JPH04124131A - 抗リウマチ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗リウマチ剤に関し、さらに詳しくは一般式 式中、 Ｒは低級アルキル基を表わし、 ｎはＩ又は２である、 で示されるメルカプトベンジル脂肪酸誘導体又はその薬
学的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特
徴とする抗リウマチ剤に関する。

上記−数式（１）で示される化合物は特開昭５８−１．
４００６５号公報に開示されている。今回、該化合物が
優れた抗リウマチ作用を有しており、リウマチ疾患の治
療ないし処置薬として有用であることを見い出し本発明
を完成するに至った。

上記式（１）においてＲによって表わされる低級アルキ
ル基には、直鎖状もしくは分岐鎖の炭素数１〜６個、好
ましくは１〜４個のアルキル基が包含され、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル・ｔｅｒｔ−ブチル等
が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を有
しており、光学活性体（ジアステレオマー）又はそれら
の混合物の形態で存在することができる。

また、式（ＩＩ）の化合物は薬学的に許容しうる塩の形
で使用することも可能であり、そのような塩としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩：マグ不シウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類
金属塩；アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩など
のアミン塩が挙げられる。

慢性関節リウマチの成因は未だ完全に解明されていない
が、一般１こは、免疫系の不全、特に免疫能の亢進に基
づく疾患であると考えられている。

本発明の抗リウマチ剤の有効成分化合物は、以下に示す
動物実験により実証されるとおり、抗５ＲＢＣ−ＰＦＣ
反応において免疫能に抑制的に作用し、また、ヒト慢性
関節リウマチの病態モデルとして周知のラットのアジュ
バント関節炎試験において炎症を有意に抑制する作用を
しており、従って、慢性関節リウマチの治療ないし処置
薬として極めて有用である。

なお、以下の動物実験においては次の化合物を用いた。

化合物１　：　Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプ
ロパノイル）−Ｌ−メチオニン　ス ルホン 化合物２　：　Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプ
ロパノイル）−Ｓ−エチル−Ｌ−シ スティン　スルホン 化合物３　：　Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプ
ロパノイル）−８−イソプロピル− Ｌ−システィン　スルホン 化合物Ａ：Ｄ−ペニシラミン（現在抗リウマチ剤（対照
）　として臨床的に実用化されている化合物） 化合物Ｂ；Ｓ−エチル−Ｎ−［３−メルカプト−（対照
）　　２−（４−メチルベンジル）プロペノイル］−Ｌ
−システィン　スルホン（特開昭６１−１６５３６２号
公報に記載 の化合物） 抗５ＲＢＣ−ＰＦＣ反応試験 供試化合物を生理食塩水に懸濁しＩＮ　　ＮａＯＨ液を
加えてｐＨを７．０に調整して溶解し、被検液としｔ：
。

５週令のｄｄＹ系マウス（静岡実験動物）を使用し、各
群動物数を５匹として実験を行なった。

また、実験期間中動物は温度２３±２℃、相対湿度５５
土５％の飼育室で飼育し、飼料及び水は自由に摂取させ
Ｉ；。

抗原としてヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）（日本生物材料セ
ンター）を用い５ｘｌＯ’（ｉｆを尾静脈に投与して免
疫した。免疫後４日目に肺臓を摘出し、５ＲＢＣ抗原と
して牌細胞中のｈｅｍｏｌｙｔｉｅ　ｐｌａｑｕｅｆｏ
ｒｍｉｎｇ　ｃｅｌｌ　（ＨＰ　Ｆ　Ｃ溶血床形成細胞
）の数を測定した。即ち、肺臓の単細胞浮遊液０．２５
ｍＱ　ｔ　Ｅ　ａｇｌｅＭ　Ｅ　Ｍ培地１．７５＊１２
に加え、ついで、抗原である５ＲＢＣの３５％浮遊液０
．２５１及び補体としてＭＥＭで２倍に希釈したモルモ
ット血清０．２５＋ｍｉ２を加えてよく混合し、市販の
Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ　ｃｈａｍｂｅｒ中に５０ｔｉＱ
ずつ入れて、パラフィンで両端を封じ、温度３７℃、炭
酸ガス濃度５％の炭酸ガスインキュベーター中で４５分
間培養した後、溶血回数を数えてＨＰＦＣ数としｔこ　
。

