JPH04128241A - カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 - Google Patents
カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法Info
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
る水溶液組成物に関する。
チド類であって、骨粗しよう症、高カルシウム血症、骨
ベージェット病等に対する治療薬として用いられている
。カルシトニン類には天然型カルシトニン及びその誘導
体が知られており、天然型の例としては、ウナギカルシ
トニン、サケカルシトニン、ブタカルシトニン、ヒトカ
ルシトエン。ニワトリカルシトニン等がある。
.7位のS−8結合をアミノスベリン酸にてC−C結合
に変えたカルシトニン誘導体であり、S−8結合をC−
C結合に変えたことによってより水溶液中の安定性が高
められる。その例としては、カルバ型ウナギカルシトニ
ン([ASU17]ウナギカルシトニン、WHO−船名
:エルカトニン)、カルバ型ニワトリカルシトニン([
ASU”]ニワトリカルシトニン)、カルバ型サケカル
シトニン([ASU17]サケカルシトニン)、カルバ
型ヒトカルシトニン([ASU17]ヒトカルシトニン
)、カルバ型ブタカルシトニン([ASU” ”Jブタ
カルシトニン)等がある。
有しているが、本来ペプチドであるために、加水分解に
よる劣化や振盪による変性等の劣化を避けることができ
ない。従って、水溶液製剤とし、た場合、輸送等におけ
る激しい振盪により活性が低下することがある。
型カルシトニンの水溶液製剤において、輸送中の苛酷条
件下でその安定性を保持することができるようにするこ
とを目的とするものである。
カルバ型カルシトニン類を有効成分として含有する水溶
液組成物において、ゼラチンを0.01〜20%W/V
含有し、pHを5〜7に調整することによって、カルバ
型カルシトニン類の加水分解を抑制し、かつ振盪による
劣化を防止することができることを見出した。
とし、ゼラチンを0.01〜20%W/V含有し、pH
5〜7であることを特徴とするカルバ型カルシトニン類
の水溶液組成物に関する。
のカルシトニン類の1.7位のS−8結合をアミノスベ
リン酸にてC−C結合に変えたカルシトニン誘導体であ
り、例えば、カルバ型ウナギカルシトニン(WHO−船
名:エルカトニン)。
ニン、カルバ型ブタカルシトニン、カルバ型ヒトカルシ
トニン等が挙げられる。
解された純度の高い精製ゼラチンが好ましい。ゼラチン
の含有量は0.01〜20%W/Vであるが、好ましく
は0.1〜5%W/Vである。
水溶液組成物のpHを一定に保ち得る最低量で用いれば
よい。pH緩衝剤としては、医療上添加可能なpH緩衝
作用を有するものが用いられ、例えば、酢酸、コハク酸
、マレイン酸、乳酸。
またはカリウム塩との組合せにより製したものがある。
リウムまたはマレイン酸ナトリウムを用いれば、0.0
5〜50m Mが好ましい。
液組成物中の濃度として通常0.1〜100μg /
mlが好ましい。
剤、溶解補助剤、界面活性剤、保存剤。
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシビニルポリマー、プロピレングリコール、グリ
セリン、ポリエチレングリコール、ポリグリセリン、ポ
リビニルアルコール。
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、プル
ラン、カルボキシメチルセルロース。
ル等のパラベン類、2−フェニルエタノ−ル、エチルア
ルコール、クロロブタノール等のアルコール類、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリ
ジニウム等のカチオン界面活性剤を使用してもよい。
ば次のようなものが使用できる。
は、例えば花王アトラス社製EMASOL +130(
POEソルビタンモノラウレート:HLB163) 、
EMASOL 3130 (POEソルビタンモノ
ステアレート:HLBI4.9) 、 TWEEN 2
0 (POE(20)ソルビタンモノラウレート: H
LB16.7) 、 TWEEN 40 (p o E
(20)ソルビタンモノパルミテート:HL B15
.6) 、 TWEEN 60 (POE (20)ソ
ルビタンモノステアレート: HL B 14.9)
、 TWEEN 80 (POE (20)ソルビタン
モノオレイト:HLBI5.0)。
P−10。
0T−221゜ノニオン5T−221,ノニオンPT−
221,ノニオンLT−221などが挙げられる。
ケミカルズ社製NIKKOL lIC0−40(P O
E(40)硬化ヒマシ油: HLB 12.5 ) 、
NIKKOL lIc0−50 (P OE (5
01硬化ヒマシ油:HLBI3.5)NIKKOL H
CO−60(P OE (60)硬化ヒマシ油: HL
BI4.0)、 日本油脂社製ユニオックスlIc−
40。
0などか挙げられる。
は、例えば日光ケミカルズ社製NIKKOLGO−43
0(P OE (30)ソルビットテトラオレエートH
LB 11.5)、 NIKKOLGO−440(
POE(40)ソルビットテトラオレエート:HLB1
2.5)、 NIKKOL Go−460(P OE
(60)ソルビットテトラオレエート: HLB 1
4.OL NIKKOL GL−1(POE(61ソ
ルビットラウレート・HLB 15.5)、花王アトラ
ス社製^TLOX 1045^(POEソルビトールオ
レイトーラウレート:HLB 13.2+、 AT
LOX +196(POEソルビトールオレイト: H
L B I+、 4)。
LBll、5)、 G−1441(POEソルビトール
ラノリン誘導体:HLBI4.0)などが挙げられる。
ハ、例えばNIKKOLTMGS−15(POE(+5
)グリセリルモノステアレート:HLB 13.51
゜NIKKOL TMGS−5(P OE (5)グリ
セリルモノステアレート:HLB9.5)などが挙げら
れる。
えば日光ケミカルズ社製NIKKOL MYL−IIO
(POE(10)モノラウレート:HLB12.5)。
ステアレート:HLBll、0) 、 NIKにOL
MYL−40(P OE (40) −T−/ステア
レート:HLB17.5)などが挙げられる。
は、例えば日光ケミカルズ社製旧KKOLNP−10(
POE(In1ノニルフェニルエーテル:HLBI6.
