JPH04128241A - カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の目的］ （産業上の利用分野） 本発明はカルバ型カルシトニンを有効成分として含有す
る水溶液組成物に関する。

（従来の技術） カルシトニン類は血清カルシウム低下作用を有するペプ
チド類であって、骨粗しよう症、高カルシウム血症、骨
ベージェット病等に対する治療薬として用いられている
。カルシトニン類には天然型カルシトニン及びその誘導
体が知られており、天然型の例としては、ウナギカルシ
トニン、サケカルシトニン、ブタカルシトニン、ヒトカ
ルシトエン。ニワトリカルシトニン等がある。

カルバ型カルシトニンはこれら天然型カルシトニンの１
．７位のＳ−８結合をアミノスベリン酸にてＣ−Ｃ結合
に変えたカルシトニン誘導体であり、Ｓ−８結合をＣ−
Ｃ結合に変えたことによってより水溶液中の安定性が高
められる。その例としては、カルバ型ウナギカルシトニ
ン（［ＡＳＵ１７］ウナギカルシトニン、ＷＨＯ−船名
：エルカトニン）、カルバ型ニワトリカルシトニン（［
ＡＳＵ”］ニワトリカルシトニン）、カルバ型サケカル
シトニン（［ＡＳＵ１７］サケカルシトニン）、カルバ
型ヒトカルシトニン（［ＡＳＵ１７］ヒトカルシトニン
）、カルバ型ブタカルシトニン（［ＡＳＵ”　”Ｊブタ
カルシトニン）等がある。

（発明が解決しようとする課題） カルバ型カルシトニンは前記したように優れた安定性を
有しているが、本来ペプチドであるために、加水分解に
よる劣化や振盪による変性等の劣化を避けることができ
ない。従って、水溶液製剤とし、た場合、輸送等におけ
る激しい振盪により活性が低下することがある。

本発明は上記問題点に対撚してなされたもので、カルバ
型カルシトニンの水溶液製剤において、輸送中の苛酷条
件下でその安定性を保持することができるようにするこ
とを目的とするものである。

［発明の構成］ （課題を解決するための手段） 本発明者らは上記目的を達成すべく種々検討した結果、
カルバ型カルシトニン類を有効成分として含有する水溶
液組成物において、ゼラチンを０．０１〜２０％Ｗ／Ｖ
含有し、ｐＨを５〜７に調整することによって、カルバ
型カルシトニン類の加水分解を抑制し、かつ振盪による
劣化を防止することができることを見出した。

すなわち本発明は、カルバ型カルシトニン類を有効成分
とし、ゼラチンを０．０１〜２０％Ｗ／Ｖ含有し、ｐＨ
５〜７であることを特徴とするカルバ型カルシトニン類
の水溶液組成物に関する。

本発明において、カルバ型カルシトニン類とは、天然型
のカルシトニン類の１．７位のＳ−８結合をアミノスベ
リン酸にてＣ−Ｃ結合に変えたカルシトニン誘導体であ
り、例えば、カルバ型ウナギカルシトニン（ＷＨＯ−船
名：エルカトニン）。

カルバ型ニワトリカルシトニン、カルバ型サケカルシト
ニン、カルバ型ブタカルシトニン、カルバ型ヒトカルシ
トニン等が挙げられる。

ゼラチンは、分子量５，０００〜５０．０００の加水分
解された純度の高い精製ゼラチンが好ましい。ゼラチン
の含有量は０．０１〜２０％Ｗ／Ｖであるが、好ましく
は０．１〜５％Ｗ／Ｖである。

また、ｐＨを５〜７に調整するには、ｐＨ緩衝剤をその
水溶液組成物のｐＨを一定に保ち得る最低量で用いれば
よい。ｐＨ緩衝剤としては、医療上添加可能なｐＨ緩衝
作用を有するものが用いられ、例えば、酢酸、コハク酸
、マレイン酸、乳酸。

クエン酸、酒石酸等の弱酸とそれらの酸のナトリウム塩
またはカリウム塩との組合せにより製したものがある。

その使用量は、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナト
リウムまたはマレイン酸ナトリウムを用いれば、０．０
５〜５０ｍ　Ｍが好ましい。