被検液は、免疫の日から１日１回４日間腹腔内に投与し
た。投与量は、比較対照薬としたＤ−ベニンラミン（化
合物Ａ）を２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（０，１３４ｍ　　
ｍｏ　Ｉ／ｋ　ｇ／ｄ　ａ　ｙ）とし、これとモル比で
等しくなるようにした。

肺臓中のＨＰＦＣ数を表１に示す。

表１　：ＨＰＦＣ（溶血比形成細胞）数（ＸＩＯ”個Ｘ
Ｍｅａｎ±Ｓ　、Ｄ　、） 検体 対照　　　　　　　２９１．２±５６．２化合物１　　
　　　２１８．９±３３，７本化合物２　　　　　１５
８．２日１．０本本比較化合物Ａ　　　　３４９．４±
５２．４比較化合物８　　　３１０．７士４８．ｌＮ−
５本はＰ＜０．０５ 木本はＰ＜０．０１ 以上の結果より、本発明の有効成分化合物は、抗体産生
に抑制的に作用することが認められる。

アジュバント関節炎試験 供試化合物を生理食塩水に懸濁し、１ＮＮａＯＨ液を加
えてｐＨを７．０に調整して溶解し、被検液とした。

８週令のＬｅｖｉｓ系雄性ラットを使用し、各群動物数
を５匹として実験を行なった。また、実験期間中動物は
温度２３±２°Ｃ１相対湿度５５±５％の飼育室で飼育
し、飼料及び水は自由に摂取させた。

Ｍ　ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　
（Ｄ　１ｆｃｏ社）６ｍｇヲ流動パラフィンＱ、５ｍ１
２に懸濁しエーテル麻酔下にその０．０５＋ｉＱを右側
後肢上皮下に注射した。

また、被検液はアジュバント処置当日から毎日１回２１
日間経口投与した。投与量は比較対照薬としたＤ−ベニ
ンラミンを１．Ｏｍｇ／ｋｇ／ｄ　ａ　ｙ（０，０６７
ｍ　　ｍｏ　Ｉ／ｋｇ／ｄａｙ）とし、これとモル比で
等しくなるようにした。投与液量は体重１００ｇ当たり
ｌｔＱとし、被検液濃度を調整した。

アジュバント処置後２２日目に非処置後肢の容積を測定
し、アジュバント処置直前の容積に対する膨脹率を次式
により求めｔ；。その結果を表２に示す。また、２２日
目にはＫｏｇａ等の方法（Ｊ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　Ｖｏｌ、ｌ　Ｉ　１．５９９−６
０８）に準拠して両前肢、非処置後肢及び尾の炎症強度
をその程度により０〜４点の５段階に分け、合計１６点
を最高として採点した。その結果を表２に示す。

膨脹率（％）　−（Ｖ、／Ｖ、−１）　Ｘ　ｌ　００但
し、Ｖ６は２２日目の後肢の容積 ■、はアジュバント処置前の後肢容積 表２ ニアシュバンド注射後２２日 脹率及び炎症強度（Ｍｅａｎ± 腫脹率（％） １３８．４±２４．９ ９７．６±３０．２本 ９５．８±２６．１本 ８６．８±８．２零本 １０５．７±３４．２ 検体 対照 化合物１ 化合物２ 化合物３ 比較化合物Ａ 目の非処置足腫 Ｓ、Ｄ、） 炎症強度 １３．４±１．５ １０．２±２．５本 ９．８±２．２本 １０．１±１．３本本 １１．０土０，７＊ Ｎ＝５ 木はＰ＜０．０５ 木本はＰ＜０．０１ 対照は生理食塩水のみの投与 以上の結果より、本発明の有効成分化合物はアジュバン
ト関節炎の抑制作用を有していることが認められる。

