JPH04193866A - １Ｈ―イミダゾ［４，５―ｃ］キノリン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＩ　Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン類の
製造方法に関する。さらに特定的には本発明は１−置換
、４−置換−ＩＨ−イミダゾ−（４，５−ｃ）キノリン
類の製造方法に関する。

別の面において本発明はＩ　Ｉ−Ｔ−イミダゾ〔４，５
−ｃ〕キノリン類の製造中間体及びかかる中間体の製造
方法に関する。

４−クロロ−ＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン類
を経由する４−置換ＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノ
リン類の合成は米国特許４６８９３３８及び４６９８３
４８　（Ｇｅｒｓ　ｔｅｒ）に報告されている。

そこで用いられた合成スキームはまずアミン機能性を有
するキノリンを３及び４位でトリアルキルオルトエステ
ルもしくはその機能的等価物と縮合させてＩＨ−イミダ
ゾＣ４，５−Ｃ〕キノリン環系を形成させ、ついで５位
窒素を酸化し得られるＮ−オキシドを塩素化剤と反応さ
せることにより４−クロロ置換基を導入することを包含
する。ついで４−クロロ置換基をアンモニア等の選ばれ
た求核分子で置き換えることによって目的とする４−置
換−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン、例えば求
核分子としてアンモニアを用いた場合対応するＩＨ−イ
ミダゾＣ４，５−Ｃ：］］キノリンー４−アミを得る。

本発明は下記式Ｉ 〔式中、 Ｒ１ば炭素数１から約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル；オレフィン不飽和結合が１位窒素から少なくとも１
つの炭素原子で隔たっている炭素数３−約１０の直鎖も
しくは分枝鎖アルケニル；オレフィン不飽和結合が１位
窒素から少なくとも１つの炭素原子で隔たっており、置
換基が低級アルキル、炭素数３−約６のシクロアルキル
、及び低級アルキルによって置換された炭素数３−約６
のシクロアルキルよりなる群から選ばれる置換した炭素
数３−約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル；置換基
が低級アルキル、炭素数３−約６のシクロアルキル、及
び低級アルキルによって置換された炭素数３−約６のシ
クロアルキルよりなる群から選ばれる置換した炭素数１
−約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル；炭素数１−約
６のヒドロキシアルキル；及び炭素数１−約６のジヒド
ロキシアルキルよりなる群から選ばれ、 Ｒ２は水素、炭素数１−約８の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、ヘンシル、（フェニル）エチル及びフェニルより
なる群から選ばれ、そこにおいてベンジル、（フェニル
）エチル及びフェニル置換基はベンゼン環上で低級アル
キル、低級アルコキシ及びハロゲンよりなる群から独立
に選ばれた１つもしくは２つの基によって置換されてい
てもよく　（ただしベンゼン環が２つの基によって置換
されている場合、それらの基は合わせて炭素数６以下と
する）、 Ｒ４はアミン、（低級）アルキルアミノ、シ（低級）ア
ルキルアミノ、低級アルコキシ、フェニルチオ、低級ア
ルキルチオ及びモルホリノよりなる群から選ばれ、 各Ｒは低級アルコキシ、ハロゲン及び低級アルキルより
なる群から独立に選ばれ、 ｎはＯから２までの整数である（ただし、ｎか２の場合
、Ｒ基は合わせて炭素数６以下とする）］の］ＩＨ−イ
ミダゾ４．　５−ｃ）キノリン類またはその医薬上許容
される酸付加塩を製造する方法であって、 （１）式■ （式中、Ｒ及びｎは前記と同義である）の化合物をニト
ロ化して弐■ ■ （式中、Ｒ及びｎは前記と同義である）の化合物を得、 （２）工程（１）の生産物を適当な塩素化剤で塩素化し
て式■ ｌ （式中、Ｒ及びｎは前記と同義である）の化合物を得、 （３）工程（２）の生産物を４位で式 （式中、Ｒ１は前記と同義である）の化合物と反応させ
て弐■ Ｉ ■ （式中、Ｒ，ｎ及びＲ＋　は前記と同義である）の化合
物を得、 （４）工程（３）の生産物を還元して弐■Ｃβ ■１ （式中、Ｒ，ｎ及びＲ７は前記と同義である）の化合物
を得、 （５）工程（４）の生産物を式Ｒ２Ｃ（０−アルキル）
３の化合物もしくば式Ｒ２Ｃ○２Ｈの化合物またはそれ
らの混合物（式中、Ｒ２は前記と同義であり、各アルキ
ルは炭素数１−約８の直鎖もしくは分枝鎖アルキルより
なる群から独立に選ばれる）と反応させて式■ （Ｒ）ｎ　　　　　　　■ （式中、Ｒ，ｎ、Ｒ，及びＲ２は前記と同義である）の
化合物を得、 （６）工程（５）の生産物を式Ｒ４Ｈ（式中、Ｒ４は前
記と同義である）の化合物または式Ｒ４Ｍ　（式中、Ｒ
４は前記と同義であり、Ｍはアルカリ金属である）の化
合物と不活性溶媒中で反応させて式Ｉの化合物を得るこ
とよりなる方法を提供する。

