HU224213B1 - Eljárás 6-szubsztituált hexahidrobenz[c,d]indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (IB) általános képletű vegyületek ésgyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol R1 és R2jelentése egymástól függetlenül 1–4 szénatomos alkilcsoport, Bjelentése (3–6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy hidrogénatom,A jelentése aminocsoport vagy –Q–C(O)-csoport, Q jelentése R3O– vagyR5R6N– általános képletű csoport, és R3, R5 és R6 jelentése egymástólfüggetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy a) az (IA')képletű vegyületek előállítására egy (IC) általános képletűvegyületet, melyben R1, R2 és B jelentése a fenti,palládiumkatalizátor jelenlétében CO-dal és egy Q–H általános képletűvegyülettel reagáltatnak, vagy b) az (IB') általános képletűvegyületek előállítására, melyben A jelentése aminocsoport vagykarboxamidocsoport, R1 és R2 jelentése a fenti, egy (IB) általánosképletű vegyületet, ahol B jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentésea fenti és A jelentése cianocsoport, polifoszforsavval hidrolizálnak,vagy c) olyan (IB) általános képletű vegyületek előállítására, melybenB jelentése hidrogénatom, egy (IB) általános képletű vegyületről, aholA, R1 és R2 jelentése a fenti és B amino-védőcsoportot jelent, avédőcsoportot lehasítják, és kívánt esetben egy keletkezett szabadvegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítanak. Atalálmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítményekelőállítására, melynek során egy (IB) általános képletű vegyületetvagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját, ahol A, B, R1 és R2 afentiekben megadott jelentésű, egy vagy több gyógyszerészetilegelfogadható adalék anyaggal szokásos dózisformává alakítanak.

Description

A találmány a szintetikus szerves kémia és a gyógyszerkémia területére vonatkozik, közelebbről olyan hexahidrobenz[c,djindolokra, amelyek felhasználhatók a szerotonin szervezetben kifejtett hatásának módosítására.

Az utóbbi időben kiderült, hogy a szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) mint idegingerület-átvivő számos fiziológiai jelenséggel áll kapcsolatban, amilyen a savkiválasztás, szorongás, depresszió, a szexuális funkció zavarai, hányás, memóriazavarok, magas vérnyomás, étvágy és alvás (R. A. Glennon, J. Med. Chem. 30, p. 1, 1987). Azt találták, hogy számos 5-HT receptor működik. Ezeket 5-HT, 5-HT!, 5-HT₂ és 5-HT₃ receptorként osztályozták, illetőleg az 5-HT_ret további alosztályokra (5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1c és 5-HTi_D) bontották. Megállapították, hogy egy vegyület egy vagy több ilyen 5-HT receptorhoz való kötődése mértékéből következtetni lehet a vegyület fiziológiai aktivitására.

A 4 576 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Flaugh, 1986) olyan 6-helyettesített-4-dialkil-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolokat ismertet, amelyek kötődési affinitást mutatnak 5-HT receptorokkal szemben, és központi hatású szerotoninantagonisták. A 4 745 126 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Leander, 1988) eljárást ismertet a szorongás emberben való kezelésére, amelynek során egy 4-helyettesített-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-származékot alkalmaznak.

Különböző indolinokat írnak le a következő helyeken:

- 4 110 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Bach et. al., 1978)

- J. Med. Chem. 31, p. 1746-1753, 1988, Flaugh et al.

- 4 576 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Flaugh)

- és az 1985-ben közzétett 153083 számú európai szabadalmi bejelentés (Flaugh).

Ezeket köztitermékként használták fel a megfelelő indolok előállításához.

Azt találtuk, hogy egyes 4- és 6-helyettesített hexahidrobenzjc.djindolok (indolinok), különösen az ilyen indolinok egyes sztereoizomerjei felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek az 5-HT_1A receptor funkcióinak a szervezetben való módosítását igénylik. Különösen hasznosnak találtuk a 2aS,4R-izomert.

A találmány az (IB) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállításá20 ra vonatkozik. A fenti képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

B jelentése (3-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy hidrogénatom,

A aminocsoport vagy -Q-C(O)-csoport,

Q jelentése R³O- vagy R⁵R⁶N- általános képletű csoport, és

R³, R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) az (IA’) általános képletű vegyületek előállítására egy (IC) általános képletű vegyületet, melyben R¹, R² és B a fenti, palládiumkatalizátor jelenlétében

CO-dal és egy Q-H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

b) az (IB’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése aminocsoport vagy karboxamidocsoport, R¹ és R² a fenti, egy (IB) általános képletű vegyületet, ahol B jelentése hidrogénatom, R¹ és R² a fenti és A jelentése cianocsoport, polifoszforsavval hidrolizálunk, vagy

c) egy (IB) általános képletű vegyületről, ahol A, R¹ és R² a fenti és B amino-védőcsoport, a védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk.

Ugyancsak a találmány tárgya a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítása, mely azokat gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal, segédanyaggal és/vagy hígítóanyaggal együtt tartalmazza.

A találmány szerinti hatóanyagok alkalmasak az

5-HT_1A receptoron jelentkező biológiai válaszreakció befolyásolására. Részletesebben, a találmány szerinti vegyületek különböző olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek a szervezetben a szerotoninfunkció szabályozását igénylik. Ez úgy történik, hogy az (IB) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szem2

HU 224 213 Β1 pontból elfogadható sóját hatásos mennyiségben adagoljuk a kezelendő személynek.

A találmány tárgya előnyösen eljárás az (IÁ) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására. A találmány egy másik előnyös megvalósítási változata szerint az (IB’) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat állítjuk elő.

Az itt használt értelemben az „alkil” kifejezés a jelzett szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkilláncot jelenti. Az „1-4 szénatomos alkil”-csoport például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport lehet. Az „1-8 szénatomos alkil”-csoportok közé tartoznak az 1-4 szénatomos alkilcsoportok esetére felsoroltak, valamint a következők: η-pentil-, 2-metil-butiI-, 3-metil-butil-, η-hexil-, 4-metil-pentil-, η-heptil-, 3-etil-pentil-, 2-metil-hexil-, 2,3-dimetil-pentil-, η-oktil-, 3-propil-pentil-, 6-metil-heptil-csoport.

Az előbbiekben említett „1-3 szénatomos alkil” kifejezés metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot jelent.

Az „amino-védőcsoport” kifejezést - mint ez a szintetikus szerves kémia területén gyakori - egy olyan csoport jelölésére használjuk, amely megakadályozza, hogy egy aminocsoport részt vegyen egy, a molekula valamilyen más funkciós csoportjára irányuló reakcióban, de amely kívánt esetben eltávolítható az aminocsoportról. Ilyen csoportokat írnak le a következő helyeken, amelyeket e hivatkozás révén teljes egészükben a leírás részévé teszünk:

- T. W, Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 7. fejezet, J. Wiley & Sons, New York, 1981 és

- J. W. Barton, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. fejezet, J. F. W. McOmie, Plenum Press, New York, 1973.

Ezen csoportok közé tartoznak például a következők:

—COOR általános képletű csoport, ahol R jelentése például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 2,2,2-triklór-etil-, 1-metil-1-fenil-etil-, izobutil-, terc-butil-, terc-amil-, vinil-, allil-, fenil-, benzil-, ρ-nitro-benzil-, o-nitro-benzil- és 2,4-diklórbenzil-,

- benzil- és helyettesített benzil-, mint 3,4-dimetoxi-benzil-, o-nitro-benzil- és trifenil-metil-csoport,

- acil- és helyettesített acilcsoportok, amilyen a formil-, acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, benzoil-p-metoxi-benzoilcsoport és

- más csoportok, mint metánszulfonil-, p-toluolszulfonil-, ρ-bróm-benzolszulfonil-, p-nitro-fenil-etilés p-toluolszulfonil-amino-karbonil-csoport.

Kitüntetett amino-védőcsoport a benzil-, valamint a -C(O)R általános képletű acil- vagy a -SiR₃ általános képletű csoport, ahol

R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogén-metil-,

2-halogén-(2-4 szénatomos)-alkoxi- és fenilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek legalább 2 királis centrumot tartalmaznak, ezért mindegyik vegyület esetében legalább 4 sztereoizomer létezhet. Ha egy helyettesítő csoport tartalmaz egy királis centrumot, akkor természetesen további sztereoizomerek fordulhatnak elő. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az (IA) általános képletű vegyületek racém keverékeit éppúgy, mint az (IB) általános képletű lényegében tiszta sztereoizomereket. A „lényegében tiszta” kifejezés azt jelenti, hogy legalább kb. 90 mol%, előnyösebben 95 mol% és legelőnyösebben legalább 98 mol% keresett sztereoizomer van jelen a másik jelen levő sztereoizomerhez viszonyítva. Különösen kitüntetettek azok a sztereoizomerek, amelyekben a királis centrum konfigurációja a 2a helyzetben S, a 4 helyzetben pedig R.

Az „R” és „S” jelölést a leírásban ugyanolyan értelemben alkalmazzuk, mint a szerves kémiában általában: a királis centrum konkrét konfigurációjának jelzésére. Az „R jelölés a „jobb” szóra utal, és egy olyan királis centrum konfigurációját jelzi, amely a csoportokat prioritásuk tekintetében az óramutató irányában sorolja be (azaz a legmagasabb rendűtől a második legalacsonyabb rendűig), a kötést a legalacsonyabb prioritású csoport felé szemlélve. Az „S” vagy „bal” kifejezés a királis centrum olyan konfigurációjára utal, amely a csoportok prioritását az óramutató járásával szemben viszonyítja egymáshoz (legmagasabb prioritásútól a legalacsonyabb előttiig), a kötést a legalacsonyabb prioritású csoport irányába szemlélve. A csoportok prioritása atomszámukon alapszik (első a legnehezebb izotóp). A prioritások egy részleges jegyzékét és a sztereokémia tárgyalását Orchin et al. könyvében (The Vocabulary of Organic Chemistry, p. 126, kiadó J. Wiley & Sons Inc.), amelyet e hivatkozás révén a leírás részévé teszünk.