活性成分であるカルバ型カルシトニンの含有量は、水溶
液組成物中の濃度として通常０．１〜１００μｇ　／　
ｍｌが好ましい。

さらに必要に応じて、薬学上許容される安定化剤、増粘
剤、溶解補助剤、界面活性剤、保存剤。

増量剤１等張化剤等を加えることができる。

増粘剤としては水溶性粘性物質であればよく、例えば、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、グリ
セリン、ポリエチレングリコール、ポリグリセリン、ポ
リビニルアルコール。

ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、プル
ラン、カルボキシメチルセルロース。

ヒアルロン酸、キトサン、コンドロイチン硫酸。

ポリアミノ酸等が挙げられる。

保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル。

パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸エチ
ル等のパラベン類、２−フェニルエタノ−ル、エチルア
ルコール、クロロブタノール等のアルコール類、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリ
ジニウム等のカチオン界面活性剤を使用してもよい。

界面活性剤としては、非イオン活性剤が好ましく、例え
ば次のようなものが使用できる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類として
は、例えば花王アトラス社製ＥＭＡＳＯＬ　＋１３０（
ＰＯＥソルビタンモノラウレート：ＨＬＢ１６３）　、
　　ＥＭＡＳＯＬ　３１３０　（ＰＯＥソルビタンモノ
ステアレート：ＨＬＢＩ４．９）　、　ＴＷＥＥＮ　２
０　（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート：　Ｈ
ＬＢ１６．７）　、　ＴＷＥＥＮ　４０　（ｐ　ｏ　Ｅ
　（２０）ソルビタンモノパルミテート：ＨＬ　Ｂ１５
．６）　、　ＴＷＥＥＮ　６０　（ＰＯＥ　（２０）ソ
ルビタンモノステアレート：　ＨＬ　Ｂ　１４．９）　
、　ＴＷＥＥＮ　８０　（ＰＯＥ　（２０）ソルビタン
モノオレイト：ＨＬＢＩ５．０）。

日光ケミカルズ社製ＮＩＫＫＯＬ　ＴＬ−１０１０、Ｔ
Ｐ−１０。

ＴＳ−１０、ＴＯ−１０Ｍ、　　日本油脂社製ノニオン
０Ｔ−２２１゜ノニオン５Ｔ−２２１，ノニオンＰＴ−
２２１，ノニオンＬＴ−２２１などが挙げられる。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば日光
ケミカルズ社製ＮＩＫＫＯＬ　ｌＩＣ０−４０（Ｐ　Ｏ
Ｅ（４０）硬化ヒマシ油：　ＨＬＢ　１２．５　）　、
　　ＮＩＫＫＯＬ　ｌＩｃ０−５０　（Ｐ　ＯＥ　（５
０１硬化ヒマシ油：ＨＬＢＩ３．５）ＮＩＫＫＯＬ　Ｈ
ＣＯ−６０（Ｐ　ＯＥ　（６０）硬化ヒマシ油：　ＨＬ
ＢＩ４．０）、　　日本油脂社製ユニオックスｌＩｃ−
４０。

ユニオックスｌＩｃ−５０、ユニオックス＋１　Ｃ−６
０などか挙げられる。

ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル類として
は、例えば日光ケミカルズ社製ＮＩＫＫＯＬＧＯ−４３
０（Ｐ　ＯＥ　（３０）ソルビットテトラオレエートＨ
ＬＢ　　１１．５）、　　ＮＩＫＫＯＬＧＯ−４４０（
ＰＯＥ（４０）ソルビットテトラオレエート：ＨＬＢ１
２．５）、　　ＮＩＫＫＯＬ　Ｇｏ−４６０（Ｐ　ＯＥ
　（６０）ソルビットテトラオレエート：　ＨＬＢ　１
４．ＯＬ　　ＮＩＫＫＯＬ　ＧＬ−１（ＰＯＥ（６１ソ
ルビットラウレート・ＨＬＢ　１５．５）、花王アトラ
ス社製＾ＴＬＯＸ　１０４５＾（ＰＯＥソルビトールオ
レイトーラウレート：ＨＬＢ　　１３．２＋、　　ＡＴ
ＬＯＸ　＋１９６（ＰＯＥソルビトールオレイト：　Ｈ
Ｌ　Ｂ　　Ｉ＋、　４）。

