PT96218A - Processo para a preparacao de um composto inibidor da sintese de ltb4 contendo um anel de 5 ou 6 membros - Google Patents

Processo para a preparacao de um composto inibidor da sintese de ltb4 contendo um anel de 5 ou 6 membros Download PDF

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PT96218A
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Stevan Wakefield Djuric
Richard Arthur Haack
Julie Marion Miyashiro
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Searle & Co
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Description

0 presente inventa diz respeita s. -agentes farfíisc£·uticos que actuam como inibidores da síntese de leuco— trieno B. vLTB,) em mamíferos, Os compostos inibem a síntese de LTB^ por meio da inibição da activida.de dai fosfolipase A.-> CPLA.-,)* 0 PLA.-, é uma imortante enzima na biossíntese de leucotrisnos visto que o PLb.7 actua para libertar ácido araquidónico a partir de fosfolípidos» Uma vez libertado». o ácido iaraquidónico è rapidamente metabalizado por meio de uma variedade de enzimas da cascata de ácido araquidónico? para produzir prostaglandinas, leucotrienos e compostos afins·.· A utilização dos compostos aqui referidos- para inibir a actividade de PLA*, inibe, deste modo». a libertação de ácido araquidónico a partir de fosíolípidas» A inibição da libertação de ácido araquidónico diminui? de modo semelhante, os produtos subsequentes quidónico, tais como prost-aglandinas, leucotrienos, e compostos afins, incluindo LTB„ » na cascata ria a
CXGO 0 LTBj, í i- órmu 1 a Σ )
C L.UÍÍ íUw processo da 5-1 dor importante à quimiotax ia, oos 1euc óc xtos LTBit é um media-corno dando origem e è. desgranulação á acumulação de iροκ igenase* Farmaco1og icamente, da inflamação» LTB^ é conhecido á quimiocinese, k aglomeração xn vitro, s como dando origem 1eucóc i tos ρο1imorfonuc1eares, e auinen to permeabi1idade - Η» Ν J\ ^ ·%'' vascular e á formação de edemas in_ vivo» Graus part.ieuiarmente elevados cie LTB,, sSo detestados em IssSes em doenças inílamató-riasj tais como a artrite reumatoide ou a espondilartrite, gota,, psoríase, colite ulceraiiva, doença de Crohn, esclerose múltipla s algumas doenças respiratórias» Em virtude dos compostos aqui referidos inibirem a PLA._, e, desse modo, o LTEu, os compostos do presente invento são úteis no tratamente de estados inflamatórios em mamíferos3 tais como psoríase, doença de Crohn, colite ulcera ti va, esclerose múltipla e outros análogos»
Em conformidades é um objectivo deste invento a produção de compostos para utilização como agentes farmacêuticos, que exibam actividade inibidora de LTB„ em mamíferos» 1 4 A farmacologia dos ieucotrienos biológicamente activos é discutida, na generalidade, em J, Clim Invest» 73, 889-897 (1984).
SUMARIO DO INVENTO a um
Este inventa diz respeito
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que X ê oxigénio, enxofre, -CH-CH- ou -CH=N-§ em que Y, quando presente, ê hidrogénio ou. haiogéniop i-
em que R é ~CGnR^, tstrasole, metilsulfanamida qu benzeno--sulfonamida? em que R é hidrogénio5 alquilo de 1 a 6 carbonos ou um seu caixão farmaceuticamente aceitável? e em que R'"’ é hidroxilo ou halogénio. :e invento diz respeito, mais especificamente, a um composto da fórmulas
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável? sm que X é oxigénio, enxofre, -CH~-CH- ou -CH=N-| è alquilo, alquenilo, ou alquinilo de cerca de 1 de carbonos em que Y é hidrogénio ou halogénio? r-.l em que K 26 átomos em que R é —CO^R"-, tetrazola, metiIsulfonamida ou benzeno— -sulfonamida? ' ......- em que é hidrogénio, alquilo de 1 a 6 carbonos ou um seu catião farmaceuticafflente aceitáveis e ~7“ em que R’~ ê hidroxilo ou halogénio»
Este invento diz respeito tambéms mais especificamente? um composto da fórmulas 0(H)
ou um seu sal farmaceuticamente aceitávelg em que X é oxigénio, enxofre,, -CH=CH- ou. ~CR=N-~;j em que R1 é alquilo, alquenilo, ou alquinilo de cerca de i a 2€í átomos de carbono p em que R é -CG,_eR% tetrazole, me til,sul fonamida ou benzeno--•su 1 f on a m id a s :arDonos ou um seu em que R^ é hidrogénios alquilo de 1 a 6 catiSo farmaceuticamente aceitáveis s em que R~' é hidroxilo ou haloqénia.
ϊ_ Offl íjD£ tOS
Este invento xnc anteriarffi en te d esc r í tos» Ura preferido é constituído por de Fórmula VI, corno sação par t icu. 1 armen te fórmulas
ou ura seu sal f armaceuticacnen ta -aceitável , em que X ê oxigénio, enxofre, -CH-OH— ou ~CH=N~. 0 termo "alquila inferior", tal como aqui utilizada significa aos alquilas de cadeia linear ou ramificada tendo 1—6 átomos de carbono. 0 termo “catião farmaceuticamente aceitável" tal como empregado para designar R._ refere-se a. catiSes tais coma amónia, sódio, potássio, lítxo, cálcio, magnésio, ferroso, zinco, cobre, maganoso, alumínio, férrico, mannanico, amónio, fetra-alquil--amónio e outros análogos. D termo "sais de adição não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis" refsre-se aos sais derivados com bases, de qualquer composto referido nes-ta Memória Descritiva, que tenha uma função-ácido carboxílico.
Os sais derivados com bases podem ser derivados partir de bases inorgânicas ou orgânicas, não
I
inorgânicas empre-amente aceitáveis, farmaceuticamente farmaceuticamente aceitáveis» Entre as bases gadas para se produzirem os sais farmaceutic encontranrse as bases hidróxidos dos "catiSes aceitáveis”, divulgadas anteriormente.
Entre as bases orgânicas, empregadas para se produzirem os referidos sais farmaceuticamente aceitáveis, encontram-se as bases não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis, de amimas primárias, secundárias e terciárias» fts bases não tóxicas, especial mente preferidas, são a isopropi lamina, a dieti lamina., a etanolamina, a dzczcio hexilamxna* a coxxna e a câfsins>
Todos os sais de adição, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, são preparados por processos convencionais, bem conhecidos pelos peritos vulgares nesta técnica»
Os compostos deste invento são gera Intente preparados de acordo com os esquemas de reacçSo I, II e IΣI, em que a cadeia lateral está a substituir uma porção éster ou ácido haloaromá-ticoa Por halo entende-se um halogénio tal como bromo, iodo, flucro ou cloro. No Esquema 1, o grupo halo é representado pelo termo "halo". Por porção aromática entende-se fanilo, tienilo ou furilo, correspondentes aos casos em que o anel arilo é —CH=CH-, -CH=N-, -S-, e -O-»
Como revelado no Esquema I, a cadeia lateral pode ser adicionada â porção aromática efectuando uma substituição nu-cleofilica do halogénio tal como através de uma -reacçSo com um alquino, CO, e PdlO3 * pia, tal como por produz uma enona cis ou trans-. meio de contendo A hidrogenação da ligação tri introdução de hidrogénio sobre paládio uma cadeia lateral tendo a configuração - “ 'V/ \ ~ _η* V ' £ >t f\ *» ' -** '-Λ: ' VV ; Ι ' ,,«* · 1 · Νο.- νβ^^^ 0 Esquema de reacçSo III ilustra outro método para a adição de cadeia lateral à porção aromática, ft substituição da cadeia lateral na porção mona-halo-aromática para produzzir XV é levada a cabo efectuando uma substituição nucleofílica no carbono que suporta o grupo halo, de preferência com um nucleófilo, tal como um alquino, alqueno, ou um (tributilestani1)alquino, na presença de um catalisador, trai como PdCOl, num solvente não polar, tal como iolueno, e na presença de calor. A actividade biológica que os compostos deste invento possuem foi indicada por meio de resultados positivos em ensaios relativos à inibição da PLA_, do fluido sinovial humano íHSF~PL.ru,) e da biossíntese da LTB^ em células HL-όΘ .