Mint az előzőkben kifejtettük, a találmány kiterjed az (IB) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira. Mivel a találmány szerinti vegyületek aminok, ezek bázisos jellegűek, és ennek következtében szervetlen és szerves savakkal gyógyászati szempontból elfogadható sók képződése mellett reagálnak. Ilyen sav például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav stb. Sók képezhetők nem toxikus szerves savakkal is, amilyenek az alifás mono- és dikarbonsavak, aminosavak, fenilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsavak, hidroxi-alkánkarbonsavak és hidroxi-alkándikarbonsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak.

(gy az ilyen gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak a következők:

szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprílát, akrilát, formiát, tartarát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szubarát, szebakát, fumarát, maleát, mandulasavsó, butin-1,4-disav-só, hexin-1,6-disav-só, hippurát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilol3

HU 224 213 Β1 szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, beta-hidroxi-butirát, glikolát, malát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és mezilát. Előállításuk szokásos módszerekkel történik.

A következőkben a találmány szerinti vegyületek jellegzetes képviselőt soroljuk fel: 4-(dimetil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-tiokarbonsav-S-metil-észter 4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-tiokarbonsav-O-etil-észter

4-(metil-etil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-ditiokarbonsav-metil-észter

4-(n-butil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-etil-észter

4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-tiokarbonsav-S-metil-észter

4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-ditiokarbonsav-n-propil-észter

4-(metil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-n-propil-észter

4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-metil-észter

4-(dietil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-n-propil-észter-maleát (2aS,4R)-4-(di-n-propil-amino)-6-jód-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol

4-(dimetil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-metil-észter

4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karboxaldehid

4-(metil-etil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-etil-észter

4-(di-n-propil-amino)-6-amino-karbonil-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,djindol (2aS,4R)-4-(di-n-propil-amino)-6-amino-karbonil-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol (2aS,4R)-4-(di-n-propil-amino)-6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol (2aS,4R)-4-(di-n-propil-amino)-6-ciano1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol és (2aS,4R)-4-(di-n-propil-amino)-6-metoxi-1,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[c,d]indol.

Egy kitüntetett előállítási mód szerint a 6-jód1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol hasznos köztitermék az olyan, találmány szerinti vegyületek előállításához, amelyekben a 6 helyzetű helyettesítő amino-karbonil-csoport, illetve a 6 helyzetben alkil- vagy arilcsoporttal helyettesített karbonsavamid vagy alkil- vagy arilcsoporttal helyettesített karbonsav-észter előállításához.

Az amino-karbonil-csoport úgy vihető be, hogy a 6-jód-indolint ammóniával és szén-monoxiddal reagáltatjuk palládiumkatalizátor jelenlétében, a Schönberg et al. által leírt módon (J. Org. Chem. 39, p. 3318 és p. 3327, 1974; e hivatkozás révén mindkét cikket a leírás részévé tesszük). Helyettesített amidok úgy alakíthatók ki a 6 helyzetben, hogy a reakcióban ammónia helyett egy amint alkalmazunk. Helyettesített karbonsav-észtereket úgy képezhetünk a 6 helyzetben, hogy ammónia helyett alkoholokat alkalmazunk.

Kitüntetett palládiumkatalizátorok a következők: bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid, bisz(trifenil-foszfin)-palládium-bromid és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium. Megfelelően alkalmazható közömbös oldószer például az acetonitril vagy a toluol. Ha ammóniával végezzük a reakciót, kb. ekvimoláris mennyiségű szénmonoxidot és ammóniát adagolunk a reakcióelegyhez, kb. 1-kb. 2Ί0⁶ Pa nyomáson. Ha ammónia helyett egy másik reagenst, például amint vagy alkoholt használunk, a reagenseket a reakcióedényben összekeverjük, és a kívánt nyomás eléréséig szén-monoxidot vezetünk be. A reakcióelegyet kb. 25 °C és kb. 150 °C közötti hőmérsékleten addig kevertetjük, míg a 6-jód-indolin lényegében elfogy; ez például vékonyréteg-kromatográfiával vagy folyadékkromatográfiával határozható meg.

Ezt a reakciót ezután további lépések követhetik, amelyek során amino-védőcsoportok távolíthatók el, és a 4 helyzetű aminocsoportra alkil-, alkenilcsoport vagy más kívánt helyettesítő vihető rá. Természetesen ez a szintézisút kívánt esetben módosítható.

Az 1. nitrogénatomot előnyösen egy Z védőcsoporttal - amilyen például a terc-butoxi-karbonil-csoport blokkolhatjuk, a karbonilezés megkezdése előtt. A 6 helyzetben reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyieteknek egy viszonylag labilis 1-amino-védőcsoportot kell tartalmazniuk, annak érdekében, hogy a védőcsoport szelektíven eltávolítható kegyen. Ha például 6-alkoxi-karbonil-származékokat állítunk elő, előnyös lehet 1-amino-védőcsoportként például a CI₃CCH₂ OCOcsoport alkalmazása a terc-butoxi-karbonil-csoport és különösen a benzoilcsoport helyett. Ha R¹ és/vagy R² jelentése hidrogénatom, a keresett végterméktől függően a 4-aminocsoport egy könnyen eltávolítható blokkolócsoporttal védhető meg. A 4-aminocsoportba védőcsoportok - ideértve az alcsoportokat, amilyen a formil-, acetil-, trifluor-acetil- stb. - a következő helyeken leírt módszerek alkalmazásával vihetők be:

- T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 7. fejezet, J. Wiley & Sons, New York, 1981 és

- J. W. Barton, Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Plenum Press, New York, 1973.

Ha az (IB) általános képletű vegyületben R¹ vagy R² jelentése alkil- vagy alkenilcsoport, a 4-aminocsoportot a karbonilezés előtt előnyösen alkilezzük.

Egy másik módszer szerint az (IA) általános képletű 6-észter, 6-tioészter- és 6-amidvegyületek a 6-karbonsavszármazékból állíthatók elő. így például a 6-karbonsavat egy RTH általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk - ahol R a keresett szénvázat tartalmazó helyettesítő és T jelentése oxigén-, kén- vagy nitrogénatom egy kapcsolószer jelenlétében. Bármely olyan típusú kapcsolóreagens alkalmazható, amelyet a peptid- és észterszintézis területén használnak. A kapott észtert vagy amidot elkülönítjük. Példák az ilyen kapcsolóreagensekre:

- karbodíimidek, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν’-diizopropil-karbodiimid vagy N,N’-dietil-karbodiimid;

HU 224 213 Β1

- imidazolok, így karbonil-diimidazol, valamint

- más reagensek, amilyen például az N-etoxikarbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin.

Egy másik előállítási módszert az I. reakcióvázlaton mutatunk be, ahol R¹ és R² jelentése az előbbiekben megadott és Z jelentése megfelelő amino-védőcsoport. A 6-brómvegyület - (3) - 1-nitrogénjét egy megfelelő blokkolócsoporttal védjük, amely nem lehet reakcióképes a butil-lítium tekintetében. Kitüntetett blokkolócsoport a benzilcsoport, amely úgy vihető rá az 1-nitrogénre, hogy a (3) általános képletű vegyületet benzil-kloriddal reagáltatjuk. Az 1-benzil-6-bróm-származékot - (4) - egy lítium bevitelére alkalmas reagenssel, például n-butil-lítiummal vagy terc-butil-lítiummal reagáltatjuk. A reakciót a kb. -100 °C-kb. -20 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen kb. -60 °C-kb. -40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A 6-lítiumszármazékot - (5) ezután az 1,6-diszubsztituált-4-amino-hexahidrobenz[c,d]indollá - (6) - alakíthatjuk át oly módon, hogy megfelelő elektrofil reagenssel reagáltatjuk, amilyen például egy QC(=X)Y általános képletű vegyület, ahol

X és Q jelentése az előbbi és

Y jelentése megfelelő kilépőcsoport, például cianocsoport.

Általában úgy járunk el, hogy az (5) vegyület oldatát a kb. -100 °C-kb. -60 °C tartományba eső hőmérsékleten, előnyösen kb. -80 °C-on hozzáadjuk az elektrofil reagens oldatához, amelyet egy kölcsönös oldószerrel készítettünk el. A keresett (6) vegyületet úgy tisztítjuk, hogy a reakcióelegyhez például jeges vizet adunk. A keveréket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel mossuk. A szerves fázist egy savval extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, meglúgosítjuk, és a keresett vegyületet egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves oldószert eltávolítjuk - általában vákuumban -, és a keresett (6) vegyületet szükség esetén a szokásos módszerekkel tovább tisztítjuk.

Ennek az eljárásnak hátránya, hogy dehalogénezés következhet be, ami hidrogénatomot a 6 helyzetben tartalmazó vegyületet eredményezhet, és így további tisztítási lépésekre lehet szükség a lényegében tiszta (6) vegyület kinyeréséhez.

A 6-lítiumszármazék - (6) - felhasználásával a megfelelő 6-karbonsavszármazék úgy állítható elő, hogy a 6-lítiumszármazékot szén-dioxiddal reagáltatjuk. A karbonsav köztitermékként alkalmazható a találmány szerinti 6-amidok vagy 6-észterek szokásos amidálási és észterezési módszerekkel való előállításához.