本発明は上述の総括工程からの単独の反応工程及び上述
の総括工程の２以」二の連続工程の組合せも提供する。

本発明方法によって製造される化合物はＲ４置換基の性
質によって既知の気管支拡張薬または抗ウィルス剤であ
る。

本発明はまた上述のＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ〕キノ
リノン類製造に有用な新規中間体、特に弐■及び式■の
化合物を提供する。

本明細書及び特許請求の範囲において、「アルギル」ま
たは「アルコキシ」と関連して用いられる用語「低級」
は炭素数１−約４の直鎖もしくは分枝鎖置換基を意味す
る。

本発明の方法は下記反応スキームに示される。

式■の出発化合物は好適な２位の位置において置換基（
ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を有する。下記に詳述す
る如（、弐■の化合物の２位での置換基は合成を通して
最終的に１１−（−イミダゾ［４，５−Ｃ）キノリン中
の目的とする４−置換基に変換される。

反応スキーム 式■の非置換化合物、４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キ
ノリノンは既知の商業上入手し得る化合物であり、式■
の他の化合物は当業者に既知の方法によってそれから製
造できる。例えばＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、　　１９２７
．　６０．　１１０８（ｌ（ｏｎｌｅｒ）は７−クロロ
−４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリンの製造を開示
し、また劃−町ぶ耶狙匹旦（−Ｃｈｅｍ、、　１９８８
．　２５．　８５７　　（Ｋａｐｐｅ　ら）は例えば５
．８−ジクロロ置換、６，８−ジクロロ置換及び７−ク
ロロ−８−メトキシ置換を有する４−ヒドロキシ−２（
ＬＨ）−キノリノン類を開示している。

工程（１）においては式■の化合物を通常のニトロ化方
法を用いて３位でニトロ化する。しかしながら、ニトロ
化が必ずしも選択的でないことは当業者に知られている
。例えば式■の化合物中の特定のＲ置換基及び用いる特
定の条件によって、ニトロ化は式■の化合物のベンゾ環
に起こるかも知れない。しかしながら、当業者は弐■の
化合物を与える適当な条件を選択することができる。好
ましい条件は溶媒として酢酸及び温和な加熱（例えば約
４０°Ｃでの）の使用を包含する。弐■の非置換化合物
、４−ヒドロキシ−３−二ｌ・ロー２（ＩＮ）−キノリ
ノンは既知であり、その製造は伽μ咲、Ｂ、ｃ、ｒ、、
。