Em vrtude da sua actividade como inibidores da síntese tíe LTBA3 os compostos da Fórmula I são úteis no tratamento de estados inflamatórios em mamíferos- tais como psoriase, doença de Crohn5 colite ulcerativa, esclerose múltipla e outros análogas. De modo semelhante, os compostos de Fórmula I podem ser utilizados na prevenção de ataques inflamatórios recorrentes. Um especialista normal, médico ou veterinário, pode facilmente determinar se um indivíduo apresenta um estado inflamatório. A utilidade preferida dis respeito ao tratamento da colite ulcerativa»
Os compostos da presente inventa podem ser administrados em formas de dosagem oral, tais como comprimidos, cápsulas, geles moles, pílulas, pés, grânulos, elixires ou xaropes.
Os compostos podem, também, ser administrados intra— vascularmente, intraperitonalmente, subsutaneamente#, intramuscularmente ou topicamente, empregando formas conhecidas da técnica farmacêutica. Para além disso, eles podem ser administrados rectalmente ou vaginalmente, em formas tais como supositórios ou algália. De um modo gerai = a forma preferida da administração é a oral» Para as composições farmacêuticas, administradas por via oral, e para as métodos do presente invento, os ingredientes activos precedentes serão administrados tipicamente, em mistura com diluentes, excipientss ou veículos farmcfuticos adequados (designados em conjunto, nesta Memõria Descritiva, como materiais "veículo"), seieccionados, adequada-mente, sob o ponto de vista da forma planeada da administração, isto é, comprimidos, cápsulas, geles moles, elixires, xaropes, rebuçados, todos por via oral, e outros idênticos ε compatíveis com as técnicas farmacêuticas convencionais»
Por exemplo, para a -administração por via orai, na forma da comprimidos ou cápsulas, os componentes do medicamento activo podem ser combinadas com qualquer veículo inerte, farma” ceuticament-s aceitável, não tóxico, oral, tal cama s. lactose, o amido, a sacarose, a celulose, o estearato de magnésio, o fosfato dicálcio, o sulfato de cálcio, o manitol, e outros idênticos ou. as suas diversas combinações» Para a administração por via oral, na forma de líquidos, tais como os geles moles, os elixires, os xaropes, as gotas e outros idênticos, os componentes do medicamento activo podem ser combinados com qualquer veículo inerte, ;al como a água, a farmaceuticaments aceitável, não tóxico, oral solução salina, o etanol, o polietilsno-glicol, o propileno-gli-col, o óleo de milho, o óleo de semente de algodão, o óleo de amendoim, o óleo de gergelim, o álcool bensílico, diversos tampões e outros análogos, ou as suas combinações. Além disso. quando se tornar desejado ou necessário, agentes de ligação, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes. podem, também, ser incorporados na mistura» Os agentes de ligação adequados incluem o amido, a gelatina, os acúcares naturais, os edulcorarttes de milho, as gomas naturais e sintéticas, tais cama a. acácia, o alginato de sódio, carbox imeti1c elu1ose, o polietileno—glicol, as ceras ou as suas combinações» Os lubrificantes, para o emprego, nestas formas de dosagem, incluem o ácido bórico, o benzoato de sódio, o acetato de sódio, o cloreto de sódio e outros análogos ou as suas combinações» Agentes edulco-rantes e aromatizant.es, e conservantes podem, também, ser incluídos quando adequados»
Para a administração intravascular, intraperitonal, subcutânea, intramuscular ou por aerossol os componentes do medicamento activo podem ser combinados com um veiculo adequado, tal como a água, a solução salina, a. dextrose aquosa e outros anàologos» Para a administração tópica, tal como em reação à psoríase, quantidades terapeuticamente eficazes de um ou snais compostos do presente inventa podem ser combinados com cremes, óleos, ceras, geles, e análogos, farmaceuticamente aceitáveis, Independentemente da via de administração seieccionada, os compostos do presente invento são formulados em formas de dosagem, farmaceuticamente aceitáveis, por processos convencionais, conhecidos dos peritos na técnica» Os compostos podem, também? ser formuladas empregando-se sais de adição de bases, farmaeo-logicamente aceitáveis» Além disso, os compostos, ou os seus sais, podem ser empregadas, nu.ma forma hidratada adequada»
Independeniemente da via de administração seieccionada? é utilizada uma quantidade terapeuticamente eficaz, mas nã° tóxica, de um, ou de mais compostos deste invento, em qualquer tratamento» 0 regime da dosagem, para a prevenção, ou para ° tratamento, das doenças inflamatórias, com os compostos deste invento, é seleccionado de acordo com uma diversidade de facto" res, incluindo o tipo, a idade, o peso, o sexo e a situaçã# médica do paciente., a gravidade do estado inflamatório, a via á& administraçlo, e o composto específico empregado no tratamento* Um especialista normal, médico ou um veterinário, pode?