Az (IA) általános képletű tiokarbonsav-észterek ahol az általános képletben X jelentése kénatom - egy másik fontos vegyületcsoportot képeznek, és ezek előállítása a találmány egy további tárgyát képezi. A találmány szerinti tiokarbonsav-észterek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő karbonsav-észtert vagy -tioésztert kén bevitelére alkalmas szerrel kezeljük. Ebben a reakcióban különböző kénbevivő reagensek alkalmazhatók, ideértve a foszfor-pentaszulfidot. Egy másik, kén bevitelére alkalmas szer a Lawesson-reagens, amelynek az összetétele: 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid. Ezt a kénezőszert és általános alkalmazásának módját részletesen a Tetrahedron Letters írja le (21, p. 4061, 1980).

A kén bevitelére irányuló reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy kb. ekvimoláris mennyiségű karbonsav-észtert és kénbevivő reagenst keverünk össze egy kölcsönös szerves oldószerben, például toluolban vagy dioxánban. A reakció általában kb. 1—kb. 10 óra alatt lejátszódik kb. 50 °C-kb. 150 °C hőmérsékleten végezve azt. Az így keletkező tiokarbonsav-észterek a szokásos módszerekkel - amilyen a kristályosítás stb. - különíthetők el és tisztíthatok.

Azok az (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, úgy is előállíthatok, hogy az előbbiekben leírt módon előállított 4-amino-6-lítium-tetrahidrobenz[c,d]indolt - (5) - vagy a megfelelő Grignard-reagenst egymás után szén-diszulfiddal és egy megfelelő elektrofil reagenssel vagy tiokarbonil-1,1 ’-diimidazollal és egy megfelelő nukleofil reagenssel reagáltatjuk.

Azok az (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -NR⁵R⁶ csoport (azaz az amino- és a helyettesített aminovegyületek), a megfelelő 6-nitro-indolinból állíthatók elő. A nitrocsoportot általános redukálószerekkel, például alumínium-hidriddel redukáljuk, a megfelelő 6-aminovegyület képződése mellett. A kapott amint ezután a keresett csoportokat tartalmazó vegyietekkel alkilezhetjük, a szakember számára ismert módszerek felhasználásával. Eljárhatunk például úgy, hogy az amint egy alkil-halogeniddel reagáltatjuk nátrium-karbonát jelenlétében, vagy alkohollal, katalitikus mennyiségű alumínium-terc-butoxid és Raney-nikkel jelenlétében.

Azok az (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -0-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy -S(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, a megfelelő 6-bróm-indolinból állíthatók elő a megfelelő alkiláttal vagy tioalkiláttal réz(l)-jodid jelenlétében végzett reakcióval.

A 6-metoxiszármazék például úgy állítható elő, hogy a 6-bróm-indolint Cul jelenlétében nátriummetiláttal reagáltatjuk.

Azok az (IB) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -OH-csoport, a megfelelő 6-alkoxi-indolból éterhasítással állíthatók elő. Ezt az éterhasítást a szokásos reagensek - így bór-tribromid vagy bór-triklorid - felhasználásával végezhetjük.

A 6-hidroxi-indolin köztitermékként használható fel a megfelelő, (IB) általános képletű 0-acil- vagy Obenzil-vegyületek előállításához. Ezeket az O-acil-vegyületeket a szokásos acilezési reakciók segítségével állíthatjuk elő a 6-hidroxi-indolból. így például a 6-hidroxi-indolint a megfelelő savkloriddal vagy anhidriddel reagáltathatjuk. Az O-benzil-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 6-hidroxi-indolint egy benzil-halogeniddel reagáltatjuk.

Azokat az (IA) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése -CF₃-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 6-karbonsavat SF₄-dal reagáltatjuk. Egy másik megoldás szerint ezeket a vegyületeket úgy

HU 224 213 Β1 állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 6-brómvegyület, Cul, CF₃CO₂Na és N-metil-2-pirrolidon keverékét 100 °C-180 °C-ra melegítjük.

A II. reakcióvázlat olyan köztitermékek előállítását mutatja be, amelyek a találmány szerinti vegyületek előállítására használhatók fel. Mint ez könnyen kivehető, a keresett (IB) általános képletű vegyületek - ha rendelkezésre állnak olyan szerkezetű vegyületek - (7) -, amelyekben A jelentése a keresett 6-helyettesítő, közvetlenül előállíthatók. A kitüntetett eljárás szerint azonban az olyan, könnyen beszerezhető 7 kiindulási ketont alkalmazzuk, amelyben A jelentése hidrogénatom és B jelentése benzoilcsoport.

A 8 epoxidok a szakember által ismertek, vagy a szakember által ismert vegyületekből a szokásos reagensek és módszerek segítségével előállíthatók.

A következő irodalmi helyek:

- Flaugh etal., J. Med. Chem. 31, p. 1746, 1988

- Nichols et al., Org. Prep. & Proc. Int., 9, p. 277, 1977 és

- Leanna et al., Tét. Lette. 30, No. 30, p. 3935, 1989 a (8) képletű vegyület különböző típusainak előállítására szolgáló módszereket mutatnak be.

A szerves kémiában jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a (8) képletű vegyületnek 4 sztereoizomerje van. A (8a) és (8b) vegyületet a következőkben együtt mint exo-izomereket említjük, míg hasonlóképpen a (8c) és (8d) képletű vegyületek az endo-izomerek. Leanna et al. (I. az előbbi hivatkozást) tetszés szerint lényegében exo- vagy lényegében endo-epoxidok - (8) - előállítását írja le. A kitüntetett kiindulási anyag olyan (8) általános képletű vegyület, amelyben B jelentése benzoilcsoport és A jelentése hidrogénatom, és a leginkább kitüntetett kiindulási anyag e vegyület exo-izomerjeinek keveréke.

A (9) általános képletű amino-alkoholokat úgy képezzük, hogy 9 epoxidokat R⁷NH₂ általános képletű aminokkal reagáltatunk. Ezek az aminok könnyen beszerezhetők. Az epoxidgyűrű felnyílása lényegében regiospecifikusan megy végbe: az aminocsoport az 5 helyzetben és a hidroxilcsoport a 4 helyzetben foglal helyet. A reakció egyben sztereospecifikus abban az értelemben, hogy a (8a-d) képletű sztereoizomerekből előreláthatóan (9a-d) képletű sztereoizomerek képződnek.

A (9) általános képletű amino-alkoholok sztereoszelektív szintézisét - egyben a II. reakcióvázlat szerinti valamennyi ezt követő köztitermék és termék szintézisét- úgy valósíthatjuk meg, hogy lényegében tiszta R⁷NH₂ általános képletű enantiomert alkalmazunk, és ebben R⁷ legalább 1 királis centrumot tartalmaz. A kapott amino-alkohol diasztereomerjeit ezután számos, a szakember által ismert módszer valamelyikével választhatjuk szét, például kromatografálással vagy kristályosítással.

Az átkristályosításhoz használt megfelelő oldószer például a dietil-éter, n-butanol és a hexán/etil-acetát elegyek.

Egy másik sztereospecifikus előállítási eljárás abból áll, hogy valamennyi (9) diasztereoizomert a megfelelő (10) sztereoizomerré alakítjuk át, majd a diasztereomereket szétválasztjuk. Ezt az alternatív eljárást a következőkben mutatjuk be.

Ha nem kívánunk sztereoszelektív szintézist végrehajtani, akkor nincs szükség a (8) amino-alkohol sztereoizomerjeinek szétválasztására, és az R⁷NH₂ aminnak nem kell optikailag aktívnak lennie. Ebben az esetben R⁷ jelentése azonos lehet R¹-ével, és a (11) általános képletű vegyület használható fel a keresett vegyület előállítására.

Egy különösen hatékony sztereoszelektív eljárás a kitüntetett 1-benzoil-4-hidroxi-5-(1-fenil-etil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol - (9) - előállítására abból áll, hogy a megfelelő (8) általános képletű epoxid lényegében exo-izomerjeinek keverékét, vagy lényegében endo-izomerjeinek keverékét az 1-fenil-etil-amin lényegében tiszta enantiomerjével reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például n-butanolban, és ezt követően szelektíve kristályosítjuk az amino-alkohol két izomerje közül az egyiket. A reakció hőmérséklete kb. 50 °C-kb. 150 °C, előnyösen kb. 80 °C-kb. 100 °C lehet.

A reakció befejeződése után - ezt például vékonyréteg-kromatográfiával vagy folyadékkromatográfiával határozzuk meg - a keresett amino-alkoholt kb. -20 °C-kb. 40 °C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk, mimellett a kitüntetett hőmérséklet kb. 0-15 °C.

Ez az eljárás azzal az előnyös tulajdonsággal rendelkezik, hogy a reakció és a sztereoizomerek szétválasztása hatásosan, egy lépésben végezhető el. Az epoxidizomerek (exo- vagy endo-) és az 1-fenil-etil-amin-enantiomer (R vagy S) megfelelő megválasztásával meghatározhatjuk, hogy a reakcióelegyből melyik (9) sztereoizomer csapódik ki. Az 1-benzoil-4-hidroxi-5-(1-fenil-etil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol egy kitüntetett sztereoizomerje, a (2aS,4S,5S)-izomer - (9b) - például szelektíve állítható elő oly módon, hogy az exo-epoxidokat S-1-fenil-etil-aminnal reagáltatjuk.

A szakember számos eljárást ismer aziridinek például a (10) képlet szerintiek - amino-alkoholokból [pl. a (9) képletűekből] való előállítására. Két példa erre:

- azodikarbonsav-dietil-észter és trifenil-foszfin alkalmazása (O. Mitsunobu: Synthesis, 1931. január, p. 1) és

- bróm és trifenil-foszfin alkalmazása (J. P. Freemeret al., Synthesis, 1974. december, p. 894).

