JPH0381292A - 小さなlhrhアナログ - Google Patents
小さなlhrhアナログInfo
- Publication number
- JPH0381292A JPH0381292A JP2209059A JP20905990A JPH0381292A JP H0381292 A JPH0381292 A JP H0381292A JP 2209059 A JP2209059 A JP 2209059A JP 20905990 A JP20905990 A JP 20905990A JP H0381292 A JPH0381292 A JP H0381292A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alanyl
- propionyl
- fluorophenyl
- naphthyl
- lhrh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 title 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 277
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 143
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- -1 1-adamantyl Chemical group 0.000 claims description 446
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 321
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 309
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 309
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 309
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 206
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 180
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 165
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 108
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 91
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 48
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 43
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 23
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 16
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 12
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 10
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 9
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical group C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- HNNJFUDLLWOVKZ-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- UZRUKLJLGXLGDM-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminopentanamide Chemical compound CCC[C@@H](N)C(N)=O UZRUKLJLGXLGDM-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- UZRUKLJLGXLGDM-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminopentanamide Chemical compound CCC[C@H](N)C(N)=O UZRUKLJLGXLGDM-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- DOORGKNGFZOACY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-methylurea Chemical compound CN(N)C(N)=O DOORGKNGFZOACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical group C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003901 ceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical group CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 claims 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 claims 1
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 claims 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 claims 1
- 125000000722 D-seryl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CO 0.000 claims 1
- 125000000240 D-tyrosyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=C(C=C1)O 0.000 claims 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 abstract description 2
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 217
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 206
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 143
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 143
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 123
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 112
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 96
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 87
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 86
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 85
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 71
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 70
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 65
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 55
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 55
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 51
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 44
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 21
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 11
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 8
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 6
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical group NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZMKXWDPUXLPHCA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(F)C=C1 ZMKXWDPUXLPHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N l-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N pentamethylbenzene Chemical group CC1=CC(C)=C(C)C(C)=C1C BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 235000009581 Balanites aegyptiaca Nutrition 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 125000002058 D-lysyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCCN 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 101100400201 Drosophila melanogaster LysB gene Proteins 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFGODEMQGQNUKK-UHFFFAOYSA-M [6-(diethylamino)-9-(2-octadecoxycarbonylphenyl)xanthen-3-ylidene]-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 NFGODEMQGQNUKK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N allyl-{4-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-but-2-enyl}-methyl-amine Chemical compound C=1OC2=CC(OC/C=C/CN(CC=C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- JYNZIOFUHBJABQ-UHFFFAOYSA-N allyl-{6-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl-}-methyl-amin Chemical compound C=1OC2=CC(OCCCCCCN(C)CC=C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 JYNZIOFUHBJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N methyl phenylglyoxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YLHXLHGIAMFFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 2
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical class [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPAGFZCDZRJSM-MCHFDXNHSA-N (2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-(1-adamantyl)acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)CCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CC34CC5CC(C3)CC(C5)C4 XHPAGFZCDZRJSM-MCHFDXNHSA-N 0.000 description 1
- ITZKSFVAGMYQGK-JMIUQTGZSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[3-(4-fluorophenyl)propanoyl-thiophen-2-ylamino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H](C(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](C)N(C3=CC=CS3)C(=O)CCC4=CC=C(C=C4)F ITZKSFVAGMYQGK-JMIUQTGZSA-N 0.000 description 1
- OFXAVTCDSVDVIV-OYODKTSJSA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-(1-adamantyl)acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-N-[(2S)-1-[(2S)-2-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)CCN)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CC34CC5CC(C3)CC(C5)C4 OFXAVTCDSVDVIV-OYODKTSJSA-N 0.000 description 1
- PYRFWLMNYBSTMH-WXSFHFDCSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-2-(3-aminopropanoyl)pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-2-[[(2R)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-3-hydroxy-2-[(2-phenoxyacetyl)amino]propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]pentanoyl]amino]-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)CCN)NC(=O)[C@@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)COC3=CC=CC=C3 PYRFWLMNYBSTMH-WXSFHFDCSA-N 0.000 description 1
- AQTUACKQXJNHFQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JWFRNGYBHLBCMB-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N (N-Acetyl)-glucosamin-4-beta-galaktosid Natural products OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005971 1-naphthylacetic acid Substances 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGOGWWZKLCZNNS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=NC=C1CCC(O)=O HGOGWWZKLCZNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKTSBFXIHLYGEY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 PKTSBFXIHLYGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOYTDIICIICBE-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCC(=O)O)=CC=C21 IZOYTDIICIICBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SXVUHVAFGNKRIY-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.C1NC=CN=C1 Chemical compound CC(O)=O.C1NC=CN=C1 SXVUHVAFGNKRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100421423 Caenorhabditis elegans spl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N D-allulose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 1
- YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N Mycarose Natural products CC1OC(O)CC(C)(O)C1O YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N N-acetyllactosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KFEUJDWYNGMDBV-LODBTCKLSA-N 0.000 description 1
- HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N N-acetyllactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HESSGHHCXGBPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N O6-alpha-D-Galactopyranosyl-D-galactose Natural products OCC1OC(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C(O)C1O AYRXSINWFIIFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910018830 PO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000384942 Premna serratifolia Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ABRICLFKFRFDKS-IHPCNDPISA-N Trp-Ser-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ABRICLFKFRFDKS-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 101150058891 alc1 gene Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N chembl233051 Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(N(CCN(C)C)C4=O)=O)=C5C4=CC=CC5=C3SC2=C1 SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N gentiobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-CQUJWQHSSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000000745 gonadal hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(CC([NH3+])C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- JJDITPHQKSZYQL-QMOSYVFLSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-4-methoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CCC(O)(OC)C=C1 JJDITPHQKSZYQL-QMOSYVFLSA-N 0.000 description 1
- ZZDPGZAZMFNUBC-ZOWNYOTGSA-N methyl (2s)-2-amino-3-naphthalen-1-ylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 ZZDPGZAZMFNUBC-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N mycarose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@](C)(O)CC=O JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CN=C21 RYGIHSLRMNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCCC SCXZATZIVUFOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規なLHRH類似体(アナログ)に関するも
のである。これらのLHRH類似体には、LHRHの“
偽“ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド
、ノナペプチド類似体が含まれる。これらの類似体では
、LHRHのアミノ酸(1,2,3のすべて或いはいく
つかが削除され、残りの<2−9)、 (2−10)
、 (3−9)、 (3−10) 、 (4−
9)または(4−10)ペプチドがLHRH中のアミノ
酸1.2または3に似た種々のカルボン酸に結合してい
る。また、本発明はそのような化合物の製法、そのよう
な化合物を含む薬剤組成物、雄又は雌の哺乳類における
性ホルモンのレベル調節へのそのような化合物の使用に
関している。
のである。これらのLHRH類似体には、LHRHの“
偽“ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド
、ノナペプチド類似体が含まれる。これらの類似体では
、LHRHのアミノ酸(1,2,3のすべて或いはいく
つかが削除され、残りの<2−9)、 (2−10)
、 (3−9)、 (3−10) 、 (4−
9)または(4−10)ペプチドがLHRH中のアミノ
酸1.2または3に似た種々のカルボン酸に結合してい
る。また、本発明はそのような化合物の製法、そのよう
な化合物を含む薬剤組成物、雄又は雌の哺乳類における
性ホルモンのレベル調節へのそのような化合物の使用に
関している。
背景技術
黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH又はGnRH
として知られている)は、次式をもつデカペプチドであ
る。
として知られている)は、次式をもつデカペプチドであ
る。
(pyro)G lu −His −T rp −S
cr −Tyr −G Iy −LHRHは現床下部か
ら放出され、 下垂体上のレ セプターに結合する。その結果、LH(黄体形成ホルモ
ン)とFSH(卵胞刺激ホルモン)の放出が起こる。そ
の後、LHとFSHは性腺に作用してステロイド性ホル
モンの合成を刺激する。
cr −Tyr −G Iy −LHRHは現床下部か
ら放出され、 下垂体上のレ セプターに結合する。その結果、LH(黄体形成ホルモ
ン)とFSH(卵胞刺激ホルモン)の放出が起こる。そ
の後、LHとFSHは性腺に作用してステロイド性ホル
モンの合成を刺激する。
LHRHの拍動的な放出やそれによるLHとFSHの放
出は、家畜やヒトにおける生殖サイクルを調節する。L
HRHアゴニスト(作動薬)を急性(短時間)投与する
と動物の場合もヒトの場合もLHやステロイド性ホルモ
ンのレベルが増加する。逆にこれらのアゴニストを慢性
(長期)投与するとLHやステロイドホルモンのレベル
は抑制される。従ってLHRHアゴニストの多重投与効
果は、雌のエストロゲンと雄のテストステロンを抑制す
ることである。同様の効果がLHRHアンタゴニスト(
法抗薬)の急性又は慢性投与を行なった動物とヒトの両
方でみられる。LHRHアゴニストは、前立腺癌・良性
前立腺肥大・子宮内膜症・子宮類線維触・性的早熟・乳
癌のようないくつかのホルモン依Ij性疾患の治療に現
在使用されているか、または臨床研究の段階にある。ま
た、避妊薬としても使われている。LHRH類似体の概
論についてはJ、 5andovらの’HypOLha
lalle11orsones、 Chemlsty、
Physiology、 and C11nfcal
AppHeatlons (視床下部ホルモン・化学、
生理学と臨床応用) ’ CD、 GuptaとL
Voeters編集p。
出は、家畜やヒトにおける生殖サイクルを調節する。L
HRHアゴニスト(作動薬)を急性(短時間)投与する
と動物の場合もヒトの場合もLHやステロイド性ホルモ
ンのレベルが増加する。逆にこれらのアゴニストを慢性
(長期)投与するとLHやステロイドホルモンのレベル
は抑制される。従ってLHRHアゴニストの多重投与効
果は、雌のエストロゲンと雄のテストステロンを抑制す
ることである。同様の効果がLHRHアンタゴニスト(
法抗薬)の急性又は慢性投与を行なった動物とヒトの両
方でみられる。LHRHアゴニストは、前立腺癌・良性
前立腺肥大・子宮内膜症・子宮類線維触・性的早熟・乳
癌のようないくつかのホルモン依Ij性疾患の治療に現
在使用されているか、または臨床研究の段階にある。ま
た、避妊薬としても使われている。LHRH類似体の概
論についてはJ、 5andovらの’HypOLha
lalle11orsones、 Chemlsty、
Physiology、 and C11nfcal
AppHeatlons (視床下部ホルモン・化学、
生理学と臨床応用) ’ CD、 GuptaとL
Voeters編集p。
307(197g) )を照されたい。
生物学的に活性なLHRH類似体は動物とヒトの場合に
ついて研究されてきている。LHRH類似体は、静脈、
皮下、又は、デボ剤投与のどれかによって効果的である
ことがわかっている。鼻腔内および膣内投与は、非常に
高用量の場合だけ効果的である。経口投与の場合、報告
されているLHRH類似体はすべて、静脈投与の場合の
0.1〜1%の効力を示す。生体利用率が低い主原因は
2つある。すなわち、(1)これらのペプチドは血液系
に達する前に胃で種々のタンパク質分解酵素によって分
解されること、および(2)3か4以上のアミノ酸を含
むペプチドは十分に吸収されないことである。したがっ
て、タンパク質分解酵素に対して安定であり、サイズが
より小さく、動物やヒトに経口投与しても活性であるL
HRHの類似体を調製することが望ましいだろう。
ついて研究されてきている。LHRH類似体は、静脈、
皮下、又は、デボ剤投与のどれかによって効果的である
ことがわかっている。鼻腔内および膣内投与は、非常に
高用量の場合だけ効果的である。経口投与の場合、報告
されているLHRH類似体はすべて、静脈投与の場合の
0.1〜1%の効力を示す。生体利用率が低い主原因は
2つある。すなわち、(1)これらのペプチドは血液系
に達する前に胃で種々のタンパク質分解酵素によって分
解されること、および(2)3か4以上のアミノ酸を含
むペプチドは十分に吸収されないことである。したがっ
て、タンパク質分解酵素に対して安定であり、サイズが
より小さく、動物やヒトに経口投与しても活性であるL
HRHの類似体を調製することが望ましいだろう。
発明の要約
本発明は新規なLHRH類似体に関するものである。こ
れらのLHRH類似体には、LHRHの“偽”ヘキサペ
プチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチ
ド類似体が含まれる。これらの類似体では、LHRHの
アミノ酸1.2.3のすべて或いはいくつかが削除され
ており、残りの(2−9)、 (2−1o) 、
(3−9)、 (3−10) 、 (4−9>また
は(4−10)ペプチドがLHRH中のアミノ酸1.2
または3に似た種々のカルボン酸に結合している。
れらのLHRH類似体には、LHRHの“偽”ヘキサペ
プチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチ
ド類似体が含まれる。これらの類似体では、LHRHの
アミノ酸1.2.3のすべて或いはいくつかが削除され
ており、残りの(2−9)、 (2−1o) 、
(3−9)、 (3−10) 、 (4−9>また
は(4−10)ペプチドがLHRH中のアミノ酸1.2
または3に似た種々のカルボン酸に結合している。
発明の開示