medicamento necessériu, para prevenir ou para controlar o desenvolvimento da doença» Procedendo deste macio, o médico ou o veterinário, pode empregar doses relativamente fracas a princípio e aumentar, su.bsequ.entemente, a dose até se obter uma resposta máxima» As dosagens diárias dos compostos do Xí i V 1 ento estão habitua1men te na gama de cerca de 1,0 mg /kg até cerca de 30,0 mg/kg \de (oralmente))» preferencia na gama de cerca de 2,0 até 14,0 mg/kg
Os Exemplos que se seguem ilustram os métodos utilizados para a praparação dos compostos deste inventa» Estes Exemplos são dados a título de ilustração unicamente, e não devem ser interpretados como limitando o invento, quer na espírito, quer no âmbito, visto que muitas alterações, tanto nos materiais como nos métodos, tornar-se-ãa evidentes a partir desta Memória Descritiva aos peritos na técnica»
Nos exemplos, que se seguem, e através de todo este pedida de patente, uma linha ondulada ( A/v ) define um substituinie como apresentado uma estereoquímica R ou S ou isómeros cis/trans de uma ligação dupla carbono-carbono» Nas estruturas aqui apresentadas uma ligação desenhada através de uma ligação num anel indica que aligaçãa pode ser relativa a qualquer átomo de carbono disponível na estrutura de anel» Uma série de traços relativamente a uma 1igação utilizada nas estruturas aqui referidas indica que essa ligação pode estar ou não presente»
X
ΑΧ CO2CH3
iPJ
b.suUE-ma. III R1—C =C —SnBu3
Pd [O] CO CH3CO2 \ C=C—R1
O
partir
Enamplo i COCi
COCI 0 c 1 d reto cie ácido -acima do ácido tereftálico por meio 'apresentado foi ρrapar de reacçao de Θ 5 5 g í sdo a mmo i) de ácido tereftáiico com 2 henzeno e com uma gota de misturados e aquecidos até mistura reaccional foi arr componentes voláteis foram o composto anterior sob a cm'"’ de CCQCI1^ (239é mmol) em lôcm’^ de dimetilformamida. Os reagentes foram 6©°C durante vinte e quatro horas» A efecida até â temperatura ambiente e os removidos in vácuo de modo a obter—se forma de um sólido amarelo pálido.,
CfUCCl-L)
11’ : πε> 'Spa rado por tóííIXo de 11 ~~L' u / \ JÚ. 4$ uT g, 1 "C e t ra hid rofur ano [Ltâl fo! ad icion âdo 30 ° C © "f Oi adie i n— reacçao de um acetileno da fórmula uHT( 12587 sThTio!) o qual foi - adicionado a 25 cm’"’ de nado, gota a gota, n-butil-lítio ín-BuLi) 1,6 molar até a solução mudar para vermelha» Foram adicionados aproximadamente 8,5 cm'-' de n-BuLi» fi solução foi titulada como composto acetileno até se tornar incolor» A solução foi arrefecida até -78°C e foram adicionados 2 cm’-’ (15,75 mmol > de cloreto de trimetilsililo (TMS—C1)« A solução foi aquecida lentamente durante um período de cinco horas até à temperatura ambiente» A reaeção foi temperada com água e extraída com hexano. 0 hexano foi lavada uma vss com -água e uma vez com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio (MgSCJg). Q composto trimetilsililo foi isolado numa quantidade de 4,31 g (16,2 mmol). ;;.r
Exemplo 3
0 composto acima representado foi preparado por -reacção de 3 ίπίηοI do produto cloreto de ácido do Exemplo 1 com 0,8 g (3 fnmoi) do produto TMS-acetileno do Exemplo 2« 0 cloreto de 3 ácida e o produto TMS-acetilena foram dissolvidos em 1Θ cm de diclarometa.no e arrefecidos até 0°C. A mistura reaccional foram adicionados Θ,8 g <6 mmol) de cloreto de?alumínio CA1CI_) em pequenas porções durante 1® minutos» A mistura reaccional foi agitada durante cerca de 1,5 horas- a ®°. A rsscçlo foi temperada com gelo e a mistura foi extraída trfs vezes com éter dietílico. Os extractos foram combinados e lavados- uma,, vez com água e uma vez com salmoura (soluçSo saturada de bicarbonato de sódio) e secos sobre sulfato de magnésio de modo a obterem—se õ,29 g decomposto acima referido» EMAE (M+)s Calculado; 342,2195;
Encontrados 342,2196 ο ho2c c=c^\ 0 composto acima representado foi preparado por meio de mistura ds 3,12 q (15,$ mmol) de um derivada acetileno da fórmula H-C =C' IV de ρ aládios Pd (PP ac çao t o i pu rgado .1 ioi aquscid a sob tmos férica? bailo) A mi st ura reac clona1 Os com ponsn tes volá f o í r etomado em á> em 3tí cm" banho de óleo a SÔ°C durante duas horas arrefecida até â temperatura ambiente, foram removidos in. vácuo s o resíduo foi retomado em ácido clorídrico a. 5% e extraído com éter dietíIico„ 0 éter distílico foi lavado uma VOZ C QiTl ácido clorídrico a 10% j duas ve: ZBB com •água, e um-a vez com uma solução de salmoura e seca sobr e su.l fato de magnésio r. 0 solvente foi removido origin* mdo 458 g do produ- to. A cromatografia sobre gel de sílica produziu -3,2 g de sólido amarelo o qual foi triturado com hexano frio de modo a obter—se 2,97 g de um sólido castanho—amarelado. PF encontrados An â 1 i se c a 1 c u. 1 ada; Encontradas
77 p-:> =7 or / i} w wV jj ;··’ smJ -u L rt / / is j 0 £;-:'gfi'rpiO 5 7v„ ^
ho2c, 0 composto acima representado foi preparado por meio de mistura, de um grama <4,83 rnmol) de ácido m-iodobenzoica e 8f,33 g (5 mmol> de um derivado acetileno da fórmula H-C =( de paládio
{-**1J juntamente com 8,828 g (8,84 mmol> docatalisador utilizado no Exemplo 4= Qs reagentes foram misturados em 1Θ cm~‘ de trietilamins* 0 recipiente de reacçlo foi purgado com monóxido de carbono. A reacçlo foi realizada sob uma atmosfera de monóxido de carbono (prssslo atmosférica, bailo)» A mistura reaccional foi aquecida num banho de óleo a 88°C durante duas horas» A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os componentes voláteis foram removidos in. vacuo e o resíduo foi retomado em ácido clorídrico (HC1) a 5% e extraído com éter dietilico» 0 extracto de éter dietilico foi lavado uma vez com HC1 a 18%, duas vezes com água, e uma vez com salmoura CMaCl) e seco sobre sulfata ds magnésio» 0 solvente foi removido originando uma goma amare1o-sverme1hada* Após purificação por cromatografia sobre qe de sílica foram produzidos 8,51 g do produto tendo a estrura anteriormente apresentada =
Análise calculadas !_· , / Ó :i 48 5 H, 8,33 Encontradas C, 76,885 H, 8,42 PF sncontrado n 69-71°C *
Ehc^uípio 6
Uma so1uç So de g <4,8 mmol) de um acetileno tendo a í ÓFíiiu. 1 a
H π - fr.M ) r.H 212 * em 25cfri_s de THF que continha um vestígio <20 mg) de trifsni 1 metano foi tratada comn~But_i até a cor vermelha do carhanilo trifenilmetilo persistir* Foram adicionadas algumas gotas do acetileno a fim de eliminar a cor vermelha* A reacçlo foi levadaa cabo a ©°C* A mistura reaccional foi agitada a ô°C durante 1/2 horas* A solução foi adicionada, gota a gota, através de uma seringa a uma solução arrefecida (0*0 de anidrido ftálico <3,7 g, 25 >affio 1) em 50 ml de THF* A mistura reaccional foi agitada à temperatura durante 2 1/2 dias* A mistura reaccional foi temperada com HCl aquoso a 10% e*extraída com acetato de etilo* 0 e-Ktracto de acetato de etilo foi lavado uma vsz com VS? com salmoura e secos-obre M-gSu*., Depois de remoção Ci foi obtida u una goma* Depois de puri ficação por fia por gel de sílica foram recolhados 0*104 g do produto anteriormente apresentado. EMAR (M+)s
