JPH0413660A

JPH0413660A - 新規２―アルケン―４―イニルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH0413660A
Application number: JP11792090A
Authority: JP
Inventors: Zenichi Iwazawa; 善一岩沢; Yoshimi Tsuchiya; 土谷　義巳; Yasushi Osada; 安史長田; Toshio Kamei; 亀井　敏夫
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1990-05-08
Filing date: 1990-05-08
Publication date: 1992-01-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１莱よΩ五月差！本発明は新規な２−アルケン−４−イニルアミン誘導体
に関し、更に詳しくは、医薬の分野、特には、哺乳動物
のスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻害し、且つ
、高コレステロール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症
の治療及び予防の分野で有用な２−アルケン−４−イニ
ルアミン誘導体及びその塩、並びにその用途に関するも
のである。

鷹東曳艮亘近年、人口の高齢化及び食生活の変化等により、動脈硬
化症並びにそれに伴う各程近及び脳動脈系疾患の発生頻
度の増加が指摘されている。この動脈硬化症の発生には
各種の要因が考えられているが、特には、血中コレステ
ロールの上昇が最も主要な危険因子の１つであると言わ
れている。事実、各種の作用機序を有する血中コレステ
ロール低下剤が開発され、既に、その一部は臨床的にも
応用されている［エイジェンツ・ユーズド・ツー・トリ
ート・ハイパーリピデミア、ドラッグ・エバリュエイシ
ョンズ・シックス・エディッション（ＡｇｅｎｔｓＵｓ
ｅｄ　　ｔｏ　　Ｔｒｅａｔ　　Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄ
ｅｍｉａ、　ＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎｓ　６ｔｈ
、　ｅｄｉｔｉｏｎ）、　９０３−９２６　（１９８６
）］。

また、これら血中コレステロール低下剤の中では、生体
内に於けるコレステロールの生合成阻害剤が、その明確
な作用機序と切れ味の鋭さで高い評価を受けている［プ
ロシーディング・ナショナル・アカデミ−・サイエンス
（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）。

７７、３９５７　（１９８０）］。しかし、現在知られ
ているコレステロール生合成阻害剤は、コレステロール
生合成過程の初期成いは後期の阻害剤であるため、コレ
ステロール生合成の阻害と同時に他の生理的に重要な種
々の生体産物の生成をも抑制したり、更には阻害により
生じる前駆体の蓄積が他の疾病の原因となる等の問題点
を有する。

本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
哺乳動物のコレステロール生合成系の中期に位置するス
クアレン・エポキシダーゼを選択的に阻害し、その結果
、既存のコレステロール生合成阻害剤とは作用機序が全
く異なる新たな血中コレステロール低下剤として有用で
あることを報告した［特願昭６３−２９６８４０号、欧
州特許公開３１８８６０号コ。なお、哺乳動物のスクア
レン・エポキシダーゼ阻害剤については、本発明者等に
係わる報告以外にも最近いくつかの報告が見られるが、
記載されている化合物の活性はいずれも著しく低いもの
である［ジャーナル・オブ・ケミカル・リサーチ・シッ
プセス（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（ｓ）
）、　１８−１９　（１９８８）　；ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、）。

月１．１５０８−１５１０　（１９８９）　；ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、）。

録、　２１５２−２１５８　（１９８９）　；特開昭６
４−３１４４号公報コ。

日が　・し　−と本発明の主たる目的は、既存のコレステロール生合成阻
害剤に比べて、より安全性が高（、且つ、優れた血中コ
レステロール低下作用を有する高コレステロール血症、
高脂血症、ひいては動脈硬化症の治療及び予防剤を提供
することにある。

・　　るための本発明者等は、先に、一連の置換アリルアミン誘導体が
、哺乳動物のスクアレン・エポキシダーゼを選択的に阻
害し、加えて、強力な血中コレステロール低下作用を有
することを報告した［特願昭６３−２９６８４０号、欧
州特許公開３１８８６０号］。今回、更に鋭意研究を重
ねた結果、下記一般式［Ｉ］で表される２−アルケン−
４−イニルアミン誘導体が、先に報告した化合物群に比
べて更に優れた薬効及び安全性を有することを発見し、
本発明を完成した。

即ち、本発明は一般式［式中、Δ、旦、Ω、回、旦、旦及びｑは酸素原子、硫
黄原子、カルボニル基、式ニーＣＨＲ”−で表される基
、式・−ＣＲ”＝で表される基又は式ニーＮＲＣ−で表
される基（ここで、Ｒ”、Ｒ”及びＲｏは水素原子又は
低級アルキル基を示す）を示し：！ｉはカルボニル基、
式・−ＣＨＲ’−で表される基又は式ニーＣＲ”＝で表
される基（ここで、Ｒ６及びＲｏは水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）を示し；Ｒｏは窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子からなる群から選ばれる１個〜４個のへテロ
原子を含む５員又は６員の複素環基を示し。

Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、シクロアルキル基又は低級ハロアル
キル基を示し：Ｒ３及びＲｏは水素原子、ハロゲン原子
又は低級アルキル基を示し、　Ｒ８及びＲ６は低級アル
キル基又は両者が結合して隣接する炭素原子と共にシク
ロアルカンを形成する基を示し、Ｒ７は水素原子、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。但し、Δ、旦
、ｇ、！２、旦、Ｅ及びｑは互いに２個以上を隔てた２
個又はΔ、Ω及びＱの３個が同時に酸素原子、硫黄原子
若しくは式ニーＮＲ’（式中、Ｒ’は前記の意味を有す
る）で表される基を示す場合を除き、２個以上が同時に
酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲ’−（式中、Ｒｏは
前記の意味を有する）で表される基ではなく、また、Δ
、旦、Ｃ，Ｄ。

