菌包装粉末剤の剤形をとり得る。

【００７４】好適な担体、賦形剤、希釈剤の例を挙げる
と、乳糖、デキストロース、スクロース、ソルビット、
マンニット、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン
、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキ
シ安息香酸メチルおよびオキシ安息香酸プロピル、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油がある。 また製剤には、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤
、防腐剤、甘味剤または香味剤等を添加することができ
る。本発明の組成物は、当業者周知の方法によって、患
者に投与した後、活性成分を迅速に、あるいは持続的に
または遅延して放出し得るように製剤化することができ
る。

【００７５】本製剤は、好ましくは各投与形態中に、活
性成分を約５〜約５００ｍｇ、より一般的には約１〜約
１０ｍｇ含有する単位用量形態に製剤化される。「単位
用量形態」の語は、ヒト対象およびその他の哺乳動物に
適切な単位用量として物理的に独立した投与単位であっ
て、各単位毎に、所望の治療効果を生じるように計算さ
れた量の活性成分を好適な製薬用担体とともに含有して
なる製剤形態を指す。

【００７６】以下の製剤例は、本発明をさらに説明する
ためのものであって、本発明の範囲はこれらによって何
ら制限されるものではない。 　　製剤例１ 　　下記の成分を使用して硬ゼラチンカプセル剤を調製
する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　含有量（
ｍｇ／カプセル）メチルエステル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２５乾燥デンプン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４２５ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０　　　　合計　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　４６０ｍｇ　　上記の成分を混和し、
内容量４６０ｍｇを硬ゼラチンカプセルに充填する。

【００７７】 　　製剤例２ 　　下記の成分を使用して錠剤を調製する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　含有量（ｍｇ／錠）４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ
）−６−アミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５微結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　６２５コロイド
状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ステアリン
酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
　　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　６６５　　上記の成分を混和して、それぞれが
６６５ｍｇの錠剤に打錠する。

【００７８】 　　製剤例３ 　　下記の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する
。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　含有
量（重量％）４−（ジエチルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−
６−カルボン酸エチルエステル　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９
５　　活性化合物を乳糖と混合し、混合物を乾燥粉末吸
入容器へ充填する。

【００７９】 　　製剤例４ 　　活性成分６０ｍｇずつを含有する錠剤を下記のよう
にして調製する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
含有量（ｍｇ／錠）（２ａＳ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール
−６−カルボキシアミド　　　　　　　　　　　　　　
　　　　６０ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４５ｍｇ微結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３５ｍｇポリビニルピロリドン（
１０％水溶液として）　　　　　　　　　　　　　　　
４ｍｇカルボキシメチルデンプンナトリウム　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４．５ｍｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　
　　　　　　　　　合　　計　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５０ｍｇ活性化合物、デンプンおよびセルロースを２
０号メッシュのＵ．Ｓ．ふるい（米国標準ふるい）に通
して、十分混和する。得られた粉末とポリビニルピロリ
ドン溶液を混和して得られた粉末を、ついで４号メッシ
ュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。こうして調製した顆粒を５
０〜６０℃で乾燥し、１６号メッシュのＵ．Ｓ．ふるい
に通す。予め３０号メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通して
おいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加えて、混
和したのち、打錠機に掛けて１５０ｍｇずつの錠剤を得
る。

【００８０】 　　製剤例５ 　　薬物２０ｍｇずつを含有するカプセル剤を下記のよ
うにして調製する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　含有量（ｍｇ）（２ａＳ，４Ｒ）−４−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）−６−アミノカルボニル−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インド
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇデンプン　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　
　　　　　　　　　合　　計　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１９０ｍｇ活性成分、セルロース、デンプンおよびス
テアリン酸マグネシウムを混和し、２０号メッシュのＵ
．Ｓ．ふるいに通して、内容量１９０ｍｇの硬ゼラチン
カプセルへ充填する。

【００８１】製剤例６ 　　活性成分２２５ｍｇずつを含有する坐薬を下記のよ
うにして調製する。（２ａＳ，４Ｒ）−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃ，ｄ］−インドール−６−カルボン酸メチ
ルエステル　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍ
ｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて合計２０００ｍｇとする
。 活性成分を６０号メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、必
要最少限の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。次いでこの混合物
を公称容量２ｇの坐薬型に注入して、放冷する。