Az előbbi módszerekkel szemben különösen hatásos alternatív módszer szerint úgy járunk el, hogy egy (9) általános képletű vegyületet egy tercier aminnal kezelünk közömbös oldószerben, majd metánszulfonil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. A (9a-d) képletű sztereoizomerekből a (10a-d) általános képletű aziridinsztereoizomerek keletkeznek, miközben a konfiguráció az A, B vagy R⁷ helyettesítők bármelyike királis centrumában és a 2a helyen változatlan marad.

Megfelelőek azok az (R⁸)₃N általános képletű tercier aminok, amelyekben az R⁸ csoportok jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. Megfelelő oldószerek a következők:

HU 224 213 Β1

- klórozott szénhidrogének, így metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid és diklór-etán,

- aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és a xilolok, és

- az éterek, így tetrahidrofurán, dietil-éter és a metil-terc-butil-éter. A reakció bármely hőmérsékleten végezhető kb. -35 °C és kb. 45 °C között.

Egy kitüntetett megvalósítási mód esetében az amino-alkoholt metilén-kloridban trietil-aminnal kezeljük kb. -20 °C-kb. 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet a reakció befejezésére kb. 15 °C-kb. 35 °C hőmérsékletre melegítjük fel. Kívánt esetben a (10) képletű aziridin vizes feldolgozás után megfelelő oldószerből, például acetonitrilből vagy izopropanolból kristályosítható. Abban az esetben, ha R⁷ legalább 1 királis centrumot tartalmaz lényegében egyetlen sztereokonfigurációban, és ha a (10) általános képletű aziridint sztereoizomerek keverékeként állítjuk elő, ezek a sztereoizomerek különböző módszerekkel, például kromatografálással és kristályosítással választhatók szét. Ily módon sztereospecifikus szintézis áll rendelkezésre a (10) általános képletű aziridin és az ezt követő termékek előállításához.

Az aziridingyűrű felnyitható (11) általános képletű szekunder amin köztitermékek keletkezése közben. Számos módszer ismeretes az aziridinek felnyitására. Lényeges azonban, hogy az aziridinek felnyitására alkalmazott eljárás - amelynek során (11) általános képletű szekunder aminok képződnek - lényegében regiospecifikus legyen. Az aziridinnek úgy kell felnyílnia, hogy lényegében a 4-aminovegyület és ne az 5-aminovegyület keletkezzék. Ilyen módszer a katalitikus hidrogenolízis (Y. Sugi et al., Bull. Chem. Soc. Jap. 43, p. 1489-1496, 1970).

Megfelelő katalizátorok azok, amelyek szokásosan alkalmazhatók hidrogénezéshez és hidrogenolízishez; ilyenek például a nemesfém-katalizátorok, kitüntetetten a palládium.

A megfelelő oldószerek közé tartoznak:

- a szénhidrogének, például a hexánok és a heptánok,

- az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol, xilolok, etil-benzol és terc-butil-benzol,

- az alkoholok, például a metanol, etanol és izopropanol, és

- egyes oldószerelegyek, például az ecetsavat tartalmazó említett alkoholok.

Az olyan (11) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben B jelentése benzoilcsoport, A jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése 1-fenil-etil-csoport, kitüntetett oldószer például a jégecet vagy metanol és foszforsav elegye.

A hidrogénforrás lehet egy hidrogénatmoszféra, amelynek nyomása kb. 10⁵ Pa vagy ennél magasabb, vagy olyan vegyületek alkalmazhatók e célból, amelyek hidrogéndonorként képesek funkcionálni katalitikus átviteli (hidrogenolízises) reakciókban; ilyen a hangyasav, ciklohexén vagy a hidrazin.

Kitüntetett hidrogénforrás a kb. 10⁵—10⁶ Pa nyomású hidrogéngáz-atmoszféra. A reakció hőmérséklete kb.

-20 °C-kb. 80 °C lehet; az olyan aziridinek hidrogenolíziséhez, amelyekben B jelentése benzoilcsoport, A jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése 1-fenil-etil-csoport, a kitüntetett hőmérséklet kb. -20 °C-kb. 0 °C.

A (10) általános képletű vegyületek (11) általános képletű vegyületekké való átalakítása anélkül megy végbe, hogy változna a (11) általános képletű vegyület 2a vagy 4 helyzetében jelen levő királis centrumok sztereokémiái konfigurációja vagy a valamelyik helyettesítőben előforduló királis centrumok konfigurációja.

A (11) általános képletű vegyületek kívánt esetben a szokásos módszerekkel, például kristályosítással izolálhatok. A (11) általános képletű szekunder amin a szerves kémia területén ismert számos módszer valamelyikével alakítható át a (12) általános képletű primer aminná, vagy egy másik megoldás szerint maga a szekunder különíthető el. Kitüntetett azonban az az eljárás, amely szerint egy (11) általános képletű szekunder amint elkülönítés nélkül alakítunk át (12) általános képletű primer aminná, azaz egyszerűen - megszakítás nélkül - folytatjuk a (11) általános képletű vegyülethez vezető hidrogenolízisreakciót. Ezért a kitüntetett oldószer és katalizátor ugyanaz, amelyet a (11) általános képletű szekunder amin előállításához felhasználtunk.

Kívánatos lehet, hogy a (11) általános képletű szekunder amin hidrogenolízisét más hőmérsékleten vagy más nyomáson vagy más hőmérsékleten és nyomáson folytassuk le, mint a (10) általános képletű aziridin hidrogenolízisét. A kitüntetett (11) általános képletű amin hidrogenolíziséhez - amelyben B jelentése benzoilcsoport, A jelentése hidrogénatom és R⁷ jelentése 1-fenil-etil-csoport - a kitüntetett hőmérséklet és nyomás kb. 50 °C-kb. 60 °C és kb. 1-kb. 20 atm.

A (11) általános képletű vegyületek hidrogenolízise (12) általános képletű vegyületekké anélkül megy végbe, hogy változna a 2a vagy 4 helyzetű királis centrumok sztereokémiái konfigurációja.

A (12) általános képletű vegyületek elkülönítése a szokásos módszerekkel történhet, amilyen például a kristályosítás. A (12) általános képletű vegyület kívánt esetben tovább tisztítható, például átkristályosítással.

A szakember számára természetesen nyilvánvaló, hogy all. reakcióvázlatban a találmány egyes megvalósítási módjai esetében módosítások lehetnek szükségesek vagy kívánatosak. Egy olyan vegyületet például, amelyben A jelentése halogénatom, nem célszerű bevinni a II. reakcióvázlat szerinti katalitikus hidrogenolízislépésbe, mivel a haiogénatom nemkívánatos áthelyeződése konkurálhat a szén-nitrogén kötések keresett hidrogenolízisével. Általában előnyben részesítjük a halogénezésnek a hidrogenolízis után való végrehajtását. Egy másik megoldás enyhébb redukciós körülmények alkalmazása, amelyek között a halogénatom a helyén marad. Egy harmadik alternatíva szerint a halogén kívánt áthelyezését a hidrogenolízis lépése előtt hajtjuk végre, de fokozott gonddal kell eljárnunk, ha a 6 helyzetben levő új csoport érzékeny a hidrogénezésre.

Az (IB) általános képletű vegyületek a szokásos reagensek, és a szakember számára jól ismert módszerek felhasználásával állíthatók elő a (12) általános képletű

HU 224 213 Β1 vegyületekből, függetlenül attól, hogy sztereoizomerek keverékeként vagy lényegében tiszta enantiomerekként fordulnak ezek elő. Számos (IA) és (IB) általános képletű vegyület előállításához kitüntetett köztitermék a 6-bróm-indolin. A 6-brómszármazék a szokásos fenilbrómozási reakciókkal állítható elő, például brómmal ecetsavban vagy N-bróm-szukcinimiddel.

A 6-brómszármazékon kívül a találmány szerinti vegyületek előállításához kitüntetett köztitermék a (2) általános képletű 6-jódszármazék, amint azt az előbbiekben bemutattuk. B jelentése előnyösen amino-védőcsoport, így benzoil- vagy p-nitro-fenil-etil-csoport. Egy kitüntetett módszer szerint a jódatomnak a 6 helyzetbe való bevitelére úgy járunk el, hogy a 6-hidrogén-indolint jóddal és ortoperjódsavval reagáltatjuk egy sav, például trifluor-ecetsav vagy kénsav jelenlétében egy oldószerben, például ecetsavban. Egy másik kitüntetett jódozási módszer szerint N-jód-szukcinimidet alkalmazunk trifluor-ecetsav jelenlétében. A 4-amino-helyettesítőre kívánt esetben amino-védőcsoportok vihetők fel, például a Green (I. az előbbieket) vagy a Barton (I. az előbbieket) által tárgyalt módszer alkalmazásával.

A 4-amino-helyettesítőbe alkilcsoportok vihetők be - kívánt esetben - olyan általános módszerek szerint, amilyen a megfelelő halogeniddel való reagáltatás (I. például: Morrison és Boyd, Organic Chemistry, 22. fejezet, p. 734 és 735, 3. kiadás, Aliin & Bacon, Boston, 1973).

Különösen kitüntetett köztitermék a (13) képletű (2aS,4R)-1-benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-jód1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol.

Ez olyan (12) általános képletű vegyületből állítható elő, amelyben B jelentése benzoilcsoport és A jelentése hidrogénatom, az előbbiekben leírtak szerinti jódozással, majd a 4-amino-csoport n-propil-jodiddal végzett alkilezésével, egy bázis - például kálium-karbonát -jelenlétében, oldószerben, például acetonitrilben.