Ｇ−１０４５（Ｐ　ＯＥソルビトールラウレート：　Ｈ
ＬＢｌｌ、５）、　Ｇ−１４４１（ＰＯＥソルビトール
ラノリン誘導体：ＨＬＢＩ４．０）などが挙げられる。

ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類とシテ
ハ、例えばＮＩＫＫＯＬＴＭＧＳ−１５（ＰＯＥ（＋５
）グリセリルモノステアレート：ＨＬＢ　　１３．５１
゜ＮＩＫＫＯＬ　ＴＭＧＳ−５（Ｐ　ＯＥ　（５）グリ
セリルモノステアレート：ＨＬＢ９．５）などが挙げら
れる。

ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類としては、例
えば日光ケミカルズ社製ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＬ−ＩＩＯ
（ＰＯＥ（１０）モノラウレート：ＨＬＢ１２．５）。

ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＬ−１０（Ｐ　ＯＥ　（１０）モノ
ステアレート：ＨＬＢｌｌ、０）　、　　ＮＩＫにＯＬ
　ＭＹＬ−４０（Ｐ　ＯＥ　（４０）　−Ｔ−／ステア
レート：ＨＬＢ１７．５）などが挙げられる。

ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類として
は、例えば日光ケミカルズ社製旧ＫＫＯＬＮＰ−１０（
ＰＯＥ（Ｉｎ１ノニルフェニルエーテル：ＨＬＢＩ６．
５）　、　　ＮＩＫＫＯＬ　０Ｐ−１０（ＰＯＥ（１０
）オクチルフェニルエーテル：ＨＬＢＩｌ、５）、花王
アトラス社製ＥＭＵＬＧＥＮ　８１０　（Ｐ　ＯＥオク
チルフェニルエーテル：　ＨＬＢ１３．１）　、　　Ｅ
ＭＵＬＧＥＮ　９１１　（ＰＯＥノニルフェニルエーテ
ル：　ＨＬ　Ｂ　１３．７１　、　　ＥＭＵＬＧＥＮ９
３０（ＰＯＥノニルフェニルエーテル：ＨＬＢＩ５１）
　、　　ＥＭＵＬＧＥＮ　９５０　（ＰＯＥ／ニル７　
、　＝　ルｚ　−チル：ＨＬＢ１８．２）などが挙げら
れる。

これらの非イオン界面活性剤のＨＬＢ価は８〜１８、好
ましくは１０〜１７である。

等張化剤としては薬学上許容されている一般的なもので
あればよく、例えばＮａＣ１，ＫＣＩ等の無機塩類、単
糖類、三糖類等が使用できる。

このようにして得られた水溶液組成物は、例えばアンプ
ル、バイアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチ
ック容器に注入して常法により水溶液注射剤とすること
ができ、また、水溶液の経鼻投与剤の主剤とすることが
できる。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソー
ダ石灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用する
と、その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因に
より、水溶液組成物のｐＨの変動を生ずる場合がある。

このような場合には、ガラス容器表面のアルカリ成分を
選択的に洗浄、除去する方法として、例えば２５０〜８
００℃程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸
アンモニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、表
面のアルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後洗
浄する脱アルカリ処理等の特殊加工した容器或いは外的
にｐＨ変動を引き起こさない特殊容器を用いることが望
ましい。

（実施例） 以下に実施例及び実験例を挙げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１゜ ５ｍＭのクエン酸ナトリウム液と５ｍＭクエン酸液を混
合し、ｐＨ６，０のｐＨ緩衝液２００ｍ１を調製し、こ
れ・に更に塩化ナトリウムを０．９％Ｗ／■、加水分解
ゼラチン（分子置駒１０．０００）を１％Ｗ／Ｖとなる
よう加えて溶解した。この溶液１００ｍ１にカルバ型ウ
ナギカルシトニン１■を溶解し、カルバ型ウナギカルシ
トニン水溶液組成物を調製した。

次にこの水溶液組成物をアンプルに１ｍｌずつ充填し、
カルバ型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製した。な
お以上の操作は全て無菌的に行った。

