JPH04210939A - Ｌｔ▲ｂ４▼合成阻害物 - Google Patents

Ｌｔ▲ｂ４▼合成阻害物

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JPH04210939A
JPH04210939A JP2419265A JP41926590A JPH04210939A JP H04210939 A JPH04210939 A JP H04210939A JP 2419265 A JP2419265 A JP 2419265A JP 41926590 A JP41926590 A JP 41926590A JP H04210939 A JPH04210939 A JP H04210939A
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Richard A Haack
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Julie M Miyashiro
ジュリー　マリオン　ミヤシロ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
〔０００１〕 〔発明の背景〕 本発明は哺乳類のロイコトリエンＢ４　　（ＬＴＢ４）
合成阻害剤として作用する薬剤（化合物）に関する。化
合物はホスフォリパーゼＡ２　　（ＰＬＡ２）活性を阻
害することによりＬ　Ｔ　Ｂ　４合成を阻害する。ＰＬ
Ａ２はホスフォリピドからアラキドン酸を遊離する作用
を有するのでロイコトリエンの生合成に重要な酵素であ
る。遊離するとすぐに、アラキドン酸は急速にアラキド
ン酸カスケードの各種の酵素により代謝されてプロスタ
グランジン、ロイコトリエンおよび関連化合物を生成す
る。従ってＰＬＡ２活性を阻害する化合物の使用により
ホスフォリピドからアラキドン酸の遊離が阻害される。 同様にアラキドン酸の遊離を阻害するとアラキドン酸カ
スケードの次の生成物、プロスタグランジン、ロイコト
リエンおよびＬＴＢ４を含む関連化合物などが減少する
。 （０００２）ＬＴＢ４　　（式■）はアラキドン酸代謝
物であり、これは５−リポキシゲナーゼ経路により生成
する。 〔０００３〕
【化２７】 〔０００４〕薬理学的に、Ｌ　Ｔ　Ｂ　４は炎症の重要
な仲介者である。Ｌ　Ｔ　Ｂ　４は試験管内で白血球の
化学走性、化学運動性、凝集および顆粒減少を誘起し、
多形核白血球の累積を誘起し、生体内で脈管透過性およ
び浮腫の形成を増加することが知られる。特に高量のＬ
ＴＢ４は類リウマチ又は背椎関節炎、痛風、乾癖、潰瘍
性大腸炎、クローン病、多発性硬化症および何らかの呼
吸病のような炎症病の病巣に検出される。化合物はＰ　
Ｌ　Ａ　２を阻害し、それによりＬ　Ｔ　Ｂ　４を阻害
するので、本発明化合物は乾癖、クローン病、潰瘍性大
腸炎、多発性硬化症などのような哺乳類の炎症病状の治
療に有用である。 ［：０００５〕従って、哺乳類のＬ　Ｔ　Ｂ　４阻害活
性を示す薬剤として使用する化合物を製造することが本
発明の目的である。 〔０００６〕生物学的に活性のロイコトリエンの薬理学
は一般にＪ、ＣＩ　ｉｎ、Ｔｎｖｅｓｔ、７３，８８９
〜８９７　　（１９８４）に論議される。 ［：０Ｏ０７） 〔発明の要約〕 本発明は式：
【２８】 〔０００８〕式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−１
又はＣＨ＝Ｎであり、Ｙは存在する場合、水素又はハロ
ゲンであり、Ｒ１は約１〜２０個の炭素原子を有するア
ルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、Ｒは−Ｃ
０２Ｒ２、テトラゾール、メチルスルホンアミド又はベ
ンゼンスルホンアミドであり、Ｒ２は水素、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、又は医薬的に許容しうるカ
チオンであり、およびＲ３はヒドロキシル又はハロゲン
である。 ［：ＯＯＯ９〕を有する化合物又は医薬的に許容しうる
その塩である。 （ＯＯ１０）本発明は特に式：
【２９】 〔００１１〕式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−１
又はＣＨ＝Ｎであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、Ｒ
１は約１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル、又はアルキニルであり、Ｒは−ＣＯ２Ｒ２、テト
ラゾール、メチルスルホンアミド、又はベンゼンスルホ
ンアミドであり、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、又は医薬的に許容しうるカチオンであり
、およびＲ３はヒドロキシル又はハロゲンである。 ［：００１２）を有する化合物又は医薬的に許容しうる
その塩である。 〔００１３〕本発明は特に式：
【３０】 〔００１４〕式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ又は
ＣＨ＝Ｎであり、Ｙは水素、又はハロゲンであり、Ｒ１
は約１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
ル、又はアルキニルであり、Ｒは−ＣＯ２Ｒ”　、テト
ラゾール、メチルスルホンアミド、又はベンゼンスルホ
ンアミドであり、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、又は医薬的に許容しつるカチオンであり
、およびＲ３はヒドロキシル又はハロゲンである、〔０
０１５）を有する化合物又は医薬的に許容しうるその塩
である。 〔００１６〕 〔詳細な記載〕 本発明は上記式ＶＩの化合物を包含する。本発明の特に
好ましい態様は式：
【３１】 〔００１７〕式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ又は
ＣＨ＝Ｎである、 〔００１８〕を有する化合物又は医薬的に許容しうるそ
の塩を包含する。 〔００１９）ここで使用する「低級アルキル」とは１〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルを意味
する。 〔００２０）Ｒ２の記載に使用した「医薬的に許容しう
るカチオン」とはアンモニウム、ナトリウム、カリウム
、リチウム、カルシウム、マグネシウム、第１鉄、亜鉛
、銅、マンガン、アルミニウム、第２鉄、第２マンガン
、アンモニウム、テトラアルキル−アンモニウムなどの
カチオンを意味する。 〔００２１〕　「医薬的に許容しうる非毒性添加塩」と
はカルボン酸基を有する任意の化合物の塩基誘導塩を意
味する。 〔００２２）塩基誘導塩は医薬的に許容しうる非毒性無
機又は有機塩基から誘導できる。医薬的に許容しうる塩
を製造するために使用する無機塩基のうちでは上記開示
の「医薬的に許容しうるカチオン」のヒドロキシド塩基
である。 〔００２３〕有機塩基のうち医薬的に許容しうる塩を製
造するために使用されるものは第１．第２および第３ア
ミンの医薬的に許容しうる非毒性塩基である。特に好ま
しい非毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン
、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン
、およびカフェインである。 （ＯＯ２４〕すべての医薬的に許容しうる非毒性添加塩
は当業者に周知の通例的方法により製造される。 〔００２５〕本発明化合物は側鎖がハロ芳香族酸又はエ
ステル部分上に置換される反応式１，２および３に従っ
て一般に製造される。ハロとはブロモ、アイオド、フル
オロ又はクロロのようなハロゲンを意味する。反応式１
では、ハロ基は「ハロ」で表わす。芳香族部分とはフェ
ニル、チエニル、又はフリルを意味し、アリール環の「
Ｘ」に相応するものは−ＣＨ＝ＣＨ−−ＣＨ＝ＮＳ−１
および一〇−である。 〔００２６〕反応式■に開示のように、側鎖はアルキレ
ン、Ｃｏ、およびＰｄ〔Ｏ〕との反応によるようなハロ
ゲンの求核性置換を行なうことにより芳香族部分に添加
できる。 ［：ＯＯ２７〕パラジウム上で水素を導入することによ
るような３重結合の水素添加はシス又はトランス配置を
有する側鎖を含むエノンを生成する。 〔００２８〕反応式は芳香族部分に側鎖を添加する別の
方法を例示する。モノハロー芳香族部分にＸ■を生成す
る側鎖の置換は、Ｐｄ（０）のような触媒の存在で、ト
ルエンのような非極性溶媒中で、加熱してアルキン、ア
ルケン、又は（トリブチルスタニル）アルキンのような
、好ましくは求核性を有するハロ基を有する炭素で求核
性置換を行なうことにより達成される。 ［：ＯＯ２９〕本発明化合物が有する生物学的活性はヒ
ト滑液ＰＬＡ２　　（Ｈ３Ｐ　　ＰＬＡ２）の阻害およ
びＨＬ６０細胞のＬ　Ｔ　Ｂ　４生合成に対する検定で
正の結果を示した。 ［：ＯＯ３０〕ＬＴＢ４合成阻害剤としてこれらの活性
により、式■の化合物は乾癖、クローン病、潰瘍性大腸
炎、多発性硬化症などの哺乳類の炎症病状の治療に有用
である。同様に、式■の化合物は再帰する炎症発作の予
防に使用できる。通常技術を有する医師又は獣医は患者
が炎症状態を示すか否かを容易に決定できる。好ましい
利用は潰瘍性大腸炎の治療に関する。 （ＯＯ３１）本発明化合物は錠剤、カプセル、ソフトゲ
ル、丸剤、粉剤、顆粒、エリキシル又はシラツブのよう
な経口用量形で投与できる。 〔００３２〕化合物は医薬技術に既知の形態を使用して
脈管内、腹腔内、皮下、筋肉内又は局所的に投与できる
。さらに、これらは生薬のような形態で直腸又は膣内に
投与できる。一般に、好ましい投与形は経口である。 本発明の経口投与医薬組成物および方法に対し、上記活
性成分は意図する投与形、すなわち経口錠剤、カプセル
、ソフトゲル、エリキシル、シラツブ、ドロップなどに
関し適当に選択し、通例の医薬的実施と一致した、適当
な医薬希釈剤、賦形剤、又は担体（ここでは「担体」物
質として集合的に意味する）と混合して通常投与される
。 〔００３３〕例えば、錠剤又はカプセル形の経口投与に
対し、１種又はそれ以上の本発明化合物の治療有効量は
ラクトース、殿粉、シュクロース、セルロース、ステア
リン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシ
ウム、マンニトールなど又はその各種組み合せのような
任意の経口非毒性の医薬的に許容しうる不活性担体と組
み合せることができる。ソフトゲル、エリキシル、シラ
ツブ、ドロップなどのような液状形の経口投与に対し、
活性薬剤成分の治療有効量は水、食塩水、エタノール、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、コー
ン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール
、各種緩衝液など、又はその各種組み合せのような任意
の経口非毒性の医薬的に許容しうる不活性担体と組み合
せることができる。さらに、望む場合、又は必要な場合
、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色料も混合物
に添加できる。適当な結合剤は殿粉、ゼラチン、天然糖
、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えばアカシア
、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース
、ポリオキシエチレングリコールおよびワックス又はそ
の組み合せである。これらの投与形で使用する潤滑剤は
硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩など
、又はその組み合せである。崩壊剤は限定なしに殿粉、
メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアルガムな
ど、又はその組み合せである。甘味料およびフレーバ付
与剤および保存料も適当な場合金むことができる。 〔００３４〕脈管内、腹腔内、皮下又は筋肉内投与に対
し、本発明の１種又はそれ以上の化合物は水、食塩水、
水性デキストロースなどのような適当な担体と組み合せ
ることができる。乾癖に対するような局所投与に対し、
１種又はそれ以上の本発明化合物の治療有効量は医薬的
に許容しうるクリーム、油、ワックス、ゲルなどと組み
合せることができる。選択した投与経路に関係なく、本
発明化合物は当業者に既知の通例技術により医薬的に許
容しうる用量形に処方される。化合物は医薬的に許容し
うる塩基添加塩を使用して処方することもできる。さら
に、化合物又はその塩は適当な水和形で使用できる。 （ＯＯ３５）選択した投与経路に関係なく、非毒性であ
るが治療的に有効量の１種又はそれ以上の本発明化合物
は任意の治療に使用される。本発明化合物による炎症病
状を予防し又は治療する規定用量はタイプ、年令、体重
、性および患者の医学的條件、炎症状態の重症度、投与
経路および治療に使用する特別の化合物を含む各種因子
により選択する。通常技術を有する医師又は獣医は病状
の進行を防止し又は阻止するのに必要な有効薬剤量を容
易に決定し、指示できる。このような進行では医師又は
獣医師は最初に比較的低用量を使用し、次に最大応答を
得るまで用量を増加できる。本発明化合物の１日用量は
通常的１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範囲
（好ましくは約２．０〜１４．０ｍｇ／ｋｇの範囲、経
口）にある。 ［００３６〕次例は本発明化合物の製造に使用する方法
を例示する。これらの例は例示のみのために示すもので
、物質および方法における多くの修正は当業者にはこの
開示から明らかであるので、本発明の精神および範囲を