１９１８．５土、　　１５００　　（Ｇａｂｎｉｅｌ）
に記述されている。

工程（２）においては、式■のニトロ化化合物を適当な
塩素化剤、例えば塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキザ
リル、五塩化リン等、または好ましくばオキシ塩化リン
で塩素化して式ＩＶの二基化物生産物を与える。本反応
は不活性溶媒中で、または適当な場合には塩素化剤のみ
を用いて行うことができる。温和な加熱は反応速度の促
進に役立つ。

好ましい条件はストレートのオキシ塩化リン中約１００
°Ｃでの加熱を伴う反応を包含する。弐■の非置換化合
物、２．４−クロロ−３−二トロキノリンは既知であり
、その製造は上述のＧａｂｒｉｅｌに記述されている。

式■の生産物は望まれる場合単離し得るか、式■の化合
物の単離なしに工程（２）及び（３）を行うのが好まし
い。かかる好ましいプロセスは工程（２）の反応を行い
、比較的低い温度（例えば約３５°Ｃより下）で未反応
の塩素化剤を注意深く加水分解し、存機相を分離し、有
機溶媒を用いる抽出によって残存水層から式■の生産物
を分離し、ついで工程（３）に関して下記に記述するよ
うにして、合した有機抽出物を用いることを包含する。

工程（３）においては、式■の化合物を４位で過剰の式
Ｒ，ＮＨ２（式中、Ｒ３は前記と同義である）の化合物
との反応によって置換する。温和な加熱（例えば５０″
Ｃ）が必要な場合がある。この反応は選択的に進行し、
４−置換生産物のみを与え、検知し得る量の２−置換化
合物を与えない。本反応はトリエチルアミンもしくはピ
リジン等の塩基を含有する溶媒中で行う。工程（３）を
工程（２）と無関係に行う場合には、反応を塩基性溶媒
のみを用いて、例えばトリエチルアミン中で行うことが
できる。温和な加熱（例えば約７０°Ｃ）が好ましい。

工程（４）においては、式■の化合物を還元して式■の
化合物を与える。この反応は常法によって、例えば電気
化学的還元によって、酸中の亜鉛、錫もしくは鉄等の金
属との反応によって、ＮａＨ３等のスルフィドとの反応
によって、ジヒドロ　（トリチオ）ホウ酸ナトリウムと
の反応によって、または当業者に既知の他の常用の単一
工程もしくは多工程（例えばヒドロキシルアミン中間体
を経由して）方法によって行い得る。好ましい還元条件
は常用の均一または好ましくは不均一接触水素化条件を
包含する。弐■の化合物を鋼製ホンへ中で酢酸を含有す
るエタノール、酢酸エチル、メタノール、イソプロピル
アルコールもしくはそれらの混合物等の溶媒に、アルミ
ナ上の白金もしくはロジウム、炎上パラジウム等の適当
な不均一水素化触媒の存在下、水素圧（例えば１−５気
圧）をかげて懸濁または好ましくは溶解する。イソプロ
ピルアルコールは好ましい溶媒である。

工程（５）においては、式■の化合物を式Ｒ２Ｃ（０−
アルキル）３のオルトエステルもしくはオルトホルメー
トもしくは式Ｒ２Ｃ○２Ｈのカルボン酸またはそれらの
混合物（式中、各アルキルは炭素数１−約８の直鎖もし
くは分枝鎖アルキルよりなる群から独立に選択され、Ｒ
２は前記と同義である）と反応させる。本反応は溶媒の
不存在下にまたは好ましくはキシレン、トルエン等の不
活性溶媒中、式Ｒ２Ｃ○２Ｈのカルボン酸の存在下、副
生物として生成するアルコールもしくは水を駆逐しもっ
て反応を完結させるのを助けるに十分な加熱（例えば、
溶媒が存在する場合には用いる溶媒により約８０°Ｃか
ら約１５０°Ｃ）下に行う。