A 6-nitril-indolin a megfelelő 6-brómszármazékból állítható elő oly módon, hogy a brómvegyületet réz(l)-cianiddal hozzuk érintkezésbe magasabb hőmérsékleten, például 200 °C-on. Más ismert módszerek is alkalmazhatók, például a 6-bróm-indolin reagáltatása nátrium-cianiddal, alumínium-oxid jelenlétében.

A 6-nitril-indolin-vegyületek ismert módon hidrolizálhatók - például vizes savval vagy bázissal magasabb hőmérsékleten - a 6-karbonsavszármazék előállítására. A 6-nitrilvegyület polifoszforsawal végzett hidrolízisével egyszerűen előállítható a 6-karboxamidszármazék.

A 6-nitroszármazékok (12) általános képletű vegyületekből nitrálással állíthatók elő szokásos módszerek alkalmazásával, így kénsav és salétromsav elegyével. A nitrocsoport például katalitikus hidrogénezéssel redukálható a 6-aminoszármazék előállítására. A 6-amino-indolin alkilezhető, 6-helyettesített amino-indolinok keletkezése mellett.

A következő példák tovább szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. A példákat csupán szemléltetés céljából mutatjuk be, és ezek nem tekinthetők korlátozónak a találmány oltalmi köre tekintetében.

A példákban használt kifejezések és rövidítések jelentése a szokásos, hacsak másként nem jelezzük. A „°C jelölés például Celsius-fokokra vonatkozik; „N” jelentése „normál” vagy „normalitás”; „mmol” millimólt jelent; „g” jelentése gramm; „ml” jelentése milliliter; „M” jelentése „moláris”; „NMR” mágneses magrezonanciát jelent; „IR jelentése IV-spektroszkópia; „UV” jelentése ultraibolya-spektroszkópia; „MS” jelentése tömegspektrometria.

1. példa

A (2aR,4S)-1 -benzoil-4-amino-6-bróm1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

29,4 g (0,106 mól) (2aR,4S)-1-benzoil-4-amino1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt bemérünk egy 500 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet mechanikus keverővei, nitrogénbevezetővel és állandó adagolótölcsérrel látunk el. A vegyületet 250 ml jégecetben oldjuk, majd az oldathoz adunk 34,7 g (0,423 mól, 4 mólegyenértéknyi) nátrium-acetátot. Ezután csepegtetve, 1 óra alatt, erőteljes kevertetés közben 21,8 ml (0,424 mól) brómot adagolunk ecetsavas oldatban, majd a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk, egy éjjelen át.

A kapott viszkózus szuszpenziót etil-éterrel hígítjuk, szűrjük és etil-éterrel mossuk. Az így kapott anyagot vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 5 N NaOH-dal 11-12-re állítjuk be. A szilárd anyagot szűrjük, alaposan mossuk vízzel és vákuumban szárítjuk. 33,6 g (88,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. Izopropil-alkoholból való átkristályosítással analitikai mintát készítünk; olvadáspont: 169-173 °C.

IR: 3010, 2934, 1640, 1580, 1468, 1454, 1384 cm^-1 NMR (¹H, ppm, CDCI₃): 7,42-7,58 (m, 7H), 4,27 (széles s, 1H), 3,68 (t, 1H, J=11,1 Hz), 3,33 (m, 2H),

3,16 (dd, 1H, J=6,3; 17,3 Hz), 2,28 (dd, 1H, J=9,6;

17,3 Hz), 2,17 (m, 1H), 1,44 (széles s, 2H), 1,32 (q,

1H, J=11,6 Hz) (¹³C, ppm, CD₃OD): 170,6; 141,9; 137,3; 136,4; 134,1;

132,1; 132,0; 129,8; 128,1; 118,8; 116,2; 59,5;

49,3; 37,8; 37,1; 25,4 MS (m/e): 356, 358, 339, 341, 105, 77 UV: lambda_max =272 (epszilon=14 400) etanolban Elemzési eredmények:

talált: C 60,33 H4.89 N 7,72 számított: C 60,52 H4,80 N 7,82 (alfa)_D=+20,73 (589 nm)

2. példa

A (2aS,4R)-1-benzoil-4-amino-6-bróm1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

Az 1. példa szerinti eljárást alkalmazzuk (2aS,4R)1-benzoil-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol felhasználásával a cím szerinti vegyület előállítására.

3. példa

A (2aR,4S)-1-benzoil-4-[di-(n-propil)-aminoj6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

9,82 g (0,0275 mól) (2aR,4S)-1-benzoil-4-amino6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt bemé8

HU 224 213 Β1 rünk egy 500 ml-es gömblombikba, amelyet mechanikus keverővei, nitrogénbevezetőben végződő hűtővel és termoelemmel látunk el. Hozzáadunk 175 ml acetonitrilt és 0,275 mól kálium-karbonátot, majd 13,2 ml (0,137 mól) propil-jodidot, erőteljes kevertetés közben. A reakcióelegyet egy éjjelen át 75±5 °C-on kevertetjük, nitrogénatmoszférában. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk (200 ml), egymás után vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk.

Szűrés után az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. 11,5 g (94%) nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 95%-os etanolból átkristályosítjuk. Színtelen tűk alakjában 9,7 g (80,0%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 93-95 °C.

IR: 2958, 1655, 1464,1453, 1381 cm-¹

NMR (¹H, ppm, CDCI₃): 7,41-7,58 (m, 7H), 4,27 (m,

1H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H,

J=5,6; 18,1 Hz), 2,48 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,40 (m, 1H), 0,90 (t, 6H, J=7,3 Hz) (¹³C, ppm, CDCI3): 168,9; 140,9; 134,7; 131,3; 130,0;

128,9; 127,7; 118,6; 57,8; 53,1; 30,6; 29,2; 22,9;

12,1

MS (m/e): 440/442

UV, larnbda_max =272 (epszilon=15 600) etanolban Elemzési eredmények:

számított; C 65,31 H6,62 N 6,35 Br 18,10 talált: C 65,15 H 6,70 N 6,36 Br 18,31 (alfa)₅₈₉=11,6° (etanol)

4. példa

A (2aS,4R)-1-benzoil-4-[di-(n-propil)-aminoj6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

A 3. példa szerinti eljárást követjük, (2aS,4R)-1benzoil-amino-6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol alkalmazásával, a cím szerinti új vegyület előállítására.

5. példa

A (2aR,4S)-1 -benzoil-4-[di-(n-propil)-amino]-6-ciano1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

A) 154,48 g (0,35 mól) (2aR,4S)-1-benzoil-4(di-n-propil)-amino-6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt 850 ml N-metil-pirrolidinonban (NMP) oldunk, és az oldathoz 37,6 g (0,42 mól, 1,2 mólegyenértéknyi) CuCN-t adunk. A lombikot Firestone szelepet hordozó hűtővel, termoelemmel és mechanikus keverővei látjuk el. A keveréket ötször gázmentesítjük (vákuum, N₂-átöblítés a Firestone szelep segítségével), és lassan 200±5 °C-ra (belső hőmérséklet) melegítjük fel.

óra múlva a TLC arra mutat, hogy a reakció közel teljesen végbement. Összesen 2,5 óra múlva a TLC azt jelzi, hogy kiindulási anyag nincs jelen. A kapott sötét színű reakcióelegyből réz csapódik ki a lombik falára, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. 1 liter metilén-kloriddal hígítjuk, majd 15%-os ammónium-hidroxid-oldattal (500 ml víz+500 ml tömény reagens) mossuk. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 4*1 liter vízzel, 1 liter sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk.

A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A nyers maradékot több kis részletben szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etilacetát gradienssel. 102,7 g nitrilt kapunk (75,7%). Ezt az anyagot - kristályosítás nélkül - használjuk fel a következő lépésben, amely a védőcsoport eltávolítására irányul. Ennek az anyagnak egy mintáját 50%-os etanolból kristályosítjuk, elemzési célokra. Olvadáspont: 109-111 °C.

IR: 2959, 2213, 1661, 1616, 1470, 1453, 1368,

1355 cm-¹

NMR (¹H, ppm, CDCI₃): 7,34-7,58 (m, 7H), 4,35 (m,

1H), 3,72 (t, 1H, J=11,2 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,13 (m,

1H), 2,72 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 1,46 (m, 5H), 0,90 (t, 6H, J=7,3 Hz) (¹³C, ppm, CDCI3): 169,0; 145,0; 138,2; 135,8; 134,1;

133,2; 131,0; 128,6; 127,3; 117,5; 113,9; 106,3;

58,4; 56,9; 52,7, 37,7; 29,3; 27,9; 22,5; 11,7 MS (m/e)=387

UV (larnbda_max): 304 (epszilon=19 600), 225 (epszilon=23 000) etanolban

Elemzési eredmények:

számított: C 77,47 H 7,55 N 10,85 talált: C 77,09 H 7,65 N 10,74 (alfa)_D=+1,59 (589 nm)

B) Alternatív eljárás

A bromid kiindulási anyagot (441 mg, 1 mmol), KCN-t (100 mg, 1,5 mmol), trifenil-foszfint (52 mg, 0,2 mmol), Zn-port (20 mg, 0,3 mmol) és a NiBr₂(P(C₆H₅)₂)₂-t (74 mg, 0,1 mmol) bemérjük egy száraz, háromnyakú, 25 ml-es gömblombikba, amelyet nitrogénbevezetővel rendelkező hűtővel, és a többi nyakán gumiszeptummal láttunk el. A reakcióedényt többször gázmentesítjük, vákuum/nitrogén öblítési ciklusokkal. Ezután fecskendővel 5 ml frissen desztillált THF-et adagolunk, és a lombik tartalmát 60 °C-on (az olajfürdő hőmérséklete) kevertetjük.