Calculados Encontrado; 352,2361
Uma soluce UOlL O d 3 fór iliU 1
Sfflplu 7 H3C02C O^^Br oe ·$. fnmDl) de um ácido bromo-fura-
H02C \ em 100 c m~ de metanol foi preparada e 3. Y" f ‘ 0 T 0 cida at hí & °C uti I i“ ssnda um banho de gelo » Foram adicion ados 2® ml de -ÉC ido su 1 f U” ric o con centra do, gota a gota, duran ts 15 fú inutos» U de gel D foi remo vi do e a mistura, reacc ional f oi agi ta .da dura n te 18 horas ά tem peratura ambiente da um dia par 3. O DLít ro mist u ra rea. ccion al foi vertida sobre 5ΘΘ ml de água e extrai da dua s.»0 ZBS com éter dietí lico. Os eKtractos fora m combi nadas e 1 av a d OS LliTi-3 VBZ com água. uma vez com NaHCQ-j., uma vez n π '/a. m&n & com água & salmoura e sscos sobre sulfato de magnésio = 0 solvente foi removido de modo a obterem-se 6,77 g de um sólida amarela pálido»
Exemplo 8
reacçcÍG de 2,02 g 0 composto acima representada (9,7 mol) da campasta foi preparada por meia de b.c e t i1en o d s ss t ru tu ra
minutos BO luçSo foram adxc ion CL UUS ,5 ml sj & molar= A mistura r 0 a ccion al foi d 0°C. À solução le it D5S foram de ClSntsu de uma man eira go ta a -B.V.ú um ama rela pálida . A reaccS o foi
em 15 ml de THF apitada duranfat© deixada aqurcer até à tempewratura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água e salmoura. A mistura reaccional foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até se produzir 5,15 g do produto anteriomente referida sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Exemplo 9
C=C (CH2)12CH3 0 caírtposto representado acima foi preparado por reacçSa de @,21 g í 13V1 simol) ao produto do Exemplo 7 e 0,5 g .'"(1,01 g mmol) do produto acetileno do Exemplo 8 em 5 cm’~ de tolueno, 0 atalisador de paládio do Exemplo 4, mg ,Ô1 mmol) foi adi cionado à mistura reaccional, A mistura reaccional foi desgasei-ficada e purgada trfs vezes com monóxido de carbono. A mistura reaccional foi aquecida até 100°C utilizando um banho de óleo e agitada durante oito horas a 1@0°C, A solução de tolueno foi L.f ataoa com soi.uça.o aguosa sacura.da de f luoreto de oo'ce.ssio durante 1. /2 hora, A mistura Tox em seguida vertida e m éter dietí1ico e extraída duas vezes com : água e seca sobre sulf ato de magnésxo, Depois de filtração e re moção qo solvente, fox DbtidO um sólido gomoso cas tanho, Dspo is de cromatagrafia sabre gel de sílica, foi obtido o produto tófl teriormente referido, @,08 g (0,22 mmol). encontrado; EMAR (MT)
HCT ^c> C02H
II
O 0 composto representado ac :ima foi p r e ρ a. r a d o por forma- çSo ds uma solução de 255 g <13? i sTuTso 1) de um ácido b romo-fura- noico em 25 ml de tetra—hidrofura.no ( 1 HF ) qí .?.e foi arr efecicia até —/8°C. A esta solução foi adicionada urna solução i?è molar de n—buti 1—1 £ tio em hexano (17 = 5 ml, 2B mmol) a qual foi aditada a -78°C durante uma hora» Foi adicionada dimetilformamida CDMF) numa quantidade de 234 ml (3@ mmol)» A solução foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente» A mistura rseccional foi temperada com égua e acidificada com ácido clorídrico a i€>%» A mistura reaccional resultante foi extraída duas veses com acetato de etiloj os extra.ct.os combinados foram lavados duas vezes com água e uma vez com salmoura s, su.bseqy.en temen te 3 secos sabre sulfato de magnésio» Foi obtido um óleo cor de laranja pálido depois de remopçSo do solvente in vácuo» Depois de cromatoqrafia sobre gel de sílica foram obtidos <3,73 g do composto da fórmula anteriormente referida»
I )HOaC^o^ c^c—(CH2)12CH3
OH foi p repar adõ por ) de um ac st x í. Si í lj da ! conti nh a uma quanti- M SO A u ç8 o foi arr efe- '5 ml C s iTimol) de n BuLi ifenil cano n • Algumas idas até a cor des apa~ sta 5 uma ouant idade de em 1 Θ ml de THF . A t hora» A mis tura foi í clor íd rico a 10x « £4 L. Irr L· â X. O de e tilo» Os
O formação de uma solução de 1?2 g (6 m fórmula H-C= C CH._>) 1 ^CH^. em 25 ml de THF s dade catalítica <2@ mg) de irifenilmetano. A cida até ~5Θ°0 e em seguida tratada com ; até persistir a cor vermelha do anião Π f r 4" Cj recer. Foi adicionada è solução* 05 42 g do produto formado na í fase aquosa foi sktraída duas vezes conrí e>;tractos foram combinados e lavados duas vasas com água a uma vez com salmoura e foram secos sobre sulfato de magnésio» A cromatografia sobra gel de sílica produziu θ58Θ g de um sólido amare 1 o pá 1 ido , EMAK i’)s Calculados 348s2301 Encontrados y,AP; n 7*291 S^·
» V ί. ·> λ fc-xemc-Io ί 2
-(CH2)12CH3 Ο composto foi preparado por meio de reacçSo de €?·, i45 g (432 ramal) da produto do Exemplo íi em acetona (25 ml) e' adição de 155 g de HnOoS em porções* durante cinco minutos» A mistura reaccional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente» A mistura reaccional foi vertida em ácido clorídrico a í®% e extraída com acetato de atilo» 0 extracto foi lavado uma vez com água e seco sobre sulfato de magnésio» Depois do solvente ter sido removido in vácuo* permaneceu um sólido branco» Depois de cromatografia sobre gel de sílica* foram recolhidos 6Θ mg de um sói ido branco = hidrato com Θ fi ó5 H.-,11) ado s C* / 1 5 I H* 8,77 rados L' »i / X 3 í-f-J H H* 8 * é>3
Exemplo
Ο
H02Cs. - N ^ c=c (CH2)12CH3 0 compostos representado acima foi preparado por formação de uma. solução de 0,83 g (4 mmol) de um acetileno da fórmula H-C= (CH„)^CR, em 25 ml de THF que continha uma,· ouanti- 1 0> ’ dade catalítica í2Θ mg) de trifenilmetano. A solução foi arrefecida até -5Θ°C e em seguida tratada com 2,5 ml de uma solução 1,5 molar (4 mmol) de nBuLi em hexano até persistir a cor vermelha do anião trifenilmetano, Algumas gotas do composto acetileno foram adicionadas até a cor desaparecer» A preparação de acediIsto de lítio resultante foi arrefecida até -78°C, Uma solução (6 mmol) de um cloreto de diácido da fórmula
CIOC^^N. XOCI
foi arrefecida até -78°C e foi adicionada uma solução a ~78°C de acetileto de lítio , gota a gota, através de uma cânula» A reacção foi agitada durante 1© minutos e temperada com água s aquecida até à temperatura ambiente» A mistura reaccional foi vertida em água e acidificada com ácido acético ÍMOAc). A solução aquosa foi extraída duas vezes conm acetato de etilo e os extrac-tos foram lavados duas vezes com água e uma vez com salmoura a foram secos sobre sulfato de magnésio» Depois de cromatografia sobre gel de sílica, foram recolhidos ©,, 95 g do produto com a fórmula anteriorments referida»
Análises Cale u. 1 ad a ; Encontrada s C. 7 ·., & ? 5 7 λ. 3 /0 3 Ó4 5 0,74 H» rl, o tt 8o
Exemplo 14
OH
HOaC^^O ‘C=C—(CH2)12CH3 0 composto da fórmula representada acima foi preparado da maneira que se segue» Fai preparada uma solução de acetileno por meio de dissolução de ©s83 g f órtnul a H-C= C CH^,) ^ ^Cí A solução foi arre- mmol> de um acetileno da siri 2o ml de THF e ida at °C e ia do sn i áO trifen oram a .dic ion *SCJ *S5 3. [ue se SSQLítaf tratada com .nBuLi HOaC^O.