工程（６）においては、式■の化合物を式Ｒ４Ｈ（式中
、Ｒ４は前記と同義である）の化合物と反応させる。本
反応は加熱下に、必要に応じ加圧下に、Ｒ４Ｈが適当な
溶媒（例えばモルホリン、ジエチルアミン及び種々のヒ
ドロキシアルキルアミン）である場合にはニート（ｎｅ
ａ　ｔ）のＲ４Ｈ中、または水もしくはメタノール等の
適当な極性溶媒の存在下で（例えば市販のエチルアミン
や他の低級アルキルアミンやジ低級アルキルアミンの水
溶液、及びメタノール中アンモニアの１５−２０重量％
溶液が適当である）行うことができる。ある場合、例え
ばＲ４が低級アルコキシ、フェニルチオもしくは低級ア
ルキルチオである場合には、本反応を過剰の（例えば数
当量の）対応するアルカリ金属低級アルコキシド、低級
アルキルチオラードまたはフェニルチオラートの存在下
に行うのが好ましい。

本発明の方法は、最終生産物として弐Ｉの化合物を提供
する。かかる化合物は置換基Ｒ４の性質によって気管支
拡張剤または抗ウィルス剤として米国特許４６９８４３
８及び米国特許４６８９３３８に開示されている。

以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、そ
れを限定することを意図するものではない。

実流貫〜−Ｖ ４−ヒドロキシ−３−二トロー２　（ＬＨ）−キノリノ
ン　　　　　　　　　　　−−−−−−−−−酢酸（７
，５’ｌり中４−ヒドロキシー２（ＩＨ）−キノリノン
（１，０ｋｇ）の懸濁液に約２０°Ｃで発煙硝酸（２６
２ｍｌ）を加えた。混合物を４０°Ｃで２．５時間加熱
した。得られた溶液を約２０°Ｃに冷却し、８βの水中
に注いだ。混合物を２０分攪拌し、濾過し、濾液が中性
になるまで水洗し、乾燥シタ。生産物４−ヒドロキシ−
３−二トロー２（ＩＨ）−キノリノンを９８％の収率で
単離したが、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール−２０：８０　　（ν／Ｖ））
による分析で唯一つのスポットを示した。

オキシ塩化リン（５０ｍｆ）を１時間かけて４−ヒドロ
キシ−３−ニトロ−２（ＩＨ）−キノリノ７（１０ｇ）
とピリジン（１０ｍＥ）の混合物に加え、温度を５０°
Ｃより下に保った。懸濁液を５時間還流下に加熱し、そ
れによってオキシ塩化リン４０ｍ１を留去した。混合物
を３０°Ｃより下に維持しつつ、これに冷水を徐々に加
えた。得られた水溶液をクロロホルムで抽出した。抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体生産物２
．４−ジクロロ−３−二１へロキノリンを石油エーテル
から再結晶した。

実且丸−主 ２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ
−４−キノリンアミン−−−−−一−−−−−−＝２．
４−シクロロー３−ニトロキノリン（１ｇ）とトリエチ
ルアミン（１５ｍｆｆ）の懸濁液に４０°Ｃで４０分に
亘って２−メチルプロピルアミン（０，５ｍＡ）を加え
た。ついで溶液を７０°Ｃで１時間加熱した。蒸留によ
ってトリエチルアミンと２−メチルプロピルアミンを除
去し、残渣をＩＮＨＣｊ２水中で１時間スラリー化した
。固体生産物２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）
〜３−ニトロー４−キノリンアミンを濾取し、水洗し、
石油エーテルから再結晶した。