本発明の化合物は次式のものか或いはそれらの製薬上受
は入れられる塩である。
は入れられる塩である。
T−Q−X−A−B−C−D−E−F−Y (+)こ
こでTは存在しないか、または存在する場合TはD−か
L−N−δ−Et−グルタミルであるか又は次式のアシ
ル残基である: Z−W−W’ −C(O)− ここでZは水素、低級アルキル、シクロアルキル、l−
アダマンチル、ナフチル、5.6−シヒドロー5.5−
ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−
ピラジニル、フェニル、置換フェニル、複素環式基であ
り、Wは存在しないか又は存在する場合Wはアルキレン
かアルケニレン基であり、W′は存在しないかまたは存
在する場合はOlSかNHである; Qは存在しないか又は存在する場合QはD−かL−アミ
ノアシル残基であり、この残基は、水素或いはC,−C
3アルキルによってα−アミノ窒素原子上で置換されて
おり、フェニルアラニル、ホモフェニルアラニル、ヒス
チジル、3−(1−ナフチル)−アラニル、3−(2−
ナフチル)−アラニル、3−ピリジルアラニル、3−キ
ノリルアラニル、3−(2−ナフチル)−アラニル、O
−メチル−チロシル、トリブチル、トリブチル(N−イ
ンドール−フォルミル)、3−(5−チアゾリル)−ア
ラニル、3−(2−チエニル)−アラニル、3−(3−
ベンズチエニル)−アラニル、3−(3−ピラゾリル)
−アラニル、または(置換フェニル)−アラニルから選
択される;或いはQはα−アザアミノ酸残基であり、こ
の残基は、水素或いはCl−C5アルキルによってα−
アミノ窒素原子上で置換されており、α−アザ−フェニ
ルアラニル、α−アザ−(4−クロロフェニル)−アラ
ニル、α−アザ−(2−ナフチル)−アラニル、α−ア
ザ−(4−フルオロフェニル)−アラニル、α−アザ−
ヒスチジル、α−アザ−トリブチルやα−アザ−5−(
3−ベンズチエニル)−アラニルから選択される; 或いはTが存在しない時、Qは次式のアシル残基である
; 又はK −V −V’ 一〇 −又は ここでKは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、1
−アダマンチル、ナフチル、1.2,3.4−テトラヒ
ドロナフチル、フェニルまたは置換フェニルである。或
いはKは5.6−シヒドロー5.5−ジメチル−2−オ
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジニルか複索
環式基である;Vは存在しないかまたは存在する場合に
はアルキレンまたはアルケニレン基である。V′は存在
しないかまたは存在する場合はO,S、またはNHであ
る。そして、Jは、水素、ハロゲン、メトキシ、トリフ
ルオロメチルであり、WとZはそれぞれ独立していて上
記定義の通りである。
こでTは存在しないか、または存在する場合TはD−か
L−N−δ−Et−グルタミルであるか又は次式のアシ
ル残基である: Z−W−W’ −C(O)− ここでZは水素、低級アルキル、シクロアルキル、l−
アダマンチル、ナフチル、5.6−シヒドロー5.5−
ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−
ピラジニル、フェニル、置換フェニル、複素環式基であ
り、Wは存在しないか又は存在する場合Wはアルキレン
かアルケニレン基であり、W′は存在しないかまたは存
在する場合はOlSかNHである; Qは存在しないか又は存在する場合QはD−かL−アミ
ノアシル残基であり、この残基は、水素或いはC,−C
3アルキルによってα−アミノ窒素原子上で置換されて
おり、フェニルアラニル、ホモフェニルアラニル、ヒス
チジル、3−(1−ナフチル)−アラニル、3−(2−
ナフチル)−アラニル、3−ピリジルアラニル、3−キ
ノリルアラニル、3−(2−ナフチル)−アラニル、O
−メチル−チロシル、トリブチル、トリブチル(N−イ
ンドール−フォルミル)、3−(5−チアゾリル)−ア
ラニル、3−(2−チエニル)−アラニル、3−(3−
ベンズチエニル)−アラニル、3−(3−ピラゾリル)
−アラニル、または(置換フェニル)−アラニルから選
択される;或いはQはα−アザアミノ酸残基であり、こ
の残基は、水素或いはCl−C5アルキルによってα−
アミノ窒素原子上で置換されており、α−アザ−フェニ
ルアラニル、α−アザ−(4−クロロフェニル)−アラ
ニル、α−アザ−(2−ナフチル)−アラニル、α−ア
ザ−(4−フルオロフェニル)−アラニル、α−アザ−
ヒスチジル、α−アザ−トリブチルやα−アザ−5−(
3−ベンズチエニル)−アラニルから選択される; 或いはTが存在しない時、Qは次式のアシル残基である
; 又はK −V −V’ 一〇 −又は ここでKは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、1
−アダマンチル、ナフチル、1.2,3.4−テトラヒ
ドロナフチル、フェニルまたは置換フェニルである。或
いはKは5.6−シヒドロー5.5−ジメチル−2−オ
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジニルか複索
環式基である;Vは存在しないかまたは存在する場合に
はアルキレンまたはアルケニレン基である。V′は存在
しないかまたは存在する場合はO,S、またはNHであ
る。そして、Jは、水素、ハロゲン、メトキシ、トリフ
ルオロメチルであり、WとZはそれぞれ独立していて上
記定義の通りである。
或いはQは
ここでMはNHかC12;R,は低級アルキル、シクロ
アルキル、R16(CH2)9−である。尚、このqは
1〜5でありR16はナフチル、1,2,3.4−テト
ラヒドロナフチル、インドリル、置換インドリル(イン
ドールを低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル
かメトキシで置換したもの)、フェニルか置換フェニル
である;R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル
、R17(CH2)S−である。尚、このSは1〜5で
ありR17はナフチル、1.2.3.4−テトラヒドロ
ナフチル、フェニルか置換フェニルである。或いはR,
とR2は一絽になって、モルフォリン、ピペリジン、ピ
ロリジン、チオモルフォリン、N−アセチルピペラジン
やN−(C1−C3アルキル)ピペラジンから選択され
る複素環を形成する:そして、R3はl−ナフチル、 アダマンチル、複素環式基、 2−ナフチル、l− フェニルか置換フェ ニルである。
アルキル、R16(CH2)9−である。尚、このqは
1〜5でありR16はナフチル、1,2,3.4−テト
ラヒドロナフチル、インドリル、置換インドリル(イン
ドールを低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル
かメトキシで置換したもの)、フェニルか置換フェニル
である;R2は、水素、低級アルキル、シクロアルキル
、R17(CH2)S−である。尚、このSは1〜5で
ありR17はナフチル、1.2.3.4−テトラヒドロ
ナフチル、フェニルか置換フェニルである。或いはR,
とR2は一絽になって、モルフォリン、ピペリジン、ピ
ロリジン、チオモルフォリン、N−アセチルピペラジン
やN−(C1−C3アルキル)ピペラジンから選択され
る複素環を形成する:そして、R3はl−ナフチル、 アダマンチル、複素環式基、 2−ナフチル、l− フェニルか置換フェ ニルである。
Xは7f托しないか又はH在する場合XはD−かL−ア
ミノアシル残基であり、この残基は、水素、或いはC,
−C3アルキルによってα−アミノ窒索原子上で置換さ
れており、トリブチル、ハロゲン、メトキシか成紙アル
キルで置換されたトリブチル、トリブチル−(N〜イン
ドール−フォルミル)、3−(i−ナフチル)−アラニ
ル、3−(2−ナフチル)−アラニル、3−キノリルア
ラニル、3−(3−ベンズチエニル)−アラニル、3−
(3−ベンズオキサシリル)−アラニル、3−(3−ピ
リジル)−アラニル、3−(3−ピリジル−N′−オキ
シド)−アラニル、トリブチル−(N−インドール−メ
チル)、プロリル、置換プロリル(この場合、プロリン
は、低級アルキルかフェニルで3位が置換されている)
、3−(5−チアゾリル)−アラニル、3−(2−チエ
ニル)−アラニル、シクロヘキシルアラニル、3−(3
−ピラゾリル)−アラニル、3−(3−インダゾリル)
−アラニル、3−(ペンタメチルフェニル)−アラニル
、3−(3,4,5−トリメチルフェニル)−アラニル
、ホモフェニルアラニル、フェニルアラニル、(置換)
工二ル)−アラニル、チロシル、チロシル−(O−メチ
ル)、l、2〜ジヒドロ−3−カルボニル−インドリル
や1.2.3.4−テトラヒドロ−3−カルボニル−イ
ソキノリルから選択される。
ミノアシル残基であり、この残基は、水素、或いはC,
−C3アルキルによってα−アミノ窒索原子上で置換さ
れており、トリブチル、ハロゲン、メトキシか成紙アル
キルで置換されたトリブチル、トリブチル−(N〜イン
ドール−フォルミル)、3−(i−ナフチル)−アラニ
ル、3−(2−ナフチル)−アラニル、3−キノリルア
ラニル、3−(3−ベンズチエニル)−アラニル、3−
(3−ベンズオキサシリル)−アラニル、3−(3−ピ
リジル)−アラニル、3−(3−ピリジル−N′−オキ
シド)−アラニル、トリブチル−(N−インドール−メ
チル)、プロリル、置換プロリル(この場合、プロリン
は、低級アルキルかフェニルで3位が置換されている)
、3−(5−チアゾリル)−アラニル、3−(2−チエ
ニル)−アラニル、シクロヘキシルアラニル、3−(3
−ピラゾリル)−アラニル、3−(3−インダゾリル)
−アラニル、3−(ペンタメチルフェニル)−アラニル
、3−(3,4,5−トリメチルフェニル)−アラニル
、ホモフェニルアラニル、フェニルアラニル、(置換)
工二ル)−アラニル、チロシル、チロシル−(O−メチ
ル)、l、2〜ジヒドロ−3−カルボニル−インドリル
や1.2.3.4−テトラヒドロ−3−カルボニル−イ
ソキノリルから選択される。
或いはXはα−アザアミノ酸残基であり、これは、水素
またはC1−C5アルキルによってα−アミノ窒素原子
上で置換されており、α−アザ−5−(l−ナフチル)
−アラニル、α−アザ−トリブチル、α−アザ−フェニ
ルアラニル、α−アザ−(置換フェニル〉−アラニル、
α−アザ−5−(3−ベンズチエニル)−アラニル、α
−アザ−5−(2−チエニル)−アラニル、α−アザ−
3−(4−メチルフェニル)−アラニル、α−アザ−5
−(ペンタメチルフェニル)−アラニル、α−アザ−5
−(3−ピリジル)−アラニル、α−アザ−5−(3−
キノリル)−アラニル、α−アザ−トリブチル−(N−
インドール−メチル)やα−アザ−5−(5−チアゾリ
ル)−アラニルから選択される:或いはTとQが存在し
ない時、Xは次式のアシル残基である: 又はL−U−U’ 一〇 −又は ここでW、Z、Jはそれぞれ独立しており、上記定義の
通りである;Lは、水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、l−アダマンチル、ナフチル、1.2,3.4−テ
トラヒドロナフチル、l−ナフチルオキシ、フェノキシ
、フェニル、置換フェニルか複索環式基である;Uは存
在しないかまたは存在する場合はアルキレン或いはアル
ケニレン基であり U tは存在しないかまたは存在す
る場合はO1S或いはNHである; 或いは又は ここでGはNHかCHである;R2Oは低級アルキル、
シクロアルキルまたはR18,(CH2)tであり、こ
のtは1〜5、R18はナフチル、l、2゜3.4−テ
トラヒドロナフチル、複素環式基、フェニルまたは置換
フェニルである。
またはC1−C5アルキルによってα−アミノ窒素原子
上で置換されており、α−アザ−5−(l−ナフチル)
−アラニル、α−アザ−トリブチル、α−アザ−フェニ
ルアラニル、α−アザ−(置換フェニル〉−アラニル、
α−アザ−5−(3−ベンズチエニル)−アラニル、α
−アザ−5−(2−チエニル)−アラニル、α−アザ−
3−(4−メチルフェニル)−アラニル、α−アザ−5
−(ペンタメチルフェニル)−アラニル、α−アザ−5
−(3−ピリジル)−アラニル、α−アザ−5−(3−
キノリル)−アラニル、α−アザ−トリブチル−(N−
インドール−メチル)やα−アザ−5−(5−チアゾリ
ル)−アラニルから選択される:或いはTとQが存在し
ない時、Xは次式のアシル残基である: 又はL−U−U’ 一〇 −又は ここでW、Z、Jはそれぞれ独立しており、上記定義の
通りである;Lは、水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、l−アダマンチル、ナフチル、1.2,3.4−テ
トラヒドロナフチル、l−ナフチルオキシ、フェノキシ
、フェニル、置換フェニルか複索環式基である;Uは存
在しないかまたは存在する場合はアルキレン或いはアル
ケニレン基であり U tは存在しないかまたは存在す
る場合はO1S或いはNHである; 或いは又は ここでGはNHかCHである;R2Oは低級アルキル、
シクロアルキルまたはR18,(CH2)tであり、こ
のtは1〜5、R18はナフチル、l、2゜3.4−テ
トラヒドロナフチル、複素環式基、フェニルまたは置換
フェニルである。
R21は水素、低級アルキル、シクロアルキルかR19
(CH2)v−であり、ここでVは1〜5、R19はナ
フチル、1,2,3.4−テトラヒドロナフチル、フェ
ニルか置換フェニルである。或いはR2゜とR21は一
緒になって、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、
チオモルフォリン、N−アセチルピペラジンとN−(C
1−C3アルキル)−ピペラジンから選択される複素環
を形成する;そして、R22は、低級アルキルまたは−
(CH2’)。
(CH2)v−であり、ここでVは1〜5、R19はナ
フチル、1,2,3.4−テトラヒドロナフチル、フェ
ニルか置換フェニルである。或いはR2゜とR21は一
緒になって、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、
チオモルフォリン、N−アセチルピペラジンとN−(C
1−C3アルキル)−ピペラジンから選択される複素環
を形成する;そして、R22は、低級アルキルまたは−
(CH2’)。
Rであり、ここでyは0〜5、R2Oはアミ/。
アルキルアミノ、グアニジノ、ヒドロキシ、アルコキシ
かチオアルコキシである。或いはR22はl−ナフチル
、2−ナフチル、l−アダマンチル、複素環式基、フェ
ニルか置換フェニルである;Aはアミノアシル残基であ
り、この残基は、水素かC1−C5アルキルによってα
−アミノ窒素原子上で置換されており、L−セリル、L
−セリル−(O−ベンジル)、アラニル、グルタミニル
、プロリル、3−ヒドロキシプロリル、低級アルキルか
フェニルで3位を置換されたプロリル、スレオニル、セ
リル、セリル−(O−POH)、セリル−(O−PO3
Me2)、スレオニル(O−PO3H2)、スレオニル
−(O−PO3Me2)、2−アミノ−3−グアニジノ
−プロピオニル、2.3−ジアミノプロピオニルやそれ
らの置換された誘導体(ここで3−アミノ基は低級アル
キルか一〇(O)−複素環式基で置換される)から選択
される。
かチオアルコキシである。或いはR22はl−ナフチル
、2−ナフチル、l−アダマンチル、複素環式基、フェ
ニルか置換フェニルである;Aはアミノアシル残基であ
り、この残基は、水素かC1−C5アルキルによってα
−アミノ窒素原子上で置換されており、L−セリル、L
−セリル−(O−ベンジル)、アラニル、グルタミニル
、プロリル、3−ヒドロキシプロリル、低級アルキルか
フェニルで3位を置換されたプロリル、スレオニル、セ
リル、セリル−(O−POH)、セリル−(O−PO3
Me2)、スレオニル(O−PO3H2)、スレオニル
−(O−PO3Me2)、2−アミノ−3−グアニジノ
−プロピオニル、2.3−ジアミノプロピオニルやそれ
らの置換された誘導体(ここで3−アミノ基は低級アル
キルか一〇(O)−複素環式基で置換される)から選択
される。
或いはAはα−アザアミノ酸残基であり、この残基は、
水素かC1−C5アルキルによってα−アミノ窒素原子
上で置換されており、α−アザ−グリシル、α−アザ−
セリル、α−アザーアラニルやα−アザ−スレオニルか
ら選択される。
水素かC1−C5アルキルによってα−アミノ窒素原子
上で置換されており、α−アザ−グリシル、α−アザ−
セリル、α−アザーアラニルやα−アザ−スレオニルか
ら選択される。
或いはAはセリンかスレオニンのグリコジルfE4体で
ある; Bはアミノアシル残基であり、この残基は、水素かCl
−C5アルキルによってα−アミノ窒素原子上で置換さ
れており、L−チロシル、L−チロシル−(O−PO3
H2)、L−チロシル−(O−PO3Me2) 、L−
1’リブチル、L−3−(1−ナフチル)−アラニル、
L−3−(2−チエニル)−アラニル、L−ヒスチジル
、L−3−(3−ペンズチエニル)−アラニル、L−ト
リブチル−(N−インドール−メチル) 、L−3−(
4−クロロフェニル)−アラニル、L−3−(4−フル
オロフェニル)−アラニル、L−3−(4−アセチルア
ミノフェニル)−アラニル、L−3−(+−ナフチル)
−アラニル、L−3−(4−アミノフェニル)−アラニ
ル、L−3−(シクロヘキシル)−アラニル、L−ホモ
フェニルアラニル、L−フェニルアラニル、L−チロシ
ル−(O−メチル)、セリル、スレオニル、L−チロシ
ル−(O−エチル)や次式の化合物から選択される。
ある; Bはアミノアシル残基であり、この残基は、水素かCl
−C5アルキルによってα−アミノ窒素原子上で置換さ
れており、L−チロシル、L−チロシル−(O−PO3
H2)、L−チロシル−(O−PO3Me2) 、L−
1’リブチル、L−3−(1−ナフチル)−アラニル、
L−3−(2−チエニル)−アラニル、L−ヒスチジル
、L−3−(3−ペンズチエニル)−アラニル、L−ト
リブチル−(N−インドール−メチル) 、L−3−(
4−クロロフェニル)−アラニル、L−3−(4−フル
オロフェニル)−アラニル、L−3−(4−アセチルア
ミノフェニル)−アラニル、L−3−(+−ナフチル)
−アラニル、L−3−(4−アミノフェニル)−アラニ
ル、L−3−(シクロヘキシル)−アラニル、L−ホモ
フェニルアラニル、L−フェニルアラニル、L−チロシ
ル−(O−メチル)、セリル、スレオニル、L−チロシ
ル−(O−エチル)や次式の化合物から選択される。
又は
ここでnは1〜4であり、R2Oは、水素、メチル、
エチル、プロピルかイソプロピルである;R4はアミノ
、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノかアルカノイ
ルアミノである;或いはR4は−N(R)C(O)(C
H2)aaRlooか−NHC(NH(R))諺NR7
であり、ここでR6は水素、低級アルキルかシクロアル
キル;R7は水素、低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノまたはシアノ:aaは0〜6 ;Rlooは低級ア
ルキル、ジアルキルアミノ、複素環式基、フェニル、置
換フェニル、シクロアルキルまたは−NHR1olであ
り、ここで’ R101は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、アミノ、アルカノイルアミノ、複素環式基、
フェニルまたは置換フェニルである;CはD−アミノア
シル残基であり、この残基は、水素かC1−C5アルキ
ルによってα−アミノ窒素原子上で置換されており、天
然のα−アミノ酸のあるものから、或いは天然にはない
合成のα−アミノ酸(次式のD−アミノアシル残基を含
むがそれに制限されない) 或いは \ 又は 保護されたそれらの誘導体〔D−トリブチル−(N−イ
ンドール−フォルミル)を含む〕から誘導される。ここ
で2はlか2、R31とR32は、水素と低級アルキル
から別々に選択され、R2Oは、水素、メチル、エチル
、プロピルかイソプロピルであり、RoはC1−C,の
直鎖状か分岐鎖状アルキル、C3−06のシクロアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、フェニ
ル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルか複素環式
基である;或いはRは−(CH2)lIR8かである。
、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノかアルカノイ
ルアミノである;或いはR4は−N(R)C(O)(C
H2)aaRlooか−NHC(NH(R))諺NR7
であり、ここでR6は水素、低級アルキルかシクロアル
キル;R7は水素、低級アルキル、シクロアルキル、ア
ミノまたはシアノ:aaは0〜6 ;Rlooは低級ア
ルキル、ジアルキルアミノ、複素環式基、フェニル、置
換フェニル、シクロアルキルまたは−NHR1olであ
り、ここで’ R101は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、アミノ、アルカノイルアミノ、複素環式基、
フェニルまたは置換フェニルである;CはD−アミノア
シル残基であり、この残基は、水素かC1−C5アルキ
ルによってα−アミノ窒素原子上で置換されており、天
然のα−アミノ酸のあるものから、或いは天然にはない
合成のα−アミノ酸(次式のD−アミノアシル残基を含
むがそれに制限されない) 或いは \ 又は 保護されたそれらの誘導体〔D−トリブチル−(N−イ
ンドール−フォルミル)を含む〕から誘導される。ここ
で2はlか2、R31とR32は、水素と低級アルキル
から別々に選択され、R2Oは、水素、メチル、エチル
、プロピルかイソプロピルであり、RoはC1−C,の
直鎖状か分岐鎖状アルキル、C3−06のシクロアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、フェニ
ル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルか複素環式
基である;或いはRは−(CH2)lIR8かである。
ここでmは0〜4、R8はアミ八アルキルアミノ、シク
ロアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、ベンゾイル、
またはハロ、アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニト
ロで置換されたベンゾイルである;或いはR8は−N
(R’ ) C(O)(CH2)hhR(16又は−N
HC(NH(R’ ))−NR’であり、ここでR′は
、水素、低級アルキル、シクロアルキルであり、R′は
、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アミノかシア
ノであり、!1hは0〜6、R116は低級アルキル、
ジアルキルアミノ、複素環式基、フェニル、置換フェニ
ル、シクロアルキルか−NHR117であり、ここでR
117は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複索
環式基、フェニル、置換フェニル、アミノかアルカノイ
ルアミノである; 或いはCはセリル(O−PO8H2)、セリル(O−P
O3Mez) 、スレオニル(O−POH)又はスレオ
ニル(O−PO3Me2)である; 或いはCはセリンかスレオニンのグリコジル誘導体であ
る; Dはアミノアシル残基であり、この残基は、水素かC1
−C5アルキルによってα−アミノ窒素原子上で置換さ
れており、L−ロイシル、L−イソロイシル、L−ノル
ロイシル、L−バリル、フェニルアラニル、セリル、ス
レオニル、スレオニル−(O−PO3H2)、スレオニ
ル−(〇−POMe )、セリル−(O−PO3H2
)、セリル−(O−PO3Me2)、トリブチル、チロ
シル、チロシル−(OMe) 、プロリル、ピベコリル
、ノルバリル、2−アミノブチリル、アロイソロイシル
と3−(シクロヘキシル)−アラニルから選択される: 或いはDはセリンかスレオニンのグリコジル誘導体であ
る; 或いはCとDは一緒になって次式の残基を形成する: ここでRooは低級アルキル、フェニルかインドリルで
あり、R33は、水素、低級アルキル、3−インドリル
メチル、2−ナフチルメチル、2−ベンズイミダゾリル
、2−チエニル、3−ベンズチエニルか置換ベンジルで
ある; Eは次式のL−アミノアシル残基である:又は ここでpは1〜4;R4,は水素、 メチル、 エチル、 プロピルかイソプロピルである;Rloはアミ八アルキ
ルアミノ、シクロアルキルアミノかアルカノイルアミノ
であり、或いはRは−N (R12)C(O)(CH2
)IIR1o2か−NHC(NH(R))−NRである
。ここでR12は水素、低級アルキルかシクロアルキル
であり、R13は、水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、アミノかシアノである;11は0〜”R102は低
級アルキル、ジアルキルアミノ、複素環式話、フェニル
、置換フェニル、シクロアルキルか−N HRt o
sである。尚、R2O3は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、アミ
ノかアルカノイルアミノである; Fはイミノアシル残基か脂肪族アミノアシル残基であり
、L−プロリル、L−ビペコリル、トランス−β−アミ
ノシクロペンタンカルボニル、シス−β−アミノシクロ
ペンタンカルボニル、N−(C,−C3アルキル)−L
−アラニル、3−(低級アルキル)−プロリル、3−フ
ェニルプロリル、N−(C1−C3アルキル)−L−ノ
ルバリル、α−アザ−プロリル、 1−ジヒドロイソイ
ンドール−2−L−カルボニルやチアゾリジン−3−L
−カルボニルから選択される; YはL−アラニルアミド、D−アラニルアミド、サルコ
シルアミド、グリシルアミド、N−(C。
ロアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、ベンゾイル、
またはハロ、アルコキシ、低級アルキル、シアノ、ニト
ロで置換されたベンゾイルである;或いはR8は−N
(R’ ) C(O)(CH2)hhR(16又は−N
HC(NH(R’ ))−NR’であり、ここでR′は
、水素、低級アルキル、シクロアルキルであり、R′は
、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アミノかシア
ノであり、!1hは0〜6、R116は低級アルキル、
ジアルキルアミノ、複素環式基、フェニル、置換フェニ
ル、シクロアルキルか−NHR117であり、ここでR
117は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、複索
環式基、フェニル、置換フェニル、アミノかアルカノイ
ルアミノである; 或いはCはセリル(O−PO8H2)、セリル(O−P
O3Mez) 、スレオニル(O−POH)又はスレオ
ニル(O−PO3Me2)である; 或いはCはセリンかスレオニンのグリコジル誘導体であ
る; Dはアミノアシル残基であり、この残基は、水素かC1
−C5アルキルによってα−アミノ窒素原子上で置換さ
れており、L−ロイシル、L−イソロイシル、L−ノル
ロイシル、L−バリル、フェニルアラニル、セリル、ス
レオニル、スレオニル−(O−PO3H2)、スレオニ
ル−(〇−POMe )、セリル−(O−PO3H2
)、セリル−(O−PO3Me2)、トリブチル、チロ
シル、チロシル−(OMe) 、プロリル、ピベコリル
、ノルバリル、2−アミノブチリル、アロイソロイシル
と3−(シクロヘキシル)−アラニルから選択される: 或いはDはセリンかスレオニンのグリコジル誘導体であ
る; 或いはCとDは一緒になって次式の残基を形成する: ここでRooは低級アルキル、フェニルかインドリルで
あり、R33は、水素、低級アルキル、3−インドリル
メチル、2−ナフチルメチル、2−ベンズイミダゾリル
、2−チエニル、3−ベンズチエニルか置換ベンジルで
ある; Eは次式のL−アミノアシル残基である:又は ここでpは1〜4;R4,は水素、 メチル、 エチル、 プロピルかイソプロピルである;Rloはアミ八アルキ
ルアミノ、シクロアルキルアミノかアルカノイルアミノ
であり、或いはRは−N (R12)C(O)(CH2
)IIR1o2か−NHC(NH(R))−NRである
。ここでR12は水素、低級アルキルかシクロアルキル
であり、R13は、水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、アミノかシアノである;11は0〜”R102は低
級アルキル、ジアルキルアミノ、複素環式話、フェニル
、置換フェニル、シクロアルキルか−N HRt o
sである。尚、R2O3は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、置換フェニル、複素環式基、アミ
ノかアルカノイルアミノである; Fはイミノアシル残基か脂肪族アミノアシル残基であり
、L−プロリル、L−ビペコリル、トランス−β−アミ
ノシクロペンタンカルボニル、シス−β−アミノシクロ
ペンタンカルボニル、N−(C,−C3アルキル)−L
−アラニル、3−(低級アルキル)−プロリル、3−フ
ェニルプロリル、N−(C1−C3アルキル)−L−ノ
ルバリル、α−アザ−プロリル、 1−ジヒドロイソイ
ンドール−2−L−カルボニルやチアゾリジン−3−L
−カルボニルから選択される; YはL−アラニルアミド、D−アラニルアミド、サルコ
シルアミド、グリシルアミド、N−(C。
−C3アルキル)−L−アラニルアミド、N−(C1−
C3アルキル)−D−アラニルアミド、L−2−アミノ
ブチリルアミド、D−2−アミノブチリルアミド、α−
アザ−アラニルアミド、L−ノルバリニルアミド、D−
ノルバリニルアミド、L−セリルアミド、D−セリルア
ミド、 1−ピロリジニル、 ■−ピペリジニル、4−
モルフオリニル、−NHRか−NHCH2C(O)NH
R14である。ここでR14は、水素、低級アルキル、
シクロアルキル、ヒドロキシ置換の低級アルキルかフル
オロ置換の低級アルキルである;或いはYは−N(R,
、。) N (R,5□)C(O)NHR,5であり、
ここでR15は、水素、低級アルキル、シクロアルキル
、ヒドロキシ置換低級アルキルかフルオロ置換低級アル
キルである。R150とR151は、水素や低級アルキ
ルから別々に選択される。
C3アルキル)−D−アラニルアミド、L−2−アミノ
ブチリルアミド、D−2−アミノブチリルアミド、α−
アザ−アラニルアミド、L−ノルバリニルアミド、D−
ノルバリニルアミド、L−セリルアミド、D−セリルア
ミド、 1−ピロリジニル、 ■−ピペリジニル、4−
モルフオリニル、−NHRか−NHCH2C(O)NH
R14である。ここでR14は、水素、低級アルキル、
シクロアルキル、ヒドロキシ置換の低級アルキルかフル
オロ置換の低級アルキルである;或いはYは−N(R,
、。) N (R,5□)C(O)NHR,5であり、
ここでR15は、水素、低級アルキル、シクロアルキル
、ヒドロキシ置換低級アルキルかフルオロ置換低級アル
キルである。R150とR151は、水素や低級アルキ
ルから別々に選択される。
これらの化合物はLHRHアゴニストかアンタゴニスト