旦、Ｆ、Ｇ及びＨは同時に３個以上がカルボニル基では
ない。また、Δ、旦、ｑ１Ω、旦、ＦＳＧ及びＨにより
形成される鎖中に二重結合及び酸素原子、硫黄原子又は
式ニーＮＲｃ−（式中、Ｒｅは前記の意味を有する）で
表される基が共存する場合、両者は互いに隣接しないっ
て表される２−アルケン−４−イニルアミン誘導体及び
その無毒性塩並びにそれ等化合物の高コレステロール血
症、高脂血症及び動脈硬化症の処置における用途を提供
するものである。

次に、この明細書の記載において言及される各種用語の
定義及びその具体的な例について説明する。

［低級１なる語は、この語が付された基又は化合物の炭
素数が６個以下、好ましくは５個以下であることを意味
するのに用いる。従って、低級アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｍ−
ブチル基、ペンチル基等の炭素数１個〜５個の直鎖又は
分岐状のアルキル基が挙げられ、また、低級アルケニル
基としては、例えばアリル基、ｌ−メチル−２−プロペ
ニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル
基等の炭素鎖中に１個の二重結合を有する炭素数３個〜
５個の直鎖又は分岐状のアルケニル基が挙げられ、更に
、低級アルキニル基としては、例えばプロパルギル基、
２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基等
の炭素鎖中に１個の三重結合を有する炭素数３個〜５個
の直鎖又は分岐状のアルキニル基が挙げられ、また、低
級アルコキシ基としては、好ましくはメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基
、インブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基又はｍｌ−ブト
キシ基等の炭素数１個〜４個の直鎖又は分岐状のアルコ
キシ基が挙げられる。シクロアルカンとは炭素数３個〜
６個のシクロアルカンを意味し、具体的にはシクロプロ
パン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサ
ンが挙げられ、また、シクロアルキル基とは、炭素数３
個〜７個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシク
ロプロピル基、シクロブチル基、ンクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロへブチル基等が挙げられる。ハ
ロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は
ヨウ素原子を意味し、低級ハロアルキル基とは、具体的
にはトリフルオロメチル基、２，２．２−）リフルオロ
エチル基、２−フルオロ−１−メチルエチル基等の１個
〜３個のハロゲン原子を有する炭素数１個〜４個の直鎖
又は分岐状の低級アルキル基が挙げられる。

次に、前記一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物を更
に具体的に開示するため、式［１］に於いて用いられる
各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に
説明する。

Ｒ１で示されつる窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
なる群から選ばれる１個〜４個のへテロ原子を含む５員
又は６員の複素環基としては、例えばピロリル基、フリ
ル基、チエニル基、オキサシリル基、イソオキサシリル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基
、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、
ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基、トリアジニル基等の芳香族複素環基、例えばジ
ヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニ
ル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリ
ジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニ
ル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾ
リニル基、イソチアゾリジニル基、１．２−ジチオラニ
ル基、ｌ、３−ジチオラニル基、１．２−ジチアニル基
、工、３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テ
トラヒドロチオピラニル基、１．４−ジチアニル基、１
．４−ジチアニル基、ｌ、４−オキサチイニル基又はチ
オモルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられ、
このうち、チエニル基、ピロリル基、オキサシリル基、
インオキサシリル基、チアゾリル基、インチアゾリル基
、イミダゾリル基、ピリジル基又はジヒドロチエニル基
等が好ましく、更に、特には３−チエニル基、１ピロリ
ル基、５−オキサシリル基、４−イソオキサシリル基、
５−イソオキサシリル基、４−チアゾリル基、５−チア
ゾリール基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリ
ル基、５−イソチアゾリル基、３−ピリジル基、２．３
−ジヒドｏ−４−チエニル基、２．５−ジヒドロ−３チ
エニル基等が好ましい。

Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、シクロアルキル基又は低級ハロアル
キル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基
、インプロピル基、ブチル基又はイソブチル基等の炭素
数１個〜４個の直鎮又は分岐状の低級アルキル基、例え
ばアリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メ
チル−２−プロペニル基又は２−ペンテニル基等の炭素
数３個〜５個の直鎖又は分岐状の、低級アルケニル基、
例えばプロパルギル基、２−ブチニル基、３〜ブチニル
基又は２−ペンチニル基等の炭素数３個〜５個の直鎖又
は分岐状の低級アルキニル基、例えばシクロプロピル基
、シクロブチル基又はシクロペンチル基等の炭素数３個
〜５個のシクロアルキル基、例えば２−フルオロエチル
基、２，２．２−トリフルオロエチル基又は２〜フルオ
ロ−１〜メチルエチル基等の１個〜３個のハロゲン原子
を有する炭素数１個〜４個の直鎖又は分岐状の低級ハロ
アルキル基が好ましく、このうち、特に、メチル基、エ
チル基、プロピル基が好ましい。