限定することを意味するものではない。 ［ＯＯ３７：］次例では、および本明細書を通して波状
線（〜）はＲ又はＳ立体化学を有する非対称炭素又は炭
素炭素２重結合のシス／トランス異性体として置換基を
規定する。この構造では、環の結合を横切り引かれる結
合は環構造の任意の利用しうる炭素原子に結合できるこ
とを示す。この構造に使用する結合に対するダッシュは
このような結合が存在できるか、又はできないことを示
す。 ［：００３８）
【化３２】反応式■： 〔００３９〕
【化３３】反応式Ｉ■： ［：００４０Ｅ
【化３４】反応式ＩＩＩ： 〔００４１〕 例１
【化３５】 ［：００４２）上記酸クロリドは０．　５ｇ　（３ミリ
モル）のテレフタル酸と１０ｃｃのベンゼン中の２ｃｃ
の（ＣＯＣＩ）２　　（２３，６ミリモル）および１滴
のジメチルホルムアミドと反応させることによりテレフ
タル酸から製造した。試薬を混合し、６０℃に２４時間
加温した。 反応混合物は室温に冷却し、揮発性成分を真空除去して
上記化合物を淡黄色固体として得た。 〔００４３〕 例２
【化３６】 ｃＨ，（ｃＨ２）１．ｃ＝ｃ−ＴＭＳ ［：００４４）上記化合物は２５ｃｃのテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）に添加した式ＣＨ３（ＣＨ２）Ｉ　］　
Ｃ＝ＣＨ（２，５ｇ、１２．８７ミリモル）のアセチレ
ンと指示薬として添加したトリフェニルメタン（Ｒｈ３
ＣＨ）５０ｍｇを反応させることにより製造した。溶液
は一３０℃に冷却し、１．６モルのｎ−ブチルリチウム
（ｎＢｕＬ　ｉ）を溶液が赤色に変るまで滴下した。約
８．５ｃｃのｎ−ＢｕＬｉを添加した。溶液は無色にな
るまでアセチレン化合物により逆滴定した。溶液は一７
８℃に冷却し、２ｃｃ　（１５，７５ミリモル）のトリ
メチルシリルクロリド（ＴＭＳ−ＣＩ）を添加した。溶
液は４時間室温にゆっくり加温した。反応物は水で急冷
し、ヘキサンにより抽出した。ヘキサンは水により１回
、ブラインにより１回洗滌し、硫酸マグネシウム（Ｍｇ
ＳＯ４）上で乾燥した。トリメチルシリル化合物を４．
３１ｇ（１６，２ミリモル）の量で単離した。 〔００４５〕 例３
【化３７】 〔００４６〕上記化合物は例１からの３ミリモルの酸ク
ロリド生成物と例２からの０．　８ｇ　（３ミリモル）
のＴＭＳ−アセチレン生成物を反応させることにより製
造した。酸クロリドおよびＴＭＳ−アセチレン生成物は
１０ＣＣのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。 反応混合物に０．　８ｇ　（６ミリモル）の塩化アルミ
ニウム（Ａ　Ｉ　Ｃ１ｓ　）を１０分にわたり少しづつ
添加した。反応混合物は約１．５時間０℃で撹拌した。 反応物は氷で急冷し、混合物はジエチルエーテルで３回
抽出した。抽出物を合せ、水で１回、ブライン（飽和重
炭酸ナトリウム溶液）で１回洗滌し、硫酸マグネシウム
上で乾燥して０．２９ｇの上記生成物を得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）：計算値３４２．２１９５．実測値
３４２．２１９６ （００４７） 例４
【化３８】 （００４８）上記化合物は３ （１２，１ミリモル）と、 ［：００４９）式
【３９】 ヨード安息香酸 （００５０） を有する３、１２ｇ　（１５，０ミリモル）のアセチレ
ン誘導体を、３０ｃｃのＥｔ３Ｎ中の０．０８５ｇ　（
０゜１２１ミリモル）のパラジウム触媒、Ｐｄ　（ＰＰ
Ｈ３）２Ｃ１２と共に混合することにより製造した。反
応容器は１酸化炭素をパージした。反応混合物は１酸化
炭素雰囲気下（大気圧、バルーン）で、８０℃の油浴中
で２時間加熱した。反応混合物は室温に冷却した。揮発
性化合物は真空除去し、残留物は５％ＨＣＩ中に採取し
、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテルは１
０％塩酸で１回、水で２回、およびブライン溶液で１回
洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し
、４．５８ｇの生成物を得た。シリカゲル上のクロマト
グラフィにより３．２ｇの黄色固体を得、これを冷ヘキ
サンと研和して黄褐色固定２．９７ｇを得た。 測定ＭＰニア７．５〜８０．５℃ 分析計算値：Ｃ，７７、４９；Ｈ，９，０５実測値：Ｃ
，７７、２２；Ｈ，９，１５［：００５１） 例５
【化４０】 〔００５２）上記化合物は１ ｍ−ヨード安息香酸と、 〔００５３〕式
【４１】 （４ ％式％） 〔００５４）を有する０、８３ｇ　（５ミリモル）のア
セチレン誘導体を、例４で使用した０、　　０２８ｇ　
（０，０４ミリモル）のパラジウム触媒と共に混合する
ことにより製造した。試薬は１０ｃｃのトリエチルアミ
ン中で混合した。反応容器に１酸化炭素をパージした。 反応は１酸化炭素雰囲気下（大気圧、バルーン）で行な
った。反応混合物は８０℃で２時間油浴中で加熱した。 反応混合物は室温に冷却した。揮発性成分は真空除去し
、残留物は５％塩酸中に採取し、ジエチルエーテルによ
り１回抽出した。ジエチルエーテル抽出物は１０％ＨＣ
Ｉで１回、水で２回、ブライン（ＮａＣ１）で１回洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、赤
黄色ガムを得た。シリカゲルクロマトグラフィにより精
製後、上記構造を有する生成物０．５１ｇを得た。 分析計算値：Ｃ，７６、４０；Ｈ，８，３３実測値：Ｃ
，７６、０８；Ｈ，８，４２測定ＭＰ：６９〜７１℃ ［：ＯＯ５５：］ 例６
【化４２】 ［：００５６］微景（２０ｍｇ）のトリフェニルメタン
を含有する２５ｃｃのＴＨＦ中の式Ｈ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ
２）Ｉ　２　ＣＨ３を有するＩｇ（４，８ミリモル）の
アセチレン溶液をトリフェニルメチルカルパンイオンの
赤色が持続するまでｎ−ＢｕＬｉにより処理した。数滴
のアセチレンを添加して赤色を脱色した。反応は０℃で
行なった。反応混合物は０℃で１１／２時間撹拌した。 溶液はシリンジにより無水フタル酸（３，７ｇ、２５ミ
リモル）の５０ｍ１ＴＨＦ冷却（０℃）溶液に滴加した
。 反応混合物は室温で２１／２日撹拌した。反応混合物は
１０％水性ＨＣＩにより急冷し、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル抽出物は水で１回、ブラインで１回洗滌し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後、ガムを得た
。シリカゲルクロトグラフィにより精製後、０．１０４
ｇの上記生成物を回収した。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）：計算値：３５６．２３５２実測値
：３５６．２３６１ ［００５７） 例７
【化４３】 （００５８）メタノール１００ｃｃ中の式
【４４】 （ＯＯ５９）を有するブロモ−フラノン酸の１０ｇ（５
２，４ミリモル）溶液を調製し、水浴を使用して０℃に
冷却した。２０ｍ１の濃硫酸を１５分で滴加した。水浴
を除去し、反応混合物は室温で１夜１８時間撹拌した。 反応混合物は５００ｍ１の水に注加し、ジエチルエーテ
ルで２回抽出した。抽出物を合せ、水で１回、ＮａＨＣ
Ｏ３で１回、再度水およびブラインで１回洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去して６．　７７
ｇ。 の淡黄色固体を得た。 ［：００６０） 例８
【化４５】 （００６１） 上記化合物は０℃で１５ｍ１ＴＨＦ中の式
【４６】 ％式％） を有する２、　　０２ｇ　（９，７ミリモル）のアセチ
レン化合物と反応させることにより製造した。溶液に６
．５ｍｌ　　（１０，４ミリモル）の１．６モルｎ−ブ
チルリチウムを添加した。反応混合物は０℃で２５分撹
拌した。冷却乳状液に３ｍｌ　　（１１，１ミリモル）
のＣＩ　５ｎＢｕ３を滴加した。溶液は明らかな淡黄色
となった。反応物は室温に加温した。反応混合物はジク
ロロメタンにより希釈し、水およびブラインで洗滌した
。反応混合物は硫酸ナトリウム上で乾燥し、ムろマ過し
、ストリッピングして５．１３ｇの上記生成物を淡黄色
油として得た。 ［：００６３） 例９
【化４７】 ［：００６４） 上記化合物は例７からの０．２１ｇ　（１，０１ミリモ
ル）の生成物および例８からの０．　５ｇ　（１，０１
ミリモル）のアセチレン生成物を５ｃｃのトルエン中で
反応させることにより製造した。例４のパラジウム触媒
、７ｍｇ　（０，０１ミリモル）を反応混合物に添加し
た。反応混合物は脱ガスし、１酸化炭素を３回パージし
た。反応混合物は油浴を使用して１００℃に加熱し、１
００℃で８時間撹拌した。トルエン溶液は飽和弗化カリ
ウム水溶液により１／２時間処理した。次に混合物はジ
エチルエーテル中に注加し、水で２回抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。ムろマ過および溶媒の除去後、
褐色ガム状固体を得た。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィ後、上記生成物０．０８ｇ　（０，２２ミリモル）を
得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）：実測値：３６０．２３０３計算値
：３６０．２３０１ ［：ＯＯ６５：］ 例１０
【化４８】 〔００６６〕 上記化合物は一７８℃に冷却した２５ｍ１のテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）中の２．　５ｇ　（１３，１ミリモ
ル）のブロモ−フラノン酸の溶液を形成することにより
製造した。溶液にｎ−ブチルリチウム１．６モルのヘキ
サン（１７，５ｍｌ、２８ミリモル）溶液を添加し、−
７８０で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）を２．４ｍｌ　　（３０ミリモル）量で添加した。 溶液は室温に加温した。反応混合物は水で急冷し、１０
％塩酸で酸性化した。形成反応混合物は酢酸エチルで２
回抽出し、合せた抽出物は水で２回、ブラインで１回洗
滌し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。橙色固体を
溶媒の真空除去後書た。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィ後、０．７３ｇの上記式の化合物を得た。 ［：ＯＯ６７〕 例１１
【化４９】 〔００６８〕 上記化合物は式Ｈ＝　（ＣＨ２）Ｉ　２　ＣＨ３の１．
２ｇ（６ミリモル）のアセチレンの、接触量（２０ｍｇ
）のトリフェニルメタンを含有する２５ｍ１のＴＨＦ中
の溶液を形成することにより製造した。溶液は一５０℃
に冷却し、次にトリフェニルメタンの赤色が持続するま
で３．７５ｍ１　　（６ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉによ
り処理した。数滴のアセチレン化合物を色が消失するま
で添加した。１０ｍ１ＴＨＦ中の例１０で形成した０、
　　４２ｇ量の生成物を溶液に滴加した。混合物は３０
分で０℃に加温した。混合物は水により急冷し、１０％
塩酸で酸性化した。水性相は酢酸エチルで２回抽出した
。抽出物を合わせ、水で２回、ブラインで１回洗滌し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲルクロマトグ
ラフィによりｏ、８０ｇの淡黄色固体を得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）：計算値：３４８．２３０１実測値
：３４８．２２９１ （００６９） 例１２
【化５０】 （００７０） 化合物はアセトン（２５ｍｌ）中の例１１からの０．１
４５ｇ　（４，２ミリモル）の生成物および１．５ｇの
活性化ＭｎＯ２を５分間中に少しづつ加えて反応させる
ことにより製造した。反応混合物は２４時間室温で撹拌
した。反応混合物は１０％塩酸中に注加し、酢酸エチル
で抽出した。溶媒の真空除去後、白色固体が残った。シ
リカゲルクロマトグラフィ後６０ｍｇの白色固体を回収
した。分析（０，３５Ｈ２０を有する水和物に対し）計
算値：Ｃ，７１，５０；Ｈ，８，７７ 実測値：Ｃ，７１，５５；Ｈ，８，６３゜［：００７１
） 例１３
【化５１】 ［００７２） 上記化合物は接触量（２０ｍｇ）のトリフェニルメタン
を含有する２５ｍ１ＴＨＦ中の式Ｈ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２
）Ｉ　２　ＣＨ３の０．８３ｇ　（４ミリモル）のアセ
チレン溶液を形成することにより製造した。溶液は一５
０℃に冷却し、次にトリフェニルメタンアニオンの赤色
が持続するまでヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６モル
溶液（４ミリモル）２．５ｍｌで処理した。色が消失す
るまで数滴のアセチレンを添加した。形成りチウムアセ
チリド生成物を一７８℃に冷却した。式
【５２】 ％式％） を有するジ酸クロリド溶液（６ミリモル）を−７８℃に
冷却し、−７８℃のりチウムアセチリド溶液をカニユー
レにより滴加した。反応物は１０分間撹拌し、水により
急冷し、室温に加温した。反応混合物は水中に注加し、
酢酸（ＨＯＡｃ）により酸性化した。水性溶液は酢酸工
チルで２回抽出し、抽出物は水で２回、ブラインで１回
洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲルク
ロマトグラフイ後０．９５ｇの上記式生成物を回収した
。 分析計算値：Ｃ，７３，９２；Ｈ，８，７４；Ｎ、　　
３．　９２実測値：Ｃ，７３，６４；Ｈ，８，７９；Ｎ
、　　３．　８６゜〔００７４〕 例１４