特性を示す。
特性を示す。
上述した通り、さらには本発明を述べる際の便宜上、種
々の通常のアミノ酸に対して因習的な略語を使用する。
々の通常のアミノ酸に対して因習的な略語を使用する。
それは、BlochcmlcalNomenclaLu
rc (生化学命名法)に関するIUPAC−IUB委
員会によって推薦されているようにペプチド分野におい
て一般に受容されているものである(Blochcml
stry II、 172G (1972))。これ
らはL−アミノ酸を示す。例外としてアキラルなアミノ
酸グリシンがあり、さらに例外としていくらかの天然で
ない或いは天然のアキラルなアミノ酸がある。以上のも
の以外はD−として示される。
rc (生化学命名法)に関するIUPAC−IUB委
員会によって推薦されているようにペプチド分野におい
て一般に受容されているものである(Blochcml
stry II、 172G (1972))。これ
らはL−アミノ酸を示す。例外としてアキラルなアミノ
酸グリシンがあり、さらに例外としていくらかの天然で
ない或いは天然のアキラルなアミノ酸がある。以上のも
の以外はD−として示される。
ここで述べたすべてのペプチド配列は一般的に受容され
た申し合わせに従って書かれており、それによるとN端
末アミノ酸は左側でC端末アミノ酸は右側である。
た申し合わせに従って書かれており、それによるとN端
末アミノ酸は左側でC端末アミノ酸は右側である。
発明を述べる際に役立つ他の略語は次の通りである。
LHRHの配列は、
次式であることがわかってい
る。
(pyro)Glu−Hls−Trp−Ser−Tyr
−Gly −Lcu−Arg−Pro−Gly−NH2
゜配列西の特定の場所でアミノ酸残基が他のアミノ酸残
基か他の残基によって置換されたノナペプチドやデカペ
プチドは、置換の種類を示すことによって略称し、上付
き添字によって位置を示し、親物質としてのLHRHを
その後に続ける。たとえば、配列 N−Ac −Sar−His−Trp−N−Me −S
er −GIy−NH2 は[N−Ac−5ar 、 N−Me−Sar’、D
−<2) −Nal6] L HRHで表わす。配列(
pyro)Glu−Hls−Trp−N−Me −Se
t−Tyr−D−Trp6−Leu−Arg−Pro−
NHE tは(N−Me−3cr −D−Trp6−
Pro9−NHE t〕LHRHで表わし、配列N−(
3−(3−インドール)プロピオニル) −S er
−Tyr −D −T rp −Leu −Arg−P
roNHEtは(4−9) (N −(3−(3−イン
ドール)プロピオニル) −5er −D−Trp6
Pro9−NHE t)LHRHで表わす。
−Gly −Lcu−Arg−Pro−Gly−NH2
゜配列西の特定の場所でアミノ酸残基が他のアミノ酸残
基か他の残基によって置換されたノナペプチドやデカペ
プチドは、置換の種類を示すことによって略称し、上付
き添字によって位置を示し、親物質としてのLHRHを
その後に続ける。たとえば、配列 N−Ac −Sar−His−Trp−N−Me −S
er −GIy−NH2 は[N−Ac−5ar 、 N−Me−Sar’、D
−<2) −Nal6] L HRHで表わす。配列(
pyro)Glu−Hls−Trp−N−Me −Se
t−Tyr−D−Trp6−Leu−Arg−Pro−
NHE tは(N−Me−3cr −D−Trp6−
Pro9−NHE t〕LHRHで表わし、配列N−(
3−(3−インドール)プロピオニル) −S er
−Tyr −D −T rp −Leu −Arg−P
roNHEtは(4−9) (N −(3−(3−イン
ドール)プロピオニル) −5er −D−Trp6
Pro9−NHE t)LHRHで表わす。
本明細書中で使用する″製薬上受は入れられる(または
薬剤上I「容し褐る)塩“という用語は、元の化合物の
望ましい生物活性を保持するが、望ましくない毒性など
の影響は全く示さない塩について言う。そのような塩の
例としては、(a)無機酸との酸付加塩〔例、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など〕 :及び有機酸と
の塩〔例、酢酸、シュウ酸、漕石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、
アルギン酸、ポリグルタミン酸、メタンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、ポリガラクトウロン酸) :
(b)多価金属陽イオンとの塩〔例、亜鉛、カルシウム
、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、
銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなど〕 :或いは
N、N’ −ジベンジルエチレン−ジアミンかエチレン
ジアミンから形成される有機陽イオンとの塩:或いは(
C)として(a)と(b)を組み合わせたもの〔例、タ
ンニン酸亜鉛塩など〕である。
薬剤上I「容し褐る)塩“という用語は、元の化合物の
望ましい生物活性を保持するが、望ましくない毒性など
の影響は全く示さない塩について言う。そのような塩の
例としては、(a)無機酸との酸付加塩〔例、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など〕 :及び有機酸と
の塩〔例、酢酸、シュウ酸、漕石酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、
アルギン酸、ポリグルタミン酸、メタンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、ポリガラクトウロン酸) :
(b)多価金属陽イオンとの塩〔例、亜鉛、カルシウム
、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、
銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなど〕 :或いは
N、N’ −ジベンジルエチレン−ジアミンかエチレン
ジアミンから形成される有機陽イオンとの塩:或いは(
C)として(a)と(b)を組み合わせたもの〔例、タ
ンニン酸亜鉛塩など〕である。
用語′低級アルキル”は1〜6個の炭素原子を有する直
鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を示す〔例、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
ブチル、 5ec−ブチル、tart−ブチル、n−
ペンチル、n−ヘキシル〕。
鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を示す〔例、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
ブチル、 5ec−ブチル、tart−ブチル、n−
ペンチル、n−ヘキシル〕。
用語”1〜12個の炭素原子のアルキル”とは、炭素原
子1=12個の直鎖又は分岐鎖状基のことである。
子1=12個の直鎖又は分岐鎖状基のことである。
用語“シクロアルキル“とは、3〜7個の炭素原子を白
°する環状飽和炭化水素基のことである〔例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロへブチル〕。
°する環状飽和炭化水素基のことである〔例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロへブチル〕。
用語“アルキレン″とは、以下のものを含むがこれに限
らないCl−C5の直鎖又は分岐鎖状基のことである〔
例、−CH2 −CH(CH) 3−、−C(CH3) 2−CH(C
2H5)−、−C)f2CH2−CH2CI((CH3
)−、−C(CI(3) 2CH(CH3)−、−CH
2CH2CH2−CH(CH2)20H2−1−CH2
(CH2)3CH2−など〕。
らないCl−C5の直鎖又は分岐鎖状基のことである〔
例、−CH2 −CH(CH) 3−、−C(CH3) 2−CH(C
2H5)−、−C)f2CH2−CH2CI((CH3
)−、−C(CI(3) 2CH(CH3)−、−CH
2CH2CH2−CH(CH2)20H2−1−CH2
(CH2)3CH2−など〕。
用語1アルケニレン”とは、炭素と炭素の二重結合を含
む不飽和のC2−C5直鎖又は分岐鎖状基のことで、例
えば、−CH−CH−−CH−CHCH2+、−CH−
CHCH(CH3)−−C(CH)−CHCH2+、−
CH2CH−cHCH+、−CH2CH−,CHCH2
CH2などがあるがこれに限られない。
む不飽和のC2−C5直鎖又は分岐鎖状基のことで、例
えば、−CH−CH−−CH−CHCH2+、−CH−
CHCH(CH3)−−C(CH)−CHCH2+、−
CH2CH−cHCH+、−CH2CH−,CHCH2
CH2などがあるがこれに限られない。
用語“ハロゲン2とはF、Cl7.Br、1基のことで
ある。
ある。
用語“ジアルキルアミノ“とは’ −NR25R26の
ことであり、ここでR25とR2Bはそれぞれ独立して
おり低級アルキルから選択される。
ことであり、ここでR25とR2Bはそれぞれ独立して
おり低級アルキルから選択される。
用語“アルキルアミノ”とは−NHR35のことであり
、ここでR35は低級アルキルである。
、ここでR35は低級アルキルである。
本明細書で使用する用語″シクロアルキルアミノ″とは
−N HR121のことであり、R121はシクロアル
キル基である。
−N HR121のことであり、R121はシクロアル
キル基である。
用語“アルコキシとは、以下のものを含むがそれには限
定されない一0R36のことであり、ここでR36は低
級アルキルである。C例、メトキシ、エトキシ、t−ブ
チルオキシなど〕。
定されない一0R36のことであり、ここでR36は低
級アルキルである。C例、メトキシ、エトキシ、t−ブ
チルオキシなど〕。
用語″チオアルコキシ”とは以下のものを含むがそれに
は限定されない−5R37のことであり、ここでR37
は低級アルキルである〔例、−5CH−5CH,、CH
3など〕。
は限定されない−5R37のことであり、ここでR37
は低級アルキルである〔例、−5CH−5CH,、CH
3など〕。
本明細書で使用する用語“ハロゲン”又は“ハロ2はI
、Br、CIIかFのことである。
、Br、CIIかFのことである。
本明細書で使用する用語“アルカノイルアミノ。
とはRC(O)NH−のことであり、R104は低級ア
ルキルである。
ルキルである。
本明細書で使用する用語“アルコキシカルボニル”とは
R10404(O)−のことであり、R105は低級ア
ルキルである。
R10404(O)−のことであり、R105は低級ア
ルキルである。
本明細書で使用する用語″アルカノイル”とは−C(O
) Rのことであり、R12oは低級アルキルである。
) Rのことであり、R12oは低級アルキルである。
本明細書で使用する用語“置換フェニル”とは、ハロゲ
ン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアル
コキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルカノイルアミノ、トリハロメチルやアルコ
キシカルボニルから別々に選択された1〜3個の置換基
で置換したフェニル基のことである。置換フェニル基に
は、ペンタフルオロフェニルとペンタメチルフェニルが
ある。
ン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアル
コキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルカノイルアミノ、トリハロメチルやアルコ
キシカルボニルから別々に選択された1〜3個の置換基
で置換したフェニル基のことである。置換フェニル基に
は、ペンタフルオロフェニルとペンタメチルフェニルが
ある。
本明細書で使用する用語“置換ベンジル”とは、フェニ
ル環が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、トリハロ
メチルやアルコキシカルボニルから別々に選択された1
〜3個の置換基で置換されているベンジル基のことであ
る。
ル環が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、トリハロ
メチルやアルコキシカルボニルから別々に選択された1
〜3個の置換基で置換されているベンジル基のことであ
る。
本明細書で使用する用語“アリール°とは芳香本明細書
で使用する用語“置換フェニル”とは、ハロゲン、低級
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、
ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルカノイルアミノ、トリハロメチルやアルコキシカル
ボニルから別々に選択されたl−3個の置換基で置換し
たフェニル基のことである。置換フェニル基には、ペン
タフルオロフェニルとペンタメチルフェニルがある。
で使用する用語“置換フェニル”とは、ハロゲン、低級
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、
ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルカノイルアミノ、トリハロメチルやアルコキシカル
ボニルから別々に選択されたl−3個の置換基で置換し
たフェニル基のことである。置換フェニル基には、ペン
タフルオロフェニルとペンタメチルフェニルがある。
本明細書で使用する用語“置換ベンジル”とは、フェニ
ル環が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、トリハロ
メチルやアルコキシカルボニルから別々に選択された1
〜3個の置換基で置換されているベンジル基のことであ
る。
ル環が、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、トリハロ
メチルやアルコキシカルボニルから別々に選択された1
〜3個の置換基で置換されているベンジル基のことであ
る。
本明細書で使用する用語“アリール゛とは芳香族炭素環
を含む単環式又は二環式炭素環系のことである。アリー
ル基には以下のものがあるが限定はされない。即ち、フ
ェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒ
ドロナフチルなどである。アリール基は、置換されてい
ないことも、或いはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ
、トリハロメチルやアルコキシカルボニルから別々に選
択された1〜3個の置換基で置換されていることもでき
る。置換アリール基にはペンタフルオロフェニルやペン
タメチルフェニルがある。本発明の化合物の置換基とし
て特定のアリール基が言及される場合、言及された特定
のアリール基の代わりに別の1E意のアリール基をもつ
化合物も本発明に包含されることを意図しているものと
理解されたい。特に特異的に置換されたフェニル基が本
発明の化合物における置換基として言及される場合本発
明が、言及された持具的置換基の代わりに上記のリスト
から選択した他の置換基を有するフェニル基を包含する
ことを意図しているものと理解されたい。
を含む単環式又は二環式炭素環系のことである。アリー
ル基には以下のものがあるが限定はされない。即ち、フ
ェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒ
ドロナフチルなどである。アリール基は、置換されてい
ないことも、或いはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、チオアルコキシ、ニトロ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ
、トリハロメチルやアルコキシカルボニルから別々に選
択された1〜3個の置換基で置換されていることもでき
る。置換アリール基にはペンタフルオロフェニルやペン
タメチルフェニルがある。本発明の化合物の置換基とし
て特定のアリール基が言及される場合、言及された特定
のアリール基の代わりに別の1E意のアリール基をもつ
化合物も本発明に包含されることを意図しているものと
理解されたい。特に特異的に置換されたフェニル基が本
発明の化合物における置換基として言及される場合本発
明が、言及された持具的置換基の代わりに上記のリスト
から選択した他の置換基を有するフェニル基を包含する
ことを意図しているものと理解されたい。
本明細書で使用する用語“アリールアルキル”とは、低
級アルキル基に結合したアリール基のことであり、ベン
ジル、ナフチルメチル、4−メトキシベンジルなどを含
むがそれに限定されない。
級アルキル基に結合したアリール基のことであり、ベン
ジル、ナフチルメチル、4−メトキシベンジルなどを含
むがそれに限定されない。
本明細書で使用する用語“複素環式“または“複素環式
基°とは、酸素、イオウ、窒素から選択された火種原子
を含むff−意の3.4,5.6員環か、或いは1,2
.3個の窒素原子、または1個の窒素原子と1個のイオ
ウ原子、または1個の窒素原子と1個の酸素原子を含む
5.6H環のことである。ここて、窒素とイオウ異種原
子は随意に酸化されていていてもよい。また、窒素7+
¥種原子は随意に4級化されてもよい。さらに、5員環
は0〜2個の二重結合をもち、6員環は0〜3個の二重
結合をもつ。また、複素環式基は、上記の複索環のどれ
かがベンゼン環又は上記定義の他の5員かG員複素環に
融合した二環式基も包含する。複素環式基には、キノリ
ル、インドリル、ベンゾフリル、ベンズチエニル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、
チエニル、ピリジル、ピリミジニル、モルフオリニル、
ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、チオモルフオリニル、イソキノリル、
イミダゾリルなどが含まれるが、これに限定されない。
基°とは、酸素、イオウ、窒素から選択された火種原子
を含むff−意の3.4,5.6員環か、或いは1,2
.3個の窒素原子、または1個の窒素原子と1個のイオ
ウ原子、または1個の窒素原子と1個の酸素原子を含む
5.6H環のことである。ここて、窒素とイオウ異種原
子は随意に酸化されていていてもよい。また、窒素7+
¥種原子は随意に4級化されてもよい。さらに、5員環
は0〜2個の二重結合をもち、6員環は0〜3個の二重
結合をもつ。また、複素環式基は、上記の複索環のどれ
かがベンゼン環又は上記定義の他の5員かG員複素環に
融合した二環式基も包含する。複素環式基には、キノリ
ル、インドリル、ベンゾフリル、ベンズチエニル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、
チエニル、ピリジル、ピリミジニル、モルフオリニル、
ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、チオモルフオリニル、イソキノリル、
イミダゾリルなどが含まれるが、これに限定されない。
特異的複素環式基が本発明の化合物における置換基とし
て言及される場合本発明は、言及された特異的複索環式
基の代わりに上で定義されたような別の複索環式基をも
つ化合物も含むことを意図しているものと理解されたい
。
て言及される場合本発明は、言及された特異的複索環式
基の代わりに上で定義されたような別の複索環式基をも
つ化合物も含むことを意図しているものと理解されたい
。
複素環式基は、置換されていないことも、或いはヒドロ
キシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシ、チオアルコキシ、フォルミル、アルカ
ノイル、アルカノイルアミノ、ベンジル、低級アルキル
、シクロアルキルやトリハロメチルから別々に選択され
たlか2個の置換基で置換されていることちできる。
キシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシ、チオアルコキシ、フォルミル、アルカ
ノイル、アルカノイルアミノ、ベンジル、低級アルキル
、シクロアルキルやトリハロメチルから別々に選択され
たlか2個の置換基で置換されていることちできる。
本明細書で使用する用語“(複素環式)アルキル“は、
低級アルキル基に粘合した複索環式基のことである。
低級アルキル基に粘合した複索環式基のことである。
本明細書で使用する用語“セリンまたはスレオニンのグ
リコジル誘導体1とは、セリンまたはスレオニン残基が
そのヒドロキシル基を介してグリコジル基に結合してい
る(α−かβ−グリコシド結合のどちらか)もののこと
である。グリコジル基は、グリコピラノース、グリコフ
ラノースまたはオリゴ糖(これらはすべて随意に保護さ
れていてもよい)から誘導される。これらのグリコジル
基は、以下のようなり−かL−単糖から誘導される(即
ち、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース
、アロース、アルドロース、グルコース、マンノース、
グーロース、イドース、ガラクトース、クロース、エリ
スロース、スレオース、プシコース、フラクトース、ソ
ルボース、タガトース、キシルロース、フコース、ラム
ノース、オリボース、オリオース、ミカロース、ロドサ
ミン、N−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラク
トサミン、N−アセチルマンノサミン)。また、これら
は以下のような三糖はもちろんそれらの合成誘導体(2
−デオキシ、2−アミノ、2−アセトアミド、または2
−ハロゲン誘導体)からも誘導される。三糖にはマルト
ース、ラクトース、セロビオース、ゲンチビオース、N
−アセチルラクトサミン、キトビオース、β−ガラクト
ピラノシル−(1,3) −N−アセチルガラクトサミ
ンやβ−ガラクトピラノシル−(1,3)−または(1
,4) −N−アセチルグルコサミンがある。
リコジル誘導体1とは、セリンまたはスレオニン残基が
そのヒドロキシル基を介してグリコジル基に結合してい
る(α−かβ−グリコシド結合のどちらか)もののこと
である。グリコジル基は、グリコピラノース、グリコフ
ラノースまたはオリゴ糖(これらはすべて随意に保護さ
れていてもよい)から誘導される。これらのグリコジル
基は、以下のようなり−かL−単糖から誘導される(即
ち、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース
、アロース、アルドロース、グルコース、マンノース、
グーロース、イドース、ガラクトース、クロース、エリ
スロース、スレオース、プシコース、フラクトース、ソ
ルボース、タガトース、キシルロース、フコース、ラム
ノース、オリボース、オリオース、ミカロース、ロドサ
ミン、N−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラク
トサミン、N−アセチルマンノサミン)。また、これら
は以下のような三糖はもちろんそれらの合成誘導体(2
−デオキシ、2−アミノ、2−アセトアミド、または2
−ハロゲン誘導体)からも誘導される。三糖にはマルト
ース、ラクトース、セロビオース、ゲンチビオース、N
−アセチルラクトサミン、キトビオース、β−ガラクト
ピラノシル−(1,3) −N−アセチルガラクトサミ
ンやβ−ガラクトピラノシル−(1,3)−または(1
,4) −N−アセチルグルコサミンがある。
グリコジル基に対する保:Ji基には、炭水化物化学で
通常使われるしのがある。それは以下の通りであるが、
これに限定されない。即ち、CICIoアシル基(例、
アセチル、ベンゾイル、トリクロロアセチルやそのよう
なもの)及び種々のエーテルやアセタール(例、メチル
エーテル、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル
、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジリデンアセタ
ール、イソピロビリデンアセタールやトリチルエーテル
)である。
通常使われるしのがある。それは以下の通りであるが、
これに限定されない。即ち、CICIoアシル基(例、
アセチル、ベンゾイル、トリクロロアセチルやそのよう
なもの)及び種々のエーテルやアセタール(例、メチル
エーテル、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル
、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジリデンアセタ
ール、イソピロビリデンアセタールやトリチルエーテル
)である。
発明の化合物には以下のものがある。
(4−9) [N−(1−ナフチルアセチル) −Se
r4’−D−Leu −Pro9NHEt)LHRH
;(4−9) (N−(1−ナフチルアセチル) −S
er4’(OBzl) −D−Leu6−Pro9NH
E t)LHRH。
r4’−D−Leu −Pro9NHEt)LHRH
;(4−9) (N−(1−ナフチルアセチル) −S
er4’(OBzl) −D−Leu6−Pro9NH
E t)LHRH。
(4−9)(N−(L−ナフチルアセチル) −5er
’−D−TrpB−Pro9NHE t)LHRH。
’−D−TrpB−Pro9NHE t)LHRH。
(N −(1−ナフチルプロピオニル)Ser’ −D
−TrpB−Pro9NJ(E t〕LHRH。
−TrpB−Pro9NJ(E t〕LHRH。
(4−9)(N−(1−ナフチルプロピオニル)−Se
r4 (OBzl) −D−TrpB−Pro9NH
E t)LHRH。
r4 (OBzl) −D−TrpB−Pro9NH
E t)LHRH。
(4−9)(N−(1−ナフチルプロピオニル〉−5e
r’ −D−Arg6−Pro9NHE t) LHR
H;(4−9)(N−(2−ナフチルアセチル) −5
er’−D−Arg −Pro9NHE t) LH
RH;(4−9)(N−(1−ナフチルプロピオニル)
−3cr’ −D −2−Nal6−Pro9NHE
t)LHRH。
r’ −D−Arg6−Pro9NHE t) LHR
H;(4−9)(N−(2−ナフチルアセチル) −5
er’−D−Arg −Pro9NHE t) LH
RH;(4−9)(N−(1−ナフチルプロピオニル)
−3cr’ −D −2−Nal6−Pro9NHE
t)LHRH。
(4−9)(N−(フェニルアセチル) −5er’D
−Arg −Pro9NHE t) LHRH;(4
−9)(N−(1−ナフチルアセチル) −3cr’(
OBzl) −D −2−Nal8−Pro9NHE
t)LHRH。
−Arg −Pro9NHE t) LHRH;(4
−9)(N−(1−ナフチルアセチル) −3cr’(
OBzl) −D −2−Nal8−Pro9NHE
t)LHRH。
(4−9)(N−(3−インドールプロピオニル)Sc
r’ −D−TrpB−Pro9NHE t) LHR
H;(4−9)(N−(3−インドールプロピオニル)
=Scr’ −D−ArgB−Pro9NHE t)
LHRH;(4−9)(N−”<1−ナフチルアセチル
) −5er’−D−N−1sp−Lys6−Pro9
NHE t)LHRH。
r’ −D−TrpB−Pro9NHE t) LHR
H;(4−9)(N−(3−インドールプロピオニル)
=Scr’ −D−ArgB−Pro9NHE t)
LHRH;(4−9)(N−”<1−ナフチルアセチル
) −5er’−D−N−1sp−Lys6−Pro9
NHE t)LHRH。
(4−9)(N−(3−インドールプロピオニル)−S
cr’ −(2−(S −3−アミノ−2−オキソ−ピ
ロリジン−1−イル)−3−2−イソプロピルメチルア
セチル) −Pro9NHE t)LHRH;6.
7 (4−9) (N−(1−ナフチルアセチル) −3e
r4−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジ
ン−1−イル)−8−2−イソプロピルメチルアセチル
) −Pro9NHE t)LHRH;(4−9)
(N−(1−アダマンチルアセチル)Scr’ −N−
Me−Tyr5−D−TrpB−Pro9NHEt〕L
HRH。
cr’ −(2−(S −3−アミノ−2−オキソ−ピ
ロリジン−1−イル)−3−2−イソプロピルメチルア
セチル) −Pro9NHE t)LHRH;6.
7 (4−9) (N−(1−ナフチルアセチル) −3e
r4−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジ
ン−1−イル)−8−2−イソプロピルメチルアセチル
) −Pro9NHE t)LHRH;(4−9)
(N−(1−アダマンチルアセチル)Scr’ −N−
Me−Tyr5−D−TrpB−Pro9NHEt〕L
HRH。
(4−10) (N −(1−ナフチルプロピオニル
)−Ser4’ −D −2−Nal6) LHRH;
(4−10)(N−(1−ナフチルプロピオニル)−S
cr’ −D −2−Nal6−D−AlalO) L
HRH;(4−10)(N−(1−アダマンチルアセチ
ル)−3er’ −D−TrpB−D−AlaIO)
LHRH;(3−9)(N−(N−α−モルフォリノカ
ルボニル) −1−Nal” −D−TrpB−Pro
9NHE t)LHRH。
)−Ser4’ −D −2−Nal6) LHRH;
(4−10)(N−(1−ナフチルプロピオニル)−S
cr’ −D −2−Nal6−D−AlalO) L
HRH;(4−10)(N−(1−アダマンチルアセチ
ル)−3er’ −D−TrpB−D−AlaIO)
LHRH;(3−9)(N−(N−α−モルフォリノカ
ルボニル) −1−Nal” −D−TrpB−Pro
9NHE t)LHRH。
(3−9)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−D−Trp3−D−Tyr6−Pro9NHE t
)LHRH。
−D−Trp3−D−Tyr6−Pro9NHE t
)LHRH。
(4−9)(N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−
(モルフォリノアミド)スクシニル) −5et’=D
−TrpB−Pro9NHE t)LHRH;(4−9
) (N −(2−(1−(p−メトキシベンジル))
−4−(ジエチルアミド)スクシニル〕−5et’ −
D−TrpB−Pro9NHE t) LHRH;(4
=9)(N−(3−インドールプロピオニル−5et’
−D−Tyr6−Pro3NHE t ) LHRH
;(4−10)(N−(3−インドールプロピオニル)
−Ser’ −N−Me−Tyr5−D−TrpB−D
−AlalO) LHRH。
(モルフォリノアミド)スクシニル) −5et’=D
−TrpB−Pro9NHE t)LHRH;(4−9
) (N −(2−(1−(p−メトキシベンジル))
−4−(ジエチルアミド)スクシニル〕−5et’ −
D−TrpB−Pro9NHE t) LHRH;(4
=9)(N−(3−インドールプロピオニル−5et’
−D−Tyr6−Pro3NHE t ) LHRH