5) 、 NIKKOL 0P−10(POE(10
)オクチルフェニルエーテル:HLBIl、5)、花王
アトラス社製EMULGEN 810 (P OEオク
チルフェニルエーテル: HLB13.1) 、 E
MULGEN 911 (POEノニルフェニルエーテ
ル: HL B 13.71 、 EMULGEN9
30(POEノニルフェニルエーテル:HLBI51)
、 EMULGEN 950 (POE/ニル7
、 = ルz −チル:HLB18.2)などが挙げら
れる。
ましくは10〜17である。
あればよく、例えばNaC1,KCI等の無機塩類、単
糖類、三糖類等が使用できる。
ル、バイアルビン等の医薬用ガラス容器またはプラスチ
ック容器に注入して常法により水溶液注射剤とすること
ができ、また、水溶液の経鼻投与剤の主剤とすることが
できる。しかしながら、例えばホウケイ酸ガラスやソー
ダ石灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用する
と、その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因に
より、水溶液組成物のpHの変動を生ずる場合がある。
選択的に洗浄、除去する方法として、例えば250〜8
00℃程度の高温状態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸
アンモニウム等の水溶性イオウ酸化物を接触させて、表
面のアルカリ成分を微細な硫酸塩結晶となし、その後洗
浄する脱アルカリ処理等の特殊加工した容器或いは外的
にpH変動を引き起こさない特殊容器を用いることが望
ましい。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
合し、pH6,0のpH緩衝液200m1を調製し、こ
れ・に更に塩化ナトリウムを0.9%W/■、加水分解
ゼラチン(分子置駒10.000)を1%W/Vとなる
よう加えて溶解した。この溶液100m1にカルバ型ウ
ナギカルシトニン1■を溶解し、カルバ型ウナギカルシ
トニン水溶液組成物を調製した。
カルバ型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製した。な
お以上の操作は全て無菌的に行った。
ンを含むpH6,0のクエン酸緩衝液100m1に、カ
ルバ型ニワトリカルシトニン1■を溶解し、カルバ型ニ
ワトリカルシトニン水溶液組成物を調製した。
填し、カルバ型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を製
した。
.9%塩化ナトリウム含有pH6,0のクエン酸緩衝液
100 mlに、カルバ型ウナギカルシトニン1■を溶
解し、この水溶液組成物を実施例1と同様アンプルに充
填し、カルバ型ウナギカルシトニンのアンプル剤を製し
た。
.9%塩化ナトリウム含有pH6,0のクエン酸緩衝液
100 mlにカルバ型ニワトリカルシトニン1mgを
溶解し、この水溶液組成物を実施例1と同様アンプルに
充填し、カルバ型ニワトリカルシトニンのアンプル剤を
製した。
恒温器に3ケ月間保存し、各経時にカルバ型ウナギカル
シトニン及びカルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存
率を高速液体クロマトグラフィーにて測定した。
V22a鵬 移動相: CHi CN−11,1%TFA (約1:
2)結果を以下の第1表に示す。
のアンプル剤は熱に対する安定性が向上していた。
盪機中にて14日間振盪し、カルバ型ウナギカルシトニ
ン及びカルバ型ニワトリカルシトニンの含量残存率を実
験1と同じ条件にて各経時に測定した。
のアンプル剤は、振盪に対して極めて安定であった。
に対して安定であり、また熱に対しても安定である。従
って、本発明の組成物は、輸送中の振盪や高温という条
件にさらされても従来のように活性を低下させることが
ない。
Claims (6)
- (1)カルバ型カルシトニン類を有効成分とし、ゼラチ
ンを0.01〜20%W/V含有し、pH5〜7である
ことを特徴とするカルバ型カルシトニン類の水溶液組成
物。 - (2)カルバ型カルシトニン類が、少なくとも血清カル
シウム低下作用を有するポリペプチド系カルシトニン類
の1〜7位のS−S結合をアミノスベリン酸にてC−C
結合に改変した少なくとも血清カルシウム低下作用を有
するポリペプチド類である請求項1記載の水溶液組成物
。 - (3)カルバ型カルシトニン類が、カルバ型ウナギカル
シトニン、カルバ型ニワトリカルシトニン、カルバ型サ
ケカルシトニン、カルバ型ヒトカルシトニンまたはカル
バ型ブタカルシトニンである請求項1記載の水溶液組成
物。 - (4)カルバ型カルシトニン類が、水溶液組成物におけ
る濃度として0.1〜100μg/mlである請求項1
記載の水溶液組成物。 - (5)ゼラチンが、分子量5,000〜50,000の
加水分解された精製ゼラチンである請求項1記載の水溶
液組成物。 - (6)水溶液組成物において、0.05〜50mM緩衝
剤を含有してなる請求項1記載の水溶液組成物。
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JP2243807A JPH0674209B2 (ja) | 1990-09-17 | 1990-09-17 | カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09502424A (ja) * | 1993-06-29 | 1997-03-11 | フエリング ビー ヴイ | 安定化製薬性ペプチド組成 |
JP2007505045A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-03-08 | ゼンゲン・インコーポレイテッド | 泌尿生殖器症状を治療する組成物および方法 |
-
1990
- 1990-09-17 JP JP2243807A patent/JPH0674209B2/ja not_active Expired - Lifetime
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JPH09502424A (ja) * | 1993-06-29 | 1997-03-11 | フエリング ビー ヴイ | 安定化製薬性ペプチド組成 |
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