【化５３】 〔ｏ　Ｏ７５：］ 上記式を有する化合物を次の方法で製造した。アセチレ
ン溶液は２５ｍ１のＴＨＦ中の式Ｈ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２
）ｌ　２　ＣＨ３のアセチレン０．８３ｇ　（４ミリモ
ル）および２０ｍｇのトリフェニルメタンを溶解するこ
とにより調製した。溶液は一５０℃に冷却し、トリフェ
ニルメタンアニオンの赤色が持続するまでｎ−ＢｕＬｉ
により処理した。数滴のアセチレンを色が消失するまで
添加した。次の式
【５４】 ％式％：］ の０．３６ｇ　（２ミリモル）最のアルデヒドを溶液に
滴加し、混合物を０℃に加温した。反応混合物を水で急
冷し、１０％塩酸により酸性化した。水性相は酢酸エチ
ルで２回抽出し、抽出物は水で２回、ブラインで１回洗
滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲル上の
クロマトグラフィにより０．５５ｇ　（１，４２ミリモ
ル）の上記式の生成物を回収した。 分析計算値：Ｃ，７４，１９；Ｈ，９，３４実測値：Ｃ
，７４，２１；Ｈ，９，４７゜〔００７７〕 例１５
【化５５】
【化５６】
【化５７】 （００７８） 上記３種の化合物を次の方法で製造した。例１記載の方
法で製造した構造
【化５８】 ［：００７９） を有する酸クロリドを１５．０５ミリモル量で５０ｍ１
のジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。溶液に式
％式％ ｇ（１５ミリモル）を添加した。２ｇの塩化アルミニウ
ムを３０分で少しづつ添加し、反応混合物は０℃で１時
間撹拌した。反応混合物は氷で急冷し、エーテルで希釈
し、水で２回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。 シリカゲルクロマトグラフィによる分離後、上記式１５
ａおよび１５ｂの異性体を４２ｍｇおよび３０ｍｇ、お
よび上記式１５ｃ異性体２３ｍｇを得た。 １５ａＨＭＲ８（Ｍ＋）計算値：３９２．２１１８実測
値：３９２．２１２２ １５ｂＨＭＲ８（Ｍ十）計算値：３９２．２１１８実測
値：３９２．２１２１ １５ｃＨＭＲ８（Ｍ＋）計算値：３９２．２１１８実測
値：３９２．２１１３ ［：００８０） 例１６
【化５９】 （００８１） 上記構造を有する化合物を２５ｍ１のＴＨＦおよび２０
ｍｇのトリフェニルメタン中の式 Ｈ−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）ｌ　２　ＣＨ３のアセチレン溶液
を形成することにより製造した。溶液は一５０℃に冷却
し、トリフェニルメタンアニオンの赤色が持続するまで
ｎ−ＢｕＬｉにより処理した。数滴のアセチレンを色が
消失するまで添加した。５ｍｌのＴＨＦ中の０．　３３
ｇ（２ミリモル）量の式
【化６０】 ％式％） を有するアルデヒドを溶液に滴加し、混合物は０℃に加
温した。反応混合物は水で急冷し、１０％塩酸により酸
性化した。水性相は酢酸エチルにより２回抽出し、抽出
物は水で２回、ブラインで１回洗滌し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィによる分
離後、０．４４７ｇ　（１，２ミリモル）の上記式の生
成物を白色固体として回収した。 分析計算値：Ｃ，７３，７６；Ｈ，９，１５実測値：Ｃ
，７３，５４；Ｈ，９，２６゜［：ＯＯ８３：］ 例１７
【化６１】 〔００８４〕 上記式の化合物は次の方法で製造した。例１６で製造し
た化合物０．　１ｇ　（０，２７ミリモル）を１０ｃｃ
のアセトンに溶解した。活性化２酸化マンガン（１ｇ）
を少しづつ添加した。反応混合物は２４時間撹拌した。 粗反応混合物はセライトを通してムろマ過し、溶媒を蒸
発した。シリカゲル上のクロマトグラフィ後０．５５ｇ
の上記式の生成物を白色固体として得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）計算値：３７２．２３６０実測値：
３７２．２２９１゜ ［：ＯＯ８５〕 例１８
【化６２】 〔００８６〕 上記化合物は次の方法で製造した。６．７１ｇ　（１５
ミリモル）景のデカジインを５０ｍｇのトリフェニルメ
タンと共に２００ｍ１のＴＨＦに溶解した。混合物は一
５０℃に冷却し、ヘキサン中に３１．３ｍｌ　　（５０
ミリモル）の１．６モルｎ−ＢｕＬｉをトリフェニルメ
タンアニオンの赤色が持続するまで添加した。追加のデ
カジインを赤色が消失するまで添加した。反応混合物は
一２０℃に加温し、３０分撹拌した。反応混合物は一４
０℃に冷却し、９．９ｇ（５０ミリモル ）のヨードヘキサンを滴加した。ヨードヘキサンの添加
後、５０ｍ１のＨＭＰＡを滴加し、反応混合物を撹拌し
、室温に加温した。反応混合物は水で急冷し、ヘキサン
中に注加し、水で４回、ブラインで１回洗滌し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。粗生成物は式Ｈ−Ｃ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ２）ｅ　−Ｃ＝ＣＣ５Ｈｌ　１のジインを含有した。 （００８７：］ リチウムアセチリドはトリフェニルメタンアニオンの色
が存続するまで一２０℃で１４．７ミリモルのｎ−Ｂｕ
Ｌｉで粗ジインを処理することにより製造した。トリフ
ェニルメタン（２５ｍｇ）を添加した。過剰のアセチレ
ンを色が消失するまで添加した。反応混合物は一５０℃
に冷却し、１０ｍ１のＴＨＦ中の式
【６３】 ％式％：］ を有するＩｇ　（６，７ミリモル）のアルデヒド酸を滴
加した。反応混合物は１時間にわたり室温に加温し、反
応物は水で急冷した。ＴＨＦを直空除去し、残留物をジ
エチルエーテルおよび水量に分配した。ジエチルエーテ
ル層は硫酸マグネシウム上で乾燥した。クロマトグラフ
ィにより１．ｌ１ｇ　（３，１３ミリモル）の上記式の
生成物を黄色油として得、油は放置すると固化した。分
析計算値：Ｃ，７７、９３；Ｈ，８，５３ 実測値：Ｃ，７８，０２；Ｈ，８，４３ＨＭＲ８（Ｍ＋
）計算値：３５４．２１９５実測値：３５４．２１９５ ［：００８９） 例１９
【化６４】 ［：００９０） 上記式の化合物を次の方法で製造した。溶液は１５ｍ１
のアセトン中の例１８からの０．１２５　（０，３５ミ
リモル）の生成物を溶解することにより製造した。溶液
に１ｇの２酸化マンガン（ＭｎＯｚ）を添加した。２酸
化マンガンは１５分にわたって少しづつ添加した。反応
混合物は２４時間室温で撹拌した。反応混合物を１０％
塩酸中に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出物は水で
１回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒は眞
空蒸発し、生成物はシリカゲルクロマトグラフィを使用
して単離し、０．９０ｇの上記式の生成物を得た。分析
計算値：Ｃ，７８，３８；Ｈ，８，０１ 実測値：Ｃ，７８，５３；Ｈ，８，１８〔００９１〕 例２０
【化６５】 〔００９２〕 上記式の化合物を次の方法で製造した。例１９で製造し
た１０ｍｇ　（０，０２８ミリモル）の化合物は２．０
ｍｌのヘキサンおよび１ｍｇのリンドラ−触媒および０
゜０１ｍ１のキノリンと混合した。試薬を混合し、反応
容器はバルーンから放出した水素により口説ガスした。 反応混合物はＴＬＣにより厳密に監視し、室温で撹拌し
た。反応容器を空にし、３回アルゴンをパージした。次
に反応混合物はセライトを通してムろマ過した。ムろマ
液は１０％塩酸で１回、水で１回、飽和重炭酸ナトリウ
ム液で１回、飽和食塩液で１回洗滌し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。クロマトグラフィによる分離後０．０
０８ｇの上記式の生成物をエフ２２重結合に関してＥお
よびＺ異性体の混合物として回収した。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）計算値：３５７．２４３０実測値：
３５７．２４３２゜ 〔００９３〕 例２１
【化６６】 〔００９４〕 上記構造を有する化合物を次の方法で製造した。１ｍｌ
ＤＭＦ中の例１８からの０．１ｇ　（０，２８２ミリモ
ル）の生成物溶液に０．　１ｇ　（１，５ミリモル）の
イミダゾール、次いで０．　１９ｇ　（０，７ミリモル
）のｔブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳ−
ＣＩ）を室温でアルゴン下で添加した。溶液は室温で４
時間撹拌した。反応混合物は２００ｍ１のジエチルエー
テルで稀釈し、水（各３０ｍ１）で３回、ブラインで１
回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去
後、油を得、シリカゲル上のクロマトグラフィにより分
離して式
【６７】 ％式％） を有する０、１１ｇの生成物を得た。この生成物、０゜
１１ｇ（０，１３ミリモル）を１０ｍ１のヘキサン、５
ｍｇのリンドラ−触媒および０．０５ｍ１のキノリンと
混合した。反応混合物は室温で水素下で撹拌し、１時間
後ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応容器は空
にし、３回アルゴンをパージした。反応混合物はセライ
トを通してムろマ過し、ヘキサンで稀釈し、５％塩酸で
１回、水で１回、ブラインで１回洗滌し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。製造した形成生成物は０．１１ｇの
式
【６８】 ％式％：］ を有する生成物であった。この生成物溶液は１０ｍ１の
ＴＨＦに０．１１ｇを溶解することにより調製した。こ
れは次にＴＨＦ中の１．５ｍｌの１モルｎ−Ｂｕ４ＮＦ
により処理した。出発材料の消費後（ＴＬＣにより）、
反応混合物はジエチルエーテルにより稀釈し、水で洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。クロマトグラフィ
後０．０３７ｇ　（０，１０３ミリモル）の上記同一生
成物を回収した。 ＨＲＭＳ　（ＮＨ十）計算値：３５７．２４３０実測値
：３５７．２４４４゜ （００９７） 例２２
【化６９】 （００９８：］ 上記式の化合物は次の方法で製造した。例２１で製造し
た化合物、０．０３０ｇを３ｍｌのアセトンに溶解し、
０．３ｇのＭｎＯ２を５分にわたって少しづつ添加した
。反応混合物は２４時間室温で撹拌した。次に反応混合
物は１０％塩酸中に注加し、酢酸エチルにより抽出した
。抽出物は水で１回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒の直空除去後、形成生成物はシリカゲル上で
クロマトグラフィにより分離し、上記式の生成物、０．
０２１ｇを得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）計算値：３５４．２１９２実測値：
３５４゜
〔００９９〕 例２３
【化７０】 ２１９５゜ 〔０１００〕 上記式の化合物は次の方法で製造した。５０ｍ１のＴＨ
Ｆ中の５．５ｍｌ　　（３９，２ミリモル）のジイソプ
ロピルアミンの冷却溶液に２０．５ｍｌの１．６モルＢ
ｕＬｉ　　（３２，８ミリモル）を添加し、３２．８ミ
リモルのリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）を製
造した。 反応混合物は０℃で３０分撹拌し、−７８℃に冷却した
。混合物に２５ｍ１のＴＨＦ中の２．　１ｇ　（１６，
４ミリモル）の２−チオフェンカルボン酸を添加した。 追加のＴＨＦを添加して容量を２００ｍ１に増加し、反
応混合物は３０分撹拌した。ＤＭＦを１．　３ｍｌ　（
１６゜８ミリモル）の量で添加した。反応混合物は室温
に加温し、１１／２時間撹拌した。反応混合物は水で急
冷し、ＩＮ塩酸により酸性化し、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。 形成混合物はムろマ過し、ストリッピングして黄色固体
を得た。シリカ上のクロマトグラフィを使用し酢酸エチ
ル／ヘキサン／１％酢酸により溶離して１．３ｇの上記
式の黄色固体を得た。ＭＰ　１６０〜１６３°。 分析計算値：Ｃ，４６，１５；Ｈ，２，５８実測値：Ｃ
，４６，１１；Ｈ，２，８２゜〔０１０１〕 例２４
【化７１】 〔０１０２〕 上記構造を有する化合物は次の方法で製造した。１５ｍ
１のＴＨＦ中の５４９．３ｍｇ　（２，６ミリモル）量
の式Ｈ−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）Ｉ　２　ＣＨ３のアセチレン
を２０°に冷却した。溶液に１．　６ｍｌ　　（２，６
ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉを添加した。反応物は３０分
撹拌し、１０ｍ１のＴＨＦ中の例２３からの生成物、２
０３、４ｍｇ　（１，３ミリモル）を添加した。混合物
は撹拌し、−２０°に１５分保持し、０℃に加温し、３
０分撹拌した。反応混合物は水で急冷し、１０％塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物は
硫酸マグネシウム上で乾燥した。抽出物をムろマ過し、
ストリッピングして黄色油を得、これは放置すると固化
した。固体は酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを通して
ムろマ過し、１００％ヘキサンにより、次いで１％酢酸
中の酢酸エチルにより溶離した。酢酸エチル画分から融
点７５〜９０°を有する黄色固体として３９２．８ｍｇ
の上記化合物を得た。 分析計算値：Ｃ，６９，１９；Ｈ，８，８５実測値：Ｃ
，６９，１８；Ｈ，９，０２゜［：０１０３） 例２５
【化７２】 （０１０４） 上記構造を有する化合物は次の方法で形成した。例２４
製造した７、２ｍｇ　（０，０２０ミリモル）の化合物