,CHO foi adicionado á solução5 gota a gota5 numa quantidade de Φ?õò g <2 mmol) e a mistura foi aquecida até Θ°0« A mistura foi temperada com água e acidificada com ácido clorídrico a 1©%» A fase aquosa foi extraída duas vezes conm acetato de etilo e os extrac— tos foram lavados duas vezes com água, uma vez com salmoura e foram secos sobre sulfato de magnésio» Depois de cromatografia sobre gel de sílica foram recolhidos βç.55 g (1,42 mmol) de um produto da fórmula anteriormente referida»
Aná1ise a Ca1cu1adas .ncontraaas W Qc, 74«19i 74,21; H, 95 34 H, 9,47=
Exempla 15 Ο
C
Cl C—(CH2) 12^1^3 15b
C—(CH2)i2CH3 I Cl
D três compostos da maneira que se segue» Um representados acima foram preparados clereta de ácido com a estrutura
Xw''
CIOC^s^^N.COCI
xJ foi preparado da maneira descrita no Exemplo 1 numa quantidade de arrefe 15,05 mmol, e foi dissolvido em 5@ ml de diclorometano cido até 0°C„ h solução foram adicionados 3,2 g (15 mmol) de um acetileno da fórmula H-C={CH^) Foram adicionados, gota a gota, 2 g de cloreto de alumínio, durante meia nora e amistura °C durante uma hora 5 diluída com éter fato de magnésio. 1 de : :3-2. 1 J. Cd foram o Í5a e Í5b : 0 23 q do o A misfcu .ra r s lavada duas Depois de se btidos 42 : mg isómero da 0-3CC in- par&çSo £* ífíQ fórmula reacciona 1 foi agitado a. '3 nal foi temperada com gelo com água e seca sobre sul por cromatografia sobre os dos isómercs das fórmulas 15c anteriormente referida β r a 15a fcliAh! CM‘ ): Calculados 392,2118 Encontrados 392 ? 2122 'ST 8. 15b EMAR ipf) s Ca1culado; 392,2118 Encontrados 392,2121 8Γ* S 15c EMAR CM4-): Calculados 392,2118 tncontrado; 392,2113 ί
OH OH
O composto tía esrutura representada acima foi preparado por meio da formação de uma solução de um acetileno da fórmula H-P= <CH.-j> ^^CH-5. em 25 ml de THF e 2© mg de trifenilmetano. A solução foi arrefecida até —5®°C e tratada com nBuLi até persistir a cor vermelha do anilo trifenilmetano. Algumas gotas- do composto acetileno foram adicionadas até a cor desaparecer. Um aldeído com a fórmula que se segue chc\^x^c°2h
OH foi adicionado à. solução, gota a gota, numa quantidade de θ;,33 g (2 mino 1) , em 5 ml de THF, e a mistura foi aquecida até 8°C= A mistura reaccional foi temperada com água e acidificada com ácido acetato de etilo e os extractos foram lavados duas vezes coo âqua, uma vez com salmoura e foram secos sobre sulfato de magné ecolhidos referida. sio. Depois de cromatografia sobre qel de sílica foram Θ,447 g (1,2 mmol) do produto da fórmula anteriormante bõ O b cfc for ma de um sólido ‘ br anco. Analz se s Cale uladas Cs *-r ···}* **-v λ / O f, / õ | H 3J ,15 Eneo π tr & c, 73,54 s Hf 9,26
0 composto da fórmula acima representada foi preparado da seguinte maneira©,1 g { -ã,27 mmol) do composto preparado no Exempla lé foram dissolvidos em :ΙΘ cm'“‘ da acetona» Foi adicinado, em porções, dióKido de manganésio activado Cl g). ft mistura reac-cional foi agitada durante 24 horas» A mistura reaccional bruta foi filtrada através· de celite e o solvente foi evaporado» Depois de cromatagrafia sobre gel de sílica, foram produzidos 0,55 g de um produto com a fórmula, anteriormente referida, sob a fórmula, de um sólido branco» EMAR <11 )s
Ca. 1 u u lados Encontrados •Z? / s .ti Ο ;-i-: 372,2291.
OH OH
dissolvido decsdi—irso numa quantidade de 6,71 g 0 composto acima representado foi preparado da seguinte maneira» Foi <15 mmol} em 2Θ© ml de THF, juntamente com 5€* mg de trifenilme-tano» A mistura foi arrsecida até —5®°C e foram adicionadas 31,3 ml <5Θ mmol) de n-BuLi 1,6 molar em hexan.o até a cor vermelha do trifenilmetano persistir» Foi adcionado decadi-ino suplementar até a cor vermelha desaparecer» A mistura reaccional foi aquecida até -2Θ°0 a agitada durante meia hora» A mistura reaccional foi arrefecida até -46°C e foram adicionados, gota a gota, 9,9 g í‘5® mmol) de iodo-hexano» Deois da adição do iodo-hexana, foram adicionados, gota a gota, 50 ml de HHPA e a mistura reac- luecer CS <a t emperatur a ambi en te = •ada c om água e vertida ©ff* ne h ano o ,yU.S » urna cosi salmoura sobre 5{“t í rn .* t r--. t» w continha , o di-ino da fó rmu 1 a H-C-C- < L-H..-, 5 C—H ^ O D X l preparado por tratamento do a -26°C até a cor do aniSo
Um acetileto de lltio foi di-ino bruto com 14,7 mmol de n-BuLi trifeni1metano estar presente» 4
cional foi arrefecida até -5@°C e adicionou-se, gota a gota5 i g (ó,7BmmoI) de um ácido aldeídico da fórmula CHO,
C02H em 10 ml de THF» A mistura reaccional foi aquecida até à temoe— ratura ambiente durante 1 hora? e a reacçKo foi temperada com água» A maior parte do THF foi removida in vácuo e o resíduo foi partilhado entre éter distílico e água» A camada de éter dietí— 1ico foi seca sobre sulfato de magnésio» Depois de cromatografia, foram produsidos 1, i1 g (3,13 mmol) do produto com a fórmula anteriormente referida, sob a forma de um óleo amarelo5 o qual solidificou ao repousar»
Análises Calculada; C, *rr~7 Q-y „ / / SJ , ·-.* «J H, 8,53 Encontrada s C , 78,02; H, 8 »43»
EnAR (M )s Calculados 354,2195 Encon trado s 354,2195 hxempio 19 0 ο
5 m. inutos» A mistura r tf accional f S. 10% s ©X traída c om acs tato de uma V C CD âg ua e sec o sobre sul f a to removido in vácuo s O prod’ Ll to t oi :f ia sobre ge 1 de si li ca de modo a odu to com a fórmula- an ter iorme fl ‘hg* 0 composto da fórmula acima representada foi preparado da seguinte maneira. Foi preparada uma solução por meio de dissolução de Θ5125 g <o?35 mmol) do produto do Exemplo IS em 15 ml de acetona. A. solução foi adicionado 1 q de dióxido de manganésio íMnO._,5 = 0 dióxido de manqanésio foi adicionado^ gota a gota3 durante um período de * vertida em ácido clorídrico etilo. 0 extracto foi lavado referida»
Análises Calculadas C? /85385 H 5 lá V 3. Encontradas c5 ? 8 5 53j H, Ω 1 P W q i. ·_* st
0 o