A kezdetben zöld színű oldat 30 perc alatt narancsbarna színűvé válik. A reakció előrehaladását HPLC-vel és TLC-vel követjük. Összesen 9 óra elteltével a reakcióelegyet hagyjuk - egy éjjelen át - szobahőmérsékletre hűlni. A reakcióelegy csaknem színtelenné válik. Az oldhatatlan anyagot diatómaföldön történő szűréssel eltávolítjuk (Hyflo márka) és alaposan mossuk THF-fel (4x5 ml). A tetrahidrofurános oldatot egy háromnyakú lombikba visszük át, és csepegtetve butil-lítiumot adunk hozzá, amint ezt a 7. példában leírjuk.

6. példa

A (2aS,4R)-1-benzoil-4-(di-n-propil-amino)-6ciano-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

Az 5A) példa szerinti eljárást követjük (2aS,4R)-1benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol felhasználásával, a cím szerinti vegyület előállítására.

HU 224 213 Β1

7. példa

A (2aR,4S)-4-(di-n-propil-amino)-6-cianoI, 2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

41,02 g (0,106 mmol) (2aR,4S)-1-benzoil-4-(di-npropil-amino)-6-ciano-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt 375 ml frissen desztillált THF-ben oldunk, és az oldatot nitrogén alatt szárazjég/aceton fürdőben -78 °C-ra hűtjük. Csepegtetve 59,3 ml (0,148 mól, 1,6 mólegyenértéknyi, 2,5 M) n-butil-lítiumot adagolunk olyan ütemben, hogy a hőmérsékletet -65 °C alatt tartsuk. Amikor a TLC-elemzés azt jelzi, hogy a reakció teljesen végbement, óvatosan 10 ml jégecetet adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel.

250 ml etil-étert és 250 ml 1 N HCI-ot adagolunk, és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist 2x100 ml 1 N HCI-dal extraháljuk, és az egyesített vizes fázist 2x250 ml etil-éterrel mossuk. Csepegtetve 90-100 ml 5 N NaOH-ot adagolunk, kevertetés közben, majd 250+2x150 ml metilén-kloriddal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk be.

A kapott világos cserszínű, erősen kristályos anyagot vákuumban állandó tömeg eléréséig szárítjuk (28,4 g, 94,5%). Ezt az anyagot forró vizes etanolból (etanol/víz=75/25) átkristályosítjuk, lehűtjük, szűrjük és jéghideg oldószerrel mossuk. Olvadáspont: 113-114 °C. IR: 3336, 2934, 2210,1625,1586, 805 cm¹ NMR pH, ppm, CDCI₃): 7,27 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,39 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,12 (1H, széles s), 3,75 (1H, m),

3,20 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J=18; 6,0 Hz), 2,63 (1H, dd, J=18; 12; 2,0 Hz), 2,45 (4H, t, J=9,0 Hz), 2,19 (1H, dt, J=6,0; 3,0 Hz), 1,45 (5H, m), 0,89 (6H, t, J=9,0 Hz) (^{9 * * * 13}C, ppm, CDCI₃): 154,0; 137,4; 134,0; 130,7; 119,2;

105,7; 99,6; 57,4; 55,7; 52,8; 38,9; 29,7; 27,6; 22,6;

II, 8

MS (m/e): 283, 254, 240, 183, 156, 128, 98, 72 UV: (lambda_max.)=296 (epszilon=16 500), 231 (epszilon=14 100), 205 (epszilonul 6 300), etanolban Elemzési eredmények: számított: C 76,28 H 8,89 N 14,83 talált: C 76,56 H 8,85 N 14,71 (alfa)_D=-34,0 (589 nm), THF, c=0,01 (alfa)_D=-217,7 (365 nm)

8. példa

A (2aS,4R)-4-(di-n-propil)-amino-6-ciano1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

A 7. példa szerinti eljárást követjük, (2aS,4R)-1benzoil-4-(di-n-propil)-amino-6-ciano-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol felhasználásával, a cím szerinti vegyület előállítására.

9. példa

A (2aR,4S)-4-(di-n-propil)-amino-6-amino-karbonil1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

300 ml polifoszforsavat (PPA) bemérünk egy

500 ml-es háromnyakú lombikba, amelyet mechanikus keverővei, dugóval és nitrogénbevezető csövet hordozó hűtővel láttunk el. A reakcióelegyet vákuum/öblítés ciklusokban ötször gázmentesítjük. A lombik tartalmát ezután 85-90 °C-ra melegítjük fel (belső hőmérséklet), és részletekben beadagolunk 22,65 g (0,080 mól) (2aR,4S)-4-(di-n-propil)-amino-6-ciano-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt. A reakcióelegy a hidrolízis bekövetkeztével homogénné válik. Miután a teljes mennyiségű nitrilt beadagoltuk, az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük továbbá 2 órán át a teljes hidrolízis biztosítására. A reakcióelegyet ezután óvatosan zúzott jégre öntjük és erőteljesen kevertetjük. A jég megolvadása után a pH-t 5 N NaOH-dal 11-12-re állítjuk be, és több részletben metilén-kloriddal extraháljuk az elegyet. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. 23,53 g amidot kapunk, hab alakjában.

Olvadáspont: 161-164 °C.

IR (KBr): 3392 (széles), 3180 (széles), 2957 (m), 2934 (m), 2870 (w), 2810 (w), 1654 (s), 1584 (s), 1457 (s), 1380 (s), 1350 (s) cm¹

NMR (¹H, ppm, CDCI₃): 7,30 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,7 (széles s, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,05-3,30 (m, 4H), 2,85 (dd, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,15 (m, 1H),

1,45 (m, 4H), 0,90 (t, 6H)

ÍR: 3381 (s), 3377 (s), 2956 (m), 2932 (m), 1645 (s),

1616 (s), 1585 (m), 1379 (s) cm’¹ MS (m/e): 301 (fd)

UV: larnbda_max =273 (epszilon=15 400), 214 (epszilon=22 300), etanolban

Elemzési eredmények;

számított: C71,72 H 9,02 N 13,94 talált: C 68,40 H 8,78 N 13,73 (alfa)_D=-70,46 (589 nm) (metanol, c=1,02)

10. példa

A(2aS,4R)-4-(di-n-propil-amino)-6-(amino-karbonil)1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítása

Az 1. példa szerinti eljárást követjük, (2aS,4R)4-(di-n-propil)-amino-6-ciano-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol alkalmazásával, a cím szerinti vegyület előállítására.

11. példa

A (2aS,4R)-4-(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-metil-észter előállítása

A) (2aS,4R)-1 -(terc-Butil-oxi-karbonil)-6-jód-4(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol

10,0 g (20 mmol) (2aS,4R)-1-benzoil-6-jód-4(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol és 100 ml 3 M kénsav keverékét nitrogén alatt 2,5 órán át kevertetjük. Lehűlés után a keveréket szűrjük, és a szilárd anyagot 1 M kénsavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, metilén-kloriddal mossuk és 10 N NaOH-dal meglúgosítjuk. A kivált olajat metilén-kloriddal extraháljuk.

Nátrium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. 6 g barna olaj marad vissza. 100 g Florisilen végzett kromatografálással, etil-acetát alkalmazásával 4,82 g olajat kapunk, amely az NMR alap10

HU 224 213 Β1 ján (2aS,4R)-6-jód-4-(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[c,d]indol és a megfelelő jódmentes származék 1:2 arányú keveréke. Ezt a keveréket 25 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldathoz 4,0 ml di-tercbutil-dikarbonátot adunk.

Egy éjjelen át való kevertetés után az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat kis mennyiségű metilén-kloridban oldjuk és rövid időre felmelegítjük, néhány ml nátrium-karbonát-oldat hozzáadása után. A metilén-kloridos oldatot elkülönítjük és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a termékkeveréket szilikagélen kromatografáljuk 1:9 etil-acetát/toluol elegy alkalmazásával. A kristályos (2aS,4R)-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-6-jód-4-(di-npropil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt izooktánból átkristályosítjuk. 1,89 g terméket kapunk, olvadáspont: 124-128 °C.

B) (2aS,4R)-1 -(terc-Butil-oxi-karbonil)-4-(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol6-karbonsav-metil-észter

0,50 g (1,03 mmol) (2aS,4R)-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-6-jód-4-(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt, 0,5 ml trietil-amint és 50 mg (Ph₃P)4Pd-ot 100 ml metanolban 55-60 °C-ra melegítünk fel, és CO-atmoszférában ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 órán át. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridban oldjuk.

Ezt az oldatot NaCI-oldattal mossuk, és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A maradékot 25 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 3%-os ^C^-oldatot adunk. 30 perc múlva kiszűrjük a finom eloszlású fekete csapadékot. A szűrletet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék olajat 15 g szilikagélen kromatografáljuk, először 1:9, majd 1:4 etil-acetát/toluol elegyet alkalmazva. Az oszlopról levett, a terméket tartalmazó frakciók közül néhány Ph₃P-tal szennyezett. Ezeket a frakciókat tovább tisztítjuk oly módon, hogy megosztjuk ezeket híg borkősavoldat és metilén-klorid között, a vizes réteget 1 N NaOH-dal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Összesen 0,415 g (97%) (2aS,4R)-1 -(terc-butil-oxi-karbonil)-4-(di-n-propil )-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, viszkózus olaj alakjában.

0,284 g (0,68 mmol) (2aS,4R)-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-4(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-metil-észtert 3 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot 1 órán át állni hagyjuk. A sav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot 1 N NaOH-dal mossuk, a terméket pedig három részletben híg borkősavoldattal extraháljuk. Ezt a vizes oldatot 1N NaOH-dal meglúgosítjuk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Viszkózus olaj alakjában 0,214 g (kitermelés 95%) (2aS,4R)-4-(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.