;(4−10)(N−(3−インドールプロピオニル)
−Ser’ −N−Me−Tyr5−D−TrpB−D
−AlalO) LHRH。
(4−9)CN−(3−(1−ナフチル)プロピオニル
)−Scr’ −N−Me−Tyr5−D −2−Na
l6Pro9NHE t)LHRH; (4−9)(N−(3−インドールプロピオニル)−S
er’ −N−Me−Tyr” −D−Trp6Pro
9NHE t)LHRH。
)−Scr’ −N−Me−Tyr5−D −2−Na
l6Pro9NHE t)LHRH; (4−9)(N−(3−インドールプロピオニル)−S
er’ −N−Me−Tyr” −D−Trp6Pro
9NHE t)LHRH。
(N−(N−α−モルフオリツカ、ルボニル) −Ph
e −D−Trp −Pro9NHEt)LHRH
。
e −D−Trp −Pro9NHEt)LHRH
。
(2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −D−Phe2−D−Trp3−D−Arg6Pr
o9−D−Ala”) LHRH;(2−10)(N−
(N−α−モルフォリノカルボニル) −4−Cl7−
Phe2−D −2−Nal6−D−Ala10] L
HRH; (2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −4−(J! −Phe −D−Trp” −D
−2−Nal6−D−Ala”)LHRH;(2−9
) CN −(N−α−モルフォリノカルボニル) −
D −2−Nal2−D−Trp6−Pro9NHEt
l LHRH; (2−10) (N−(N−α−モルフォリノカルボ
ニル) −D −2−Nal −D−Tyr6−D −
Ala10)LHRH; (2−9) (N −(N−a−モルフォリノカルボニ
ル) −2−Nal2−11−Nal3−D−Ar’P
ro9NHEt)LHRH; (2−9)[N−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−4−F−Phe2−D −3−Pa13−D −T
rp −Pro9NHEt)LHRH;(2−9)(
N−(N−α−モルフォリノカルボニル) −1−Na
l −D−Trp6−Pro9NHE t)LHRH。
) −D−Phe2−D−Trp3−D−Arg6Pr
o9−D−Ala”) LHRH;(2−10)(N−
(N−α−モルフォリノカルボニル) −4−Cl7−
Phe2−D −2−Nal6−D−Ala10] L
HRH; (2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −4−(J! −Phe −D−Trp” −D
−2−Nal6−D−Ala”)LHRH;(2−9
) CN −(N−α−モルフォリノカルボニル) −
D −2−Nal2−D−Trp6−Pro9NHEt
l LHRH; (2−10) (N−(N−α−モルフォリノカルボ
ニル) −D −2−Nal −D−Tyr6−D −
Ala10)LHRH; (2−9) (N −(N−a−モルフォリノカルボニ
ル) −2−Nal2−11−Nal3−D−Ar’P
ro9NHEt)LHRH; (2−9)[N−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−4−F−Phe2−D −3−Pa13−D −T
rp −Pro9NHEt)LHRH;(2−9)(
N−(N−α−モルフォリノカルボニル) −1−Na
l −D−Trp6−Pro9NHE t)LHRH。
(2−9)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−Phe2−Nal3−D−Trp6Pro9NHEt
)LHRH; (2−9)CN−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−4−F−Phe2−D−Trp3” −Pro9N
HE t)LHRH。
−Phe2−Nal3−D−Trp6Pro9NHEt
)LHRH; (2−9)CN−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−4−F−Phe2−D−Trp3” −Pro9N
HE t)LHRH。
(2−9) (N −(N−α−モルフォリノカルボニ
ル) −1−Nal2−D−Trp3°6−Pro9N
HE t)LHRH; (2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −1−Nal −D−Trp”’ −D−Alal
O)LHRH; (2−10)[N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −1−Nal −D−Thla3−N−Me −S
er’ −N−Me−Tyr5−D−Trp6−D −
Ala”] LHRH; (2−9)CN−(N−α−ピペリジノカルボニル)−
D−Phe −D−Trp −Pro NHE
tlLHRH; (2−10) (N−(N−α−ピペリジノカルボニ
ル) −Phe −D−Tyr6−D−AlalO)
LHRH。
ル) −1−Nal2−D−Trp3°6−Pro9N
HE t)LHRH; (2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −1−Nal −D−Trp”’ −D−Alal
O)LHRH; (2−10)[N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −1−Nal −D−Thla3−N−Me −S
er’ −N−Me−Tyr5−D−Trp6−D −
Ala”] LHRH; (2−9)CN−(N−α−ピペリジノカルボニル)−
D−Phe −D−Trp −Pro NHE
tlLHRH; (2−10) (N−(N−α−ピペリジノカルボニ
ル) −Phe −D−Tyr6−D−AlalO)
LHRH。
(2−9)[N−(N−α−ジエチルアミノカルボニル
) −Phe −D−”rrp −Pro” NH
Et)LHRH。
) −Phe −D−”rrp −Pro” NH
Et)LHRH。
(N−
(N−α−ジエチルアミノ力
ルボニル) −4−F−Phe2−D−Tyr6−D
−Ala10] LERH; (2−9)[N−(N−α−シクロヘキシルアミノカル
ボニル)−P)+e2−D−Trp6−Pro9NHE
t)LHRH; (2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −1−Nal −D−Thla 3−D−Trp’
−D−Ala”) LHRH; (2−10)[N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −4−Cl1−Phe −D−Thla 3−D
−Trp6−D−AlalO) LHRH;(2−1
0)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル) −4
−C11−Phe” −D−Thla 3−D −Ly
s6−D−Alalo) LHRH;(2−10)(N
−(N−α−モルフォリノカルボニル) −1−Nal
2−D−Trp3°6−N−Me−Tyr5−D−Al
a”) LHRH;(2−10)[N−(N−α−シク
ロヘキシルアミノカルボニル) −D −4−Ci)−
Phe2−D −Trp6−D−Ala”) LHRH
;(2−9)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
)−Phe2−N−Me−Tyr5−D−Trp6Pr
o9NHEt)LHRH; (2−9>(N−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−4−CIl −Phe −N−Me−3er’
−D−Trp6−Pro9NHEt)LHRH;(2−
9)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル) −4
−F−Phe −N−Me−Scr’ −D −Tr
p6−N−Me−Lcu7−Pro9NHE t)LH
RH。
−Ala10] LERH; (2−9)[N−(N−α−シクロヘキシルアミノカル
ボニル)−P)+e2−D−Trp6−Pro9NHE
t)LHRH; (2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −1−Nal −D−Thla 3−D−Trp’
−D−Ala”) LHRH; (2−10)[N−(N−α−モルフォリノカルボニル
) −4−Cl1−Phe −D−Thla 3−D
−Trp6−D−AlalO) LHRH;(2−1
0)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル) −4
−C11−Phe” −D−Thla 3−D −Ly
s6−D−Alalo) LHRH;(2−10)(N
−(N−α−モルフォリノカルボニル) −1−Nal
2−D−Trp3°6−N−Me−Tyr5−D−Al
a”) LHRH;(2−10)[N−(N−α−シク
ロヘキシルアミノカルボニル) −D −4−Ci)−
Phe2−D −Trp6−D−Ala”) LHRH
;(2−9)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
)−Phe2−N−Me−Tyr5−D−Trp6Pr
o9NHEt)LHRH; (2−9>(N−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−4−CIl −Phe −N−Me−3er’
−D−Trp6−Pro9NHEt)LHRH;(2−
9)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル) −4
−F−Phe −N−Me−Scr’ −D −Tr
p6−N−Me−Lcu7−Pro9NHE t)LH
RH。
(2−10) (N−(N−α−シクロへキシルアミ
ノカルボニル) −D −4−Cf1−Phe2−N
−Me−Tyr5−D−Trp6−D−Ala6)LH
RH。
ノカルボニル) −D −4−Cf1−Phe2−N
−Me−Tyr5−D−Trp6−D−Ala6)LH
RH。
(2−9)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル)
−Phe2−N−Me−Trp3−D−Tyr8Pro
9NHEt)LHRH; (2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
)−Phe2−D−Tyr6−N−Me −Arg8−
D−Ala”] LHRH; (2−9)(N−(N−α−シクロへキシルアミノカル
ボニル)−Phe2−N−Me−Tyr5−D −Tr
p6−N−Me−Leu7−Pro9NHE t)LH
RH。
−Phe2−N−Me−Trp3−D−Tyr8Pro
9NHEt)LHRH; (2−10)(N−(N−α−モルフォリノカルボニル
)−Phe2−D−Tyr6−N−Me −Arg8−
D−Ala”] LHRH; (2−9)(N−(N−α−シクロへキシルアミノカル
ボニル)−Phe2−N−Me−Tyr5−D −Tr
p6−N−Me−Leu7−Pro9NHE t)LH
RH。
(3−9)(N−(3−(4−イミダゾリル)プロピオ
ニル) −Trp −D−Trp −Pro9NHE
t1LHRH。
ニル) −Trp −D−Trp −Pro9NHE
t1LHRH。
(N−(3−フェニルプロピオニル)
Trp −D−TrpB−Pro9NHE t) L
HRH;(N −(3−フェニルプロピオニル)−B D−Trp −D−Tyr −Pro9NHE t
)LHRH。
HRH;(N −(3−フェニルプロピオニル)−B D−Trp −D−Tyr −Pro9NHE t
)LHRH。
(3−9)(N−(フェニルアセチル) −Trp3D
−Trp −Pro9NHEt)LHRH;(3−9)
(N −(3−(4−フルオロフェニル)B ロビオニル) −T rp −D −T rp −
P ro9NHE t)LHRH。
−Trp −Pro9NHEt)LHRH;(3−9)
(N −(3−(4−フルオロフェニル)B ロビオニル) −T rp −D −T rp −
P ro9NHE t)LHRH。
プ
(3−9)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロピ
B オニル)−Trp −D−Trp −Pro9NH
Et)LHRH。
B オニル)−Trp −D−Trp −Pro9NH
Et)LHRH。
(3−10) (N−(3−(4−クロロフェニル)
プロピオニル) −D−Trp”6−D−AlalO)
LHRH。
プロピオニル) −D−Trp”6−D−AlalO)
LHRH。
(3−10) (N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル)−D−Trp3′B−D−A+a)L
HRH。
)プロピオニル)−D−Trp3′B−D−A+a)L
HRH。
(3−10)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp −D−Tyr6−D −
Ala”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ブ
0ピオニル) −Trp −D−LysO(N−e−
ニコチニル)−D−Ala”)LHRH;(3−9)[
N−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオニル
) −D−TI+ia 3−N−Me −Tyr −
D−Trp −Pro9NHEt)LHRH;(3−
9)(N−3−(4−フルオロフェニル)プロ3.6 ピオニル) −D−Trp −N−Me−Tyr5
Cha −Pro9NHEt)LHRH;(3−10
) (N−(4−フルオロフェニルアセチル) −D
−T rp −D −T rp −D −A I
a10)LHRH; (3−9)(N−(4−クロロフェニルアセチル)−B Trp −D−Trp −Pro9NHEt) L
HRH;(N−(3−(4−イミダゾリル) ブロビオ ニル−Phe2−D−Trp6−Pro9NHE t)
LHRH。
ピオニル) −D−Trp −D−Tyr6−D −
Ala”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ブ
0ピオニル) −Trp −D−LysO(N−e−
ニコチニル)−D−Ala”)LHRH;(3−9)[
N−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオニル
) −D−TI+ia 3−N−Me −Tyr −
D−Trp −Pro9NHEt)LHRH;(3−
9)(N−3−(4−フルオロフェニル)プロ3.6 ピオニル) −D−Trp −N−Me−Tyr5
Cha −Pro9NHEt)LHRH;(3−10
) (N−(4−フルオロフェニルアセチル) −D
−T rp −D −T rp −D −A I
a10)LHRH; (3−9)(N−(4−クロロフェニルアセチル)−B Trp −D−Trp −Pro9NHEt) L
HRH;(N−(3−(4−イミダゾリル) ブロビオ ニル−Phe2−D−Trp6−Pro9NHE t)
LHRH。
(2−9)(N−(シクロペンチルカルボニル)−Ph
e −D−Arg6−Pro9NHE t) LHR
H;(2−9)[N−アセチル−Phe2−D−Trp
6Pro9NHEt)LHRH; (2−9)(N−5,6−シヒドロー4.5−ジメチル
−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン
アセチル) −HI3 −D−Trp6−Pro9NH
Et)LHRH; (2−10) (N−(シクロペンチルカルボニル)
Phe2−Lys5 CN7e−二−yチニル)=D−
Tyr6−D−AlalO) LHRH;(2−9)(
N−(シクロヘキシルカルボニル)D−Phe2−D−
Trp” −D−Tyr6−Pro9NHE t) LHRH。
e −D−Arg6−Pro9NHE t) LHR
H;(2−9)[N−アセチル−Phe2−D−Trp
6Pro9NHEt)LHRH; (2−9)(N−5,6−シヒドロー4.5−ジメチル
−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン
アセチル) −HI3 −D−Trp6−Pro9NH
Et)LHRH; (2−10) (N−(シクロペンチルカルボニル)
Phe2−Lys5 CN7e−二−yチニル)=D−
Tyr6−D−AlalO) LHRH;(2−9)(
N−(シクロヘキシルカルボニル)D−Phe2−D−
Trp” −D−Tyr6−Pro9NHE t) LHRH。
<2−9)
〔N−アセチル−(4
クロロ)Phe2
D−Trp” −Pro” NHE t) LHRH;
(2−9)(N−イソプロピオニル−D−(4−フルオ
ロ)−Phe2−D−Tyr6−Pro9NHE t)
LHRH。
(2−9)(N−イソプロピオニル−D−(4−フルオ
ロ)−Phe2−D−Tyr6−Pro9NHE t)
LHRH。
(3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D−Trp3”−Pro9NHE t〕LHR
H。
オニル−D−Trp3”−Pro9NHE t〕LHR
H。
(3−9)[N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D−Trp3−D−Lys 6(Nic) ’
Pro9NHEt)LHRH; (3−9)[N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D−Trp3−D −2−Nal6−Pro9
NHEt]LHRH。
オニル−D−Trp3−D−Lys 6(Nic) ’
Pro9NHEt)LHRH; (3−9)[N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D−Trp3−D −2−Nal6−Pro9
NHEt]LHRH。
(3−9)(N−3−(4−クロロフェニル)プロピオ
ニル−Trp3−D−Trp’−Pro9NHE t)
LHRH。
ニル−Trp3−D−Trp’−Pro9NHE t)
LHRH。
(3−9)(N−3−(4−クロロフェニル)プロピオ
ニル−D −T rp”°6−N−Me−3er’ P
ro9NHE t)LHRH; (3−9)[N−3−(3−インドール)プロピオニル
−D−Trp3”−Pro9NHEt〕LHRH;(3
−9)CN−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル−D−Trp”” −N−Me−Tyr5Pro9N
HE t)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D −T rp3°6−N−Me −Tyr5
Lys 6(Nic) G−Pro9−NHE t)
LHRH;(3−9)(N−3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル−D −T rp3°6 (N−イン
ドールフォルミル) −D−Alalo) LHR
H;(3−10)(N−3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル−D−Trp”” −N−Me−Tyr”
D−AlalO) LHRH。
ニル−D −T rp”°6−N−Me−3er’ P
ro9NHE t)LHRH; (3−9)[N−3−(3−インドール)プロピオニル
−D−Trp3”−Pro9NHEt〕LHRH;(3
−9)CN−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル−D−Trp”” −N−Me−Tyr5Pro9N
HE t)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D −T rp3°6−N−Me −Tyr5
Lys 6(Nic) G−Pro9−NHE t)
LHRH;(3−9)(N−3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル−D −T rp3°6 (N−イン
ドールフォルミル) −D−Alalo) LHR
H;(3−10)(N−3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル−D−Trp”” −N−Me−Tyr”
D−AlalO) LHRH。
(2−10)(N−3−(2−ナフチル)プロピオニル
−D −4−C1)−Phe2−D−Thla 3−D
−Lys6−D−AlalO) Ll(RH;N−(
5−フルオロ−2−インドールカルボニル)−D−Tr
p −Scr−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−
ProNHE t)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D −4−Cj7 Phe3−D−Trp6P
ro9NHEt)LHRH; (3−9)[N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D−Tyr3−D−TrpGPr、o9NHE
t)LHR)l; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −5−F−Trp −D−Trp6Pr
o9NHE t)LHRH; (31)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル) −D −5−F−Trp3−D−TrpGP
ro9NHE t)LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −1−Nal3−D−Trp6−Pro9
NHEt)LHRH。
−D −4−C1)−Phe2−D−Thla 3−D
−Lys6−D−AlalO) Ll(RH;N−(
5−フルオロ−2−インドールカルボニル)−D−Tr
p −Scr−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−
ProNHE t)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D −4−Cj7 Phe3−D−Trp6P
ro9NHEt)LHRH; (3−9)[N−3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル−D−Tyr3−D−TrpGPr、o9NHE
t)LHR)l; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −5−F−Trp −D−Trp6Pr
o9NHE t)LHRH; (31)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル) −D −5−F−Trp3−D−TrpGP
ro9NHE t)LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −1−Nal3−D−Trp6−Pro9
NHEt)LHRH。
(3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ピオ
ニル) −D −1−Nal3−D−Trp6プロ Pro9NHEt)LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ ピオニル)−D−Trp”6− Pro9NHEt)LHRH; 8−0H−Pro’ (3−9)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Pro −D−Trp6−Pro
9NHEt)LHRH。
ニル) −D −1−Nal3−D−Trp6プロ Pro9NHEt)LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ ピオニル)−D−Trp”6− Pro9NHEt)LHRH; 8−0H−Pro’ (3−9)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Pro −D−Trp6−Pro
9NHEt)LHRH。
(3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ピオ
ニル)−Pro3−D−TrpB−Pro9プロ NHEt)LHRH。
ニル)−Pro3−D−TrpB−Pro9プロ NHEt)LHRH。
(3−9)CN−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp3−D −4−C1) −P
he6−Pro9NHEt)LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp −D−Tyr6−Pro
9NHE t〕 LHRH; (3−9)(N−(3−(3,4−ジフルオロフェニル
)プロピオニル−D−Trp −Pro9NHE
t)3.6 LHRH。
ピオニル) −D−Trp3−D −4−C1) −P
he6−Pro9NHEt)LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp −D−Tyr6−Pro
9NHE t〕 LHRH; (3−9)(N−(3−(3,4−ジフルオロフェニル
)プロピオニル−D−Trp −Pro9NHE
t)3.6 LHRH。
(3−9) (N −U−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)プロピオニル−D−Trp −NMeTyr5D
−Lys6− (N−ε−:−コチニル) −Pro9
NHE t)LHRH; (3−9) (N−(3−(3−フルオロフェニル)プ
0ピオニル−D−Trp −NMeTyr5−D −
LysG−(N −t −ニコチニル) −Pro9N
HE t)LHRH; (3−9)[N−(3−(4−クロロフェニル)プロピ
オニル) −D−Trp −NMeTyr5−D −
Lys6− (N −e−ニコチニル) −Pro9N
HE t)LHRH。
ル)プロピオニル−D−Trp −NMeTyr5D
−Lys6− (N−ε−:−コチニル) −Pro9
NHE t)LHRH; (3−9) (N−(3−(3−フルオロフェニル)プ
0ピオニル−D−Trp −NMeTyr5−D −
LysG−(N −t −ニコチニル) −Pro9N
HE t)LHRH; (3−9)[N−(3−(4−クロロフェニル)プロピ
オニル) −D−Trp −NMeTyr5−D −
Lys6− (N −e−ニコチニル) −Pro9N
HE t)LHRH。
(3−9)(N−(3−(2,4−ジフルオロフェニル
)プロピオニル)−D−Trp”6−NMeTyr5P
ro9NHEt)LHRH; (3−9)[N−(3−(4−クロロフェニル)プロピ
オニル) −D−Trp −NMeTyr5−Pr
o93.6 NHE t〕LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5−
D−Trp’−Pro9NHEt)LHRH;(3−9
)(N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル) −1−Nal −NMeTyr5−D −Trp
−Pro9NHEt)LHRH;(3−9) [:
N −(3−(4−ブロモフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal −NMeTyr5−D −Trp
−Pro9NHEt)LHRH;(N−(3−(4
−ブロモフェニル)プロピオニル)−1−Nal3 Trp6−Pro9NHE NMeTyr5−D− t)LHRH: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−Thla −Scr−NMe Tyr−D −Ly
s (N−ε−::]チニル) −Lcu−Arg−P
ro−D −A、 I a N H2; (3=lO)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Trp −D−Ala”]3
.6 LHRH。
)プロピオニル)−D−Trp”6−NMeTyr5P
ro9NHEt)LHRH; (3−9)[N−(3−(4−クロロフェニル)プロピ
オニル) −D−Trp −NMeTyr5−Pr
o93.6 NHE t〕LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5−
D−Trp’−Pro9NHEt)LHRH;(3−9
)(N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル) −1−Nal −NMeTyr5−D −Trp
−Pro9NHEt)LHRH;(3−9) [:
N −(3−(4−ブロモフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal −NMeTyr5−D −Trp
−Pro9NHEt)LHRH;(N−(3−(4
−ブロモフェニル)プロピオニル)−1−Nal3 Trp6−Pro9NHE NMeTyr5−D− t)LHRH: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−Thla −Scr−NMe Tyr−D −Ly
s (N−ε−::]チニル) −Lcu−Arg−P
ro−D −A、 I a N H2; (3=lO)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Trp −D−Ala”]3
.6 LHRH。
(3−10) 〔N−(3−(4−フルオロフェニル
)プ0ピオニル) −D−Trp −NMeTry5
−D −Lys6 (N−e−ニコチニル) −D −
A Ialo)LHRH。
)プ0ピオニル) −D−Trp −NMeTry5
−D −Lys6 (N−e−ニコチニル) −D −
A Ialo)LHRH。
(3−10)(N=(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Tbla −NMeTyr5−
D−Lys −D−Alalo) LHRH;(3−
10)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニ
ル) −D−Thla 3−5er (OBzl) ’
D−Lys6−D−AlalO] LHRH;(3−1
0)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル
) −D−Th1a 3−Ser4 (OBzl) ’
NMeTyr5−D−Lys6−D−Ala10)LH
RH; (3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal −NMeT
yr5D−Lys6−D−Ala”) LHRH;(3
−10) (N −(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −D −3−Pal −NMeTy