Ｒ３及びＲ゛は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基を示し、好ましいハロゲン原子としては、例えばフ
ッ素原子又は塩素原子を挙げることができ、また、好ま
しい低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基
、プロピル基等の炭素数１個〜３個の直鎖の低級アルキ
ル基を挙げることができ、このうち、特に、水素原子、
フッ素原子、メチル基が好ましい。

Ｒ６及びＲ６は低級アルキル基又は両者が結合して隣接
する炭素原子と共にシクロアルカンを形成する基を示し
、好ましい低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基又はブチル基等の炭素数１個〜４
個の直鎖の低級アルキル基を挙げるこ・とができ、また
好ましいシクロアルカンとしては、例えばシクロプロパ
ン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン
等の炭素数３個〜６個のシクロアルカンを挙げることが
できる。このうち、特に、Ｒ５及びＲ６の置換基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基又は隣接する炭素
原子と共にシクロプロパン環を形成する基が好ましく、
更にメチル基が最も好ましい。

Ｒ７−は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示し、好ましい低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｌ−ブ
チル基又はペンチル基等の炭素数１個〜５個の直鎖又は
分岐状の低級アルキル基を挙げることができ、好ましい
低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基、インブ
トキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ
基等の炭素数１個〜４個の直鎖又は分岐状のアルコキシ
基を挙げることができる。このうち、特に、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基が好ま
しく、更にメチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキ
シ基が最も好ましい。

前記式［Ｉ］の２−アルケン−４−イニルアミン誘導体
は、酸付加塩の形で存在することができ、そのような酸
付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩若しくはリン酸
塩等の無機酸塩；又は、例えばＰ−トルエンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュ
ウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩若しくはマレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、特に
製薬掌上許容され得る無毒性の塩が好ましい。また、本
発明の一般式［１］の化合物は、その置換基の態様によ
フては、幾何異性、ジアステレオ異性、光学異性等の立
体異性体が存在する場合があるが、本発明は、これ等全
ての立体異性体をも包含する。

次に、本発明に係わる化合物の一般的製造法について説
明する。

本発明化合物［１コは種々の方法により製造することが
できるが、その中で通常用いられる代表的製造法を示せ
ば以下の通りである。

（製法ｌ）（製法２）（製法３）［式中、Ｚは脱離基を示し：Ｒ２１は低級アルキル基、
低級アルケニ・ル基、低級アルキニル基、シクロアルキ
ル基又は低級ハロアルキル基を示し：また、Δ、旦、Ｃ
，Ｄ、旦、Ｆ、Ｇ、Ｈ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ“、Ｒ５
、Ｒ６及びＲ７は前記の意味を有するコ式中、Ｚで示される脱離基としては、具体的には、例え
ば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン
原子又はメタンスルホニルオキシ基若しくはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基が挙
げられる。

上記製法１〜３は、いずれも有機合成化学の分野でよ（
知られた二級アミン類のアルキル化反応であり、殆んど
全ての本発明化合物［１］の合成に使用できる最も一般
的な製法である。本製法にょれば、本発明の目的化合物
［Ｉ］及び［■“］は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳
香族炭化水素；例えばエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン若しくはジオキサン等のエーテル類：例えば塩化メ
チレン、クロロホルム若しくはジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素：例えばエタノール若しくはイソプロパ
ツール等のアルコール類ニジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド又はそれらの混合物
を使用して、通常、一般式［Ｒ１、［Ｖ］又は［ＶＩ］
で表される二級アミン類に、一般式［１［［、］、［Ｉ
Ｖ］又は［■］で表されるアルキル化剤を等モル又は少
過剰反応させることにより、製造することができる。

この際の反応条件としては、反応温度は一般に一２０℃
から溶媒の沸点まで、好ましくは０°Ｃ〜１５０℃まで
であり、また反応時間は、通常、５分間〜１０日間、好
ましくは１〜２４時間とすることができる。また、この
反応では、反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行
なうことが有利であり、その際使用される塩基としては
、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム若しくは水
素化カリウム等の水素化アルカリ金属１例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化カルシウム等
のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物：例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナ
トリウム等の炭酸アルカリ金属塩；又は例えばトリエチ
ルアミン若しくはピリジン等の有機アミン類等が挙げら
れる。これら塩基の使用量は、般には、各原料化合物に
対して等モルか又は過剰量、好ましくは１〜２モルであ
る。

（製法４）（製法５）［式中、Ｌは酸素原子、硫黄原子又は式ニーＮＲ“−（
式中、Ｒｏは前記の意味を有する）で表される基を示し
、Ｑ’及びＱ２並びにｑ及びＱ４は各々両者でΔ、旦、
Ｑ−１旦・Ｅ及びｑ（ここで・Δ・旦・Ｃ，Ｄ、Ｅ・Ｆ
及びＱは前記の意味を有する）のいずれが１つがしくこ
こで、Ｌは前記の意味を有する）である場合の残りの基
を示し、旦、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ
７及びＺは前記の意味を有する］上記製法４及び６は、Δ、旦、Ｑ１Ω、旦、Ｆ及びΩで
形成される鎖中に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子等の
へテロ原子を含む本発明化合物［Ｉｌｌ〕及び［Ｉ８］
の一般的製法である。これら製法は、対象とされる化合
物の構造、即ち含有されるヘテロ原子の種類とそれに隣
接する基の種類により、ニーチル類、スルフィド類、ア
ミン類、エステル類、チオエステル類及びアミド類に分
類することができ、それらはそれぞれの化合物に応じた
有機合成化学の分野でよく知られる一般的製法により製
造することができる。