を１ｍｌのアセトンに溶解した。溶液に７２ｍｇ　（０
，８３ミリモル）の活性化２酸化マンガンを添加した。 反応混合物は１夜室温で烈しく撹拌した。反応混合物は
１０％塩酸中に注加した。水性相は酢酸エチルで抽出し
た。 有機相を合せ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機相
をムろマ過し、ストリップして白色固体として上記生成
物６ｍｇ　（ｏ、ｏ１ｏミリモル）を得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）計算値：３６２．１９１６実測値：
３６２．１９１０゜ ［：０１０５） 例２６
【化７３】 （０１０６） 上記式を有する化合物は次の方法で製造した。ｍ−ヨー
ド安息香酸は５６９ｍｇ　（２，２９ミリモル）の量で
２５ｍ１のＤＭＦ中の１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ、４４０ｍｇ
（２，３０ミリモル）と反応させた。反応混合物に０゜
３５ｍ１　　（２，５１ミリモル）のＥｔ３Ｎおよび３
６１ｍｇ　（２，３０ミリモル）のＮＨ２ＳＯ２（Ｃｓ
　Ｈ５）を添加した。反応混合物は室温で１２時間撹拌
した。反応混合物は水中に注加し、酢酸エチ ルで抽出した。有機抽出物を合せ、ブラインで洗滌し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲル上でクロマ
トグラフィ後酢酸エチル／ヘキサン／１％酢酸により溶
離し、上記式を有する生成物の白色固体１２６ｍｇを回
収した。 ［：Ｏ１０７Ｅ 例２７
【化７４】 〔０１０８〕 上記を有する化合物は次の方法で製造した。７７ｍｇ（
０，２０ミリモル）量の例２６からの化合物は式ＨＣ＝
Ｃ−（ＣＨ２）Ｉ　２　ＣＨ３のアセチレン４９ｍｇ（
０，２４ミリモル）および３ｍｇ　（０，００４ミリモ
ル）のＰｄ　（Ｐｈ３）２　Ｃ１２と２ｍｌのＥＴ３Ｎ
中で合せた。混合物は約８０℃の油浴中で加熱した。反
応容器は１酸化炭素バルーンからの１酸化炭素により４
回パージし、１酸化炭素下で２．５時間撹拌しながら反
応させた。次に反応混合物は室温で約６０時間撹拌した
。溶媒は窒素下で蒸発した。残留物は酢酸エチルに溶解
し、１０％塩酸、水およびブラインにより連続洗滌した
。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥し、ムろマ過し、
ストリッピングして褐色油を得た。シリカゲル上のクロ
マトグラフィにより上記式を有する化合物３５ｍｇを褐
色油として回収した。 ＨＲＭＳ　（ＭＮＨ４＋）計算値：５１３．２７８７実
測値：５１３．２７６１゜ 〔０１０９〕 例２８
【化７５】 〔０１１０〕 上記式を有する化合物は次の方法で製造した。ｍ−シア
ノベンズアルデヒド溶液は２．　０ｇ　（１５，２ミリ
モル）のベンズアルデヒドを２．９８ｇ　（４５，８ミ
リモル）のＮａＮ３および２．　９ｇ　（２１，１ミリ
モル）のＥｔ３Ｎ−ＨＣｌと共に５０ｍ１の１−メチル
−２−ピロリジノンに溶解して調製した。反応混合物は
アルゴン下で還流した。１時間４５分後反応混合物を室
温に冷却し、２００ｍ１の水中に注加し、１０％塩酸で
酸性化した。反応混合物は酢酸エチルにより連続抽出し
た。酢酸エチル抽出物を合せ、ブラインで洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチル抽出物はシリカ
ゲルを通してクロマトグラフし、白色固体として上記式
を有する生成物０．３ｇを得た。 （０１１１） 例２９
【化７６】 ［：０１１２） 上記式を有する化合物は次の方法で製造した。式ＨＣ−
Ｃ（ＣＨ２）］　２　ＣＨ３のアセチレン、５．　０３
ｇ　（２４，１ミリモル）の溶液は１００ｍ１ＴＨＦに
溶解し、３０℃に冷却した。溶液に１５ｍ１（２４ミリ
モル）の１．６モルｎ−ＢｕＬｉ溶液を滴加した。反応
混合物は１５分撹拌し、その間７５ｍ１のＴＨＦに溶解
した例２８からの生成物、２．　１ｇ　（１２，０ミリ
モル）を滴加した。溶液を撹拌し、−３０℃に３０分保
持し、次に室温に加温した。反応混合物は水で急冷し、
１０％塩酸で酸性化した。層を分離し、有機層はブライ
ンで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。層をムろマ
過し、ストリッピングして黄色固体を得、リシカゲル上
でクロマトグラフして３．７５ｇの上記生成物を白色固
体として得た。 分析計算値：Ｃ，７２，２１；Ｈ，８，９６；Ｎ、　　
１４．　６５実測値：Ｃ，７２，０３；Ｈ，９，００；
Ｎ、　　１４．　７７〔０１１３〕 例３０
【化７７】 〔０１１４〕 上記式を有する化合物は次の方法で製造した。溶液は例
２９からの生成物、３６．２ｍｇ　（０，０９５ミリモ
ル）をアセトンに溶解することにより調製した。溶液に
３６０ｍｇ　（４，１４ミリモル）の活性化２酸化マン
ガンを添加した。反応混合物は室温で１夜烈しく撹拌し
た。反応混合物は１０％塩酸中に注加した。水性相は酢
酸エチルで抽出し、有機相を合せ、硫酸マグネウム上で
乾燥した。有機層をムろマ過し、ストリッピングして上
記式を有する化合物の淡黄色固体１８ｍｇを得た。 分析計算値：Ｃ，７２，５９；Ｈ，８，４８；Ｎ、　　
１４．　７２実測値：Ｃ，７２，１９；Ｈ，８，６６；
Ｎ、　　１４．　１３［：０１１５Ｅ ＨＬ−６０細胞によるＬ　Ｔ　Ｂ　４およびＰＧＥ２生
成に対する検定 ＨＬ−６０細胞はＦｏｎｔａｎａら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ
ｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、７８．　　（６）：３８６３〜
３８６６　　（１９８１）；Ａｇ１ｎｅら、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ：Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、１２６，１
４３〜１４９　（１９８５）；およびＢｏｎ　ｓ　ｅ　
ｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　２０：５２９７〜
５３０１　　（１９８１）による開示のように０．　８
％（ｖ／ｖ）　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド 顆粒球に分化させた。検定を行なう前に、分化ＨＬー６
０細胞は０．３５ｍｇ／ｍ１重炭酸ナトリウムおよび１
０ミリモルＨＥＰＥＳ　　ｐＨ７．３５　（ＨＢＳＳ）
を含有するハング平衡塩溶液で１回洗滌した。ＨＬ−６
０細胞（３×１０６細胞／ｍｌ）は３７℃で１０分試験
化合物又は対照ビヒクルと予備インキュベーションし、
次に最終容量１．０ｍｌで５Ｘ１０−６モルカルシウム
イオノフオアにより５分インキュベートした。インキュ
ベーション後、細胞は遠心分離によりペレット化し、上
清のＬ　Ｔ　Ｂ　４およびＰＧＥ２はラジオイムノアッ
セイにより量定した。試験化合物の■Ｃ５ｏ値（平均＋
／−Ｓ。 Ｅ．　）は次表に示し、カルシウムイオノフオアＡ２３
１８７により刺激されたＨＬ−６０細胞によるＬＴＢ　
４又はＰ　Ｇ　Ｅ　２生産の５０％を阻害するのに必要
な化合物濃度を表わす。 ［０１１６） ヒトの滑液ホスフォリパーゼＡ２　　（ＨＳＦ　　ＰＬ
Ａ２）の検定 ヒトの滑液ホスフォリパーゼＡ２はＦｒａｎｓｏｎら、
Ｌｕｎｇ１６０，２７５　〜２８４　（１９８２）およ
びＦａｗｚｙら、ＢｉｏＰｈｙｓ．Ｊ．４９，５３３ａ
　　（１９８６）の手順に従って約５０００倍に精製し
た。精製後、酵素活性は上記引用に示すように基質とし
て［１　４Ｃ〕−オレエート−標識の、オートクレーブ
処理Ｅ．　　ｃｏｌｉを使用して確定した方法論により
行なった。検定は５０ミリモルＨＥＰＥＳ　（ｐＨ　　
７．０）、１５０ミリモルＮａＣｌ，５ミリモルＣａＣ
ｌｚ、７ミリモル〔１４Ｃ〕−オレエート−標識のＥ．
ｃｏｌｉホスフォリピドを含有し、検定を受ける例の１
つからの化合物を含み又は含まずに最終容量１００ｍｌ
で行なった。化合物又は対照ビヒクルは５分Ｐ　Ｌ　Ａ
　２により予備インキユベートシ、次にＥ．ｃｏｌｉ基
質を添加して反応を開始した。反応は３７℃で３０分保
持し、次に２ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を添
加して終結させた。反応生成物〔１４Ｃ〕−オレイン酸
、は１ｍｌのボンドエルート　ＮＨ２固体層抽出カラム
を使用して抽出した。化合物に対する■ＣＳｏ値（平均
＋／−Ｓ．　Ｅ．　）は次表に示し、Ｐ　Ｌ　Ａ　２活
性の５０％を阻害するのに必要な化合物濃度を表わす。
【表１】 イクツ　　ｆｉ　　；　　　　　　　　　　ｆ−）ＳＴ
−　　ＰＬん　　　　　　　　　　　　　　　　　ＬＪ
Ｆｔ，　　　’ｌオ（　〜１書Ｉ（’り６戸　　　　　
　＜ａＬ−ｂｏ，’ｈβ２）　ＩＣ．ｆＯｐＭ３　　　
　　　　　　　　１４　　　　　　　　　　　　　　　
　０、２４　　　　　　　　　　　　１１　　　　　　
　　　　　　　　　　　０、８５　　　　　　　　　　
　　　１３　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−
１１　　　　　　　　　　　　２８　　　　　　　　　
　　　　　　　　２、４１２　　　　　　　　　　　　
３４　　　　　　　　　　　　　　　　　　０　、　５
１３　　　　　　　　　２、５　　、　　　　　　　　
　　　　（１・８１６　　　　　　　　　　　　１１　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂ１７　　’　　　
　　　　　　３３　　　　　　　　　　　　　　　　０
．４１８　　　　　　　　　　　　　２　Ｂ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　−−−一２４　　　　　
　　　　　　　１８　　　　　　　　　　　　　　　　
　０、９２５　　　　　　　　　　　１５　　　　　　
　　　　　　　　　　　０、４２７　　　　　　　　　
　　　　１４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−−２９　　　　　　　　　　　　４２　　　　　　　
　　　　　　　　　　　−−−一３０　　　　　　　　
　　　１１　　　　　　　　　　　　　　　　　０、９
【手続補正書】
【提出日】平成３年３月１４日
【手続補正１】
【補正対象項目名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】　　　明細書
【発明の名称］　　ＬＴＢ４合成阻害剤特許請求の範囲 【請求項１】　式
【１】 式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ
−であり、Ｙは存在する場合水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は約１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アル
ケニル又はアルキニルであり、Ｒは−ＣＯ２Ｒ２、テト
ラゾール、メチルスルホンアミド又はベンゼンスルホン
アミドであり、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル又は医薬的に許容しうるカチオンであり、お
よびＲ３はヒドロキシル又はハロゲンである、を有する
化合物又は医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２】　式
【２】 を有する請求項１記載の化合物又は医薬的に許容しつる
その塩。 ［請求項３］　　Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項２記
載の化合物。
【請求項４］　　Ｒ１が１〜２０個の炭素原子を有する
アルキルである請求項３記載の化合物 【請求項５］　　Ｘが０である請求項２記載の化合物。 【請求項６］　　Ｒ１が１〜２０個の炭素原子を有する
アルキルである請求項５記載の化合物 【請求項７］　　ＸがＳである請求項２記載の化合物。 【請求項８】　Ｒ１が１〜２０個の炭素原子を有するア
ルキルである請求項７記載の化合物
【請求項９】　式
【３】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１０】　式
【４】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１１】　　式
【５】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１２】　式
【６】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１３】　式
【７】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１４】　式
【８】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１５】　　式
【９】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１６】　　式
【１０】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１７】　　式
【１１】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項１８】　　式
【１２】 式
【化１３】 または式
【１４】 から選択する請求項２記載の化合物。
【請求項１９】　　式
【１５】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２０】　式