0 composto da fórmula acima representada foi preparado da seguinte maneira» 18 mg C8»828 mmol) do composto preparado no Exemplo 19 foram misturados- com 2,,8 ml de hexano e 1 mg de um catalisador de Lindlar e 8,81 ml de uma quinolina» Os reagentes foram misturados e o recipiente de reacçlo foi desgas-eifiçado 3 vezes com hidrogénio libertado a partir de um balão» A mistura reaccional foi monitorizada rigorosamente através de TLC e agitada á temperatura ambiente» 0 recipiente reaccional foi evacuado e purgado tr®'s vezes com árqon = A mistura reaccional foi9 em seguida9 filtrada através de celite» 0 filtrado foi lavado uma vez com ácido clorídrii uma vez com âqu-â; uma
Vez com bicarbonato sódio saturado» uma vez com c1ora to de sódio saturado» e seco sobre sulfato de magnésio anidro» Depois de separação por cromatografia, foram recolhidos 8s888 g de um produto da fórmula anteriormente referida sob a forma de uma mistura de isómeros E e Z relativamente â dupla ligação enona» EMAR (MH)s Calculado ?. 35752438 Encontrad o s 357 ? 2432
Exemplo
0 composto da estrutura acima representada foi preparado da seguinte maneira» A uma soluçSa de Θ = í g do produto da E*;< SiTíplu 18 C fci = k'8k‘ miiio 1) em 1 ml de dMF foi ram adiexonados €? 51 g ( 1 ς -3 ίΠίΓ'Ο I ) de imidazole. seguido por ®s19 g (Θ , 7 mmo1) de cloreto de t-butildifenilsililo CTBuPS-Cl) à temperatura ambiente
UfU áraon. A solução foi agitada durante iaras temoeratu ra suiíbxenxteí r. A mistura r eac c i on a 1 f o i diluídas iCDsTs 2®Θ m x d e e 'ter dietílico e lavada 3 vezes com équa (30 ml de cada ve z>, uma vez com salmoi. ira e seca sobre sulfato de magn SS-XOir A remoção do solvente produziu um ólao? o qual após separação por cromatogra* fia sobre gel de sílica produziu ®5íi g tíe um produto da fórmula
OTBDPS TBDPS02C .. Í |p c=c—(CH2)6 — C=C—C5Hn
Este produto9 @11 q Í0S13 mmoi) foi misturado com 10 ml de hexano, 5 mg de um catalisador de Lindlar e 0,05 ml de uma quinolina» A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogénio e depois de uma hora a TLC indicou que a reacçSo estava completa» 0 recipiente reaccional foi evacuado e
purgada três vezes com árgan. A mistura reaccional fai filtrada através d© celite, diluída com hexano e lavada uma vez com ácido clorídrica a 5%5 uma vez com água, uma vez com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 produto resultante que se obteve era ©,il g de um produto da fórmula TBDPSOjC,
OTBDPS SÇ|"C—C—(CH2)6 —CeC-CeH»
Uma solução deste- produto foi Offc? ÇJ-ss r~-3Q cS ns_5 í~ meio de lo de Ô,li q em 10 i íti i qs I HF s a qual fox em seguida com 1,5 ml de n.Bu^NF 1 molar em 1 i*^|" B *5 sz. 1*4 material da ter sido consumido (via TLC)5 a mistura reacc. ional foi diluída com éter dietílico e lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. Depois de cromatografia» foram recolhidos @_@3'7 g C@si®3 mmol) da produto anteriormente identificado. EHhH (MH’)s
Calculados Encontrados 357,243Θ 357,2444,
Exemplo 22
oh o
0 COíflpOSb da fórmula acima representada foi
parado da seguinte maneira» 0 composto preparado no Exemplo 21, foi dissolvido em 3 rol de acetona e Θ;;3 g de MnO._, foram r! 5
nados em porç 8es, duran te o minutoos» A fiti stu ra rs- .C5 f·· ’ΐ 5Q X tã da duran c. tr." 24 hor -5¾ 5 tetuper ur a SííiD ients * A reacc ional foi t segui da ver tida em -5C ido c I oridr ico extra 2· liei fwUIH cl cetato de etilo» U gjxxr* JCf Ϊ to f o 1 1 avado uma água e seca s obr *£} SU.1Í8. ta de magnés ia tt Depois do so 1 v S- X Ci D T Ο ϊΤΐ D V X d D in vácuo d produ to resu Ί JL. X í. 5Π foi sepa rado de cr onta toaraf ia sobre gel ds? 55 £ ϊ x ca 3 or ig i nantío 0 3 produ to com a f ór mula an terior mente r ef er ida B adi anal a 10 vez ©n tis por 021 g CIO- foi tura % e com ΓΡΓ meio Hn EMAR (M‘)s Calculados Encontrados 354*2195
h.x emole
Η iB. i ui ΓS parado C) de 5S5 ml de Γ oram adi ciona- í modo a f s, z e r Λ H mistura reac- 0 composto da fórmula acima represerr da seguinte maneira» A uma solução arrefecida i0°C) de S5S ml de (395Ξ mmol) de di—isopropilamina em 50 ml de THF foram adicionados 2©55 ml de BuLi ls67 molar <32,S mmol) de 32?8 mmol de di-isopropilameto de lítio CLDA)« A mistura cional foi apitada durante meia hora a fl°C e arrefecida atá (16,4 mmol) de ácido -78 °C , h mistura foram adicionados 2,,: 2-tiofeno-carboxí1ico em 25 ml de THF» Uma porção suplementar de THF foi adicionada para aumentar o volume até 2ΘΘ ml e a mistura reaccional foi agitada durante meia hora» Foi adicionada DMF nu.ma quantidade de l.,3 ml Cl è, 8 mmol), A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura -ambiente e agitada durante 1 1/2 hora» A mistura reaccional foi temperada com água e acidificada com ácido clorídrico IN e extraída com acetato de etilo» Os extractos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio, A mistura resultante foi filtrada e evaporado solvente para se obter um sólido amarelo» A separação utilizando cromatografis sobre gel de sílica eluindo coim acetato de stilo/hexano/1% de ácido acético forneceu í 3 g de um sólido amarelo com a fórmula anteriormente referida» PF sn c on t ra d 0 s I &-0 — 163 °C Análise c a 1 c u 1 -a d a 5 C, 4o». 15 5 H, 2,58 Encontradas c, a a 1 1 « , w 3 .1 Λ 3 2,82
OH
O composto da estrutura acima representada foi prepar fórmula H-CsC-(CH?)., da da seguinte maneira» Um acetileno da numa quantidade de 54953 mg i256 mmol) em 15 ml de THF foi arrefecido até —20°C» ã solução foram adicionados l?é ml <2*6 mmol) de n-BuLi. = A reacçlo foi agitada durante meia hora e foram adicionados 203*4 mg <i?3 mmol) do produto do ExempIo23 em 10 ml de THF« A mistura foi agitada e mantida a -2Θ°C durante 15 minutos e deixada aquecer até 0°C e agitada durante meia hora. A mistura reaccional foi temperada com água e acidificada CQiTí ácido clor ídrico a 10¾ e extrai da com 3,cs' tato de etilo. Os ex tractos Ο Γ*Q cífl X C OS combinados for am secos so b re sulfato de magnésio» 0 extracto foi filtrado e o solvente evaporado trado Θ. tre. vês de por ts. to de era to de et j L1 d ϊ >j.-s ob a foi- ^ϊΤιβ 90*0. produzir um óleo amarelo, o qual solidificou, depois de repousar. O sólido foi dissolvido em .acetato de etilo e filtrado através de gsl de sílica eluindo com hexano a 1&&% seguido por acetato de etilo em ácido acético a 1%, A frscção de pi- ouuziu o 7:: o mg uo ^omposco anteriormente referxdo sdd a Torma de um óleo amarelo tendo um ponto de fusão de 75—90C‘C.