【００８２】製剤例７ 　　用量５ｍｌ中に活性成分５０ｍｇずつを含有する懸
濁剤を下記のようにして調製する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　含有量４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，
ｄ］インドール−６−カルボチオン酸　Ｓ−メチルエス
テル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０ｍｇキサンタンガム　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇカルボキシメチル
セルロースナトリウム（１１％）微結晶セルロース（８
９％）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０ｍｇスクロース　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１．７５ｇ安息香酸ナト
リウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ香味料　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　任
意量着色料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　任意量精製水を加えて全量５ｍｌとする。薬
物、スクロース、キサンタンガムを混和し、１０号メッ
シュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、予め調製しておいた微結
晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレー
バー、着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながらこれに
加える。ついで適量の水を加えて、所望の容量に調節す
る。

【００８３】 　　製剤例８ 　　薬物１５０ｍｇずつを含有するカプセル剤を下記の
ようにして調製する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　含有量（ｍ
ｇ／カプセル）４−（メチルアミノ）−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール
−６−カルボン酸メチルエステル　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇデ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０７
ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｍｇ　
　　　　　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
６０ｍｇ活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン
酸マグネシウムを混和し、２０号メッシュのＵ．Ｓ．ふ
るいを通し、内容量５６０ｍｇのゼラチン硬カプセルに
充填する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４
   アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル置換Ｃ１
   〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｃ１
   〜Ｃ４アルキル）、または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ９Ｒ
   １０；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４ア
   ルケニル、またはシクロプロピルメチル；ＱはＯＲ３、
   ＳＲ３、ＮＲ５Ｒ６、または水素；Ｒ３はＣ１〜Ｃ８ア
   ルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、置換アリ
   ール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換アリール
   （Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ３〜Ｃ７シクロアル
   キル；ｎは１〜４；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
   Ｃ１〜Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
   、またはフェニル；Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して
   水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル基で置換されたＣ
   １〜Ｃ４アルキル、フェニル、または互いに一体となっ
   てＣ３〜Ｃ５複素環を形成し、ただしＲ５およびＲ６が
   両者とも水素であることはなく；Ｒ９およびＲ１０はそ
   れぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ５
   〜Ｃ８シクロアルキル；Ｂは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   、またはアミノ遮断基；Ｘは酸素または硫黄である］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
2. 【請求項２】　　Ｘが酸素、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロ
   ピル、ＱがＯ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ２
   アルキル）、またはＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ
   ６はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ２アルキルである）、そ
   してＢが水素である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　式： 【化２】 Ｘ‖［式中、Ａは水素、Ｑ−Ｃ−、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ
   Ｏ２、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６
   、Ｘ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＨ、Ｏ−アシル、Ｏ−
   ベンジル、またはＣＦ３；Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アル
   キル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、シクロプロピルメチル、
   フェニル置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＲ４、−（Ｃ
   Ｈ２）ｎＳ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−（ＣＨ２
   ）ｎＣＯＮＲ９Ｒ１０；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
   ル、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル、またはシクロプロピルメチ
   ル；ＱはＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ５Ｒ６、または水素；Ｒ
   ３はＣ１〜Ｃ８アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ア
   リール、置換アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   ）、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはＣ３
   〜Ｃ７シクロアルキル；ｎは１〜４；Ｒ４は水素、Ｃ１
   〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロゲン化アルキル、Ｃ１
   〜Ｃ４アルコキシ、またはフェニル；Ｒ５およびＲ６は
   それぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニル
   基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、フェニル、または
   互いに一体となってＣ３〜Ｃ５複素環を形成し；Ｒ９お
   よびＲ１０はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
   ル、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキルであり、ただしＲ
   ９またはＲ１０の一方がシクロアルキルであるときには
   他方は水素であり；Ｂは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ま
   たはアミノ遮断基；Ｘは酸素または硫黄であり；ここで
   ２ａ位の立体配置はＳであり、４位の立体配置はＲであ
   る］ で示される化合物の実質的に純粋な立体異性体、および
   薬学的に許容し得るその塩。
4. 【請求項４】　　活性成分として請求項１、２、または
   ３のいずれか１項に記載の化合物を、１またはそれ以上
   の薬学的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤とと
   もに含有してなる、５−ＨＴ１Ａ受容体での生物学的応
   答を生じるのに有用な医薬製剤。