Elemzési eredmények (Ο₁₉Η28Ν₂Ο2):

számított: C72,12 H 8,92 N 8,85 talált: C 72,30 H 9,09 N 8,94

NMR (300 MHz, CDCI₃, delta): 0,89 (t, 6H, CCH₃), 1,41 (dd, 1H, 3alfa-H), 1,48 (szextett, 4H, CH₂Me), 2,17 (széles d, 1H, 3béta-H), 2,49 (multiplett, 4H,

CH₂Et), 2,85 (dd, 1H, 5alfa-H), 3,14 (multiplett, 1H,

2aH), 3,19 (multiplett, 2H, 2alfa-H és 2béta-H), 3,41 (dd, 1H, 5béta-H), 3,72 (multiplett, 1H, 4-H), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,98 (széles s, 1H, 1-H), 6,43 (d,

1H.8-H), 7,80 (d, 1H, 7-H)

12. példa

A (2aS,4R)-N,N-dimetil-4-(di-n-propil)-amino1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid

A) (2aS,4R)-N,N-Dimetil-1-(terc-butil-oxi-karbonil)4-(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid

0,50 g (1,03 mmol) (2aS,4R)-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-6-jód-4-(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,S-hexahidrobenz[c,d]indolt (I. az előző példát), 5 g dimetil-amint és 50 mg (PH₃P)₄Pd-ot 100 ml toluolban oldunk, és az oldatot autoklávban CO-atmoszférában és 669 kPa nyomáson 8 órán át 100 °C-on tartjuk. A kapott tiszta, sárga oldatot NaCI-oldattal mossuk; ekkor színtelen csapadék válik ki. Ezt a csapadékot szűrőn összegyűjtjük és alaposan mossuk 5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal. Ezeket a mosóoldatokat egyesítjük az eredeti toluolos oldattal.

Az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat 25 ml metanolban mossuk, és az oldathoz néhány ml 3%-os H₂O₂-ot adunk. 30 perc múlva az oldatot szűrjük, a szűrletet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatografáljuk, egymás után a következő eluálószereket alkalmazva: 1:9 etil-acetát/toluol; 1:4 etil-acetát/toluol; 2:3 etil-acetát/toluol és tiszta etil-acetát.

Mint az előző példák esetében is, néhány, a terméket tartalmazó frakció további tisztítást igényel. Ezeket megosztjuk metilén-klorid és vizes borkősavoldat között. A (2aS,4R)-N,N-dimetil-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-4-(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid összkitermelése 0,184 g (42%).

B) 0,162 g (0,38 mmol) (2aS,4R)-N,N-dimetil-1(terc-butil-oxi-karbonil)-4-(di-n-propil)-amino1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamidot 3 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot 1 órán át hagyjuk állni. A sav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot 1 N NaOH-dal mossuk, a terméket híg borkősavoldattal (háromszor) extraháljuk. Ezt a vizes oldatot 1 N Na-mal meglúgosítjuk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk.

A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 110 g (kitermelés 89%) (2aS,4R)-N,N-dimetil-4(di-n-propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamidot kapunk viszkózus olaj alakjában.

HU 224 213B1

Elemzési eredmények (C₂oH₃₁N₃0):

számított: C 72,91 H 9,48 N 12,75 talált: C 73,02 H 9,47 N 12,88

NMR (300 MHz, CDCI₃, delta): 0,88 (t, 6H, CCH₃, 1,40 (dd, 1H, 3alfa-H), 1,46 (szextett, 4H, CH₂Me), 2,18 (széles d, 1H, 3béta-H), 2,45 (oktett, 4H, CH₂Et),

2,63 (dd, 1H, 5alfa-H), 2,77 (dd, 1H, 5béta-H), 2,94 (széles s, 3H, NCH₃), 3,07 (széles s, 3H, NCH₃),

3,15 (multiplett, 3H, 2alfa-H és 2béta-H), 3,68 (multiplett, 1H, 4H), 6,43 (d, 1H, 8-H), 6,86 (d, 1H, 7-H) Azt találtuk, hogy a vegyületek 5-HT_1A receptorok iránt szelektív affinitást mutatnak, míg más receptorok iránt aktivitásuk jóval kisebb. Azon képességüknél fogva, hogy képesek szelektíven reagálni az 5-HT_1A receptorokkal, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek az 5-HT_1A funkció módosítását igénylik, azon mellékhatások nélkül, amelyek kevésbé szelektív vegyületek alkalmazásával együtt járhatnak.

Ez a módosítás magában foglalhatja a szerotoninfunkció reprodukcióját (agonista) vagy gátlását (antagonista). Ilyen betegség például a szorongás, depresszió, magas vérnyomás, savkiválasztási zavarok, a szexuális élet zavarai, mozgási rendellenességek, hányinger, dementia senilis (felismerési zavarok) és emésztési rendellenességek, mint elhízás, alkoholizmus, gyógyszerfüggőség és dohányzás. Ezeknek a betegségeknek a kezelésére gyógyászati szempontból hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületre van szükség.

A „gyógyászati szempontból hatásos mennyiség” kifejezés - az itt használt értelemben - olyan mennyiségű találmány szerinti vegyületre vonatkozik, amely képes az adott betegség negatív tüneteinek enyhítésére. A találmány szerint bevitt vegyület konkrét dózisát természetesen az eset konkrét körülményei határozzák meg, ideértve a bevitt vegyület minőségét, a beviteli módot, a kezelésre szoruló konkrét betegséget és hasonló tényezőket.

A vegyületeket többféle úton vihetjük be, amilyen az orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális út. Orális bevitel esetén a megelőző kezelésre alkalmazott jellegzetes egyszeri dózis kb. 0,01 mg/kg-kb. 20 mg/kg találmány szerinti aktív vegyületet tartalmaz. A kitüntetett orális dózis kb. 0,5-kb. 10 mg/kg, ideális esetben kb. 1,0-kb. 5 mg/kg. Ha egy találmány szerinti vegyületet orálisan adunk be, szükség lehet a naponta egynél többszöri alkalmazásra, például 8 óránként. Bolusz alakban iv. bevitel esetén a dózis kb. 1,0 pg/kg-kb. 3000 pg/kg, előnyösen kb. 50 pg/kg-kb. 500 pg/kg.

A következő kísérteiét annak kimutatására végeztük, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek reagálni a szerotonin 1a receptorokkal. Ezt az általános eljárást Wong et al. ismerteti (J. Neural Transm. 71, p. 207-218, 1988).

A Harlan Industriestól (Cumberland, IN) származó 110-150 g tömegű hím Sprague-DawIey-patkányoknak ad libitum Purina Chow-t adtunk takarmányként, 3 napon át a kísérletben való felhasználást megelőzően. A patkányokat dekapitálással pusztítjuk el. Gyorsan eltávolítjuk az agyat, és az agykérget 4 °C-on kinyerjük.

Az agyszövetet 0,32 M szacharózban homogenizáljuk. 1000*g-vel 10 percen át végzett centrifugálás, majd 17 000*g-vel 20 percen át végzett centrifugálás után kiülepszik egy nyers szinaptoszomális frakció. A pelletet 100 térfogatnyi 50 mM pH 7,4 trisz-HCI pufferben szuszpendáljuk, 10 percen át 37 °C-on inkubáljuk, és 10 percen át 50 000*g-vel centrifugáljuk.

Az eljárást megismételjük, és a végeredményben kapott pelletet jéghideg pH 7,4 50 mM trisz-HCI pufferben szuszpendáljuk. A radioligandumkötési módszerrel

5-HT_1A receptorként azonosítjuk a tríciumot tartalmazó 8-hidroxi-2-dipropil-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinnal specifikusan jelzett helyeket.

A ³H-8—OH-DPAT megkötését az előbbiekben említett módszer - Wong et al., J. Neural Transm. 64, p. 251-269, 1985 - szerint végeztük. A módszer rövid leírása: agykéregből izolált szinaptoszomális membránokat 37 °C-on 10 percen át inkubálunk 2 ml 50 mM pH

7,4 trisz-HCI-ban, amely 10 μΜ pargilint, 0,6 mM aszkorbinsavat, 0,4 nM ³H-8-OH-DPAT-t és 1-1000 mM vizsgálandó vegyületet tartalmaz. A megkötést úgy fejezzük be, hogy a mintákat csökkentett nyomáson üvegszűrőn (GFB) szűrjük át. A szűrletet kétszer mossuk 5 ml jéghideg pufferrel, és szcintillációs ampullákba helyezzük ezeket, amelyek 10 ml szcintillációs folyadékot (PCS, Amersham/Searle) tartalmaznak. A radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrométerrel mérjük. Külön mintákban 10 μΜ koncentrációban nem jelzett 8-OH-DPAT-t is mérünk, az aspecifikus kötődés meghatározására.

A ³H-8-OH-DPAT specifikus kötődését úgy határozzuk meg, mint a 10 μΜ nem jelzett 8-OH-DPAT távollétében és jelenlétében megkötött radioaktivitás különbségét.

A különböző, találmány szerinti vegyületek értékelésének eredményeit az 1. táblázatban mutatjuk be. Az

1. táblázatban az első oszlop a vizsgált vegyület számát adja meg, míg a második oszlop a vizsgálandó vegyület nanomoláris koncentrációban kifejezett azon mennyiségét adja meg, amelyre a ³H-8-OH-DPAT kötődése 50%-os gátlásához van szükség (ezt az értéket az 1. táblázatban ICaj-ként jelöljük). Azon vegyületek esetében, amelyek a ³H-8-OH-DPAT kötődését 50%-nál kisebb mértékben gátolják, a százalékos gátlás mértékét zárójelben adjuk meg.