An á1ise c a1cu1ad a Encontrada s ó¥ * 19 ? H, 8; «R: c, é*9 5181 h3 : 0
D composto da estrutura acima representada foi formado da seguinte -maneira. 7»2 mg (85Θ2Θ mmol} do composto preparado no Exemplo 24 foram dissolvidos em 1 ml de -acetona» A solução foram adicionados 72 mg (0sS3 mmol) de dióxido de magnésio activado» A mistu.ra re-accional foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi vertida em ácido clorídrico a 1Θ7 = A fase -aquosa foi extraída com acetato de etilo. us líquidos das lavagens orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio» A fase orgânica foi filtrada e o solvente evaporado até de modo a produzirem—se 6 mg de (fj,,Θi£> mmol) do produto anteriormente referido sob a forma de um só1 ido branco = EMAR (í-|+)
Calculados Encontrados 362,1910,
Exemplo 26
> mg í2?3Φ mmol) de HO I e m 25 ml de DNF« S ml (£ 5 51 mmol) de 0 composto da fórmula acima representada foi preparado da. seguinte maneira. Foi feito reagir ácido m-iodobenzoico numa quantidade de 569 mg í2»'29 mmol > com 44Θ mq í~í3-dimeti1aminopropi1)-3-eti1c ar bodi-i mi? A mistura reaccional foram adiciomnadas f Et_jN e 361 mg (2S3@ mmol) de MH._,SQ^íCrHp>. A mistura reaccional foi agitada á temperatura ambiente durante 12 horas» A mistura reaccional foi vertida em água s extraída! com acetato de etilo* Os sxtractos orgânicos foram combinados elavados com salmoura e secos sobre sulfato de magnésio» Depois de cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etiXo/hexano/1% de ácido acético* foram recolhidos 126 mg de um sólido branco do produto com a fórmula anteriormente referida»
ο II
,ΤΧ,
CH 3 0 composto da fórmula acima representada foi preparado da segu int mane Í Γ3.» 0 composto do Exei 77 mg í @,20 mmo 1 > f oi CDfilbi nado com 3.c o 11 leno da f ó rmu.l a H-CsC ~ích9> i?CH. PdCPh^) Cl .«-JW A, em 2 ml de Et-,-Ν » A mis tura 61 eo a cer ca de S@°C =, ! J reci piente de com mon ο X X do de car boi ΠΟ ::l partir de purg ado 4 ve £2 |Tj onóx ido de ido de carbono uida . agi lada è. Q sc ilven to foi em acet ato de or id :rico 3 1 0%* carbono © deixado a reagir com agitação sob mor durante 2,,5 horas,, ft mistura rsaccionsl foi em : temperatura ambiente durante cerca de 6@ horas» Q solvente foi evaporado sob asoto» 0 rssiduyo foi dissolvido em acsi etilo e lavada com lavagens sucessivas de ácido clorídrico água e salmoura» A camada orgânica foi seca sobre sulfato da um magnésio, filtrada e a solvente evaporado de modo a obter-se óleo castanho» Depois de cromatografia sobre gel de sílica5 foram recolhidos 35 mg de um composto com a fórmula anteriormente referida, sob a forma de um óleo castanho»
EMAR í MNH
-K Í Ϊ L'a 1 c u lados Encontrados 4 .-Τ'Λ.,...
uKSffiPlQ
OHC
0 composto da fórm L! 1 3 tóU. da seguinte maneira» Uma soluc .ma Γ90Γ Β56Π tada *f η τ prepar ado ;0 de m~-c i anob enra 1deido foi 0 g i 15f 2 mm ιοί) do bens a 1 5,8 mmo 1) de NaN-j. e s.s r*s _ 7 y oram todos diss olvidos em çi mi 5 a - r eacc ional T 03, MO XS ds 1 Γϊυί* S e 45 minutos a té â temperai ura ambiente e :ica da COOI á.CÍd o cl oridrico •3. iída com ; lav 'agen iS SU cessivas de deído juntamente com <21,1 mmol} de EtTN“HCI, os quais 50 sTil de 1—meti 1—2—pirrolidinona. gnésio = 0 s de gel de il de água a acii 10%o A mistura reaccional foi eκ' acetato de stiloOs e>;tractos de acetato da etilo foram combina-dos e lavados com salmoura e secos sobre sulfato de maqnésio extracto de acetato de etilo foi cromatograf ado atr sílica5 dando origem a o,3 g do produto tendo a. fórmula ante-riormente referida sob a forma de um sólido branco»
V
b-XSinp 1 ο 59
D composto da fórmula acima representada foi preparado da seguinte maneira» Uma solução de 5,03 g <24=1 mmol) de um acetileno ds. fórmula HC=CíCH^)^CrU foi dissolvida em 100 ml de THF e arrefecida até -30°Cà solução foram adicionados 15 ml (24 iTifrtol) de uma solução i,,6 mmolar de n-BuLi, a qual foi adicionada gota a gota» ft mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos tempo ao fim do qual foram adicionados 2„1 g <12,0 mmol) do produto do Exemplo 28 dissolvido em 75 ml de THF» A solução foi agitada e mantida a —30°C durante meia hora, e em seguida aquecida até s temperatura ambiente» A mistura reaccional foi temperada com -água e acidificada com ácido clorídrico a 1Θ%» As camadas foram separadas e a. fase orgânica foi lavada com salmoura e seca seca sobre sulfato de sódio» A camada foi filtrada e o solvente evaporado de modo a obter—se um sólido ama— rela, o qual depois de cromatografia sobre gel de sílica originou 3,75 g do produto anteriormente referido sob a forma de ura sólido branco» C, /2,211 H 3 8»86 5 N, 14 jí 65 C3 72,03? H, 9,00? N, •I A 7Ί á. 9 / /
Aná1ise c a1cu1ada Encontradas
Exemplo 5Φ
0 =_ OíB [303 "CO da tei preparado da '5-00 u.xn ns manei d e d i sso 1 u.ç 1 0 de 36,2 mg (Θ acetona» à solução foram ;xlo e os 1 íguxdos 0 a*n> sec os sobre sulfato de e 0 s 01ven t e evaporado !Ó1 ido amas*~e 1 0 pálido de reter ida» s n r-s _ s ? «irO 3 N, 14,72 ‘ 3 ôô | N s 14,13 dióKido de magnésio activsdo, A mistura reacr.ional foi agitada vigorosamente á temperatura ambiente de um dia para α outro» Pt mistura reaccional foi vertida em ácido clorídrico a l@%. A fase aquosa foi extraída, com acetato da < lavagens orgânicos foram combinados e magnésio * A fase orgânica foi filtrada P ET£3 a n 70 1q» W 3 / i. y i J q
An ê. 1 i se cale u 1 ac! a s Encontradas ENSAIO RELATIVO PRQDUCftiO DE LTB. E DCS 8E^ POR CÉLULAS Ηί_~6Θ ENSAIO RELATIVO PRQDUCftiO DE LTB. E DCS 8E^ POR CÉLULAS Ηί_~6Θ íiíi Células HL-60 foram induzidas a diferenciarem—se granulócitos por meio de uma incubação de 4 dias com N,N-dime
Fontana & L al»» Proc» Natl» Ac ad Agins et a I a , Bioch» Biophvs» Res : Bonser 8l ãL» Biochemistr y 20
CosTiffl π 126 5 14.3-149 {19801? 5297-53&1 {1981)= Antes de levara cabo o ensaio, as células HL—ó® diferenciadas foram lavadas com solução salina equilibrada de Hanks contendo ®?35 mg/ml de bicarbonato de sódio e l®mli de HEPES pH 7,35 (HESS)» Células HL-6® (3 ;< í ©~ células/ml) foram pré—incubadas com a composto testado ou com o veicula de controlo a 37°C durante 1© minutos, seguido por incubação durante 5 minutos com ionóforo de cálcio A23187 5 1Θ “ M num volume final de 1,© ml» Depois da incubação, as células foram peletizadas por meio de centrifuqacão e o LTB„ e P6E-, no sobrenadante foram "•42 quantificados por radioimunoensaio» Os valores de CI^ (média ± D=P„) relativos aos compostos aqui apresentados que foram testados estão mostrados na Tabela que se segue e representam as concentrações do composto requeridas para inibir 5©% da produção de LTB^ ou F'©E.7 por células HL-6£} estimuladas com o ionóforo de cálcio A231S7.