【１６】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２１】　　式
【１７】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
【化１８】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２３】　式
【１９】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２４】　式
【２０】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２５】
【化２１】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２６】　　式
【２２】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２７】　　式
【２３】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２８】　　式
【２４】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項２９】　　式
【２５】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項３０】　式
【２６】 を有する請求項２記載の化合物。
【請求項３１】治療的又は予防的に有効量の請求項１記
載の化合物を医薬的に許容しうる担体中に含む医薬組成
物。
【請求項３２】組成物は経口投与形である請求項３１記
載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
［０００１］
【発明の背景】本発明は哺乳類のロイコトリエンＢ４　
（ＬＴＢ４）合成阻害剤として作用する薬剤（化合物）
に関する。化合物はホスフォリパーゼＡ２　　（ＰＬＡ
２）活性を阻害することによりＬ　Ｔ　Ｂ　４合成を阻
害する。ＰＬＡ２はホスフォリピドからアラキドン酸を
遊離する作用を有するのでロイコトリエンの生合成に重
要な酵素である。遊離するとすぐに、アラキドン酸は急
速にアラキドン酸カスケードの各種の酵素により代謝さ
れてブロスタングランジン、ロイコトリエンおよび関連
化合物を生成する。従ってＰＬＡ２活性を阻害する化合
物の使用によりホスフォリピドからアラキドン酸の遊離
が阻害される。同様にアラキドン酸の遊離を阻害すると
アラキドン酸カスケードの次の生成物、プロスタグラン
ジン、ロイコトリエンおよびＬ　Ｔ　Ｂ　４を含む関連
化合物などが減少する。 ［０００２］　ＬＴＢ４　　（式１）はアラキドン酸代
謝物であり、これは５−リポキシゲナーゼ経路により生
成する。 ［０００３］
【化２７】 ［０００４］薬理学的に、Ｌ　Ｔ　Ｂ　４は炎症の重要
な仲介者である。Ｌ　Ｔ　Ｂ　４は試験管内で白血球の
化学走性、化学運動性、凝集および顆粒減少を誘起し、
多形核白血球の累積を誘起し、生体内で脈管透過性およ
び浮腫の形成を増加することが知られる。特に高量のＬ
ＴＢ４は類リウマチ又はを椎関節炎、痛風、乾癖、潰瘍
性大腸炎、クローン病、多発性硬化症および何らかの呼
吸病のような炎症病の病巣に検出される。化合物はＰ　
Ｌ　Ａ　２を阻害し、それによりＬ　Ｔ　Ｂ　４を阻害
するので、本発明化合物は乾癖、クローン病、潰瘍性大
腸炎、多発性硬化症などのような哺乳類の炎症病状の治
療に有用である。 ［０００５］従って、哺乳類のＬ　Ｔ　Ｂ　４阻害活性
を示す薬剤として使用する化合物を製造することが本発
明の目的である。 ［０００６］生物学的に活性のロイコトリエンの薬理学
は一般にＪ、　　　Ｃ１１ｎ−１ｎＶｅｓｔ−７３，８
８９〜８９７　　（１９８４）に論議される。 ［０００７］
【発明の要約】本発明は式：
【２８】 ［０００８］式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−１
又はＣＨ＝Ｎであり、Ｙは存在する場合、水素又はハロ
ゲンであり、Ｒ１は約１〜２０個の炭素原子を有するア
ルキル、アリケニル、又はアルキニルであり、Ｒは−Ｃ
０２Ｒ２、テトラゾール、メチルスルホンアミド又はベ
ンゼンスルホンアミドであり、Ｒ２は水素、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、又は医薬的に許容しうるカ
チオンであり、およびＲ３はヒドロキシル又はハロゲン
である、 ［０００９］を有する化合物又は医薬的に許容しうるそ
の塩である。 ［００１０１本発明は特に式：
【２９］ ［００１１１式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−１
又はＣＨ＝Ｎであり、Ｙは水素又はハロゲンであり、Ｒ
１は約１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル、又はアルキニルであり、Ｒは−ＣＯ２Ｒ２、テト
ラゾール、メチルスルホンアミド、又はベンゼンスルホ
ンアミドであり、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、又は医薬的に許容しうるカチオンであり
、およびＲ３はヒドロキシル又はハロゲンである、［０
０１２］を有する化合物又は医薬的に許容しつるその塩
である。 ［００１３］本発明は特に式： 【３０】 ［００１４］式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ又は
ＣＨ＝Ｎであり、Ｙは水素、又はハロゲンであり、Ｒ１
は約１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニ
ル、又はアルキニルであり、Ｒは−ｃｏ２Ｒ２、テトラ
ゾール、メチルスルホンアミド、又はベンゼンスルホン
アミドであり、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル、又は医薬的に許容しうるカチオンであり、
およびＲ３はヒドロキシル又はハロゲンである、［００
１５］を有する化合物又は医薬的に許容しうるその塩で
ある。 ［００１６］
【詳細な記載】本発明は上記式ＶＩの化合物を包含する
。本発明の特に好ましい態様は式：
【３１】 ［００１７］式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ又は
ＣＨ＝Ｎである、 ［００１８］を有する化合物又は医薬的に許容しつるそ
の塩を包含する。 ［００１９］　ここで使用する「低級アルキル」とは１
〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルを意
味する。 ［００２０］Ｒ２の記載に使用した「医薬的に許容しう
るカチオン」とはアンモニウム、ナトリウム、カリウム
、リチウム、カルシウム、マグネシウム、第１鉄、亜鉛
、銅、マンガン、アルミニウム、第２鉄、第２マンガン
、アンモニウム、テトラアルキル−アンモニウムなどの
カチオンを意味する。 ［００２１］　　ｒ医薬的に許容しうる非毒性添加塩」
とはカルボン酸基を有する任意の化合物の塩基誘導塩を
意味する。 ［００２２］塩基誘導塩は医薬的に許容しうる非毒性無
機又は有機塩基から誘導できる。医薬的に許容しうる塩
を製造するために使用する無機塩基のうちでは上記開示
の「医薬的に許容しうるカチオン」のヒドロキシド塩基
である。 ［００２３〕有機塩基のうち医薬的に許容しうる塩を製
造するために使用されるものは第１、第２および第３ア
ミンの医薬的に許容しうる非毒性塩基である。特に好ま
しい非毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン
、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン
およびカフェインである。 ［００２４］すべての医薬的に許容しうる非毒性添加塩
は当業者に周知の通例的方法により製造される。 ［００２５〕本発明化合物は側鎖がハロ芳香族酸又はエ
ステル部分上に置換される反応式１，２および３に従っ
て一般に製造される。ハロとはブロモ、アイオド、フル
オロ又はクロロのようなハロゲンを意味する。反応式１
では、ハロ基は「ハロ」で表わす。芳香族部分とはフェ
ニル、チエニル又はフリルを意味し、アリール環の「Ｘ
」に相応するものは−ＣＨ＝ＣＨ−−ＣＨ＝ＮＳ−１お
よび一〇−である。 ［００２６〕反応式１に開示のように、側鎖はアルキレ
ン、ＣＯｌおよびＰｄ
〔０〕との反応によるようなハロ
ゲンの求核性置換を行なうことにより芳香族部分に添加
できる。 ［００２７］パラジウム上で水素を導入することによる
ような３重結合の水素添加はシス又はトランス配置を有
する側鎖を含むエノンを生成する。 ［００２８〕反応式は芳香族部分に側鎖を添加する別の
方法を例示する。モノハロー芳香族部分にＸＶを生成す
る側鎖の置換は、Ｐｄ（０）のような触媒の存在で、ト
ルエンのような非極性溶媒中で、加熱してアルキン、ア
ルケン、又は（トリブチルスタニル）アルキンのような
、好ましくは求核性を有するハロ基を有する炭素で求核
性置換を行なうことにより達成される。 ［００２９〕本発明化合物が有する生物学的活性はヒト
滑液ＰＬＡ２　　（Ｈ３Ｐ　　ＰＬＡ２）の阻害および
ＨＬ６０細胞のＬ　Ｔ　Ｂ　４生合成に対する検定で正
の結果を示した。 ［００３０１ＬＴＢ４合成阻害剤としてこれらの活性に
より、式１の化合物は乾癖、クローン病、潰瘍性大腸炎
、多発生硬化症などの哺乳類の炎症病状の治療に有用で
ある。同様に、式１の化合物は再帰する炎症発作の予防
に使用できる。通常技術を有する医師または獣医は患者
が炎症状態を示すか否かを容易に決定できる。好ましい
利用は潰瘍性大腸炎の治療に関する。 ［００３１１本発明化合物は錠剤、カプセル、ソフトゲ
ル、火剤、粉剤、顆粒、エリキシル又はシラツブのよう
な経口用量形で投与できる。 ［００３２〕化合物は医薬技術に既知の形態を使用して
脈管内、腹腔内、皮下、筋肉内又は局所的に投与できる
。さらに、これらは生薬のような形態で直腸又は膣内に
投与できる。一般に、好ましい投与形は経口である。 本発明の経口投与医薬組成物および方法に対し、上記活
性成分は意図する投与形、すなわち経口錠剤、カプセル
、ソフトゲル、エリキシル、シラツブ、ドロップなどに
関し適当に選択し、通例の医薬的実施と一致した、適当
な医薬稀釈剤、賦形剤、又は担体（ここでは「担体」物
質として集合的に意味する）と混合して通常投与される
。 ［００３３］例えば、錠剤又はカプセル形の経口投与に
対し、１種又はそれ以上の本発明化合物の治療有効量は
ラクトース、殿粉、シュクロース、セルロース、ステア
リン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシ
ウム、マンニトールなど又はその各種組み合わせのよう
な任意の経口非毒性の医薬的に許容しうる不活性担体と
組み合わせることができる。ソフトゲル、エリキシル、
シラツブ、ドロップなどのような液状形の経口投与に対
し、活性薬剤成分の治療有効量は水、食塩水、エタノー
ル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコ
ール、各種緩衝液など、又はその各種組み合せのような
任意の経口非毒性の医薬的に許容しうる不活性担体と組
み合わせることができる。さらに、望む場合、又は必要
な場合、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色料も
混合物に添加できる。適当な結合剤は殿粉、ゼラチン、
天然糖、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えばア
カシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセル
ロース、ポリオキシエチレングリコールおよびワックス
又はその組み合わせである。これらの投与形で使用する
潤滑剤は硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
食塩など、又はその組み合わせである。崩壊剤は限定な
しに殿粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グ
アルガムなど、又はその組み合わせである。甘味料およ
びフレーバ付与剤および保存料も適当な場合金むことが
できる。 ［００３４］脈管内、腹腔内、皮下又は筋肉内投与に対
し、本発明の１種又はそれ以上の化合物は水、食塩水、
水性デキストロースなどのような適当な担体と組み合せ
ることができる。乾癖に対するような局所投与に対し、
１種又はそれ以上の本発明化合物の治療有効量は医薬的
に許容しうるクリーム、油、ワックス、ゲルなどと組み
合わせることができる。選択した投与経路に関係なく、
本発明化合物は当業者に既知の通例技術により医薬的に
許容しうる用量形に処方される。化合物は医薬的に許容
しうる塩基添加塩を使用して処方することもできる。さ
らに、化合物又はその塩は適当な水和形で使用できる。 ［００３５〕選択した投与経路に関係なく、非毒性であ
るが治療的に有効量の１種又はそれ以上の本発明化合物
は任意の治療に使用される。本発明化合物による炎症病
状を予防し又は治療する規定用量はタイプ、年令、体重
、性および患者の医学的条件、炎症状態の重症度、投与
経路および治療に使用する特別の化合物を含む各種因子
により選択する。通常技術を有する医師又は獣医は病状
の進行を防止し又は阻止するのに必要な有効薬剤量を容
易に決定し、指示できる。このような進行では、医師又
は獣医師は最初に比較的低用量を使用し、次に最大応答
を得るまで用量を増加できる。本発明化合物の１日用量
は通常的１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの範