即ち、一般式［Ｉ′］及び〔Ｉ゛］に於いてヘテロ原子
として酸素原子、硫黄原子又は窒素原子をそれぞれ介在
し、それに隣接する双方の基が式ニーＣＨＲ”（式中、
Ｒｏは前記の意味を有する）で表される基（但し、Ｑ’
及びＱ４は単結合であってもよい）で形成されるエーテ
ル類、スルフィド類又はアミン類の場合、通常、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中、般式［■］又は［ＸＩ］で
表されるヒドロキシ誘導体、メルカプト誘導体又はアミ
ノ誘導体に、一般式［ＩＸ］又は［Ｘ］で表される反応
性誘導体のうち対応する化合物を、等モル或いは少過剰
反応させることにより製造することができる。この際使
用できる反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン
若しくはキシレン等の芳香族炭化水素；例えばエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエ
ーテル類；例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；例えば−アセ
トン等のケトン類：例えば酢酸エチル等のエステル類：
例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はそれらの
混合物が挙げられる。反応条件としては、反応温度は一
般に一７０℃から溶媒の沸点まで、好ましくは０℃〜１
５０℃までであり、また反応時間は、通常、１０分間〜
４８時間、好ましくは１〜２４時間とすることができる
。また、この反応では、反応を円滑に進めるために塩基
の存在下に行なうことが有利であり、その際使用される
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウ
ム若しくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属：例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化
カルシウム等のアルカリ金属苦しくはアルカリ土類金属
水酸化物：例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しく
は炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属塩；又は例
えばトリエチルアミン若しくはピリジン等の有機アミン
類等が挙げられる。これら塩基の使用量は、一般には、
各原料化合物に対して等モルか又は過剰量、好ましくは
１〜２モルである。

次に、一般式［１ｂ］及び［Ｉ６］に於いてヘテロ原子
として同じく酸素原子、硫黄原子又は窒素原子をそれぞ
れ介在し、それに隣接する双方の基がカルボニル基及び
式ニーＣＨＲ’−（式中、Ｒ１は前記の意味を有する）
で表される基（但し、Ｑｌ及びＱ４は単結合であっても
よい）であるエステル類、チオエステル類及びアミド類
の合成について記載する。

これ等化合物の合成も有機化学の領域でよく知られたエ
ステル体、チオエステル体又はアミド体の一般的合成法
により容易に行なうことができる。具体的には、通常、
反応に関与しない溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、
ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル
、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシド等の有機溶媒、或いはこれ等と
水との混合溶媒を使用して、一般式［■］又は［ＸＩ］
で表されるヒドロキシ誘導体、メルカプト誘導体又はア
ミノ誘導体に、一般式［ＩＸ］又は［Ｘ］で表される化
合物の中から対応する酸クロリド、酸無水物等のカルボ
ン酸の反応性誘導体を、等モル或いは少過剰反応させる
ことにより製造することができる。

この際の反応条件としては、反応温度は一般に一２０℃
から溶媒の沸点まで、好ましくは０℃〜１００℃までで
あり、また反応時間は、通常、５分間〜ｌＯ日間、好ま
しくは１０分間〜２４時間とすることができる。また、
この反応では、反応を円滑に進めるために塩基の存在下
に行なうことが有利であり、その際使用される塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しく
は水酸化カルシウム等のアルカリ金属若しくはアルカリ
土類金属水酸化物：例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム若しくは炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属塩
；又は例えばトリエチルアミン若しくはピリジン等の有
機アミン類等が挙げられる。これら塩基の使用量は、一
般には、各原料化合物に対して等モルか又は過剰量、好
ましくは１〜２モルである。

（製法６）（製法７）［式中、Ｑ及びＱ６並びにＱ７及びＱは前記で定義され
たΔ、旦、ＣＳＤ、　Ｅ、Ｅ及びｑの中で隣接するいず
れか二つが一緒になって式ニーＣＨ，ＮＨ−で表される
基又は式ニーＮＨＣＨ，−で表される基を形成する場合
の残りの基を示シ、Ｈ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
１Ｒ１及びＲ７は前記の意味を有する］上記製法６及び７はΔ、旦、ｇ、！２、旦、Ｅ及びｑで
形成される鎖中に式ニーＣＨ２ＮＨ−で表される基又は
式ニーＮＨＣＨ，−で表される基を有する本発明の化合
物［１１］及び［Ｘ０コの製法である。本製法は、例え
ば、予めベンゼン、テトラヒドロフラン又はアルコール
中で、化合物［Ｘ［［］又は［ＸＶ］に等量の化合物［
ＸＩＩＩ］又は［Ｗ］を室温で１〜３時間反応させてイ
ミンを形成させた後、還元することにより行なわれる。

この時使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化
アルミニウムリチウム等がある。また、この際の還元条
件としては、例えば等モル又は過剰モルの還元剤を用い
、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中で
、θ℃〜室温下に１〜６時間反応させる方法等がある。