急性毒性試験 本発明の有効成分化合物の急性電性は次のとおりである
。

表３＝静脈内投与における急性毒性試験動物種　　ＬＤ
、。値（ｍｇ／　ｋｇ）化合物１　　　マウス　　　　
　Ｊ２４５化合物２　　　マウス　　　　　１９６８化
合物３　　　マウス　　　　　１４５１以上の実験結果
から、本発明の前記式（１）の有効成分化合物は、優れ
た抗リウマチ作用を有し、しかも毒性も低いことが明ら
かであり、従って、安全なりウマチ疾患治療ないし処置
薬として有用である。

本発明の抗リウマチ剤は、処置すべき疾患や患者の状態
等によって投与経路、剤型、投与量等を適宜に選択する
ことができる。例えば、経口投与の場合は錠剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤、シロップ剤などを例示することが
でき、注射剤としては皮下、筋肉内、関節腔内投与剤な
どが挙げられ、また経粘膜投与剤としては、トローチ剤
、全開等を例示することができる。

このような剤型の製剤を調製する際に使用される担体又
は希釈剤としては、澱粉、白糖、乳糖、ブドウ糖、マン
ニット、ソルビット、セルロース、メチルセルロース、
ヒドロキノプロピルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、リン酸力ルンウム、炭酸カル／ラム、タルク、ゼラ
チン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、水、
カカオ脂、白色ワセリンなどを例示することができ、こ
れらを適宜選択して所望の剤型とし、必要に応じて安息
香酸ナトリウム、メチルパラベン、クエン酸ナトリウム
、亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤を添加することもで
きる。

有効成分化合物の投与量としては一般には体重１ｋｇ当
たりの一日量として０．１ｍｇないし２０ｍｇ、好まし
くは２ｍｇないしｌｏｍｇの範囲内が適当である。

以下に製剤例についてその組成を例示する。

実施例１　（錠剤） １錠あたり 化合物１　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ結晶セルローズ
　　　　　　　　　　５０ｍｇヒドロキンプロピルセル
ロース　　　１８ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　２ｍｇ上記の成分を常法に従って打錠して錠剤を
得た。

本錠には通常行なわれるフィルムコーティングを行なっ
てもよく、更に糖衣を行なってもよい。

実施例２（カプセル剤） Ｉカプセルあたり 化合物２　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　９５ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　５ｍｇとうもろこしでんぷん　
　　　　　　６０ｍｇ結晶セルローズ　　　　　　　　
　　４０ｍｇ上記成分を充分混合し硬カプセルに充填し
、カプセル剤とする。

実施例３（注射剤） 化合物３（ナトリウム塩）　　　　　　１００ｍｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　９０ｍｇ上記成上記性
射用蒸留水ＩＱ＊１２に溶解し注射剤とする。

実施例４（全開） ｌ剤あたり 化合物２　　　　　　　　　　　　１００ｍｇマクロゴ
ール４００　　　　　　　２５０ｍｇマクロゴール１５
００　　　　　　２５０ｍｇマクロゴール４０００　　
　　　　４００ｍｇ上記成分上記法に従って全開に調製
した。

手続補正書（自発） 平成３年４月１９日 特許庁長官　植　松　　　敏　　殿 １、事件の表示 平成２年特許願第２４２３１３号 ２、発明の名称 抗リウマチ剤 ３、補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　名糖産業株式会社 ４代理人 ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 （１）　　明細書第８頁第４行及び第１Ｏ行に「膨脹率
」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは低級アルキル基を表わし、 ｎは１又は２である、 で示されるメルカプトベンジル脂肪酸誘導体又はその薬
   学的に許容しうる塩を有効成分として含有することを特
   徴とする抗リウマチ剤。