囲（好ましくは約２．０〜１４．０ｍｇ／ｋｇの範囲、
経口）にある。 ［００３６］次例は本発明化合物の製造に使用する方法
を例示する。これらの例は例示のみのために示すもので
、物質および方法における多くの修正は当業者にはこの
開示から明らかであるので、本発明の精神および範囲を
限定することを意味するものではない。 ［００３７１次例では、および本明細書を通して波状線
（〜〜）はＲ又はＳ立体学を有する非対称炭素又は炭素
−炭素２重結合のシス／トランス異性体として置換基を
規定する。この構造では、環の結合を横切り引かれる結
合は環構造の任意の利用しうる炭素原子に結合できるこ
とを示す。この構造に使用する結合に対するダッシュは
このような結合が存在できるか、又はできないことを示
す。 ［００３８］反応式■：
【化３２】 ［００３９］反応式■■：
【化３３】 ［００４０］反応式ＩＩＩ：
【化３４】
【００４１】 例、
【化３５】 ［００４２］上記酸クロリドは０．　５ｇ　（３ミリモ
ル）のテレフタル酸とｌ０ＣＣのベンゼン中の２ｃｃの
（ＣＯＣＩ）２　　（２３，６ミリモル）および１滴の
ジメチルホルムアミドと反応させることによりテレフタ
ル酸から製造した。試薬を混合し、６０℃に２４時間加
温した。 反応混合物は室温に冷却し、揮発姓成分を真空除去して
上記化合物を淡黄色固体として得た。 ［００４３］ 例７
【化３６】 ＣＨｓ　　（ＣＨ，Ｉ）Ｉｌｃ：ｃ　　ＴＭＳ［００４
４］上記化合物は２５ｃｃのテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）に添加した式　ＣＨ３ （ＣＥ（、）、、ＣミＣＨ（２，５ｇ、１２．８７ミリ
モル）のアセチレンと指示薬として添加したトリフェニ
ルメタン（Ｒｈ３ＣＨ）５０ｍｇを反応させることによ
り製造した。溶液は一３０℃に冷却し、１．６モルのｎ
−ブチルリチウム（ｎ　−Ｂ　ｕＬｉ）を溶液が赤色に
変るまで滴下した。約８．　５ｃｃのｎ−ＢｕＬｉを添
加した。溶液は無色になるまでアセチレン化合物により
逆滴定した。溶液は一７８℃に冷却し、２ｃｃ　（１５
，７５ミリモル）のトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳ
−Ｃ１）を添加した。溶液は４時間室温にゆっくり加温
した。反応物は水で急冷し、ヘキサンにより抽出した。 ヘキサンは水により１回、プラインにより１回洗滌し、
硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥した。トリメ
チルシリル化合物を４．３１ｇ（１６，２ミリモル）の
量で単離した。 ［００４５］ 例３
【化３７】 （００４６］上記化合物は例１からの３ミリモルの酸ク
ロリド生成物と例２からの０．　８ｇ　（３ミリモル）
のＴＭＳ−アセチレン生成物を反応させることにより製
造した。酸クロリドおよびＴＭＳ−アセチレン生成物は
１０ＣＣのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。 反応混合物に０．　８ｇ　（６ミリモル）の塩化アルミ
ニウム（Ａ　Ｉ　Ｃ１３）を１０分にわたり少しづつ添
加した。反応混合物は約１．５時間０℃で攪拌した。反
応物は氷で急冷し、混合物はジエチルエーテルで３回抽
出した。抽出物を合せ、水で１回、プライン（飽和重炭
酸ナトリウム溶液）で１回洗滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥して０．２９ｇの上記生成物を得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ十）：計算値３４２．２１９５、実測値
３４２．２１９６ ［００４７］ 例４
【化３８】 ［００４８］上記化合物は３ｇのｍ−ヨード安息香酸（
１２，１ミリモル）と、 ［００４９］式
【３９】 （００５０１を有する３、１２ｇ　（１５，０ミリモル
）のアセチレン誘導体を、３０ｃｃのＥｔ３Ｎ中の０．
０８５ｇ　（０，１２１ミリモル）のパラジウム触媒、
Ｐｄ（ＰＰＨ３）　２　Ｃ１２と共に混合することによ
り製造した。反応容器は１酸化炭素をパージした。反応
混合物は１酸化炭素雰囲気ド（大気圧、バルーン）で、
８０℃の油浴中で２時間加熱した。反応混合物は室温に
冷却した。揮発性化合物は真空除去し、残留物は５％Ｈ
ＣＩ中に採取し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチ
ルエーテルは１０％塩酸で１回、水で２回、およびプラ
イン溶液で１回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
。溶媒を除去し、４．５８ｇの生成物を得た。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィにより３．２ｇの黄色固体を得
、これを冷ヘキサンと研和して黄褐色固定２．９７ｇを
得た。 測定ＭＰニア７・５〜８０．５℃ 分析計算値：Ｃ，７７、４９；Ｈ，９，０５実測値：Ｃ
，７７、２２；Ｈ，９，１５［００５１１ 例５
【化４０］ （００５２］上記化合物は１ｇ　（４，０３ミリモル）
のｍ−ヨード安息香酸と、 ［００５３］式 【４１】 ［００５４］を有する０、８３ｇ　（５ミリモル）のア
セチレン誘導体を、例４で使用した０、０２８ｇ　（０
・０４ミリモル）のパラジウム触媒と共に混合すること
により製造した。試薬は１０ｃｃのトリエチルアミン中
で混合した。反応容器に１酸化炭素をパージした。反応
は１酸化炭素雰囲気下（大気圧、バルーン）で行なった
。反応混合物は８０℃で２時間油浴中で加熱した。反応
混合物は室温に冷却した。揮発性成分は真空除去し、残
留物は５％塩酸中に採取し、ジエチルエーテルにより１
回抽出した。ジエチルエーテル抽出物は１０％ＨＣＩで
１回、水で２回、プライン（ＮａＣ１）で１回洗滌し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、赤黄色
ガムを得た。シリカゲルクロマトグラフィにより精製後
、上記構造を有する生成物０．５１ｇを得た。 分析計算値：Ｃ，７６、４０；Ｈ，８，３３実測値：Ｃ
，７６、０８；Ｈ，８，４２測定ＭＰ：６９〜７１℃ ［００５５］ 例６
【化４２】 ［００５６］微量（２０ｍｇ）のトリフェニルメタンを
含有する２５ｃｃのＴＨＦ中の式 ＨＣ＝Ｃ（ＣＨｔ）＋□ＣＨ，を有するＩｇ（４，８ミ
リモル）のアセチレン溶液をトリフェニルメチルカルパ
ンイオンの赤色が持続するまでｎ−ＢｕＬｉにより処理
した。数滴のアセチレンを添加して赤色を脱色した。反
応は０℃で行なった。 反応混合物は０℃で１１／２時間攪拌した。溶液はシリ
ンジにより無水フタル酸（３，７ｇ、２５ミリモル）の
５０ｍ１ＴＨＦ冷却（０℃）溶液に滴加した。反応混合
物は室温で２１／２日攪拌した。反応混合物は１０％水
性ＨＣＩにより急冷し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出物は水で１回、ブラインで１回洗滌し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥した。溶媒の除去後、ガムを得た。シリカ
ゲルクロマトグラフィにより精製後０．１０４ｇの上記
生成物を回収した。 ＨＲＭＳ　（Ｍ＋）：計算値：３５６．２３５２実測値
：３５６．２３６１ ［００５７１ 例７
【化４３］ 【００５８】メタノール１００ｃｃ中の式
【４４】 ［００５９］を有するブロモ−フラノン酸のＬｏｇ（５
２，４ミリモル）溶液を調製し、水浴を使用して０℃に
冷却した。２０ｍ１の濃硫酸を１５分で滴加した。水浴
を除去し、反応混合物は室温で１夜１８時間攪拌した。 反応混合物は５００ｍ１の水に注加し、ジエチルエーテ
ルで２回抽出した。抽出物を合せ、水で１回、ＮａＨＣ
Ｏ３で１回、再度水およびブラインで１回洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去して６．　７７
ｇの淡黄色固体を得た。 ［００６０］ 例８
【化４５】 ［００６１］上記化合物は０℃で１５ｍ１ＴＨＦ中の式
【４６】 （００６２］を有する２、　　０２ｇ　（９，７ミリモ
ル）のアセチレン化合物と反応させることにより製造し
た。溶液に６．５ｍｌ　　（１０，４ミリモル）の１．
６モルｎブチルリチウムを添加した。反応混合物は０℃
で２５分攪拌した。冷却乳状液に３ｍｌ　　（１１，１
ミリモル）のＣｌ５ｎＢｕ３を滴加した。溶液は明らか
な淡黄色となった。反応物は室温に加温した。反応混合
物はジクロロメタンにより稀釈し、水およびブラインで
洗滌した。反応混合物は硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、ストリッピングして５．１３ｇの上記生成物を淡
黄色消として得た。 ［００６３］ 例９
【化４７】 （００６４］上記化合物は例７からの０．２１ｇ　（１
゜０１ミリモル）の生成物および例８からの０．５ｇ（
１，０１ミリモル）のアセチレン生成物を５ｃｃのトル
エン中で反応させることにより製造した。例４のパラジ
ウム触媒、７ｍｇ　（０，０１ミリモル）を反応混合物
に添加した。反応混合物は脱ガスし、１酸化炭素を３回
パージした。反応混合物は油浴を使用して１００℃に加
熱し、１００℃で８時間攪拌した。トルエン溶液は飽和
弗化カリウム水溶液により　１／２時間処理した。次に
混合物はジエチルエーテル中に注加し、水で２回抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および溶媒の除
去後、褐色ガム状固体を得た。シリカゲル上のクロマト
グラフィ後、上記生成物０．０８ｇ　（０・２２ミリモ
ル）を得た。 ＨＲＭＳ　　（Ｍ”）　　：ｌミ１ｉ鳳り値：３６０．
　２３０３計算値：３６０．２３０１ ［００６５１ 例１０
【化４８］ ［００６６］上記化合物は一７８℃に冷却した２５ｍ１
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２．　５ｇ　（１
３゜１ミリモル）のブロモ−フラノン酸の溶液を形成す
ることにより製造した。溶液にｎ−ブチルリチウム１．
６モルのヘキサン（１７，５ミリ、２８ミリモル）溶液
を添加し、−７８°で１時間攪拌した。ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）を２．４ミリ　　（３０ミリモル）量
で添加した。溶液は室温に加温した。反応混合物は水で
急冷し、１０％塩酸で酸性化した。形成反応混合物は酢
酸エチルで２回抽出し、合せた抽出物は水で２回、プラ
インで１回洗滌し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した
。橙色固体を溶媒の真空除去役得た。シリカゲル上のク
ロマトグラフィ後、０．７３ｇの上記式の化合物を得た
。 ［００６７］ 例１１ 【化４９】 ［００６８］ 上記化合物は式Ｈミ（ＣＨ２）ｌＩＣＨ３の１．２ｇ（
６ミリモル）のアセチレンの、接触量（２０ｍｇ）のト
リフェニルメタンを含有する２５ｍ１のＴＨＦ中の溶液
を形成することにより製造した。溶液は一５０℃に冷却
し、次にトリフェニルメタンの赤色が持続するまで３．
７５ｍ１　　（６ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉにより処理
した。数滴のアセチレン化合物を色が消失するまで添加
した。１０ｍ１ＴＨＦ中の例１０で形成した０、４２ｇ
量の生成物を溶液に滴加した。混合物は３０分で０℃に
加温した。混合物は水により急冷し、１０％塩酸で酸性
化した。水性相は酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を
合わせ、水で２回、プラインで１回洗滌し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィによ
りｏ、８０ｇの淡黄色固体を得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ”）：計算値：３４８．２３０１１≠＝
ミＵ濃り値：３４８．　２２９１　。 ［００６９１ 例１２
【化５０］ 、０□、Ｑ＼、ｃ＝ｃ−（ｃＨ，）、２ｃｈ。 ［００７０１化合物はアセトン（２５ミリ）中の例１１
からの０．１４５ｇ　（４・２ミリモル）の生成物およ
び１．５ｇの活性化ＭｎＯ２を５分間中に少しづつ加え
て反応させることにより製造した。反応混合物は２４時
間室温で攪拌した。反応混合物は１０％塩酸中に注加し
、酢酸エチルで抽出した。溶媒の真空除去後、白色固体
が残った。シリカゲルクロマトグラフィ後６０ｍｇの白
色固体を回収した。分析（０，３５Ｈ２０を有する水和
物に対し） 計算値：Ｃ，７１，５０；Ｈ，８，７７１ノミ；ｄ速り
値：Ｃ，７１，５５；Ｈ，８，６３。 ［００７１］ 例１３ 【化５１】 ［００７２］上記化合物は接触量（２０ｍｇ）のトリフ
ェニルメタンを含有する２５ｍ１Ｔ Ｔ−ＴＦ中の式ＨＣ＝Ｃ（ＣＨｔ　）＋２ＣＨｓの０．
８３ｇ（４ミＩＪモル）のアセチレン溶液を形成するこ
とにより製造した。溶液は一５０℃に冷却し、次にトリ
フェニルメタンアニオンの赤色が持続するまでヘキサン
中のｎ−ＢｕＬｉの１．６モル溶液（４ミリモル）２．
５ミリで処理した。色が消失するまで数滴のアセチレン
を添加した。形成りチウムアセチリド生成物を一７８℃
に冷却した。式
【５２】 ［００７３］を有するジ酸クロリド溶液（６ミリモル）
を−７８℃に冷却し、−７８℃のりチウムアセチリド溶
液をカニユーレにより滴加した。反応物は１０分間撹拌
し、水により急冷し、室温に加温した。反応混合物は水
中に注加し、酢酸（ＨＯＡＣ）により酸性化した。水性
溶液は酢酸エチルで２回抽出し、抽出物は水で２回、プ
ラインで１回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。 シリカゲルクロマトグラフィ後０．９５ｇの上記式生成