（製法８）［Ｔワ　　　　　　　　へ（製法９）［式中、Ｍは式コーＰ（Ｃ，ル）、・ＨＧ　（式中、Ｇ
はハロゲン原子を示す）又は式ニーＰ（ＯＲ’）！　（
式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す）で表される基を示
し、Ｑ９及びＱＩＯ並びにＱｌ＋及びＱ１２は前記で定
義されたΔ、旦、Ｃ，Ｄ、　Ｅ、ＦＳＧ及び旦の中で隣
接するいずれか二つが一緒になって低級アルキル基で置
換されていてもよい二重結合を形成する場合の残りの基
を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ’及
びＲ１は前記の意味を有する］上記製法８及び９は、Δ、旦、Ｃ，Ｄ、旦、Ｆ、Ｇ及び
旦で形成される鎖中に二重結合を有する本発明化合物［
Ｉ「］及び［Ｉ’］の一般的製法である。

即ち、一般式［ＸＶ［］又は［ＸＩＸ］で表されるホス
ホニウム塩又はホスホネートに、反応に関与しない溶媒
中、一般式［Ｘ■］又は［Ｘ■］で表されるアルデヒド
類又はケトン類を、等モル又は少過剰反応させることに
より製造することができる。この際使用される溶媒とし
ては、例えばホスホニウム塩誘導体の場合はテトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド等が好ましく、ホスホ
ネート誘導体の場合はテトラヒドロフラン、ベンゼン、
トルエン等が好ましい。また、原料としてホスホニウム
塩誘導体を使用する場合は塩基を加えることが好ましく
、その際の塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム又はブチルリチウム等が挙げられる。反
応条件は使用される反応種により大幅に異なるが、反応
温度及び反応時間は、例えば−７０℃〜２００℃、１０
分間〜２４時間とすることができる。

ところで、上記製法において、原料として使用される式
［］、［■コ、［Ｖ［］、［ＩＫ］、［Ｘ１コ、［ＸＩ
Ｉ！］、［ＸＶ］、［Ｘ■］及び［ＸＩＫ］の化合物中
に、反応に関与する水酸基、メルカプト基又はアミノ基
とは別に、水酸基又はアミン基等の反応性官能基が共存
する場合、必要があればこれら反応性官能基を適宜保護
した後に反応を行ない、反応後にこれら保護基を脱離す
ることができる。その際使用される保護基としては、酸
性又はアルカリ性条件下での加水分解により容易に脱離
されるもの、例えばメトキシメチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、トリチル基、ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）
シリル基、ホルミル基、アセチル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｒ−ブトキンカ
ルボニル基等が挙げられる。

以上の工程で得られる本発明の目的化合物［Ｉ］は、例
えばカラムクロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶等
を単独又は適宜組み合せて行なうことにより単離精製す
ることができる。更に、必要により、一般式［Ｉ］で表
される本発明の化合物の遊離塩基をその酸付加塩に変換
したり、またその逆に酸付加塩をその遊離塩基に変換す
ることができる。式［Ｉ］の化合物の遊離塩基をその酸
付加塩に変換する工程、また、酸付加塩をその遊離塩基
に変換する工程は、それぞれに対応する酸又は塩基を用
いて通常の方法により容易に行なうことができる。

上記製法１〜９で用いられる原料化合物［旧〜［ＸＩＸ
］は、市販品として購入するか又は特開昭６３−５０５
９号公報に記載の製法、本発明者等が先に報告した製法
［特願昭６３−２９６８４０号、欧州特許公開３１８８
６０号、特願平１−２９１００８号公報参照］、或いは
本出願の参考例に記載した製法又はそれらに準する方法
等により製造入手することができる一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物は、哺乳動物の
スクアレン・エポキシダーゼを極めて選択的、且つ、強
力に阻害し、抗高コレステロール血症剤、抗高脂血症剤
、ひいては抗動脈硬化剤としての用途が期待される有用
な化合物である。

このことを立証するために、以下に試験例を挙げて説明
する。

試験例スクアレン・エポキシ　−ゼ（１）ヒト　スクアレン・エポキシダーゼの調製ヒトの
スクアレン・エポキシダーゼをジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー〇、　ＢｉｏｌＣｈｅｍ、）
、第２４５巻、第１６７０頁（１９７０年）、同第２５
０巻、第１５７２頁（１９７５年）に記載の方法に準じ
て調製する。

即ち、ヒユーマン　へバトーマ（Ｈｅｐ−Ｇ２）細胞を
５％二二酸化炭素台空気下３７℃で培養する。

培養終了後、細胞をかき取り遠心分離により採取する。

０．１Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＨＣ４’緩衝液（ｐＨ７，５）に
懸濁しくＩ　Ｘ　１０’ｃｅｌｌ／ｍｊ）ホモジナイズ
し、９７５０Ｘｇで１０分間遠心分離する。得られた上
清をさらに１１０５０００Ｘで１時間遠心分離し、次い
で沈渣を０．１Ｍ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７，
５）で洗浄した後、１０５０００Ｋｇで１時間遠心分離
する。得られたミクロソームを、蛋白量２０ｍｇ／ｍｊ
になるよう０．１Ｍ　ＴｒＬｓ−ＭＣＩ緩衝液（ｐＨ７
，５）に懸濁し、水冷下１％トリトンＸ−１００の存在
下、撹拌して可溶化する。この可溶化処理後、１ｍＭ　
ＥＤＴＡ及び１ｍＭジチオスレイ、トールでトリトンＸ
−１００濃度を０．１２５％に希釈し、１１０５０００
Ｘで１時間遠心分離する。得られた上清をスクアレン・
エポキシダーゼ画分として、後記の試験に使用する。