1. táblázat

Példa	IC50<a>
1.	(6%)(b>
3.	(5%)<b>
5.	(11%)(b>
7.	(21%)(b)
9.	11 nM
10.	2,1 nM

HU 224 213 Β1

1. táblázat (folytatás)

Példa	IC50<*>
11.	5,7 nM
12.	5,1 nM

(^a> a 8-OH-DPAT kötődését 50%-kal gátló koncentráció, nMban (h) a 8-OH-DPAT kötődése 100 nM-ban 50%-nál kisebb mértékű gátlás esetén

A találmány szerinti vegyületeket a beadagolás előtt előnyösen készítménnyé alakítjuk. Ezért a találmány egy további vonatkozását képviselik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek egy találmány szerinti vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, hígítót vagy segédanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, ismert és könnyen hozzáférhető komponensek felhasználásával. A találmány szerinti készítmények előállítása során rendszerint úgy járunk el, hogy az aktív komponenst összekeverjük a vivőanyaggal, vagy hígítjuk a vivőanyaggal vagy bevisszük egy vivőanyagba, amely kapszula, ostyátok, papír vagy más hordozó lehet. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony, amely vivőanyagként, hígítóként vagy közegként szolgál az aktív komponens vonatkozásában.

így a készítmény lehet tabletta, pilula, por, gyógycukorka, pasztilla, ostyátok, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup vagy aeroszol alakú (amely szilárd anyag lehet, vagy folyékony közeggel állítható elő), továbbá kenőcs - amely például max. 10 tömeg% mennyiségű aktív vegyületet tartalmaz -, lágy- és keményzselatin-kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por.

Néhány példa a megfelelő vivőanyagokra, segédanyagokra és hígítókra:

laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj.

A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálóanyagokat, tartósítószereket, édesítőket és ízanyagokat. A találmány szerinti készítmények olyan alakban szerelhetők ki, hogy az aktív komponens gyors, késleltetett vagy tartós leadását biztosítsák a betegnek való bevitel után. Ennek elérésére a szakember számára jól ismert módszereket alkalmazhatunk.

A készítményeket előnyösen egységadagolási alakban készítjük ki, mimellett egy-egy dózis kb. 5-kb. 500 mg, szokásosabban kb. 1—kb. 10 mg aktív komponenst tartalmaz. Az „egységadagolási alak” kifejezés fizikailag elkülönült egységekre vonatkozik, amelyek megfelelők ember vagy állat esetében egy-egy adagként való felhasználásra. Mindegyik egység az aktív anyagból egy meghatározott mennyiséget tartalmaz, amelyet annak figyelembevételével határoztunk meg, hogy a kívánt terápiás hatást váltsa ki, egy megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve.

A következő készítménypéldák csupán szemléltető jellegűek, és nem tekinthetők korlátozónak, semmilyen vonatkozásban, a találmány oltalmi köre szempontjából.

1. készítmény

Keményzselatin-kapszulákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:

Mennyiség (mg/kapszula) metil-észter 25 szárított keményítő 425 magnézium-sztearát 10 összesen 460 mg

Ezeket a komponenseket összekeverjük, és 460-460 mg-ot egy-egy keményzselatin-kapszulába töltünk.

2. készítmény

Tabletta alakú készítményt állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:

Mennyiség (mg/tabletta)

4-(di-n-propil)-amino-6-
(amino-karbonil)-l,2,2a,3,4,5-
hexahidrobenz[c,d]indol	25
mikrokristályos cellulóz	625
kolloid szilícium-dioxid	10
sztearinsav	5

A komponenseket összekeverjük és komprimáljuk. Egyenként 665 mg tömegű tablettákat kapunk.

3. készítmény

Száraz, por alakú, inhalálható készítményt állítunk elő, amely a következő komponenseket tartalmazza:

Tömeg%

4-(dietil-amino)-1,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[c,d]indol-6karbonsav-etil-észter 5 laktóz 95

Az aktív komponenst összekeverjük a laktózzal, és a keveréket bevisszük egy száraz por inhalálására felhasználható készülékbe.

4. készítmény

60-60 mg aktív komponenst tartalmazó tablettákat

állítunk elő a következők szerint:	Mennyiség, mg
(2aS,4R)-N,N-dimetil-4-(di-n-
propil)-amino-1,2,2a,3,4,5-
hexahidrobenz[c,d]indol-6-
karboxamid	60 mg
keményítő	35 mg
poli(vinil-pirrolidon)
(10%-os vizes oldat)	4 mg
nátrium-ka rboxi-metil-keményítő	4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	1 mg
összesen	150 mg

Az aktív komponenst, a keményítőt és a cellulózt 20 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át és alapo13

HU 224 213 Β1 san összekeverjük. A poli(vinil-pirrolidon)-oldatot összekeverjük a kapott porral, és a keveréket egy 4 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át. Az így kapott granulátumokat 50-60 °C-on szárítjuk, és átengedjük egy 16 mesh (US) lyukméretű szitán. Ezután hozzáadjuk a nátrium-karboxi-metil-keményítő, a magnézium-sztearát és a talkum keverékét, amelyet előzőleg 30 mesh lyukméretű (US) szitán engedtünk át, és összekeverés után a keveréket tablettázógépen komprimáljuk. 150-150 mg tömegű tablettákat sajtolunk.

5. készítmény

20-20 mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következők szerint:

Mennyiség, mg (2aS,4R)-4-(di-n-propil)-amino6-(amino-karbonil)-1,2,2a,3,4,510 hexahidrobenz[c,d]indol 20 mg keményítő 169 mg magnézium-sztearát 1 mg összesen 190 mg

Az aktív komponenst, a cellulózt, keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, átengedjük egy 20 mesh lyukméretű (US) szitán, és 190-190 mg-os mennyiségben keményzselatin-kapszulákba töltjük.

6. készítmény

225 mg aktív komponenst tartalmazó kúpokat állítunk elő a következők szerint:

Mennyiség, mg (2aS,4R)-4-(di-n-propil)-amino1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsavmetil-észter 225 mg telített zsírsavgliceridek 2000 mg-ra

Az aktív komponenst átengedjük egy 60 mesh (US) lyukméretű szitán és szuszpendáljuk a telített zsírsavgliceridek olvadékában, amelyet a minimálisan szükséges mennyiségű hő felhasználásával állítunk elő. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású öntőformába öntjük és hagyjuk lehűlni.

7. készítmény mg gyógyszert tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő a következők szerint:

mg 4 mg

Mennyiség, mg/ 5 ml

4- (di-n-propil)-amino1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol-6-tiokarbonsav5- metil-észter xantángumi nátrium-karboxi-metilcellulóz/mikrokristályos cellulóz 11 %/89% arányú keveréke szacharóz nátrium-benzoát ízanyag színezőanyag tisztított víz

A hatóanyagot, szacharózt és xantángumit összekeverjük, 10 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át, majd összekeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulóz és mikrokristályos cellulóz vizes oldatával. A nátrium50 mg

1,75 g mg tetszés szerint tetszés szerint 5 ml-re benzoátot, íz- és színezőanyagot kis mennyiségű vízben felvesszük és az oldathoz hozzáadjuk. Ezután a kívánt térfogat eléréséig vizet adagolunk.

8. készítmény

150 mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következők szerint:

Mennyiség, mg

4-(metil)-amino-1,2,2a,3,4,5hexahidrobenz[c,d]indol-6karbonsav-metil-észter 50 mg keményítő 507 mg magnézium-sztearát 3 mg összesen 560 mg

Az aktív komponenst, a cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, átengedjük egy 20 mesh lyukméretű (US) szitán, és 560 mg-os mennyiségekben keményzselatin-kapszulákba töltjük.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (IB) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol

   R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   B jelentése (3-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy hidrogénatom,

   A jelentése aminocsoport vagy -Q-C(O)-csoport,

   Q jelentése R³O- vagy R⁵R⁶N- általános képletű csoport, és

   R³, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

   a) az (IA’) képletű vegyületek előállítására egy (IC) általános képletű vegyületet, melyben R¹, R² és B jelentése a fenti, palládiumkatalizátor jelenlétében CO-dal és egy Q-H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy

   b) az (IB’) általános képletű vegyületek előállítására, melyben A jelentése aminocsoport vagy karboxamidocsoport, R¹ és R² jelentése a fenti, egy (IB) általános képletű vegyületet, ahol B jelentése hidrogénatom, R¹ és R² jelentése a fenti és A jelentése cianocsoport, polifoszforsavval hidrolizálunk, vagy

   c) olyan (IB) általános képletű vegyületek előállítására, melyben B jelentése hidrogénatom, egy (IB) általános képletű vegyületről, ahol A, R¹ és R² jelentése a fenti és B amino-védőcsoportot jelent, a védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az (IA’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q, R¹ és R és B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (IA’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése R³O14

   HU 224 213 Β1 csoport, B hidrogénatom és R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az (IA’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² jelentése n-propil-csoport és R³ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás az (IA’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése -NR⁵R⁶ csoport, B hidrogénatom és R⁵ és R⁶ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az (IA') általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² egymástól függetlenül 2-3 szénatomos alkilcsoport és R⁵ és R⁶ egyaránt metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás az (IA’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² n-propilcsoport és R⁵ és R⁶ egyaránt metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás az (IA’) általános képletű vegyületek lényegében tiszta sztereoizomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IB’) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A, R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerint előállított (IB) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját, ahol A, B, R¹ és R² az 1. igénypontban megadott jelentésű, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható adalék anyaggal szokásos dózisformává alakítjuk.