物を回収した。 分析計算値：Ｃ，７３，９２；Ｈ，８，７４；Ｎ、　　
３．　９２実測値：Ｃ，７３，６４；Ｈ，８，７９；Ｎ
、　　３．　８６゜［００７４］ 例十迭
【化５３】 ［００７５］上記式を有する化合物を次の方法で製造し
た。アセチレン溶液は２５ｍ１のＴ ＨＦ中の式ＨＣ＝Ｃ（ＣＨ２）１２ｃＨ３のアセチレン
０．８３ｇ（４ミリモル）および２０ｍｇのトリフェニ
ルメタンを溶解することにより調製した。溶液は一５０
℃に冷却し、トリフェニルメタンアニオンの赤色が持続
するまでｎ−ＢｕＬｉにより処理した。数滴のアセチレ
ンを色が消失するまで添加した。次の式
【５４】 ［００７６］の０．３６ｇ　（２ミリモル）量のアルデ
ヒドを溶液に滴加し、混合物を０℃に加温した。反応混
合物を水で急冷し、１０％塩酸により酸性化した。水性
相は酢酸エチルで２回抽出し、抽出物は水で２回、ブラ
インで１回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。シ
リカゲル上のクロマトグラフィにより０．　５５ｇ（１
，４２ミリモル）の上記式の生成物を回収した。 分析計算値：Ｃ，７４゜１９；Ｈ，９，３４実測値：Ｃ
，７４，２１；Ｈ，９，４７゜［００７７］ 例工互
【化５５】
【化５６】
【化５７】 ［００７８］上記３種の化合物を次の方法で製造した。 例１記載の方法で製造した構造
【化５８】 ［００７９］を有する酸クロリドを１５．０５ミリモル
景で５０ｍ１のジクロロメタンに溶解 し、０℃に冷却した。溶液に式Ｈ−Ｃ：Ｃ−（ＣＨ，）
、、ＣＨ，のアセチレン３．２ｇ（１５ミリモル）を添
加した。２ｇの塩化アルミニウムを３０分で少しづつ添
加し、反応混合物は０℃で１時間攪拌した。反応混合物
は氷で急冷し、エーテルで稀釈し、水で２回洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラ
フィによる分離後、上記式１５ａおよび１５ｂの異性体
を４２ｍｇおよび３０ｍｇ、および上記式１５ｃの異性
体２３ｍｇを得た。 １５ａＨＭＲ３（Ｍ”）計算値：３９２．２１１８実測
値：３９２．２１２２ １５ｂＨＭＲ８（Ｍ＋）計算値：３９２．２１１８実測
値：３９２．２１２１ １５ＣＨＭＲ８（Ｍ＋）計算値：３９２．２１１８実測
値：３９２．２１１３５ ［００８０１ 例１６
【化５９］ ［００８１１上記構造を有する化合物を２５ｍ１のＴＨ
Ｅおよび２０ｍｇのトリフェニルメ タン中の式Ｈ−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ＊）＋ｚＣＨｓのアセチレ
ン溶液を形成することにより製造した。溶液は一５０℃
に冷却し、トリフェニルメタンアニオンの赤色が持続す
るまでｎ−ＢｕＬｉにより処理した。数滴のアセチレン
を色が消失するまで添加した。５ｍｌのＴＨＦ中の０．
３３ｇ　（２ミリモル）量の式 【６０】 ［００８２］を有するアルデヒドを溶液に滴加し、混合
物は０℃に加温した。反応混合物は水で急冷し、１０％
塩酸により酸性化した。水性相は酢酸エチルにより２回
抽出し、抽出物は水で２回、ブラインで１回洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラ
フィによる分離後、０．４４７ｇ　（１゜２ミリモル）
の上記式の生成物を白色固体として回収した。 分析計算値：Ｃ，７３，７６；Ｈ，９，１５実測値：Ｃ
，７３，５４；Ｈ，９，２６゜
【００８３】 例±ヱ
【化６１】 ［００８４］上記式の化合物は次の方法で製造した。例
１６で製造した化合物０．　１ｇ　（０，２７ミリモル
）を１０ｃｃのアセトンに溶解した。活性化２酸化マン
ガン（１ｇ）を少しづつ添加した。反応混合物は２４時
間撹拌した。粗反応混合物はセライトを通して濾過し、
溶媒を蒸発した。シリカゲル上のクロマトグラフィ後０
．５５ｇの上記式の生成物を白色固体として得た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ”’）計算値：３７２．２３００実測値
：３７２．２２９１゜ ［００８５］ 例±旦
【化６２】 ［００８６］上記化合物は次の方法で製造した。６．７
１ｇ（１５ミリモル）量のデカジインを５０ｍｇのトリ
フェニルメタンと共に２００ｍ１のＴＨＦに溶解した。 混合物は一５０℃に冷却し、ヘキサン中の３１．３ｍ１
（５０ミリモル）の１．６モルｎ−ＢｕＬｉをトリフェ
ニルメタンアニオンの赤色が持続するまで添加した。追
加のデカジインを赤色が消失するまで添加した。反応混
合物は一２０℃に加温し、３０分攪拌した。反応混合物
は一４０℃に冷却し、９．９ｇ　（５０ミリモル）のヨ
ードヘキサンを滴加した。ヨードヘキサンの添加後、５
０ｍ１のＨＭＰＡを滴加し、反応混合物を攪拌し、室温
に加温した。反応混合物は水で急冷し、ヘキサン中に注
加し、水で４回、ブラインで１回洗滌し、硫酸マグネシ
ウム上で乾 燥した。粗生成物は式Ｈ−Ｃ＝ｃ−（ＣＨ，）、　−Ｃ
ミＣ−Ｃ６Ｈ，、のジインを含有した。 ［００８７］　リチウムアセチリドはトリフェニルメタ
ンアニオンの色が存続するまで一２０℃で１４．７ミリ
モルのｎ−ＢｕＬｉで粗ジインを処理することにより製
造した。トリフェニルメタン（２５ｍｇ）を添加した。 過剰のアセチレンを色が消失するまで添加した。反応混
合物は一５０℃に冷却し、１０ｍ１のＴＨＦ中の式
【６
３】 （００８８］を有するＩｇ（６，７ミリモル）のアルデ
ヒド酸を滴加した。反応混合物は１時間にわたり室温に
加温し、反応物は水で急冷した。ＴＨＦを真空除去し、
残留物をジエチルエーテルおよび水量に分配した。ジエ
チルエーテル層は硫酸マグネシウム上で乾燥した。クロ
マトグラフィにより１．１１ｇ（３・１３ミリモル）の
上記式の生成物を黄色油として得、油は放置すると固化
した。 分析計算値：Ｃ，７７、９３；Ｈ，８，５３実測値：Ｃ
，７８，０２；Ｈ，ｓ、　４３ＨＭＲ８（Ｍ＋）計算値
：３５４．２１９５実測値：３５４．２１９５ ［００８９］ 例１９
【化６４】 （００９０１上記式の化合物を次の方法で製造した。溶
液は１５ｍ１のアセトン中の例１８からの０．１２５ｇ
（０，３５ミリモル）の生成物を溶解することにより製
造した。溶液に１ｇの２酸化マンガン（ＭｎＯｚ）を添
加した。２酸化マンガンは１５分にわたって少しづつ添
加した。反応混合物は２４時間室温で攪拌した。反応混
合物を１０％塩酸中に注加し、酢酸エチルで抽出した。 抽出物は水で１回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒は真空蒸発し、生成物はシリカゲルクロマトグ
ラフィを使用して単離し、０．９０ｇの上記式の生成物
を得た。 分析計算値：Ｃ，７８，３８；Ｈ，８，０１実測値：Ｃ
，７８，５３；Ｈ，８，１８［００９１１ 例ス立
【化６５］ ［００９２］上記式の化合物を次の方法で製造した。例
１９で製造した１０ｍｇ（０・０２８ミリモル）の化合
物は２．０ｍｌのヘキサンおよび１ｍｇのリンドラ−触
媒および０．０１ｍ１のキノリンと混合した。試薬を混
合し、反応容器はバルーンから放出した水素により３回
脱ガスした。反応混合物はＴＬＣにより厳密に監視し、
室温で攪拌した。反応容器を空にし、３回アルゴンをパ
ージした。次に反応混合物はセライトを通して濾過した
。濾液は１０％塩酸で１回、水で１回、飽和重炭酸ナト
リウム液で１回、飽和食塩液で１回洗滌し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。クロマトグラフィによる分離後０
．００８ｇの上記式の生成物をエノン２重結合に関して
ＥおよびＺ異性体の混合物として回収した。 ＨＲＭＳ　（Ｍ”’）計算値：３５７．２４３０実測値
：３５７．２４３２゜ ［００９３］ 例２１ 【化６６】 （００９４］上記構造を有する化合物を次の方法で製造
した。１ｍｌＤＭＦ中の例１８からの０・１ｇ（０，２
８２ミリモル）の生成物溶液にＯ，Ｉｇ　（１，５ミリ
モル）のイミダゾール、次いで０．　１９ｇ　（０，７
ミリモル）のｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（Ｔ
　Ｂ　Ｄ　ＰＳ−ＣＩ）を室温でアルゴン下で添加した
。溶液は室温で４時間攪拌した。反応混合物は２００ｍ
１のジエチルエーテルで稀釈し、水（各３０ｍ１）で３
回、ブラインで１回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒の除去後、油を得、シリカゲル上のクロマト
グラフィにより分離して式
【６７】 ［００９５］を有する０、１１ｇの生成物を得た。この
生成物、Ｏ，ｌ１ｇ　（０，１３ミリモル）を１０ｍ１
のヘキサン、５ｍｇのリンドラ−触媒および０．０５ｍ
１のキノリンと混合した。反応混合物は室温で水素下で
攪拌し、１時間後ＴＬＣは反応が完了したことを示した
。 反応容器は空にし、３回アルゴンをパージした。反応混
合物はセライトを通して濾過し、ヘキサンで稀釈し、５
％塩酸で１回、水で１回、ブラインで１回洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。製造した形成生成物は０゜
１１ｇの式
【６８】 ［００９６］を有する生成物であった。この生成物溶液
は１０ｍ１のＴＨＦに０．１１ｇを溶解することにより
調製した。これは次にＴＨＦ中の１．５ｍｌの１モルｎ
Ｂｕ４ＮＦにより処理した。出発材料の消費後（ＴＬＣ
により）、反応混合物はジエチルエーテルにより稀釈し
、水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。クロマ
トグラフィ後０．０３７ｇ　（０，１０３ミリモル）の
上記同一生成物を回収した。 ＨＲＭＳ　（ＮＨ”）計算値：３５７．２４３０１≠＝
ミδ逼り値：３５７．　２４４４　。 ［００９７］ 例ス妾
【化６９】 ［００９８］上記式の化合物は次の方法で製造した。例
２１で製造した化合物、０．０３０ｇを３ｍｌのアセト
ンに溶解し、０．３ｇのＭｎＯ２を５分にわたって少し
づつ添加した。反応混合物は２４時間室温で攪拌した。 次に反応混合物は１０％塩酸中に注加し、酢酸エチルに
より抽出した。抽出物は水で１回洗滌し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒の真空除去後、形成生成物はシ
リカゲル上でクロマトグラフィにより分離し、上記式の
生成物、０．０２１ｇを得た。 ＨＲＭＳ　（ＮＨ士）計算値：３５４．２１９２実測値
：３５４．２１９５゜ ［００９９］ 例２３
【化７０】 ［０１００１上記式の化合物は次の方法で製造した。５
０ｍ１のＴＨＦ中の５．５ｍｌ　　（３９，２ミリモル
）のジイソプロピルアミンの冷却溶液に２０．５ｍｌの
１・６モルＢｕＬｉ　（３２・８ミリモル）を添加し、
３２・８ミリモルのリチウムジイソプロピルアミン（Ｌ
ＤＡ）を製造した。反応混合物は０℃で３０分攪拌し、
−７８℃に冷却した。混合物に２５ｍ１のＴＨＦ中の２
．１ｇ（１６，４ミリモル）の２−チオフェンカルボン
酸を添加した。追加のＴＨＦを添加して容量を２００ｍ
１に増加し、反応混合物は３０分攪拌した。ＤＭＦを１
．３ｍｌ　　（１６，８ミリモル）の景で添加した。反
応混合物は室温に加温し、１１／２時間攪拌した。反応
混合物は水で急冷し、ＩＮ塩酸により酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出物を合せ、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。形成混合物は濾過し、ストリッピングし
て黄色固体を得た。シリカ上のクロマトグラフィを使用
し酢酸エチル／ヘキサン／１％酢酸により溶離して１・
３ｇの上記式の黄色固体を得た。ＭＰ　１６０〜１６３
°。 分析計算値：Ｃ，４６，１５；Ｈ，２，５８実測値：Ｃ
，４６，１１；Ｈ，２，８２゜［０１０１１ 例２４
【化７１］ ［０１０２］上記構造を有する化合物は次の方法で製造
した。１５ｍ１のＴＨＦ中の５４９ ３ｍｇ　（２，６ミリモル）量の式Ｈ−ｃ＝ｃ−（ＣＨ
，）１２ｃＨ，のアセチレンを一２０°に冷却した。溶
液に１．　６ｍｌ　　（２，６ミリモル）のｎ−ＢｕＬ
ｉを添加した。反応物は３０分攪拌し、１０ｍ１のＴＨ
Ｆ中の例２３からの生成物、２０３、４ｍｇ　（１，３
ミリモル）を添加した。混合物は攪拌し、−２０°に１
５分保持し、０℃に加温し、３０分攪拌した。反応混合
物は水で急冷し、１０％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出した。合せた有機抽出物は硫酸マグネシウム上で乾
燥した。抽出物を濾過し、ストリッピングして黄色油を
得、これは放置すると固化した。固体は酢酸エチルに溶
解し、シリカゲルを通して濾過し、１００％ヘキサンに
より、次いで１％酢酸中の酢酸エチルにより溶離した。 酢酸エチル画分から融点７５〜９００を有する黄色固体
として３９２．８ｍｇの上記化合物を得た。 分析計算値：Ｃ，６９，１９；Ｈ，８，８５実測値：Ｃ
，６９，１８；Ｈ，９，０２゜［０１０３］ 例２且 【化７２】 ［０１０４］上記構造を有する化合物は次の方法で形成
した。例２４で製造した７、２ｍｇ　（０，０２０ミリ
モル）の化合物を１ｍｌのアセトンに溶解した。溶液に
７２ｍｇ　（０，８３ミリモル）の活性化２酸化マンガ
ンを添加した。反応混合物は１夜室温で烈しく攪拌した
。反応混合物は１０％塩酸中に注加した。水性相は酢酸
エチルで抽出した。有機相を合せ、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。有機相を濾過し、ストリップして白色固体
として上記生成物６ｍｇ　（０，０１０ミリモル）を得
た。 ＨＲＭＳ　（Ｍ”’）計算値：３６２．１９１６実測値
：３６２．１９１０゜ ［０１０５］ 例卒旦
【化７３】 ［０１０６］上記式を有する化合物は次の方法で製造し
た。ｍ−ヨード安息香酸は５６９ｍｇ（２・２９ミリモ