ｍ、ｐ、　８０−８２°Ｃ 実施１（ ２−クロロ−Ｎ’　−（２−メチルプロピル）−３，４
−キノリンジアミン　　−−−−−−−−−−−−−−
−２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−ニト
ロー４−キノリンアミン（１２０ｇ）、酢酸（３００ｍ
１）　、イソプロピルアルコール（３００ｍｇ）及び炎
上５％パラジウム（７，２ｇ）の溶液を２バールの水素
圧下室温で３０時間静置した。ついで溶液を濾過し、溶
媒を減圧上濾液から除去した。残渣を塩酸水（ＩＮ、４
Ｎ）に溶解した。この溶液を水酸化ナトリウム溶液に加
えて生産物を沈殿させた。沈殿を濾過し、水洗して化１
１１−２−クロロ−Ｎ’　−（２−メチルプロピル）−
３，４−キノリンジアミンを７３％の収率で得た。ｍ、
ｐ、１４．５　１４９°Ｃ 分析値　Ｃ＋ｚＨ＋ｂＣＥＮ３　　’ 計算値（％）Ｃ６２，５；　Ｈ６，５；　Ｎ　１６．８
実測値（％）Ｃ６２，５；　Ｈ６，４ｉ　Ｎ　１６．８
実隻炎−） ４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−Ｃ）キノリンオルトギ酸トリエチル（２
，８ｇ）中２−クロロ−Ｎ’−２−（メチルプロピル）
−３，４−キノリンジアミン（３ｇ）の溶液を８０°Ｃ
で１５時間加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し
、２０ｍ１のクロロホルムを加えた。溶液を水洗した。

溶液の濃縮によって生産物４−クロロ−１−（２−メチ
ルプロピル）−１Ｈ−イミダゾＣ４，，５−Ｃ〕−キノ
リノを得た。

プ膜１例−一１ ｌ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（−４，
５−Ｃ）キノリン−４−ア膜々−−−アンモニア２０重
量％を含有するメタノール溶’／（１７ｇ　中４−クロ
ロ−１−（２−メチルプロピル）−１，Ｈ−イミダゾＣ
４，５−ｃｌ　キノリン（０，８６ｇ）の溶液を１５０
°Ｃで２０時間鋼製ボンベに入れた。２０°Ｃに冷却後
、生成固体を）慮取し、メタノールで洗浄した。粗生産
物１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾＣ４，
５−ｃ）キノリン−４−アミンをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドから再結晶した。

４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２（ＩＨ）−二１−ノリ
ノン（２０６，１６ｇ）　、ｌ−リエチルアミン（１，
５２ｇ、１．５当量）及びトルエン（６２０ｍＥ）の混
合物に温度を５０°Ｃより下に維持するようにしてオキ
シ塩化リン（６１４ｇ、４当Ｍ）を加えた。ついで懸濁
液を１１０°Ｃで１１時間加熱した。

懸濁液を室温に冷却し、温度を５０℃より下に維持する
速度で水１．７β中に注いだ。有機相を除去し、水相を
トルエン（２Ｘ２５０ｍ／）で抽出した。

有機相を合し、水洗した（３Ｘ２５０ｍり。減圧上溶媒
を除去して、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、メ
タノール：クロロホルム−１：１（ν／Ｖ））で分析し
た場合１つのスボソ１〜を示す生産物２．４−ジクロロ
−３−ニトロキノリンを７０％のアッセイ補正収率（ａ
ｓｓａｙ−ｃｏｒｒｅｃｔｅｄｙｉｅｌｄ）で得た。

実施拠−■ ２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ
−４−キノリンアミン ２．４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１００ｇ）と
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルｌ、アミド（１８０ｍりの混合物
を攪拌し、トリエチルアミン（４２ｇ、４当量）を滴下
し、ついで２−メチルプロピルアミン（２１，５ｇ、０
．７当量）を滴下した。混合物をガスクロマトグラフィ
ーによって決定される反応の終結に至るまで室温で攪拌
した。

攪拌下に塩酸水（２５０ｍｐ、４Ｎ）を加えた。混合物
を攪拌し、約０℃に冷却して生産物を沈殿させた。沈殿
を濾過し、水洗し、減圧乾燥して約９０％の収率で２−
クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−ニトロ−４
−キノリンアミンを得た。