（２）ヒト　スクアレン・エポキシダーゼ活性の測定法ヒトのスクアレン・エポキシダーゼ活性の測定は、ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）、第２４５巻、第１６７０頁
（１９７０年）に記載の方法に準じて行なう。

即ち、（１）で調製したスクアレン・エポキシダーゼ画
分の０．２ｍ４　［蛋白量０．４ｍｇ、　０．１％トリ
トンＸ−１００，２０μＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣ／緩衝液（
ｐＨ７，５）コ、１００μＭ　ＦＡＤ、１ｍＭ　ＮＡＤ
ＰＨ，１ｍＭ　ＥＤＴＡ及び８μＭ３Ｈ−スクアレンー
トウイーン８０懸濁液からなる溶液に試験薬剤のジメチ
ルスルホキシド溶液３４を加え、全量を０．３ｍｌとし
、３７℃で６０分間振盪反応させる。１０％水酸化カリ
ウム−メタノール溶液０．３ｍｆを加えて反応を停止さ
せ、７５℃で１時間加熱する。次いで非ケン化物賀を石
油エーテルで抽出した後、窒素気流下濃縮乾固する。得
られた残渣を少量のエチルエーテルに溶かしてＰｒｅ−
ｃｏａｔｅｄ　　Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ　　ＴＬＣにスポ
ットし、ベンゼン−酢酸エチル（９９，５：　０．５）
で展開する。なお、生成した３Ｈ−スクアレン−２，３
−エポキシドのＴＬＣにおける位置はエルゴステロール
アセテートをマーカーとして確認し、ＴＬＣの８Ｈ−ス
クアレン−２，３−エポキシド部分を切り取る。該ＴＬ
Ｃ片はトルエン系シンチレータ−に浸し、液体ンンチジ
ーションカウンターで測定する。これにより、本発明化
合物のスクアレン・エポキシダーゼに対する５０％阻害
濃度（ＩＣ，値）を求め、その結果を次の表に示す。

表　ヒト　スクアレン・エポキシダーゼ阻害作用以上の
結果から明らかな如（、本発明の化合物はスクアレン・
エポキシダーゼを強力に阻害して、コレステロールの生
合成を阻害することから、コレステロールの生合成機構
の先進により惹起される各種疾患、例えば肥満、高脂血
症及び動脈硬化症等の疾患の治療及び予防に有効である
。また本発明化合物のスクアレン・エポキシダーゼ阻害
作用は、真菌等には認められず哺乳動物に特異的である
こと、更に毒性も低いことから、本発明は医薬の分野で
極めて有用である。

本発明の式［１］の化合物は、経口又は非経口的に投与
することができ、そしてそのような投与に適する形態に
製剤化することにより、高コレステロール血症、高脂血
症及び動脈硬化症等の治療及び改善に供することができ
る。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投
与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて
各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添
加剤としては、製剤分野に於いて通常用いられる各種の
添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖
、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワッ
クス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ンルビトール
、ンルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質
無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ア
ラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレング
リコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル
シクロデキストリン等が挙げられる。

これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形には
、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは全開
等の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル剤
若しくは注射剤等の液体製剤があり、これらは、製剤分
野に於ける通常の方法に従って調製することができる。

なお、液体製剤にあっては、同時に水又は他の適当な媒
体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に
注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液
に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。

これらの製剤は、本発明化合物を全薬剤１．０〜１００
重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有す
ることができる。これらの製剤は、また、治療上有効な
他の化合物を含んでいてもよい。

本発明の化合物を抗高脂血症剤、抗動脈硬化剤又は抗高
コレステロール血症剤として使用する場合、その投与量
及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度
及び目的とする治療効果の種類と範囲等により異なるが
、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜
２０ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の
場合は、０．００１〜２　ｍ　ｇ　／ｋｇを１〜数回に
分けて投与するのが好ましい。

以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、もとより本発明はこれらの実施例及び参考
例に限定されるものではない。

実施例１鳳（Ｅ）−２−［２−［３−（３−チエニル）−２−プロ
ペニルオキシ］エトキシコニチルメタンスルホネート２
４０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、（Ｅ
）−Ｎ−エチル−６，６−シメチルー２−ヘプテン−４
−イニルアミン塩酸塩２３８ｍｇ、炭酸カリウム３２５
ｍｇ及びヨウ化カリウム１３０ｍｇを加え９０℃で１時
間撹拌する。溶媒を留去後残渣にエチルエーテルと水を
加えて抽出し、有機層を水洗後無水硫酸マグネシウムに
より乾燥する。溶媒を留去し、残渣を中圧液体クロマト
グラフィー［カラム＋　Ｌｏｂａｒ　ｃｏｌｕｍｎｓｉ
ｚｅ　Ｂ、　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　　Ｓｉ　６０Ｆ　
（メルク社製）、溶出溶媒、ヘキサン／酢酸エチル＝５
／１→ｌ／２］により精製すれば、淡黄色油状の表題化
合物３４　ｍ　ｇが得られる。

ＩＲシ：：ｃｍ−’　：　　２９６Ｂ、　２８６６、１
７４６．１４５８゜１３６５、１２４２．１１２２．９
８６．７６５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．０２　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７．１Ｈｚ）。