実施例′２゜ 実施例１と同様の０．９％塩化ナトリウム、１％ゼラチ
ンを含むｐＨ６，０のクエン酸緩衝液１００ｍ１に、カ
ルバ型ニワトリカルシトニン１■を溶解し、カルバ型ニ
ワトリカルシトニン水溶液組成物を調製した。

次にこの水溶液組成物を実施例１と同様にアンプルに充
填し、カルバ型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を製
した。

対照例１゜ 実施例１の水溶液においてゼラチンのみを含まない、０
．９％塩化ナトリウム含有ｐＨ６，０のクエン酸緩衝液
１００　ｍｌに、カルバ型ウナギカルシトニン１■を溶
解し、この水溶液組成物を実施例１と同様アンプルに充
填し、カルバ型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製し
た。

対照例２゜ 実施例１の水溶液においてゼラチンのみを含まない、０
．９％塩化ナトリウム含有ｐＨ６，０のクエン酸緩衝液
１００　ｍｌにカルバ型ニワトリカルシトニン１ｍｇを
溶解し、この水溶液組成物を実施例１と同様アンプルに
充填し、カルバ型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を
製した。

実験１゜ 実施例１．２及び対照例１，２のアンプル剤を４０°の
恒温器に３ケ月間保存し、各経時にカルバ型ウナギカル
シトニン及びカルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存
率を高速液体クロマトグラフィーにて測定した。

高速液体クロマトグラフィー測定条件 カラＬ　：ＯＤＳカラム　４．６Ｘ　１００ｍ検出：Ｕ
Ｖ２２ａ鵬 移動相：　ＣＨｉ　ＣＮ−１１，１％ＴＦＡ　（約１：
２）結果を以下の第１表に示す。

〈第１表〉 第１表に示す通り、本発明の組成物である実施例１．２
のアンプル剤は熱に対する安定性が向上していた。

実験２゜ 実施例１，２、及び対照例１．２のアンプル剤を恒温振
盪機中にて１４日間振盪し、カルバ型ウナギカルシトニ
ン及びカルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存率を実
験１と同じ条件にて各経時に測定した。

振盪条件 振　　　幅：１０ｃｍ 振盪回数、１２０回／分 温　　　度：２５℃ 結果を第２表に示す。

く第２表〉 第２表に示す通り、本発明の組成物である実施例１．２
のアンプル剤は、振盪に対して極めて安定であった。

［発明の効果］ 本発明のカルバ型カルシトニン類水溶液組成物は、振盪
に対して安定であり、また熱に対しても安定である。従
って、本発明の組成物は、輸送中の振盪や高温という条
件にさらされても従来のように活性を低下させることが
ない。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）カルバ型カルシトニン類を有効成分とし、ゼラチ
   ンを０．０１〜２０％Ｗ／Ｖ含有し、ｐＨ５〜７である
   ことを特徴とするカルバ型カルシトニン類の水溶液組成
   物。
2. （２）カルバ型カルシトニン類が、少なくとも血清カル
   シウム低下作用を有するポリペプチド系カルシトニン類
   の１〜７位のＳ−Ｓ結合をアミノスベリン酸にてＣ−Ｃ
   結合に改変した少なくとも血清カルシウム低下作用を有
   するポリペプチド類である請求項１記載の水溶液組成物
   。
3. （３）カルバ型カルシトニン類が、カルバ型ウナギカル
   シトニン、カルバ型ニワトリカルシトニン、カルバ型サ
   ケカルシトニン、カルバ型ヒトカルシトニンまたはカル
   バ型ブタカルシトニンである請求項１記載の水溶液組成
   物。
4. （４）カルバ型カルシトニン類が、水溶液組成物におけ
   る濃度として０．１〜１００μｇ／ｍｌである請求項１
   記載の水溶液組成物。
5. （５）ゼラチンが、分子量５，０００〜５０，０００の
   加水分解された精製ゼラチンである請求項１記載の水溶
   液組成物。
6. （６）水溶液組成物において、０．０５〜５０ｍＭ緩衝
   剤を含有してなる請求項１記載の水溶液組成物。