l5D−Lys −D−Ala”) LHRH;(3
−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル) −D −3−Pal −NMeTyr5D
Lys6−(N−i−ニコチニル)−D−Ala”
] LHRH; ピオニル) (N−(3−(4−クロロフェニル)プローD −3−
Pa13−Lys5− (N−eニコチニル) −D−
Lys6(N−ε−ニコチニル) −D−Alalo)
LHRH。
ロピオニル) −D−Tbla −NMeTyr5−
D−Lys −D−Alalo) LHRH;(3−
10)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニ
ル) −D−Thla 3−5er (OBzl) ’
D−Lys6−D−AlalO] LHRH;(3−1
0)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル
) −D−Th1a 3−Ser4 (OBzl) ’
NMeTyr5−D−Lys6−D−Ala10)LH
RH; (3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal −NMeT
yr5D−Lys6−D−Ala”) LHRH;(3
−10) (N −(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −D −3−Pal −NMeTy
l5D−Lys −D−Ala”) LHRH;(3
−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル) −D −3−Pal −NMeTyr5D
Lys6−(N−i−ニコチニル)−D−Ala”
] LHRH; ピオニル) (N−(3−(4−クロロフェニル)プローD −3−
Pa13−Lys5− (N−eニコチニル) −D−
Lys6(N−ε−ニコチニル) −D−Alalo)
LHRH。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5
D−Lys6(N−e −ニコチニル) =D −A
1a10)LHRH。
ロピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5
D−Lys6(N−e −ニコチニル) =D −A
1a10)LHRH。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −4−CD−Phe3−N
MeTyr −D−Lys’ −D−AlalO)
LHRH;(3−10) (N −(3−(4−フル
オロフェニル)プロピオニル) −D −1−Nal3
−hhPhe’NMeTyr5−D−Lys6−D−A
lalO)LHRH。
ル)プロピオニル) −D −4−CD−Phe3−N
MeTyr −D−Lys’ −D−AlalO)
LHRH;(3−10) (N −(3−(4−フル
オロフェニル)プロピオニル) −D −1−Nal3
−hhPhe’NMeTyr5−D−Lys6−D−A
lalO)LHRH。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −3−BaI2−NMeT
yr5D−Lys6−D−Ala”)LHRH;(3−
10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロピオニ
ル) −D −1−Nal3−NMeTyl−Nal3
−N 6−D−AlalO) LHRH;ブ (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ビオニル) −D −1−Nal31−Nal3−Nプ D−Lys6−D−Ala”)LHRH;(3−10)
(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−1−Nal3−NMeTyl5−D−3cr6−1−
Nal3−N LHRH;(3−10)(N−(3−(
4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−
Nal3−NMeTyr5D−3c1−Nal3−N”
)LHRH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−D−Trp3−NMeTy
l5−D−Lys −D−Alalo) LHRH;
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Thiaz” −NMeTyl5
−Lys6−D−AlalO) LHRH;D (3−1n)[N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ビオニル) −D −3−Pal −NMeTyr5
プ D−3−Pal −D−Ala”)LHRH;(3−
10) (N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5D
−Lys6−Cha7−D−AlalO) LHRH;
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −2−Nal −NMeTyr5
D−3er6(O−POMe ) −D−AlalO
)LHRH。
ル)プロピオニル) −D −3−BaI2−NMeT
yr5D−Lys6−D−Ala”)LHRH;(3−
10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロピオニ
ル) −D −1−Nal3−NMeTyl−Nal3
−N 6−D−AlalO) LHRH;ブ (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ビオニル) −D −1−Nal31−Nal3−Nプ D−Lys6−D−Ala”)LHRH;(3−10)
(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−1−Nal3−NMeTyl5−D−3cr6−1−
Nal3−N LHRH;(3−10)(N−(3−(
4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−
Nal3−NMeTyr5D−3c1−Nal3−N”
)LHRH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−D−Trp3−NMeTy
l5−D−Lys −D−Alalo) LHRH;
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Thiaz” −NMeTyl5
−Lys6−D−AlalO) LHRH;D (3−1n)[N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ビオニル) −D −3−Pal −NMeTyr5
プ D−3−Pal −D−Ala”)LHRH;(3−
10) (N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5D
−Lys6−Cha7−D−AlalO) LHRH;
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −2−Nal −NMeTyr5
D−3er6(O−POMe ) −D−AlalO
)LHRH。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ピオニル) −D −2−Nal” −NMeTyr5
D−Lys6− (N−e−ニコチニル)−り−Ala
”)LHRH; (3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)ブ ブ ロビオニル) −D −1−Nal3−Tyr5−D−
Lys6−D−AlalO) LHRH;(OMc) (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ピオニル) −D −2−2−Nal3−N Phe5
D−Lys6−D−Ala”) LHRH;プ (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル−D −1−Nal3−NMeTyl−Na
l3−N −NMeLuc7−D−Ala”) LH
RH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal3−Lys5
(N−eニコチニル) −D−Lys6− (N−ε−
ニコチニル) −D−Alalo) LHRH;(3−
10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオ
ニル) −D −1−Nal3−NMeTyr5D−O
rn6−1−Nal3−N LHRH;(3−10)[
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −3−Pa13−Lys5(N−eニコチニル)
−D−Lys6(N−ε−ニコチニル)−Lys8
(N−ε−イソプロピル)−D−Alalo) LHR
H; (3−10)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロ
ピオニル) −D −3−Pal −NMeTyl5
−D−Lys (N−t−一二コチニル)−Lys8
(N−ε−イソプロピル) −D−AlalO) L
HRH;(3−IQ) (N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル) −D−Trp −NMe
Tyl5−D−Lys6− (N −t: −ニコチニ
ル) −Lys8(N−ε−イソプロピル) −D −
A Ia”)LHRH; (3−10)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Trp −NMeTyl5−D
Tyr’−Lys8(N−ε−イソプロピル)−D−A
lalO) LHRH。
ピオニル) −D −2−Nal” −NMeTyr5
D−Lys6− (N−e−ニコチニル)−り−Ala
”)LHRH; (3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)ブ ブ ロビオニル) −D −1−Nal3−Tyr5−D−
Lys6−D−AlalO) LHRH;(OMc) (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ピオニル) −D −2−2−Nal3−N Phe5
D−Lys6−D−Ala”) LHRH;プ (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル−D −1−Nal3−NMeTyl−Na
l3−N −NMeLuc7−D−Ala”) LH
RH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal3−Lys5
(N−eニコチニル) −D−Lys6− (N−ε−
ニコチニル) −D−Alalo) LHRH;(3−
10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオ
ニル) −D −1−Nal3−NMeTyr5D−O
rn6−1−Nal3−N LHRH;(3−10)[
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −3−Pa13−Lys5(N−eニコチニル)
−D−Lys6(N−ε−ニコチニル)−Lys8
(N−ε−イソプロピル)−D−Alalo) LHR
H; (3−10)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロ
ピオニル) −D −3−Pal −NMeTyl5
−D−Lys (N−t−一二コチニル)−Lys8
(N−ε−イソプロピル) −D−AlalO) L
HRH;(3−IQ) (N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル) −D−Trp −NMe
Tyl5−D−Lys6− (N −t: −ニコチニ
ル) −Lys8(N−ε−イソプロピル) −D −
A Ia”)LHRH; (3−10)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Trp −NMeTyl5−D
Tyr’−Lys8(N−ε−イソプロピル)−D−A
lalO) LHRH。
(3−10)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−NMeTyr5
D−1−Nal3−N −二:lチニル) −Lys’
(N−e−イアプロピル) −D −A Ia10
)LHRH; (3−1n)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ピオニル) −D −3−BaI2−NMeTyl5プ D−Lys6(N−ε−イソプロピル)−り−Alal
O) LHRH。
ロピオニル) −D −1−Nal3−NMeTyr5
D−1−Nal3−N −二:lチニル) −Lys’
(N−e−イアプロピル) −D −A Ia10
)LHRH; (3−1n)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ピオニル) −D −3−BaI2−NMeTyl5プ D−Lys6(N−ε−イソプロピル)−り−Alal
O) LHRH。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ビオニル) −D −1−Nal31−Nal3−Nプ D−Lys−Lys8(N−e−イソプロピル)D−A
la”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −L−Nal3−Tyr5(OM
a)−D−Lys’ (N−t−ニコチニル) −L
ys8(N−e−イソプロピル) −D−A’la10
)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−D −3−Pa
16Lys8 (N−ε−イソプロピル) −D −A
la”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
0ピオニル) −D −1−Nal −9cr’ (
OBzl)−D −3−Pa1−Lys8(N−ε−イ
ソプロピル)−D−Ala”] LHRH; (3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−N1−Nal−Ty
r5(O−D−Lys6 (N−ε−2−ピラジニルカ
ルボニル)−Lys8 (N−ε−イソプロピル)−D
−Ala”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5
D−Thlaz−Lys8(N−e−イソプロピル)−
D−Ala”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal −NMePho5
D−Lys’ (N−e−ニコチニル) −D −A
Ia(O)LHRH。
ビオニル) −D −1−Nal31−Nal3−Nプ D−Lys−Lys8(N−e−イソプロピル)D−A
la”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −L−Nal3−Tyr5(OM
a)−D−Lys’ (N−t−ニコチニル) −L
ys8(N−e−イソプロピル) −D−A’la10
)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−D −3−Pa
16Lys8 (N−ε−イソプロピル) −D −A
la”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
0ピオニル) −D −1−Nal −9cr’ (
OBzl)−D −3−Pa1−Lys8(N−ε−イ
ソプロピル)−D−Ala”] LHRH; (3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−N1−Nal−Ty
r5(O−D−Lys6 (N−ε−2−ピラジニルカ
ルボニル)−Lys8 (N−ε−イソプロピル)−D
−Ala”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5
D−Thlaz−Lys8(N−e−イソプロピル)−
D−Ala”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal −NMePho5
D−Lys’ (N−e−ニコチニル) −D −A
Ia(O)LHRH。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal −D−Lys6(
Na −ε−4−メトキシベンゾイル)−Lys(N−ε−イ
ソプロピル) −D−AlalO) LHRH;(3−
10ン (N−(3−(4−フルオロフェニルロピオニ
ル) −D − 1−Nal −NMeTyr5D−
Lys6 (N−ε−2−ピラジニルカルボニル)−L
ys8 (N−t−イソプロピル) −o−A+alO
)LHRH 。
ロピオニル) −D −1−Nal −D−Lys6(
Na −ε−4−メトキシベンゾイル)−Lys(N−ε−イ
ソプロピル) −D−AlalO) LHRH;(3−
10ン (N−(3−(4−フルオロフェニルロピオニ
ル) −D − 1−Nal −NMeTyr5D−
Lys6 (N−ε−2−ピラジニルカルボニル)−L
ys8 (N−t−イソプロピル) −o−A+alO
)LHRH 。
(3−10)(N−<3−(4−フルオロフェニル)ブ
0ピオニル−D − 1−Nal −NMeTyr5
−D− 3−Pa16−Lys8(N−e−イソプロピ
ル)−D−Ala”)LHRH; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D − 1−Nal−Scr−NMeTyr−D−Ly
s(N−ε−モルフォリノカルボニル)−Lcu−Ar
g−Pro−D−AIaNH2; N −(3−(4〜フルオロフエニル)プロピオニル)
−D − 1−Nal−Ser−NMeTyr−D−
Lys(N−εーN’ーN’ーメチルビペラジン−カル
ボニル) −Lcu−Arg−Pro−D −A I
a N H 2 ; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D − 1−Nal−Ser−Lys (N−e−ヒ
ドラジンカルボニル)−D−Lys(N−ε−ニコチニ
ル)−Lcu−Arg−Pro−D−A NM2;N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
− 1−Nal−Scr−NMeTyr−D−Lys
(N−ε−モルフォリノカルボニル)−Leu−Lys
−(N−e−イソプロピル)−Pro−D−A I a
N H 2 ; N − (3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)−L
ys−(N−ε−アセチル) −D − 1−Nal
−Ser−NMe Tyr−D−Lys−Leu−Ar
g − Pr。
0ピオニル−D − 1−Nal −NMeTyr5
−D− 3−Pa16−Lys8(N−e−イソプロピ
ル)−D−Ala”)LHRH; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D − 1−Nal−Scr−NMeTyr−D−Ly
s(N−ε−モルフォリノカルボニル)−Lcu−Ar
g−Pro−D−AIaNH2; N −(3−(4〜フルオロフエニル)プロピオニル)
−D − 1−Nal−Ser−NMeTyr−D−
Lys(N−εーN’ーN’ーメチルビペラジン−カル
ボニル) −Lcu−Arg−Pro−D −A I
a N H 2 ; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D − 1−Nal−Ser−Lys (N−e−ヒ
ドラジンカルボニル)−D−Lys(N−ε−ニコチニ
ル)−Lcu−Arg−Pro−D−A NM2;N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
− 1−Nal−Scr−NMeTyr−D−Lys
(N−ε−モルフォリノカルボニル)−Leu−Lys
−(N−e−イソプロピル)−Pro−D−A I a
N H 2 ; N − (3−クロロ−4−フルオロベンゾイル)−L
ys−(N−ε−アセチル) −D − 1−Nal
−Ser−NMe Tyr−D−Lys−Leu−Ar
g − Pr。
=D−A l a N H 2 ;
N−(4−フルオロベンゾイル)−0rn(N−δ−ア
セチル) −D − 1−Nal−Ser−NMeTy
r= D − Thlaz − Lcu − Lys
(N − e−イソプロピル)−Pro−D−AIaN
H2 ; N−(4−フルオロベンゾイル)−0rn(N−6−ア
セチル) D− 1−Nal−Ser−Tyr−D− Lys−Lcu−Arg−Pro−D−AIaNH2;
N−(4−フルオロベンゾイル)−0rn(N−δ−ア
セチル) 一D − 1−Nal−Ser−Tyr−D −Ly
s (N − e −ニコチニル) −Leu−Arg
−Pr。
セチル) −D − 1−Nal−Ser−NMeTy
r= D − Thlaz − Lcu − Lys
(N − e−イソプロピル)−Pro−D−AIaN
H2 ; N−(4−フルオロベンゾイル)−0rn(N−6−ア
セチル) D− 1−Nal−Ser−Tyr−D− Lys−Lcu−Arg−Pro−D−AIaNH2;
N−(4−フルオロベンゾイル)−0rn(N−δ−ア
セチル) 一D − 1−Nal−Ser−Tyr−D −Ly
s (N − e −ニコチニル) −Leu−Arg
−Pr。
D A l a N H 2 ;
N−(4−フルオロベンゾイル)
一Orn(N−δ
一アセチル) −D − 1−Nal−Scr−NMe
Tyr−D−Lys (N − ε−ニコチニル) −
Leu−Lys(N−ε−イソプロピル) −Pro−
D−AlaNH2; (2−10) [N− (α−モルフォリノカルボニ
ル)−D − 1−Nal −D−Trp NM
eTyr52 3、[i− 一D−Ala”)LHRH; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D − 1−Nal−Ser (O−a−L−Rha)
−NMeTyr−D−Lys (N − e−ニコチ
ニル)Lcu − Lys (N − ε−イソプロピ
ル)−Pro−DAlaNH2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニルl
D l−Nal Ser (O 、 P Oa
H2 ) −NM e Tyr − D − Lys
(N − ε−ニコチニル)−Lcu − Lys (
N − ε−イソプロピル)Pro−DA I a N
H 9 ; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−1−Nal−Ser−NMeTyr(O−PO3H
1−Nal−5er−Nε−ニコチニル) −LeuL
ys(N−ε−イソプロピル)−Pro−D−AIaN
H2; (2−10) (N−(α−モルフォリノカルボニル
)−Phe2−D−Trp3−NMeTyr5−D−T
yr −D−Ala”)LHRH;(2−10)
CN−(α−モルフォリノカルボニル) −1−Nal
2−D−Trp6−D−AlalO)LHRH。
Tyr−D−Lys (N − ε−ニコチニル) −
Leu−Lys(N−ε−イソプロピル) −Pro−
D−AlaNH2; (2−10) [N− (α−モルフォリノカルボニ
ル)−D − 1−Nal −D−Trp NM
eTyr52 3、[i− 一D−Ala”)LHRH; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D − 1−Nal−Ser (O−a−L−Rha)
−NMeTyr−D−Lys (N − e−ニコチ
ニル)Lcu − Lys (N − ε−イソプロピ
ル)−Pro−DAlaNH2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニルl
D l−Nal Ser (O 、 P Oa
H2 ) −NM e Tyr − D − Lys
(N − ε−ニコチニル)−Lcu − Lys (
N − ε−イソプロピル)Pro−DA I a N
H 9 ; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−1−Nal−Ser−NMeTyr(O−PO3H
1−Nal−5er−Nε−ニコチニル) −LeuL
ys(N−ε−イソプロピル)−Pro−D−AIaN
H2; (2−10) (N−(α−モルフォリノカルボニル
)−Phe2−D−Trp3−NMeTyr5−D−T
yr −D−Ala”)LHRH;(2−10)
CN−(α−モルフォリノカルボニル) −1−Nal
2−D−Trp6−D−AlalO)LHRH。
(2−10) (N−(α−モルフォリノカルボニル
) −Phe −D−Thla 3−D−Lys6−
D −Alalo) LHRH; (2−10) [N−(α−モルフォリノカルボニル
)Phe2−D−Thia 3−D−Lys6(N−t
−ニコチニル) −D−AlalO] LHRH;(
2−+o)(N−(α−モルフォリノカルボニル)−P
he −D−Thla 3−NMeTyr5−DLy
s6−D−Alalo) LHRH;(2−10)
[N−(α−モルフォリノカルボニル)−Phe −
D−TI+Ia 3−NMeTyr5−D −LYs
(N−ε−ニコチニル) −D −A Ialo)LH
RH; (2−1,0) (N−(α−モルフォリノカルボニ
ル)−D −4−CD −Phe −D−Thia
3−D −Lys −D−AlaIO) LHRH:
N−(α−フェネチルアミノカルボニル)−Phe−D
−Trp−Ser−NMe Tyr−D−Tyr −L
cu−Arg7Pro−D−AIaNH2;N−(α−
フェネチルアミノカルボニル)−D−Phe−D−Tr
p −Scr−NMe Tyr−D−Trp−Leu−
Arg−Pro−D−AlaNH2;N−(α−フェネ
チルアミノカルボニル)−Phe−D−Trp−Scr
−NMe Tyr−D−Trp −Lcu−Arg−P
ro−D−AlaNH2;(2−9)(N−(α−モル
フォリノカルボニル)D−Thla 3−D−Trp6
−Pro9NHE t)LHRH。
) −Phe −D−Thla 3−D−Lys6−
D −Alalo) LHRH; (2−10) [N−(α−モルフォリノカルボニル
)Phe2−D−Thia 3−D−Lys6(N−t
−ニコチニル) −D−AlalO] LHRH;(
2−+o)(N−(α−モルフォリノカルボニル)−P
he −D−Thla 3−NMeTyr5−DLy
s6−D−Alalo) LHRH;(2−10)
[N−(α−モルフォリノカルボニル)−Phe −
D−TI+Ia 3−NMeTyr5−D −LYs
(N−ε−ニコチニル) −D −A Ialo)LH
RH; (2−1,0) (N−(α−モルフォリノカルボニ
ル)−D −4−CD −Phe −D−Thia
3−D −Lys −D−AlaIO) LHRH:
N−(α−フェネチルアミノカルボニル)−Phe−D
−Trp−Ser−NMe Tyr−D−Tyr −L
cu−Arg7Pro−D−AIaNH2;N−(α−
フェネチルアミノカルボニル)−D−Phe−D−Tr
p −Scr−NMe Tyr−D−Trp−Leu−
Arg−Pro−D−AlaNH2;N−(α−フェネ
チルアミノカルボニル)−Phe−D−Trp−Scr
−NMe Tyr−D−Trp −Lcu−Arg−P
ro−D−AlaNH2;(2−9)(N−(α−モル
フォリノカルボニル)D−Thla 3−D−Trp6
−Pro9NHE t)LHRH。
(2−9)(N−(α−モルフォリノカルボニル)−1
−Nal3−D−Trp6−Pro9NHE t)LH
RH。
−Nal3−D−Trp6−Pro9NHE t)LH
RH。
(2−9)(N−(α−エチルアミノカルボニル)D
−1−Nal −D−TrpB−Pro9NHE t)
LHRH。
−1−Nal −D−TrpB−Pro9NHE t)
LHRH。
(2−9)(N−(α−エチルアミノカルボニル)−l
−Nal3−D−Trp6−Pro9NHE t)LH
RH。
−Nal3−D−Trp6−Pro9NHE t)LH
RH。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−Nal3−NMeTyr5−
D−Lys −(N−e−ニコチニル)−3cr7
(O−a−L−Rha)−Lys8(N−e−イソプロ
ピル)−D−Ala”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Nal −NMeTyr5−D
Lys6− (N −ε−ニコチニル)−Scr7 (
O−PO3H2)−Lys (N−ε−イソプロピル
)−D−Ala”) LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Nal −NMeTyr5−D
−Lys6− (N −e−ニコチニル)−3cr7
(O−PO3Me 2)−Lys8− (N−e−イ
ソプロピル) −D−AlalO) LHRH;N−(
α−4−(J)−フェネチルアミノカルボニル) −D
−4−C1) −Phe−D−Thla −Ser−
Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pro−D−A
laNH2; N−(α−4−(l!−フエネチルアミノ力ルボニル)
−D −4−Cf1−Phe−D−Th1a −3c
r−NMc Tyr−D−Lys−Lcu−Arg−P
ro−DA I a N H2; N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−CD −Phe−D−Thla −Ser−T
yr−D−Lys−Lcu−Arg−Pro−D−AI
aNH2;N−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)
−D−A −C9−Phe−D −3−Pal3−Pa
1−8er−N −D −Lys (N −t:−ニコ
チニル)−Leu−Lys(N−e−イソプロピル)
−Pro−D−AlaNH2; N−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)−り一4−
CD −Pha−D −3−Pal−8er−Lys
(N−ε−ニコチニル)−D−Lys(N−ε−ニコチ
ニル) −Leu −Lys −(N −e−イソプロ
ピル)Pro D AIaNH2; N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−Cl1−Phe−D −3−Pal−Ser4