辻列−一％ ４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−↓上−イミ
ダゾ［４，５−ｃ）４．ム丈〜４−−−２−クロロ−Ｎ
’　−（２−メチルプロピル）−３，４−キノリンジア
ミン（３５ｇ）とオル１−ギ酸トリエチル（５２，３ｇ
、２．５当量）の懸濁液を１４５°Ｃで１０時間加熱し
、その間エタノールを留出除去した。混合物を室温に冷
却し、固体を濾過取得した。固体を塩酸（１’　ＯＯｍ
ｌｌ、　４　Ｎ）に溶解し、これを水酸化ナトリウムの
溶液に加えた。

沈殿を濾過し、水洗して生産物４−クロロ−１〜（２−
メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノ
リンを９２％の収率で得た。

去絡桝−上皇 １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５
−ｃ）キノリン−４−アミン４−クロロ−１−（２−メ
チルプロピル）−１Ｈ−イミダゾＣ４，５−Ｃ：ｌキノ
リン（６６ｇ）、メタノール（２６６：）及びアンモニ
ア（４６，２ｇ）の混合物を鋼製ボンベに入れ、１５０
　’Ｃに８時間加熱した。混合物を濾過し、固定を水洗
し、乾燥して生産物１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ
−イミダゾＣ４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを７０
％の収率で得た。

実流開−上上 ２−クロロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−３−二トロ
ー４−キノリンアミンのＬｉＬｇｌｌｆ４−ヒドロキシ
−３−ニトロ−２（ＩＨ）−キノリノン（１，０３１ｋ
ｇ）　、トリエチルアミン（１，０４５ｆｆ）及びｌ・
ルエン（３，６ｊ２）の懸濁液に４時間かけてオキシ塩
化リン（３，０６７ｋｇ、４当量）を加え、その間懸濁
液の温度を５０’ｃより下に維持した。ついで得られた
溶液を還流下（９５−１０’Ｏ℃）で１１時間加熱した
。還流後、混合物を２５℃に冷却し、水（６，５β）中
に温度を３５°Ｃより下に維持するように１．５時間か
りて注いだ。有機相を分離し、水相をトルエン（２×１
／２）で抽出した。合した有機相を水洗しく３×１β）
、濾過した。濾液にトリエチルアミン（４２８ｇ）を加
え、ついで２−メチルプロピルアミン（２６２，８ｇ）
を加えた。この２−メチルブロビルアミン含有溶液を５
０°Ｃで３時間加熱し、ついで２−メチルプロピルアミ
ン（４２ｇ）を追加し、反応物を３時間攪拌した。塩酸
（３７％水溶液、１．４１／）を加えた。懸濁液を室温
に冷却し、沈殿した生産物を濾取し、冷アセＩ・ン（３
ｐ）中でスラリー化し、水酸化ナトリウム（２０重量％
水溶液４．５β）で中和した。沈殿した生産物を濾過し
、水洗し、乾燥して黄色固体生産物２−りロローＮ−（
２−メチルプロピル）−３−ニトロ−４−キノリンアミ
ン（ガスクロマトグラフィーで純度９８％）を総括収率
５６％で得た。