１．２３　（９Ｈ，ｓ）、　２．５６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
　＝　７．１Ｈｚ）２．６８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　６
．１Ｈｚ）、３．１７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝　５．９Ｈｚ）、　３．５６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　
＝　６．１Ｈｚ）３．６３　（４Ｈ，ｓ）、　４．１５
　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ。

１．６Ｈｚ）、　５．６３　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　１
５．５Ｈｚ、１．６Ｈｚ）６．０５　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ
　＝　１５．５Ｈｚ、６．１Ｈｚ）、　６．１４（ｌＨ
，ｄｔ、Ｊ　＝　１５．８Ｈｚ、５．９Ｈｚ）、　６．
６１　（ＩＨｄ、Ｊ　−１５，８Ｈｚ）、　７．１５　
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　２．６Ｈｚ１．６Ｈｚ）、７．
２０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ４．６Ｈｚ）７．
２４−７．２７　（ｌＨ，ｍ）原料化合物の（Ｅ）　−２−［２−［３−（３−チエニ
ル）−２−プロペニルオキシ］エトキシ］エチルメタン
スルホネートに代えて９−（３−チエニル）ノニルプロ
ミドを用い、他は実施例１と同様な反応を行なって、実
施例２の化合物を得た。

実施例２ＩＲシ：：ｃｍ−’　：　２９６８．２９３２．２８５
４．２８００．１３６５゜１２６６　９６０．７７１ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ：　１．０１　（３Ｈ，ｔ
、Ｊ　＝　７．１Ｈｚ）。

１．２４　（９Ｈ，ｓ）、　１．２５−１．４８　（Ｉ
ＯＨ，ｍ）１．５５−１．６９　（４Ｈ，ｍ）、　２．
４０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７．６Ｈｚ）。

２．５１　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．６２
　（２Ｈｔ、Ｊ　＝　７．７Ｈｚ）、　３．１２　（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　６．５Ｈｚ１．５Ｈｚ）、　５．６
２　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　１５．９Ｈｚ、１．５Ｈｚ
）６．０６　　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　＝　１５．９Ｈｚ、
６．５Ｈｚ）６．９０−６．９４　（２Ｈ，ｍ）、７．
２３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝　４．９Ｈｚ、２．９Ｈｚ）実施例３（Ｅ）　−６−（３−チエニル）−５−へキセニルクロ
リド４３ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、
（Ｅ）　−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−シメチルー２−
ヘプテン−４−イニル）エチレンジアミン９０　ｍ　ｇ
　ｓ炭酸カリウム３０ｍｇ及びヨウ化カリウム３６ｍｇ
を加え１００℃で３時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣
に酢酸エチルと水を加えて抽出後、有機層を飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［
ワコーゲルＣ−２００，２０ｇ、溶出溶媒　。

クロロホルム／メタノール＝　１５／ｌ］により精製す
れば、淡黄色油状の表題化合物３０　ｍ　ｇが得られる
。

ＩＲν：：ｃｍ−’：２９６８．　１４５５，１２６３
，１１５２゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ：　１．００　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７．１Ｈｚ）。

１．２３　（９Ｈ，ｓ）、１．４４−１．６５　（４Ｈ
，ｍ）２．２０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　
２．５１　（２Ｈｑ、Ｊ　＝　７．１Ｈｚ）、　２．５
３−２．７２　（６Ｈ，ｍ）３．１０　（２Ｈ，ｄｄ、
Ｊ　＝　６．２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）。

５．６１　（ＩＨ，ｄｔｊ　＝　１５．９Ｈｚ、１．５
Ｈｚ）、　５．９７−６．１３　（２Ｈ，ｍ）、　６．
４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１５．９Ｈｚ）。

７．０５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１．２Ｈｚ
）、　７．１７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　４．８Ｈｚ、１
．２Ｈｚ）、　７．２２−７．２６（ＩＨ，ｍ）以下に参考例を記載し、上記実施例中で使用された原料
化合物の一般的合成法を説明する。

参考例１ ■ ジエチレングリコール３．９ｇをテトラヒドロフラン２
．５ｍｌに溶解し、６０％油性水素化ナトリウム１５０
ｍｇを加え１０分間撹拌後、（Ｅ）　−３−（３−チエ
ニル）−２−プロペニルプロミド５００　ｍ　ｇのテト
ラヒドロフラン溶液２．５ｍｌを加え更に１時間撹拌す
る。溶媒を留去し常法により後処理したのち、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲルＣ−３
００３０ｇ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／ｌ
→１／２］にて精製すれば、淡黄色油状の（Ｅ）　−２
−［２［３−（３−チエニル）−２−プロペニルオキシ
］エトキシ］エタノール３５７　ｍ　ｇが得られる。

上記のアルコール体１８０ｍｇを酢酸エチル１．８ｍｌ
に溶解し、水冷下、トリエチルアミン３．３ｍ７及びメ
タンスルホニルクロリド０．０７ｍ／を加え室温で３０
分間撹拌する。析出物を濾別し溶媒を留去すれば淡黄色
油状の表題化合物が定量的収率で得られる。

参考例２９−３−チエニル　　ニルブロミ　゛の１．８−ジブロ
ムオクタン２．０ｇをトルエン３０ｍ１に溶解し、トリ
フェニルホスフィン１．９ｇを加え一夜加熱還流する。