−NMeTyr−D−Lys (N−e−ニコチニル
)−Lcu −Lys (N −e−イソプロピル)−
Pro−D−A I a N H2; N−(3−<4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −4−Cf1−Phe−D−Th1a −Ser4
−NMe Tyr−D−L、ys−Lcu−Arg−
Pro−D −A l a N H2; N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−C11−Phe−D −1−Nal−5er
−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pro−D−
AlaNH2; N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−Ca1−Phe−NMe −D −1−Nal
−5er−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pr
o−D −A l a N H2; (3−1o)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−Pha5−D
−Lys6− (N −e −ニコチニル)−Lys8
− (N−ε−イソプロピル)−D−Ala”)LHR
H;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −3−BaI2−NMe T
yr5D−Lys(N−ε−ニコチニル) −Lys
(N−ε−イソプロピル) −D−Alalo) L
HRH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル) −D−Cha3−NMeTyl
5−D−Lys6 (N−ε−ニコチニル)−Lys8
(N−e−イソプロビル)−D−Ala”)LHRH;
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−5er−NMeTl−Nal−5e
r−Nε−ニコチニル) −Lcu −Lys (N
−ε−イソプロピル)−Pro−3arNH2;N −
(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−1−Nal−8er−N1−Nal−8er−N −
(O−a−L−Rha) −Leu−Lys (N−e
−イソプロピル) −P ro−D A IaN H
2;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
)−D−1−Nal−Ser−NMeTyl−Nal−
5er−Nε−ニコチニル) −Leu −Lys (
N −e −イソプロピル)−Pro−アザG+yNH
2;N−(3−(4〜フルオロフエニル)プロピオニル
)−D −1−Nal1−Nal−Ser4−N (O
Mc)−D−Lys (N −ε−=−yチニル) −
Leu −Lys (N−ε−イソプロピル)−Pro
−D−A1aNH2;N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−3−(3−ベンズチエニル)
アラニル−セリル−N〜α−メチル−チロシル=(O−
メチル)−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシ
ル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド; N−U−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(2−チエニル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル〕−
り一トリプチル(N−インドール−フォルミルツーセリ
ル−N−α−メチル−チロシル(O−メチル)−D−リ
ジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−4−クロロフェニルアラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−(O−メチル)−〇−リジル(N−
ε〜ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
D−フェニルアラニル−セリル−N−α−メチル−チロ
シル(O−メチル)−D−リジル(N−ε−ニコチニル
)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロ
リル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−〇−チロシル(O−メチル
)−セリル−N−α−メチル−チロシル(O−メチル)
−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジ
ル、(N−ε−イソプロピル)−プaリルーD−アラニ
ルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(4−メチルフェニル)アラニル−セリル−N−
α−メチル−チロシル(O−メチル)−り一リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)〜プロリルーD−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(3−シクロヘキシル)アラニル−セリル−N−
α−メチル−チロシル(O−メチル)−り一リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(3,4,5−)リメチルフェニル)アラニル
−セリル−N−α−メチル−チロシル(O−メチル)−
D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ペンタメチルフェニル)アラニル−セリル−
N−α−メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル
(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
り一トリブチル(N−インドール−メチル)−セリル−
N−α−メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル
(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ビフェニル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε−
ニコチニル)−ロイシルーリジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(7−メチル)トリブチル−セリル−N−α−
メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(4−メチル)トルブチル−セリル−N−α−
メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)フロピオニル)−
D−3−(1−アダマンチル)アラニル−セリルN−α
−メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−
ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−スレオニルN−α
−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル
)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロ
リル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−D−3−(+−ナフチル)
アラニル−アラニル−N−α−メチル−チロシル−D−
リジル(N−εニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−1−(1−ナフチル)アラニル−グルタミニルーN
−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチ
ニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−
プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−4−クロロフェニルアラニル−D−リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−4−フルオロフェニルアラニル−D−リジル(
N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−Dアラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル〜3−シクロヘキシルアラニル−D−リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル(〇−エチル)−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−ヒスチジニル−D−リジル(N−ε−ニコチニ
ル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−アルギニル−D
−リジル(N−εニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ε−イソプロピル)−プロリル−p−アラニルアミド
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−アルギニル(N、N−グアニジン−ジエチル
)−D−リジル−(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−
リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチルーシトルリニルーD−リジル(N−ε−ニコチニ
ル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミドN−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル−D−3−(1−ナフチル)ア
ラニル−セリル−N−α−メチル−(4−アミノフェニ
ル)アラニル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−口
イシル−リジル(N−ε−イソプロピル) 一プロリルーD −アラニルアミ ド; N −(1−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−(4−ニトロフェニル)アラニル−D−リジ
ル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−(4−アミノアセチルフェニル)アラニ/l、
−D−リジル−(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−リジル(N−ε−ニコチニル)−D−リジル(
N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N〜(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−トリブチル(N−インドごルフォルミル)−セリル
−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニ
コチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−チエニル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリ
ル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフ
ェニル)プロピオニル)−〇−トリブチル(N−インド
ールメチル)−セリル−N−α−メチル−チロシル−D
−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(
N−ε−イソプロピル)−プロリル−D〜アラニルアミ
ド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(2−メチル)トリブチル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−e−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)D−(7−メチル)!・リブチル
−セリル−N−α−メチルーチロシルーD−リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −(
4−メチル)トルブチル−セリル−N−α−メチル−チ
ロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル
−リジル(N−ε−イソブロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−(5−フルオロ)トリブチル−セリ
ル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −(8−フ
ルオロ)トリブチル−セリル−N−α−メチル−チロシ
ル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル)−D−3−(4−クロロフェニル)アラニル−
セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−
ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリ
ル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフ
ェニル)プロピオニル)−D−フェニルアラニル−セリ
ル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル−(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
〇−チロシルー(O−メチル)−セリル−N−α−メチ
ル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロ
イシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−3−(4−メチルフェニル)
アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リ
ジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −3−(3,4,5−トリメチルフェニル)アラニ
ル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(
N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ペンタメチルフェニル)−アラニル−セリル
−N−α−メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニ
コチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ビフェニル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド二N −(1−(4−フルオロフ
ェニル)プロピオニル)−D−3−(+−アダマンチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−
リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−3−インド
ールカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−2−インドー
ルカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−3=キノリンカ
ルボニル)−ロイシル−リジル(N−5−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−2−ピリジン
カルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−(3−ピリジ
ン)アセチル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−(4−メトキ
シフェニル)アセチル)−ロイシル−リジル(N−ε−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−3−メトキシ
ベンゾイル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メタル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル=
N′−オキシド)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−2−メチル−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
〇−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−B−メチル−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−6−ニコチニ
ル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−
オルニチル(N−δ−3−インドールカルボニル)−ロ
イシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド; N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−2−イ
ンドールカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−3−キノ
リンカルボニル)、−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−6−2−ピリ
ジンカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−く3−
ピリジン)アセチル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−(4−メ
トキシフェニル)アセチル)−ロイシル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−3−メト
キシベンゾイル〉−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−ニコチニ
ル−N′−オキシド)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Na−メ
チル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−2−メチル
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−オルニチル(N−δ−6−メチ
ルニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nε−ヒドラジンカルボニル) −Leu−Ly
s(N−e−イソプロピル) −Pro−D−AlaN
H2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−3cr−NMeTl−Nal−3c
r−Nε(N’−アセチル−α−アザグリシル))−L
eu −Lys (N −ε−イソプロピル) −Pr
。
ル)プロピオニル)−D−Nal3−NMeTyr5−
D−Lys −(N−e−ニコチニル)−3cr7
(O−a−L−Rha)−Lys8(N−e−イソプロ
ピル)−D−Ala”)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Nal −NMeTyr5−D
Lys6− (N −ε−ニコチニル)−Scr7 (
O−PO3H2)−Lys (N−ε−イソプロピル
)−D−Ala”) LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Nal −NMeTyr5−D
−Lys6− (N −e−ニコチニル)−3cr7
(O−PO3Me 2)−Lys8− (N−e−イ
ソプロピル) −D−AlalO) LHRH;N−(
α−4−(J)−フェネチルアミノカルボニル) −D
−4−C1) −Phe−D−Thla −Ser−
Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pro−D−A
laNH2; N−(α−4−(l!−フエネチルアミノ力ルボニル)
−D −4−Cf1−Phe−D−Th1a −3c
r−NMc Tyr−D−Lys−Lcu−Arg−P
ro−DA I a N H2; N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−CD −Phe−D−Thla −Ser−T
yr−D−Lys−Lcu−Arg−Pro−D−AI
aNH2;N−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)
−D−A −C9−Phe−D −3−Pal3−Pa
1−8er−N −D −Lys (N −t:−ニコ
チニル)−Leu−Lys(N−e−イソプロピル)
−Pro−D−AlaNH2; N−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)−り一4−
CD −Pha−D −3−Pal−8er−Lys
(N−ε−ニコチニル)−D−Lys(N−ε−ニコチ
ニル) −Leu −Lys −(N −e−イソプロ
ピル)Pro D AIaNH2; N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−Cl1−Phe−D −3−Pal−Ser4
−NMeTyr−D−Lys (N−e−ニコチニル
)−Lcu −Lys (N −e−イソプロピル)−
Pro−D−A I a N H2; N−(3−<4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −4−Cf1−Phe−D−Th1a −Ser4
−NMe Tyr−D−L、ys−Lcu−Arg−
Pro−D −A l a N H2; N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−C11−Phe−D −1−Nal−5er
−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pro−D−
AlaNH2; N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−Ca1−Phe−NMe −D −1−Nal
−5er−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pr
o−D −A l a N H2; (3−1o)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−Pha5−D
−Lys6− (N −e −ニコチニル)−Lys8
− (N−ε−イソプロピル)−D−Ala”)LHR
H;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −3−BaI2−NMe T
yr5D−Lys(N−ε−ニコチニル) −Lys
(N−ε−イソプロピル) −D−Alalo) L
HRH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル) −D−Cha3−NMeTyl
5−D−Lys6 (N−ε−ニコチニル)−Lys8
(N−e−イソプロビル)−D−Ala”)LHRH;
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−5er−NMeTl−Nal−5e
r−Nε−ニコチニル) −Lcu −Lys (N
−ε−イソプロピル)−Pro−3arNH2;N −
(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−1−Nal−8er−N1−Nal−8er−N −
(O−a−L−Rha) −Leu−Lys (N−e
−イソプロピル) −P ro−D A IaN H
2;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
)−D−1−Nal−Ser−NMeTyl−Nal−
5er−Nε−ニコチニル) −Leu −Lys (
N −e −イソプロピル)−Pro−アザG+yNH
2;N−(3−(4〜フルオロフエニル)プロピオニル
)−D −1−Nal1−Nal−Ser4−N (O
Mc)−D−Lys (N −ε−=−yチニル) −
Leu −Lys (N−ε−イソプロピル)−Pro
−D−A1aNH2;N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−3−(3−ベンズチエニル)
アラニル−セリル−N〜α−メチル−チロシル=(O−
メチル)−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシ
ル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド; N−U−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(2−チエニル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル〕−
り一トリプチル(N−インドール−フォルミルツーセリ
ル−N−α−メチル−チロシル(O−メチル)−D−リ
ジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−4−クロロフェニルアラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−(O−メチル)−〇−リジル(N−
ε〜ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
D−フェニルアラニル−セリル−N−α−メチル−チロ
シル(O−メチル)−D−リジル(N−ε−ニコチニル
)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロ
リル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−〇−チロシル(O−メチル
)−セリル−N−α−メチル−チロシル(O−メチル)
−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジ
ル、(N−ε−イソプロピル)−プaリルーD−アラニ
ルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(4−メチルフェニル)アラニル−セリル−N−
α−メチル−チロシル(O−メチル)−り一リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)〜プロリルーD−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(3−シクロヘキシル)アラニル−セリル−N−
α−メチル−チロシル(O−メチル)−り一リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(3,4,5−)リメチルフェニル)アラニル
−セリル−N−α−メチル−チロシル(O−メチル)−
D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ペンタメチルフェニル)アラニル−セリル−
N−α−メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル
(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
り一トリブチル(N−インドール−メチル)−セリル−
N−α−メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル
(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ビフェニル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε−
ニコチニル)−ロイシルーリジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(7−メチル)トリブチル−セリル−N−α−
メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(4−メチル)トルブチル−セリル−N−α−
メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)フロピオニル)−
D−3−(1−アダマンチル)アラニル−セリルN−α
−メチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−
ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−スレオニルN−α
−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル
)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロ
リル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−D−3−(+−ナフチル)
アラニル−アラニル−N−α−メチル−チロシル−D−
リジル(N−εニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−1−(1−ナフチル)アラニル−グルタミニルーN
−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチ
ニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−
プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−4−クロロフェニルアラニル−D−リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−4−フルオロフェニルアラニル−D−リジル(
N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−Dアラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル〜3−シクロヘキシルアラニル−D−リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル(〇−エチル)−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−ヒスチジニル−D−リジル(N−ε−ニコチニ
ル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−アルギニル−D
−リジル(N−εニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ε−イソプロピル)−プロリル−p−アラニルアミド
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−アルギニル(N、N−グアニジン−ジエチル
)−D−リジル−(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−
リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチルーシトルリニルーD−リジル(N−ε−ニコチニ
ル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミドN−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル−D−3−(1−ナフチル)ア
ラニル−セリル−N−α−メチル−(4−アミノフェニ
ル)アラニル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−口
イシル−リジル(N−ε−イソプロピル) 一プロリルーD −アラニルアミ ド; N −(1−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−(4−ニトロフェニル)アラニル−D−リジ
ル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−(4−アミノアセチルフェニル)アラニ/l、
−D−リジル−(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−リジル(N−ε−ニコチニル)−D−リジル(
N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N〜(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−トリブチル(N−インドごルフォルミル)−セリル
−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニ
コチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−チエニル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリ
ル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフ
ェニル)プロピオニル)−〇−トリブチル(N−インド
ールメチル)−セリル−N−α−メチル−チロシル−D
−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(
N−ε−イソプロピル)−プロリル−D〜アラニルアミ
ド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(2−メチル)トリブチル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−e−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)D−(7−メチル)!・リブチル
−セリル−N−α−メチルーチロシルーD−リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −(
4−メチル)トルブチル−セリル−N−α−メチル−チ
ロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル
−リジル(N−ε−イソブロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−(5−フルオロ)トリブチル−セリ
ル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −(8−フ
ルオロ)トリブチル−セリル−N−α−メチル−チロシ
ル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル)−D−3−(4−クロロフェニル)アラニル−
セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−
ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリ
ル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフ
ェニル)プロピオニル)−D−フェニルアラニル−セリ
ル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル−(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
〇−チロシルー(O−メチル)−セリル−N−α−メチ
ル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロ
イシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−3−(4−メチルフェニル)
アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リ
ジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −3−(3,4,5−トリメチルフェニル)アラニ
ル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(
N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ペンタメチルフェニル)−アラニル−セリル
−N−α−メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニ
コチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ビフェニル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド二N −(1−(4−フルオロフ
ェニル)プロピオニル)−D−3−(+−アダマンチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−
リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−3−インド
ールカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−2−インドー
ルカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−3=キノリンカ
ルボニル)−ロイシル−リジル(N−5−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−2−ピリジン
カルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−(3−ピリジ
ン)アセチル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−(4−メトキ
シフェニル)アセチル)−ロイシル−リジル(N−ε−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−3−メトキシ
ベンゾイル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メタル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル=
N′−オキシド)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−2−メチル−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
〇−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−B−メチル−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−6−ニコチニ
ル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−
オルニチル(N−δ−3−インドールカルボニル)−ロ
イシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド; N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−2−イ
ンドールカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−3−キノ
リンカルボニル)、−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−6−2−ピリ
ジンカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−く3−
ピリジン)アセチル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−(4−メ
トキシフェニル)アセチル)−ロイシル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−3−メト
キシベンゾイル〉−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−ニコチニ
ル−N′−オキシド)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Na−メ
チル−チロシル−D−オルニチル(N−δ−2−メチル
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピ
ル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−オルニチル(N−δ−6−メチ
ルニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nε−ヒドラジンカルボニル) −Leu−Ly
s(N−e−イソプロピル) −Pro−D−AlaN
H2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−3cr−NMeTl−Nal−3c
r−Nε(N’−アセチル−α−アザグリシル))−L
eu −Lys (N −ε−イソプロピル) −Pr
。
D AlaNH2;
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nε−3−アミノピリジンカルボニル)−Leu
−Lys(N−e−イソプロピル)−Pro−D−A
laN H2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−N′−アセチ
ルピペラジンカルボニル)−ロイシルーリジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ピロリジノカ
ルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N〜ε−ピペリジノカ
ルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ジエチルアミ
ノカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−(4−メトキ
シアニリノカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル
)−(3−シクロヘキシル)アラニル−リジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−セリル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−〇−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラ
ニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−リジル
(N−ε−ニコチニル)−スレオニル−リジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−
ノルロイシル−リジル(N−ε・−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−
リジル(N−ε−ニコチニル)−フェニルアラニル−リ
ジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミ ド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−メチオニル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロ
リル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)D−3−(+−ナフチル)ア
ラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジ
ル(N−ε−ニコチニル)−トルブチル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−セリル(O−α−L−Rha)−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−N−α−メチル−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−N−α−メチル−(3−シクロヘキシル)アラニル−
リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル)
−N−α−メチル−ノルロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−N−α−メチル−セリル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル)
−セリル−(O−PO3H2)−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−ロイシルーオルニチル(N−δ−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−
・リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(
N−ε−シクロヘキシル)−プロリル−D−アラニルア
ミド;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N
−α−メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチ
ニル)−ロイシル−リジル(N−ε−プロリル)−プロ
リル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)
アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−リ
ジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ε−ジエチル)−プロリル−D−アラニルアミド:N−
(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−
3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチ
ル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロ
イシル−リジル(N−ε−シクロペンチル)−プロリル
−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラ
ニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−リジル
(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−
シクロへブチル)−プロリル−D−アラニルアミド;N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−εニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−メチル)−プロリル−D−
アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)−アラニル
−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−リジル(N
−εニコチニル)−ロイシル−リジル(N、N−ε−ジ
メチル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3−
(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −1−
Nal−3cr−NMeTl−Nal−3cr−Ng−
ニコチニル) −Leu−HClt −Pro −D
A I a N H2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−8cr−NMel−Nal−8cr
−N −5−ニコチニル) −Lcu −Cit −P
ro −D−A ! a N H2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−5er−NMel−Nal−5er
−N −ε−ニコチニル) −Leu−Arg −(N
g−ジエチル) −P ro−D −A IaN H2
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal−3er−NMl−Nal−3er
−N N g−ジエチル) −Leu−Arg −(N
g−ジエチル) −P ro D −A IaN H
2;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
)−D −1−Nal−Scr−NMeTyrl−Na
l−Ser4−Nニコチニル) −Leu−Arg −
(Ng−アミノ)−Pro−D−AlaNHz ;N−
(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−1−Nal−3cr−NMeTyrl−Nal−3c
r−Nニコチニル) −Lcu−Hcit −(NU−
アミノ)−Pro−D−AlaNHz ;N−(3−(
4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −1−N
al−Ser−NMeTyrl−Nal−5er−Nニ
コチニル) −Lcu−Harg (Ng−メチル−
Ng−シアノ)−Pro−D−AlaNHz ;N−(
3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −
1−Nal−Ser−NMeTyrl−Nal−5er
−Nニコチニル) −Leu−Lys −(N−6:−
ジイソプロビル) −P ro−D−A !aN H2
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal−Ser−NMeTyrl−Nal
−5er−N二:2チニル) −Leu−Orn −(
N−δ−ジイソプロピル)−Pro−D−AlaNHz
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
)−D −1−Nal−5er−NMeTyrl−Na
l−5er−N:−コチニル) −Leu−Lys (
N−e −N′−メチル−ピペラジンカルボニル)−P
ro−D AlaNHz ; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−3er−NMeTyrl−Nal−
3er−Nニコチニル) −Leu −Lys (N
−e −モルフォリンカルボニル) −Pro−D−A
haNH2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−81−Nal−8er−N −4−
(4−メトキシベンゾイル) −Homoala −L
cu −A rg−Pro−D−AlaNHz; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)二
D −1−1−Nal−8er−N Tyr−D−Ly
s(N−e−ニコチニル)−Leu−NMeArg−P
ro−D−AlaNHz; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−1−Nal−N 5er−Tyr−D−Ly
s −Leu−Arg−Pro−D−AlaNHz;N
−(パラ−フルオロシンナモイル) −D−1−Nal
−Scr−N1−Nal−Ser4−N (N−p、
−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−ε−イソプ
ロピル) −P ro−D−A IaN H2;N−(
3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D−3−
(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチル−
チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシ
ル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド;N −(3−(3−フルオロフェニル
)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル
−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3
−(2−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−3−
(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチル−
チロシル〜D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシ
ル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド;N −(3−(3,4−ジフルオロフ
ェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)ア
ラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジ
ル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオ
ニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−
N−α−メチル−チロシル−D−リジル−(N−ε−ニ
コチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロピオ
ニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−
N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコ
チニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)
〜プロリルーD−アラニルアミド; N−(3−(ペンタフルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−
α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニ
ル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−ブロモフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド;N −(3−(4−トリフルオ
ロメチルフェニル)プロピオニル) −D−3−(1−
ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシ
ル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド; N−(3−(4−メチルフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド;N−(3−(4−ニトロフェニ
ル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニ
ル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(
N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(
3−(4−シアノフェニル)プロピオニル)−D−3−
(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチル−
チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシ
ル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド;N−(3−(4−メトキシフェニル)
プロピオニル)D−3−(1−ナフチル)アラニル−セ
リル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(
4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル)−D−3−(
1−ナフチル)アラニルーセリル−N−α−メチル−チ
ロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル
−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド;N−(3−(4−アミノフェニル)プロ
ピオニル)−D−3−(+−ナフチル)アラ、ニル−セ
リル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(
4−(N−アセチルアミノ)フェニルプロピオニル)−
D−8−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル〜D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリ
ル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−N−a−アザGly−NMeTyr
−D−Lys(N−e −ニコチニル) −Leu−L
ys(N−ε−イソプロピル) −Pro−D−Ala
NH2; N−アセチル−α−アザ−4CD−Phe−D−l−N
al−Scr−NMl−Nal−Ser4−N (N
−ε−ニコチニル) −Leu−Lys (N−e−イ
ソプロピル) −Pro−D−AIaNH2;N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −1
−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Ser4−N
ε−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−z −イ
ソプロピル)−シス−β−アミノ−シクロペンタンカル
ボニル−D−AIaNH2;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−D −1−Nal−5er
−NMeTyrl−Nal−5er−Nニコチニル)
−Lcu −Lys (N −e −イソプロピル)−
トランス−β−アミノ−シクロヘンタンカルボニル−D
AIaNH2;LHRHアゴニスト(作動薬)及び
アンタボニス本発明のLHRHアゴニスト及びアンタゴ
ニスト化合物は、性的早熟、前立腺癌、良性前立腺肥大
、子宮内膜症、子宮類線維腫、乳癌、座瘉、月経前症候
群、多嚢胞性卵巣やいずれかの性における性腺ホルモン
産生の過剰又は不足から起こる病気の治療に有用である
。またLHRHアゴニストとアンタゴニストは、メスと
オスでの生殖調節にも役立つ。脈(pulses)中に
投与するとL)IRHアゴニストは受精能促進剤として
役立つ。また、本発明の化合物は、ジヒドロテストステ
ロン(DHT)のレベル抑制にも有用である。
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nε−3−アミノピリジンカルボニル)−Leu
−Lys(N−e−イソプロピル)−Pro−D−A
laN H2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−N′−アセチ
ルピペラジンカルボニル)−ロイシルーリジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ピロリジノカ
ルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N〜ε−ピペリジノカ
ルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ジエチルアミ
ノカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−(4−メトキ
シアニリノカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ε−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−α