実茄貨−よ−２− １−（（２−クロロ−３−ニトロ−４−キノリニル）ア
ミンクー２−メチル−２二ノ注パノール２．４−ジクロ
ロ−３−ニトロキノリン（実施例７から１１．５ｇ）　
、Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド（２５ｍｅ）及びトリ
エチルアミン（１当量）の溶液を調製した。この溶液に
、室温攪拌下に１−アミノ−２−メチル−２−プロパツ
ール（３，６ｇ）を滴下したところ反応温度が３５°Ｃ
に上昇した。添加終了後、反応物を５５°Ｃで１時間加
熱し、ついで室温に冷却した。水（５０ｍｌ）を加え、
得られた懸濁液を濾過した。固体生産物を水洗し、乾燥
して１−（（２−クロロ−３−ニトロ−４−キノリニル
）アミンクー２−メチル−２−プロパツール１２ｇを得
た。ｍ、ｐ、　１６４−１６７°Ｃ実画Ｉ津−１」− １＝Ｃ（３−アミノ−２−クロロ−４−キノリニル）ア
ミノシー２−メチル−４−プロバノーノ１１−〔２−ク
ロロ−３−二ｌ・ロー４−キノリニル）アミノコ−２−
メチル−２−プロパツール（実施例１２から１０ｇ）、
イソプロピルアルコール（１００ｍｆｆ）及び５％Ｐｔ
／Ｃ（０，４ｇ）の溶液を調性ポンへに入れ、水素圧（
２気圧）下で８時間静置した。触媒を濾過し、エタノー
ルで洗浄した。合した濾液から減圧下に溶媒を除去し、
残渣を塩酸水（４Ｎ、１００ｍｆｆ）に溶解した。溶液
を濾過し、濾液を水酸化ナトリウム水で塩基性にし、ク
ロロホルム（３Ｘ３０ｍｐ、）で抽出した。合した抽出
液から減圧下に溶媒を蒸発させて１−（（３−アミノ−
２−クロロ−４−キノリニル）アミノコ−２−メチル−
２−プロパツール７ｇを得た。ｍ、ｐ、１２１　１２３
°Ｃ分析値　Ｃ、３１−Ｉ　、　６ＣβＮ、、Ｏ：計算
値（％）Ｃ５８，８；　Ｔ−１６，１；　Ｎ　１５．８
実測値（％）　Ｃ５８，８；　Ｉ（６，０；　Ｎ　１５
．７実施忽　１４ ４−クロロ−α、α−ジメチルーＩ　Ｈ−イミダゾ　４
５−ｃ　キノリン−１−エタノールキシレン（５０＋＋
＋ｆ）及びオル１〜ギ酸トリエチル（５ｍｆｆ）中１−
（（３−アミノ−２−クロロ−４−キノリニル）アミノ
コ−２−メチル−２−プロパツール（実施例１３から５
ｇ）の懸濁液を薄層クロマトグラフィーによって測定さ
れる出発物質が残存しな（なるまで８０“Ｃで加熱した
。得られた溶液を冷却し、沈殿した生産物を濾過により
単離し、キシレン（３Ｘ１０ｍｆｆｉ）で洗浄した。

１０ガロン（米ガロンの場合約３８β、英ガロンの場合
約４５β）のガラス内張反応器中のメタノール（３２，
！Ｍ２．２５．７　ｋｇ）を７°Ｃに冷却した。

温度を２５゛Ｃより下に維持しつつ無水液体アンモニア
（６，０ｋｇ、１２．６当量）を加えた。溶液を７°Ｃ
に冷却し、イソブチレンオギシド（２，０２ｋｇ、２８
．０ｍｏｆｆ、１当量）を−度に加えた（発熱は検知さ
れなかった）。溶液を２−３時間かけて徐々に加熱して
６０℃とし、アスピレータ−でアンモニアを排出した。

ついで過剰のメタノールを６５−７０°Ｃで留去し、生
産物を大気圧下に分別蒸留した。第３の両分（頭部温度
１１８−１６０°Ｃ、ボット温度１４０−２００°Ｃ）
はガスクロマトグラフィーで純度９８．３％の１−アミ
ノ−２−メチル−２−プロパツール１．６９ｋｇ　（６
７，９％）を与えた。