沈殿物を分離し、粗製の８−ブロムオクチルトリフェニ
ルホスホニウムプロミドを得る。

上記のホスホニウム塩７１０ｍｇをテトラヒドロフラン
１０ｍ７に溶解し、水冷下、１５％ｎ−ブチルリチウム
−ヘキサン溶液０．８ｍ／を加え４５分間撹拌後、更に
３−チオフェンカルバルデヒド１４９ｍｇのテトラヒド
ロフラン（５ｍ／）溶液を加え室温で２時間撹拌する。

氷水を加え常法により後処理したのち、得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ワコーゲル
Ｃ−２００，１０ｇ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
＝　１００／１］にて精製すれば、無色油状物として９
−（３−チエニル）−８−ノネニルプロミドの（Ｅ）体
と（Ｚ）体の混合物４３　ｍ　ｇが得られる。

上記のプロミド体１９ｍｇをエタノール２ｍｌに溶解し
、１０％パラジウム−炭素３ｍｇの存在下、常温常圧で
２時間接触還元する。触媒を濾別後溶媒を留去すれば、
淡黄色油状の表題化合物が定量的取立ｌ■Ｂ九果本発明化合物は、哺乳動物のスクアレン・エポキシダー
ゼを阻害することによりコレステロールの生合成を阻害
し、血中コレステロール値を低下させる。従って、コレ
ステロールの過剰に起因する疾患、例えば肥満、高脂血
症、動脈硬化症並びにそれらに附随する心臓疾患及び脳
疾患等の治療及び予防剤として有効性が期待できる。

特許出願人　　萬有製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ I ］［式中、￥Ａ￥、￥Ｂ￥、￥Ｃ￥、￥Ｄ￥、￥Ｅ￥、￥
Ｆ￥及び￥Ｇ￥は酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、
式：−ＣＨＲ＾ａ−で表される基、式：−ＣＲ＾ｂ＝で
表される基又は式：−ＮＲ＾ｃ−で表される基（ここで
、Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃは水素原子又は低級アルキ
ル基を示す）を示し；￥Ｈ￥はカルボニル基、式：−Ｃ
ＨＲ＾ｄ−で表される基又は式：−ＣＲ＾ｅ＝で表され
る基（ここで、Ｒ＾ｄ及びＲ＾ｅは水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）を示し；Ｒ＾１は窒素原子、酸素原子
及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個〜４個のヘテ
ロ原子を含む５員又は６員の複素環基を示し：Ｒ＾２は
水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、シクロアルキル基又は低級ハロアルキル基
を示し；Ｒ＾３及びＲ＾４は水素原子、ハロゲン原子又
は低級アルキル基を示し；Ｒ＾５及びＲ＾６は低級アル
キル基又は両者が結合して隣接する炭素原子と共にシク
ロアルカンを形成する基を示し；Ｒ＾７は水素原子、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。但し、￥Ａ
￥、￥Ｂ￥、￥Ｃ￥、￥Ｄ￥、￥Ｅ￥、￥Ｆ￥及び￥Ｇ
￥は互いに２個以上を隔てた２個又は￥Ａ￥、￥Ｄ￥及
び￥Ｇ￥の３個が同時に酸素原子、硫黄原子若しくは式
：−ＮＲ＾ｃ−（式中、Ｒ＾ｃは前記の意味を有する）
で表される基を示す場合を除き、２個以上が同時に酸素
原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｃ−（式中、Ｒ＾ｃは
前記の意味を有する）で表される基ではなく、また、￥
Ａ￥、￥Ｂ￥、￥Ｃ￥、￥Ｄ￥、￥Ｅ￥、￥Ｆ￥、￥Ｇ
￥及び￥Ｈ￥は同時に３個以上がカルボニル基ではない
。また、￥Ａ￥、￥Ｂ￥、￥Ｃ￥、￥Ｄ￥、￥Ｅ￥、￥
Ｆ￥、￥Ｇ￥及び￥Ｈ￥により形成される鎖中に二重結
合及び酸素原子、硫黄原子又は式：−ＮＲ＾ｃ−（式中
、Ｒ＾ｃは前記の意味を有する）で表される基が共存す
る場合、両者は互いに隣接しない］で表される２−アル
ケン−４−イニルアミン誘導体及びその無毒性塩。
（２）Ｒ＾１がピロリル基、フリル基、チエニル基、オ
キサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキ
サジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、
テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリダジ
ニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル
基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピ
ロリニル基、ピロリジニル基、オキサゾリニル基、オキ
サゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾ
リジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソ
チアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−ジチ
オラニル基、１，３−ジチオラニル基、１，２−ジチオ
リル基、１，３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロチオピラニル基、１，４−ジチアニル
基、１，４−ジチイニル基、１，４−オキサチイニル基
又はチオモルホリニル基である第１請求項記載の２−ア
ルケン−４−イニルアミン誘導体及びその無毒性塩。
（３）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される２
−アルケン−４−イニルアミン誘導体又はその無毒性塩
を含有することを特徴とする高コレステロール血症処置
剤。
（４）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される２
−アルケン−４−イニルアミン誘導体又はその無毒性塩
を含有することを特徴とする高脂血症処置剤。
（５）第１請求項に記載の一般式［ I ］で表される２
−アルケン−４−イニルアミン誘導体又はその無毒性塩
を含有することを特徴とする動脈硬化症処置剤。