ル）の量で２５ｍ１のＤＭＦ中の１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣＩ。 ４４０ｍｇ（２，３０ミリモル）と反応させた。反応混
合物に０．３５ｍ１　　（２，５１ミリモル）のＥｔ３
Ｎおよび３６１ｍｇ　（２，３０ミリモル）のＮＨ２Ｓ
Ｏ２（Ｃ６Ｈ５）を添加した。反応混合物は室温で１２
時間攪拌した。反応混合物は水中に注加し、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物を合せ、ブラインで洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲル上でクロマト
グラフィ後酢酸エチル／ヘキサン／１％酢酸により溶離
し、上記式を有する生成物の白色固体１２６ｍｇを回収
した。 ［０１０７］ 例２ヱ
【化７４】 （０１０８］上記式を有する化合物は次の方法で製造し
た。７７ｍｇ　（０，２０ミリモル） 量の例２６からの化合物は式ＨＣ＝Ｃ（ＣＨｔ）＋、Ｃ
Ｈａのアセチレン４９ｍｇ　（０，２４ミリモル）およ
び３ｍｇ　（０，００４ミリモル）のＰｄ　（Ｐｈ３）
２　Ｃ１２と２ｍｌのＥＴ３Ｎ中で合せた。混合物は約
８０℃の油浴中で加熱した。反応容器は１酸化炭素バル
ーンからの１酸化炭素により４回パージし、１酸化炭素
下で２．５時間攪拌しながら反応させた。次に反応混合
物は室温で約６０時間攪拌した。溶媒は窒素下で蒸発し
た。残留物は酢酸エチルに溶解し、１０％塩酸、水およ
びブラインにより連続洗滌した。有機層は硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングして褐色油を
得た。シリカゲル上のクロマトグラフィにより上記式を
有する化合物３５ｍｇを褐色油として回収した。 ＲＭＳ　　（ＭＮＨ４”）計算値：５１３．２７８７実
測値：５１３．２７６１゜ ［０１０９］ 例卒旦
【化７５】
【０１１０】上記式を有する化合物は次の方法で製造し
た。ｍ−シアノベンズアルデヒド溶液は２．　０ｇ　（
１５，２ミリモル）のベンズアルデヒドを２．　９８ｇ
　（４５，８ミリモル）のＮａＮ３および２．　９ｇ　
（２１，１ミリモル）のεｔ３Ｎ−ＨＣ１と共に５０ｍ
１の１−メチル−２−ピロリジノンに溶解して調製した
。反応混合物はアルゴン下で還流した。１時間４５分後
反応混合物を室温に冷却し、２００ｍ１の水中に注加し
、１０％塩酸で酸性化した。反応混合物は酢酸エチルに
より連続抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、ブライン
で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチル
抽出物はシリカゲルを通してクロマトグラフし、白色固
体として上記式を有する生成物０．３ｇを得た。 ［０１１１１ 例妾旦
【化７６］ ［０１１２］ 上記式を有する化合物は次の方法で製造した。式ＨＣＥ
Ｃ（ＣＨｘ　）＋＊ＣＨａのアセチレン、５．０３ｇ　
（２４，１ミリモル）の溶液は１００ｍ１ＴＨＦに溶解
し、−３０℃に冷却した。溶液に１５ｍ１（２４ミリモ
ル）の１．６モルｎ−ＢｕＬｉ溶液を滴加した。反応混
合物は１５分攪拌し、その間７５ｍ１のＴＨＦに溶解し
た例２８からの生成物、２゜１ｇ　（１２，０ミリモル
）を滴加した。溶液を攪拌し、３０℃に３０分保持し、
次に室温に加温した。反応混合物は水で急冷し、１０％
塩酸で酸性化した。層を分離し、有機層はブラインで洗
滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。層を濾過し、スト
リッピングして黄色固体を得、シリカゲル上でクロマト
グラフして３．７５ｇの上記生成物を白色固体として得
た。 分析計算値：Ｃ，７２，２１；Ｈ，８，９６；Ｎ、　　
１４．　６５実測値：Ｃ，７２，０３；Ｈ，９，００；
Ｎ、　　１４．　７７［０１１３］ 例３０ 【化７７】 ［０１１４］上記式を有する化合物は次の方法で製造し
た。溶液は例２９からの生成物、３６．　２ｍｇ　（０
，０９５ミリモル）をアセトンに溶解することにより調
製した。溶液に３６０ｍｇ　（４，１４ミリモル）の活
性化２酸化マンガンを添加した。反応混合物は室温で１
夜烈しく攪拌した。反応混合物は１０％塩酸中に注加し
た。水性相は酢酸エチルで抽出し、有機相を合せ、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。有機層を濾過し、ストリッ
ピングして上記式を有する化合物の淡黄色固体１８ｍｇ
を得た。 分析計算値：Ｃ，７２，５９；Ｈ，８，４８；Ｎ、　　
１４．　７２実測値：Ｃ，７２，１９；Ｈ，８，６６；
Ｎ、　　１４．　１３［０１１５］　ＨＬ−６０細胞に
よるＬ　Ｔ　Ｂ　４およびＰＧＥ２生成に対する検定 ＨＬ−６０細胞はＴｏｎｔａｎａら、Ｐｒｏｃ、　　Ｎ
ａｔｌ、　　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　　　７８．　　（６
）：３８６３〜３８６６　　（１９８１）；Ａｇ１ｎｅ
ら、ＢｉｏＣｈｅｍ、　　　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　　Ｒｅ
Ｓ、　　　Ｃｏｍｍ、　　　１２６．１４３〜１４９　
（１９８５）；およびＢｏｎｓｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　　２０：５２９７〜５３０１　　（１９８
１）による開示のように０．８％（Ｖ／Ｖ）Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド ベーションして顆粒球に分化させた。検定を行う前に、
分化ＨＬー６０細胞は０．３５ｍｇ／ｍ１重炭酸ナトリ
ウムおよび１０ミルモルＨＥＰＥＳ　　ＰＨ７．３５　
（ＨＢＳＳ）を含有するハング平衡塩溶液で１回洗滌し
た。 ＨＬ−６０細胞（３×１０６細胞／ｍ１）は　３７℃で
１０分試験化合物又は対照ヒヒクルと予備インキュベー
ションし、次に最終容量１．０ｍｌで５Ｘ１０−６モル
カルシウムイオノフオアにより５分インキュベートした
。インキュベーション後、細胞は遠心分離によりペレッ
ト化し、上清のＬ　Ｔ　Ｂ　４およびＰ　Ｇ　Ｅ　２は
ラジオイムノアッセイにより量定した。試験化合物のＩ
Ｃｓｏ値（平均＋／−Ｓ．　Ｅ．　’）は次表に示し、
カルシウムイオノフオアＡ２３１８７により刺激された
ＨＬ−６０細胞によるＬ　Ｔ　Ｂ　４又はＰＧＥ２生産
の５０％を阻害するのに必要な化合物濃度を表わす。 ［０　１　１　６］ヒトの滑液ホスフォリパーゼＡ２　
　（ＨＳＦＰＬＡＮ）の検定 ヒトの滑液ホスフォリパーゼＡ２はＦ　ｒ　ａｎ　ｓ　
ｏｎら、Ｌｕｎｇ１６０，２７５　〜２８４　（１９８
２）およびＦａｗｚｙら、Ｂｉｏ　　Ｐｈｙｓ．　　　
Ｊ．　　　４９，５３３ａ　（１９８６）の手順に従っ
て約５０００倍に精製した。精製後、酵素活性は上記引
用に示すように基質として〔１４Ｃ〕−オレエート−標
識の、オートクレーブ処理Ｅ−Ｃｏ１１を使用して確定
した方法論により行なった。検定は５０ミリモルＨＥＰ
ＥＳ　（ＰＨ７．０）、１５０ミリモルＮａＣｌ，５ミ
リモルＣａＣ１２、７ミリモル〔１４Ｃ〕−オレエート
−標識のＥ．ｃｏｌｉホスフォリピドを含有し、検定を
受ける例の１つからの化合物を含み又は含まずに最終容
量１００ｍｌで行なった。化合物又は対照ヒヒクルは５
分ＰＬＡ２により予備インキュベートし、次にＥ．ｃｏ
ｌｉ基質を添加して反応を開始した。反応は３７℃で３
０分保持し、次に２ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）を添加して終結された。反応生成物、　〔１４Ｃ〕−
オレイン酸、は１ｍｌのボンドエルートーＮＨ２固体層
抽出カラムを使用して抽出した。化合物に対するＩＣ５
０値（平均＋／−Ｓ。 Ｅ、　）は次表に示し、ＰＬＡ２活註の５０％を阻害す
るのに必要な化合物濃度を表わす。
【表１】 表 ＬＴＢ、生合成阻害 例番号　　　　　Ｈ３Ｐ−ＰＬＡ、　　　　　　（ＨＬ
−６０細胞）ＩＣ５０μＭ　　　　　　　ＩＣ５０μＭ
３　　　　　　　　１４　　　　　　　　　　　０．２
４　　　　　　　　１１　　　　　　　　　　　　０．
８６　　　　　　　　１３　　　　　　　　　　　−−
−１１　　　　　　　　２８　　　　　　　　　　　２
．４１２　　　　　　　　３４　　　　　　　　　　　
０．５１３　　　　　　　　２．５　　　　　　　　　
　０．８１６　　　　　　　　１１　　　　　　　　　
　　　８１７　　　　　　　　３３　　　　　　　　　
　　０．４１８　　　　　　　　２８　　　　　　　　
　　　−−−２４　　　　　　　　１８　　　　　　　
　　　　０．９２５　　　　　　　　１５　　　　　　
　　　　　０．４２７　　　　　　　　１４　　　　　
　　　　　　−ｍ−２９４２＋＋− ３０１１０，９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 〔請求項１〕式 【１】 式中、Ｘは酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ
    であり、Ｙは存在する場合水素又はハロゲンであり、Ｒ
    １は約１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
    ニル又はアルキニルであり、Ｒは−ＣＯ２Ｒ２、テトラ
    ゾール、メチルスルホンアミド又はベンゼンスルホンア
    ミドであり、Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有する
    アルキル又は医薬的に許容しうるカチオンであり、およ
    びＲ３はヒドロキシル又はハロゲンである。を有する化
    合物又は医薬的に許容しうるその塩。 〔請求項２〕式 【２】 を有する請求項１記載の化合物又は医薬的に許容しつる
    その塩。 〔請求項３）　Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項２記載
    の化合物。 〔請求項４）Ｒ１が１〜２０個の炭素原子を有するアル
    キルである請求項３記載の化合物。 〔請求項５〕Ｘが０である請求項２記載の化合物。 〔請求項６）Ｒ１が１〜２０個の炭素原子を有するアル
    キルである請求項５記載の化合物。 〔請求項７〕ＸがＳである請求項２記載の化合物。 〔請求項８〕Ｒ１が１〜２０個の炭素原子を有するアル
    キルである請求項７記載の化合物。 〔請求項９〕式 【３】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１０〕式 【４】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１１〕式 【５】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１２〕式 【６】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１３〕式 【７】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１４〕式 【８】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１５〕式 【９】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１６〕式 【１０】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１７〕式 【１１】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項１８〕式 【１２】 式 【化１３】 または式 【化１４】 から選択する請求項２記載の化合物。 〔請求項１９〕式 【１５】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２０〕式 【１６】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２１〕式 【１７】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２２〕 【化１８】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２３〕式 【１９】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２４〕式 【２０】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２５〕 【化２１】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２６〕式 【２２】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２７〕式 【２３】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２８〕式 【２４】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項２９〕式 【化２５】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項３０〕式 【２６】 を有する請求項２記載の化合物。 〔請求項３１〕治療的又は予防的に有効量の請求項１記
    載の化合物を医薬的に許容しうる担体中に含む医薬組成
    物。 〔請求項３２〕組成物は経口投与形である請求項３１記
    載の医薬組成物。
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