手続補正書 ３．４．−１ 特許庁長官　植　松　　　敏　殿 １、事件の表示　　　平成２年特許願第３２８７３２号
２、発明の名称　　　ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ”Ｊ
キノリン類の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　　ライカー　ラボラトリ−スインコーホレー
テッド ４、代理人 ７、補正の内容　　　　別紙のとおり 願書に最初に添付した明細書の浄書 １、、Ｉ＋六１−亦笛什！翫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は炭素数１から約１０の直鎖もしくは分枝鎖アル
   キル；オレフィン不飽和結合が１位窒素から少なくとも
   １つの炭素原子で隔たっている炭素数３−約１０の直鎖
   もしくは分枝鎖アルケニル；オレフィン不飽和結合が１
   位窒素から少なくとも１つの炭素原子で隔たっており、
   置換基が低級アルキル、炭素数３−約６のシクロアルキ
   ル、及び低級アルキルによって置換された炭素数３−約
   ６のシクロアルキルよりなる群から選ばれる置換した炭
   素数３−約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル；置換
   基が低級アルキル、炭素数３−約６のシクロアルキル、
   及び低級アルキルによって置換された炭素数３−約６の
   シクロアルキルよりなる群から選ばれる置換した炭素数
   １−約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル；炭素数１−
   約６のヒドロキシアルキル；及び炭素数１−約６のジヒ
   ドロキシアルキルよりなる群から選ばれ、 各Ｒは低級アルコキシ、ハロゲン及び低級アルキルより
   なる群から独立に選ばれ、 ｎは０から２までの整数である（ただし、ｎが２の場合
   、Ｒ基は合わせて炭素数６以下とする）〕の化合物を製
   造する方法であって、式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ｒ及びｎは前記と同義である）の化合物と式 Ｒ＿１ＮＨ＿２ の化合物とを塩基を含有する溶媒中で反応させることよ
   りなる方法。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１は炭素数１から約１０の直鎖もしくは分枝鎖アル
   キル；オレフィン不飽和結合が１位窒素から少なくとも
   １つの炭素原子で隔たっている炭素数３−約１０の直鎖
   もしくは分枝鎖アルケニル；オレフィン不飽和結合が１
   位窒素から少なくとも１つの炭素原子で隔たっており、
   置換基が低級アルキル、炭素数３−約６のシクロアルキ
   ル、及び低級アルキルによって置換された炭素数３−約
   ６のシクロアルキルよりなる群から選ばれる置換した炭
   素数３−約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル；置換
   基が低級アルキル、炭素数３−約６のシクロアルキル、
   及び低級アルキルによって置換された炭素数３−約６の
   シクロアルキルよりなる群から選ばれる置換した炭素数
   １−約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル；炭素数１−
   約６のヒドロキシアルキル；及び炭素数１−約６のジヒ
   ドロキシアルキルよりなる群から選ばれ、 各Ｒは低級アルコキシ、ハロゲン及び低級アルキルより
   なる群から独立に選ばれ、 ｎは０から２までの整数である（ただし、ｎが２の場合
   、Ｒ基は合わせて炭素数６以下とする）〕の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ＿１は炭素数１から約１０の直鎖もしくは分枝鎖アル
   キル；オレフィン不飽和結合が１位窒素から少なくとも
   １つの炭素原子で隔たっている炭素数３−約１０の直鎖
   もしくは分枝鎖アルケニル；オレフィン不飽和結合が１
   位窒素から少なくとも１つの炭素原子で隔たっており、
   置換基が低級アルキル、炭素数３−約６のシクロアルキ
   ル、及び低級アルキルによって置換された炭素数３−約
   ６のシクロアルキルよりなる群から選ばれる置換した炭
   素数３−約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル；置換
   基が低級アルキル、炭素数３−約６のシクロアルキル、
   及び低級アルキルによって置換された炭素数３−約６の
   シクロアルキルよりなる群から選ばれる置換した炭素数
   １−約１０の直鎖もしくは分枝鎖アルキル；炭素数１−
   約６のヒドロキシアルキル；及び炭素数１−約６のジヒ
   ドロキシアルキルよりなる群から選ばれ、 各Ｒは低級アルコキシ、ハロゲン及び低級アルキルより
   なる群から独立に選ばれ、 ｎは０から２までの整数である（ただし、ｎが２の場合
   、Ｒ基は合わせて炭素数６以下とする）〕の化合物。