ENSAIO DA FOSFOLIFASE A._, DO FLUIDO SINOvIAL HUMANO <HSF-PLA„) enzima foi medida, por meio da metodologia estabelecida utili- 1 4 zando como itrato E. coli em autoclavs marcado com ‘03- A fosfolipase A0 do fluido sinovial humana foi purifi- cada ap: roxi madamente 5Θ6Θ V0í£0s co 0 Q U. ΧΠΟΟ 03 ρΓΟ cedimentos de Fran son et al., Lunq 16<3„ 275-284 (1982) e Fawzy SJ ^ J, q H i s“; Phys n J ... 49, 533a <1986),, Depois de purificação a ac tividsde da sn teraormen te -o lesto como também mostrado nas refer‘êru mencionadas» 0 ensaio foi levado a cabo num volume final de 1ΘΘ ml contendo 5© mH de HEPES CpH 7$) , 15© míi de Na Cl , 5 mrl de CaCl^j 7 mM de fosfolípido de £. coli marcado com C“ Cl-oleato e com ou sem o composto de um dos exemplos aqui referidos a ser submetida a um ensaio» 0 composto ou α veículo de controlo foi pré-incubado com o PLA_, durante 5 minutos seguido pela adiç-So do sub strato LI d? ΕΠ1 s col X pa ra inic iar a reacçSo « reacção i OX man tida a 37C‘C du ran 1 e 3§ minutos 0 ©ffí Spqt lida fc s r m x n ada por (ΠΟΙΟ d ci ciD X p cíO de 2 ml de t 0 t Γ* CÍ hidrof ur ano (THF l . 0 produto da Γ00 cçso. . . , _ 1 ãcido L 4CJ~ ol ei CD, foi extr ai do uti I X z and o uma co luna de exirac ção de _ .· 1 Soí ida. Bond íL' 1 ϊ t—NH._ , de 1 ml. 0 vs1or de cj.5 c. í méd ia ± D.P r el B. t ivo a. o c ompos to é apres entad o na Ta be 1 a qu.e se segue e representa a concentração do composto requerida para inibir 507 da actividade de PSE0=
Exemplo # 4 11 13 li
Siâ T A.BELft
Ui,
UM 14 11 13 28
>S 14 11
InibiçSa da Bio=
Ln—
Li£" e de HL6€
LTB., ~r r r ? .-£ Lr JL 0 * 2
VjJ í7i Δ. (célií" . . hrl p.rs

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES lã= - Processo par-a a preparação de um composto fórmulas Y 0(H)
    ju de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que X é okigénio, enxofre, -CH~-Crí~ ou -CH=N~? em que Ys quando presente, é hidrogénio ou haloqénioq m —i---- R1 é alquilo •ík tOfíli-i ~· O -H* carbono? em que é hidrog ca tilo f a r m ac e u. t i c a i em que K'~ sê hidroxi ilquenilo, ou alquinilo de cerci 6 carbonos ou um caractsrizado por ss levar a cabo um conjunto de reacçSss acordo com os esquemas de reacçSss que se seguem?
    ou O H02C ho2c Pd [O] CO
    R1· O ho2c ^C^R1 H2 Pd ίϊ (, QU. Br' q^C02CH3 R1—C =C —SnBu3 Pd [0] C0
    T\CHjCCV-^cr C=C—R1 O 2S,; - Processo de acordo com a Reivindicação í5 carac-terizado por se preparar um composta da fórmulas R1
    co2r2 ou um seu sal farmacsuticamente aceitável *73 •„*2: o — Processo de acordo com a Reivindicação 2, carac terizado por V Λ ser ~Cri—CH~« 4ã a - Processa de acordo comf a Reivindicação 3, carac terizado por R1 ser um alquilo de i a 2€? átomos de carbono» nr; ca ΐ-f ~ B - Processo de acordo com a Rs ivind icação 2„ carac tsr i Z&ào por X ser 0 u ÓBb - Processo de acordo com a Reivindicação o5 ‘“arac- 1r.0 Γ Í. 'Z. £td D por r-i 1 ser um alquilo de 1 a 2¾ átomos de carbono» carac 71«. - Processo de acordo cora a Reivírridi‘caç.<&3.-.-2, terizado por % çer S« ' -.:-.-1. 81.«.::^ ••Processo de acordo com a Keivindicac§í£k7* carac Ϊ. terizado por RT ser um alquilo de 1 a 28 átomos de carbond = .’ · - . - v· ·’ • - / *. · ·'· · ) V 9ê = ': -- Processo de acorda com a Reivindicação 2, carac terizado por sè preparar um composto da fórmulas :·
    101«. ~ caracterizadd por Processo de acordo com a Reivindicação se preparar um composto da fórmulas.': O ho2c
    CzrC^N íí§, - caracterizado pòr Processo de acordo com a Reivindicação se preparar um composto da formula;^·':/, *2
    13ã. 'GCSSSD de acordo :offl :aracterizado por se preparar um composto da a Rei v indica ç -Mo fórmula t
    (CH2)i2^H3 14ã c a r ac x e r i c ad o - Processo por se prepar de acordo com ir um composto da a Reivindicação f óriTiuia s
    Λ ΧHOaC^o^ C = C—(CH,),2CH3 Ο 1 AS. Ρ f-f- rocesso acordo com Reivindicaeao caracterisario por se preparar um composto da fórmula; O H02C N C=c—(CH2),2CH3 17â. Processo de acordo com a Reivindicação caracterisado por se preparar um composto da fórmula:
    H02c^
    CSC— (CH2)12CH3 ÍS§, - Processo de acordo caractsrizsdo oor ss preps r -3. p um compo im a Reivindicação d as f ώ r <nu 1 as- ; 0 H02C c Cl i C (CH2)12CH3 % o ho2c C-C (CH2)12CH3 Cl V ί| ι
    OU
    1 9â = acordo com Reivin d i c &çSo caracLeriiado μοτ ^r^parar uíh couipu^to da fórmulas
    OH OH
    a. Kei.vxndica.c-Mo fórmulas 22ã„ — Processo de acordo com caracterisado por se preparar um composto cl*
    Processo de acordo com a Reivindicação caracterisado por se preparar um composto da fórmula; ψ
    OH
    25â·.-. - Processa de acorda com a Reivindicação caracterizatío -por se preparar um composto da fórmulas OH 0
    Reivindicação Ξ; 2òê= - Processo de acordo com a caracterizado por se preparar uns composto da fórmul i * 1 *
    OH
    VH^ _ — rTOCSSí de acordo com Hei vind ic-ação :aracterizado por se preparar um composto da fórmulas L· 1- ι ι
    3
    CH 29 ã = — caractsrisadc por Processa cie -acordo com a. Rsi vind i bb preparar um composto da formulas :lÇ áO
    ;®ã s ~ Processo .do por se prepa com a Reivindicação .iL 3 .o da fórmulas
    31â» - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, em especial numa forma de dosagem oral s caracteri-zado por se incluir na referida composição uma quantidade terapêutica ou profilacticamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação I, juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitavel„ 32ã« - Método para o tratamento de estados inflamatórios em mami feros , caractsrizado por compreender a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação ís num veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo de 15Θ mg a 3θ,β mg por quilograma de peso corporal por dia» 33-ã» - Método para a prevenção de ataques inflamatórias em mamíferos, caracterizado por compreender a administração a um paciente susceptível a tais ataques, de uma quantidade profilacticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação í» num veiculo farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem 64 - 0. * % ν
    peso de composta activo ds 1PΘ mg a ·5β5S mg por quilograma de corporal por dia. Lisboa, 17 da Dezembro de 1V9« 1
    J. PEREIRA da cruz Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10 Ά 3,® 1200 LISBOA
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