−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル
)−(3−シクロヘキシル)アラニル−リジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−セリル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−〇−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラ
ニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−リジル
(N−ε−ニコチニル)−スレオニル−リジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−
ノルロイシル−リジル(N−ε・−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−
リジル(N−ε−ニコチニル)−フェニルアラニル−リ
ジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミ ド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−メチオニル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロ
リル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)D−3−(+−ナフチル)ア
ラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジ
ル(N−ε−ニコチニル)−トルブチル−リジル(N−
ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−セリル(O−α−L−Rha)−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−N−α−メチル−ロイシル−リジル(N−ε−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−N−α−メチル−(3−シクロヘキシル)アラニル−
リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル)
−N−α−メチル−ノルロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−N−α−メチル−セリル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル)
−セリル−(O−PO3H2)−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−ロイシルーオルニチル(N−δ−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−
・リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(
N−ε−シクロヘキシル)−プロリル−D−アラニルア
ミド;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N
−α−メチル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチ
ニル)−ロイシル−リジル(N−ε−プロリル)−プロ
リル−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)
アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−リ
ジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ε−ジエチル)−プロリル−D−アラニルアミド:N−
(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−
3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチ
ル−チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロ
イシル−リジル(N−ε−シクロペンチル)−プロリル
−D−アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラ
ニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−リジル
(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−
シクロへブチル)−プロリル−D−アラニルアミド;N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル−D−リジル(N−εニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−メチル)−プロリル−D−
アラニルアミド;N−(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)−アラニル
−セリル−N−α−メチル−チロシル−〇−リジル(N
−εニコチニル)−ロイシル−リジル(N、N−ε−ジ
メチル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3−
(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −1−
Nal−3cr−NMeTl−Nal−3cr−Ng−
ニコチニル) −Leu−HClt −Pro −D
A I a N H2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−8cr−NMel−Nal−8cr
−N −5−ニコチニル) −Lcu −Cit −P
ro −D−A ! a N H2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−5er−NMel−Nal−5er
−N −ε−ニコチニル) −Leu−Arg −(N
g−ジエチル) −P ro−D −A IaN H2
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal−3er−NMl−Nal−3er
−N N g−ジエチル) −Leu−Arg −(N
g−ジエチル) −P ro D −A IaN H
2;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
)−D −1−Nal−Scr−NMeTyrl−Na
l−Ser4−Nニコチニル) −Leu−Arg −
(Ng−アミノ)−Pro−D−AlaNHz ;N−
(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−1−Nal−3cr−NMeTyrl−Nal−3c
r−Nニコチニル) −Lcu−Hcit −(NU−
アミノ)−Pro−D−AlaNHz ;N−(3−(
4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −1−N
al−Ser−NMeTyrl−Nal−5er−Nニ
コチニル) −Lcu−Harg (Ng−メチル−
Ng−シアノ)−Pro−D−AlaNHz ;N−(
3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −
1−Nal−Ser−NMeTyrl−Nal−5er
−Nニコチニル) −Leu−Lys −(N−6:−
ジイソプロビル) −P ro−D−A !aN H2
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal−Ser−NMeTyrl−Nal
−5er−N二:2チニル) −Leu−Orn −(
N−δ−ジイソプロピル)−Pro−D−AlaNHz
;N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
)−D −1−Nal−5er−NMeTyrl−Na
l−5er−N:−コチニル) −Leu−Lys (
N−e −N′−メチル−ピペラジンカルボニル)−P
ro−D AlaNHz ; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−3er−NMeTyrl−Nal−
3er−Nニコチニル) −Leu −Lys (N
−e −モルフォリンカルボニル) −Pro−D−A
haNH2; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−81−Nal−8er−N −4−
(4−メトキシベンゾイル) −Homoala −L
cu −A rg−Pro−D−AlaNHz; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)二
D −1−1−Nal−8er−N Tyr−D−Ly
s(N−e−ニコチニル)−Leu−NMeArg−P
ro−D−AlaNHz; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−1−Nal−N 5er−Tyr−D−Ly
s −Leu−Arg−Pro−D−AlaNHz;N
−(パラ−フルオロシンナモイル) −D−1−Nal
−Scr−N1−Nal−Ser4−N (N−p、
−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−ε−イソプ
ロピル) −P ro−D−A IaN H2;N−(
3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D−3−
(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチル−
チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシ
ル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド;N −(3−(3−フルオロフェニル
)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル
−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N
−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソ
プロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3
−(2−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−3−
(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチル−
チロシル〜D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシ
ル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド;N −(3−(3,4−ジフルオロフ
ェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)ア
ラニル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジ
ル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオ
ニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−
N−α−メチル−チロシル−D−リジル−(N−ε−ニ
コチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド; N −(3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロピオ
ニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−
N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコ
チニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)
〜プロリルーD−アラニルアミド; N−(3−(ペンタフルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−
α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニ
ル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−ブロモフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド;N −(3−(4−トリフルオ
ロメチルフェニル)プロピオニル) −D−3−(1−
ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチル−チロシ
ル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド; N−(3−(4−メチルフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メ
チル−チロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド;N−(3−(4−ニトロフェニ
ル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニ
ル−セリル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(
N−ε−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(
3−(4−シアノフェニル)プロピオニル)−D−3−
(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−メチル−
チロシル−〇−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシ
ル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド;N−(3−(4−メトキシフェニル)
プロピオニル)D−3−(1−ナフチル)アラニル−セ
リル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(
4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル)−D−3−(
1−ナフチル)アラニルーセリル−N−α−メチル−チ
ロシル−D−リジル(N−ε−ニコチニル)−ロイシル
−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド;N−(3−(4−アミノフェニル)プロ
ピオニル)−D−3−(+−ナフチル)アラ、ニル−セ
リル−N−α−メチル−チロシル−D−リジル(N−ε
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド;N−(3−(
4−(N−アセチルアミノ)フェニルプロピオニル)−
D−8−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−α−
メチル−チロシル〜D−リジル(N−ε−ニコチニル)
−ロイシル−リジル(N−ε−イソプロピル)−プロリ
ル−D−アラニルアミド; N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−N−a−アザGly−NMeTyr
−D−Lys(N−e −ニコチニル) −Leu−L
ys(N−ε−イソプロピル) −Pro−D−Ala
NH2; N−アセチル−α−アザ−4CD−Phe−D−l−N
al−Scr−NMl−Nal−Ser4−N (N
−ε−ニコチニル) −Leu−Lys (N−e−イ
ソプロピル) −Pro−D−AIaNH2;N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D −1
−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Ser4−N
ε−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−z −イ
ソプロピル)−シス−β−アミノ−シクロペンタンカル
ボニル−D−AIaNH2;N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル)−D −1−Nal−5er
−NMeTyrl−Nal−5er−Nニコチニル)
−Lcu −Lys (N −e −イソプロピル)−
トランス−β−アミノ−シクロヘンタンカルボニル−D
AIaNH2;LHRHアゴニスト(作動薬)及び
アンタボニス本発明のLHRHアゴニスト及びアンタゴ
ニスト化合物は、性的早熟、前立腺癌、良性前立腺肥大
、子宮内膜症、子宮類線維腫、乳癌、座瘉、月経前症候
群、多嚢胞性卵巣やいずれかの性における性腺ホルモン
産生の過剰又は不足から起こる病気の治療に有用である
。またLHRHアゴニストとアンタゴニストは、メスと
オスでの生殖調節にも役立つ。脈(pulses)中に
投与するとL)IRHアゴニストは受精能促進剤として
役立つ。また、本発明の化合物は、ジヒドロテストステ
ロン(DHT)のレベル抑制にも有用である。
また、本発明のLHRHアゴニスト化合物は、メス動物
での成長促進と魚での産卵促進にも有用である。
での成長促進と魚での産卵促進にも有用である。
また、本発明の化合物は、ステロイド系又は非ステロイ
ド系抗男性ホルモン剤(antlandrogenlc
agent)と組み合わせて投与すると有用である。適
当な抗男性ホルモン剤の例としては以下のものが挙げら
れるが、これに限定されない。即ち、5.5−ジメチル
−5−(4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル
) −2,4−イミダシリンジオンと2−メチル−N−
(4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−プ
ロパンアミドである。
ド系抗男性ホルモン剤(antlandrogenlc
agent)と組み合わせて投与すると有用である。適
当な抗男性ホルモン剤の例としては以下のものが挙げら
れるが、これに限定されない。即ち、5.5−ジメチル
−5−(4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル
) −2,4−イミダシリンジオンと2−メチル−N−
(4−ニトロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−プ
ロパンアミドである。
本発明の方法の実施においては、発明化合物或いは本発
明化合物を含む医薬組成物の有効量をそのような治療が
必要かまたは要求している被検者に投与する。これらの
化合物又は組成物は、特異的末端使用に依7fシている
種々の経路のどれによっても、例えば、経■的に、非経
口的に(例えば、皮下、筋肉内、静脈内投与)、腟に(
特に、避妊用)、肛門に、口に(8下も含む)、経皮的
に、鼻内に投与できる。どんな場合でも最適な経路は、
使用、特定の活性成分、関係する被検者、内科医の判断
に依存するだろう。また、化合物又は組成物は、以下に
詳しく記述するような徐放性製剤、デボ製剤または埋め
込み(IIIplant)製剤によって投与されiする
。
明化合物を含む医薬組成物の有効量をそのような治療が
必要かまたは要求している被検者に投与する。これらの
化合物又は組成物は、特異的末端使用に依7fシている
種々の経路のどれによっても、例えば、経■的に、非経
口的に(例えば、皮下、筋肉内、静脈内投与)、腟に(
特に、避妊用)、肛門に、口に(8下も含む)、経皮的
に、鼻内に投与できる。どんな場合でも最適な経路は、
使用、特定の活性成分、関係する被検者、内科医の判断
に依存するだろう。また、化合物又は組成物は、以下に
詳しく記述するような徐放性製剤、デボ製剤または埋め
込み(IIIplant)製剤によって投与されiする
。
一般に、上述の使用に対してオス又はメス哺乳動物での
性ホルモンレベルを、$1節する為に、1日当り約0,
01〜10■/kg体重、好ましくは1日当り約0,1
〜5.0 +wg/kg体重の量で活性成分を投与する
のが得策である。この投与は、最も効果的な結果を達成
する為に毎11単回投与によって、又は、数回以上に分
けて適用することによって、又は、ゆっくりと放出させ
ることによって行うことができる。
性ホルモンレベルを、$1節する為に、1日当り約0,
01〜10■/kg体重、好ましくは1日当り約0,1
〜5.0 +wg/kg体重の量で活性成分を投与する
のが得策である。この投与は、最も効果的な結果を達成
する為に毎11単回投与によって、又は、数回以上に分
けて適用することによって、又は、ゆっくりと放出させ
ることによって行うことができる。
これらの化合物および組成物の投与に対する正確な投’
jffiや養生法は、治療を受ける個々の被検者の要求
、治療タイプ、苦痛又は要求の程度、そしてもちろん内
科医の判断に必然的に依Hするだろう。一般に非経口投
与は、吸収により多く依存する他の投与法よりも少ない
服用量でよい。
jffiや養生法は、治療を受ける個々の被検者の要求
、治療タイプ、苦痛又は要求の程度、そしてもちろん内
科医の判断に必然的に依Hするだろう。一般に非経口投
与は、吸収により多く依存する他の投与法よりも少ない
服用量でよい。
さらに本発明の態様は、本発明の化合物を活性成分とし
て含む医薬組成物に関するものである。
て含む医薬組成物に関するものである。
尚、該組成物は、医薬上許容し得る無毒性キャリア(担
体)と本発明化合物との混合物を含んでいる。上述の通
り、そのような組成物は、非経口(皮下、筋肉内、静脈
内)投与に使用する為、特に液体溶液もしくは懸濁液の
形態に、或いは腟もしくは肛門投与に使用する為、特に
クリームや生薬のような半固体の形態に、或いは経口も
しくは口投与に使用する為、特に錠剤もしくはカプセル
の形態に、或いは鼻内投与に使用する為、特に粉末、点
鼻剤、エアゾールの形態に調製され得る。
体)と本発明化合物との混合物を含んでいる。上述の通
り、そのような組成物は、非経口(皮下、筋肉内、静脈
内)投与に使用する為、特に液体溶液もしくは懸濁液の
形態に、或いは腟もしくは肛門投与に使用する為、特に
クリームや生薬のような半固体の形態に、或いは経口も
しくは口投与に使用する為、特に錠剤もしくはカプセル
の形態に、或いは鼻内投与に使用する為、特に粉末、点
鼻剤、エアゾールの形態に調製され得る。
該組成物は、単位服用量の形態で投与するのが便利であ
り、製薬業界で周知のいかなる方法で調製してもよい。
り、製薬業界で周知のいかなる方法で調製してもよい。
たとえば、Rcmlngton’s剤学、マック出版社
、イーストン、 PA、 1970)中に記述された
ような方法が挙げられる。非経口投与用の製剤は、通常
の賦形剤として殺菌水もしくは食塩水、ポリアルキレン
グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、植物
油、水素添加ナフタレン等を含んでもよい。吸入投与用
の製剤は、固体であり、賦形剤として例えば乳糖を含ん
でもよいし、或いは点鼻剤の形態で投与する為に水溶液
もしくは油状溶液であってもよい。口内投与用の典型的
賦形剤は、砂糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、あらかじめゼラチン化した澱粉等であ
る。
、イーストン、 PA、 1970)中に記述された
ような方法が挙げられる。非経口投与用の製剤は、通常
の賦形剤として殺菌水もしくは食塩水、ポリアルキレン
グリコール(例えば、ポリエチレングリコール)、植物
油、水素添加ナフタレン等を含んでもよい。吸入投与用
の製剤は、固体であり、賦形剤として例えば乳糖を含ん
でもよいし、或いは点鼻剤の形態で投与する為に水溶液
もしくは油状溶液であってもよい。口内投与用の典型的
賦形剤は、砂糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、あらかじめゼラチン化した澱粉等であ
る。
長時間、例えば、単一投与から1週間〜1年までの期間
、被検者に本発明化合物を配給するのが特に望ましい。
、被検者に本発明化合物を配給するのが特に望ましい。
種々の徐放投薬形態、デボ(depot)投薬形態又は
埋め込み投薬形態が利用され得る。
埋め込み投薬形態が利用され得る。
たとえば、投薬形態は、本発明化合物の医薬上許容可能
な無毒性塩で、体液中で溶解度が低い塩を含み得る。こ
のような塩の例としては、 (a>多塩基酸との酸付加
塩、多塩基酸は、例えばリン酸、硫酸、クエン酸、酒石
酸、タンニン酸、バモ酸(pa+1ole acid)
、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ−
もしくはジ−スルホン酸、ポリガラクトウロン酸等であ
る;(b)多価金属陽イオンとの塩、多価金属陽イオン
は、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マ
グネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、
カドミウム等である。或いはたとえばN、N’ −ジベ
ンジルエチレンジアミン又はエチレンジアミンから作っ
たH機陽イオンとの塩;(C)たとえばタンニン酸亜鉛
塩のような、(a)と(l])の組み合わせ物である。
な無毒性塩で、体液中で溶解度が低い塩を含み得る。こ
のような塩の例としては、 (a>多塩基酸との酸付加
塩、多塩基酸は、例えばリン酸、硫酸、クエン酸、酒石
酸、タンニン酸、バモ酸(pa+1ole acid)
、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ−
もしくはジ−スルホン酸、ポリガラクトウロン酸等であ
る;(b)多価金属陽イオンとの塩、多価金属陽イオン
は、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マ
グネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、
カドミウム等である。或いはたとえばN、N’ −ジベ
ンジルエチレンジアミン又はエチレンジアミンから作っ
たH機陽イオンとの塩;(C)たとえばタンニン酸亜鉛
塩のような、(a)と(l])の組み合わせ物である。
さらに本発明化合物、或いは、好ましくは比較的不溶な
塩(たとえば、上述の塩)は、注入に適するたとえばゴ
マ油を含有する、例えばモノステアリン酸アルミニウム
ゲルのようなゲル中で製剤化され1りる。特に好ましい
塩は、亜鉛塩、タンニン酸皿鉛塩、バモ酸塩等である。
塩(たとえば、上述の塩)は、注入に適するたとえばゴ
マ油を含有する、例えばモノステアリン酸アルミニウム
ゲルのようなゲル中で製剤化され1りる。特に好ましい
塩は、亜鉛塩、タンニン酸皿鉛塩、バモ酸塩等である。
注入用の他のタイプの徐放性デボ製剤は、ゆっくりと分
解する無毒性非抗原性ポリマー、例えばポリ乳酸/ポリ
グリコール酸ポリマー(例えば、米国特許第3.773
.919号に記載されている)中に分散した或いはカプ
セル封入した本発明化合物又は塩を含むだろう。また、
本発明化合物又は、好ましくは比較的不溶な塩(上述の
ような塩)は、特に動物で使用する為に、コレステロー
ルマトリックスペレット中に処方することもできる。他
の徐放性製剤、デボ製剤又は埋め込み製剤(例えば、リ
ポソーム)は文献中で公知である。たとえば、5ust
ainedand Controlled Re1ea
se Drug Delivery Systems。
解する無毒性非抗原性ポリマー、例えばポリ乳酸/ポリ
グリコール酸ポリマー(例えば、米国特許第3.773
.919号に記載されている)中に分散した或いはカプ
セル封入した本発明化合物又は塩を含むだろう。また、
本発明化合物又は、好ましくは比較的不溶な塩(上述の
ような塩)は、特に動物で使用する為に、コレステロー
ルマトリックスペレット中に処方することもできる。他
の徐放性製剤、デボ製剤又は埋め込み製剤(例えば、リ
ポソーム)は文献中で公知である。たとえば、5ust
ainedand Controlled Re1ea
se Drug Delivery Systems。
J、 )I、l?obinson ed、、Marc
cl Dckkcr、Inc、NewYork、 1
978 (r持続調節型徐放性桑剤デリバリ−システム
J、J、R,ロビンソン編、マーセルデツカー社、ニュ
ーヨーク、 1978)を参照せよ。
cl Dckkcr、Inc、NewYork、 1
978 (r持続調節型徐放性桑剤デリバリ−システム
J、J、R,ロビンソン編、マーセルデツカー社、ニュ
ーヨーク、 1978)を参照せよ。
LHRHタイプの化合物に関する特別な参照例は、米国
特許第4,010,125号中にみられる。
特許第4,010,125号中にみられる。
ペプチドの合成
本発明のポリペプチドは、当業者に公知のどんな技術に
よっても合成され得る。同相ペプチド合成に関する多く
の技術の要約は、J、 M、 5LevarLand
J、 D、 Young、 5olid Phase
PeptideSynthesis、 W、 Il、
Frcc+gan Go、、 San Pranci
sco。
よっても合成され得る。同相ペプチド合成に関する多く
の技術の要約は、J、 M、 5LevarLand
J、 D、 Young、 5olid Phase
PeptideSynthesis、 W、 Il、
Frcc+gan Go、、 San Pranci
sco。
1963 (J 、 M、 スチュワートとJ、D、
ヤング。
ヤング。
固)ロペブチド合成、W、H,フリーマン社。
サンフランシスコ、 1983)及びJ、 Melen
hol’er。
hol’er。
AcadcIllc Press (New York
) 、 1973 (J 、 マイエンホファー、ホ
ルモン性蛋白質とペプチド、第2巻、第4B頁、アカデ
ミツクプレスにニューヨーク) 、 1973]中にみ
られる。古典的溶液合成については、G、 5chro
dcr and K、、Lupkc、 ThePcpt
ldcs、 Vol、1.^cadc*lc Pres
s (New York)。
) 、 1973 (J 、 マイエンホファー、ホ
ルモン性蛋白質とペプチド、第2巻、第4B頁、アカデ
ミツクプレスにニューヨーク) 、 1973]中にみ
られる。古典的溶液合成については、G、 5chro
dcr and K、、Lupkc、 ThePcpt
ldcs、 Vol、1.^cadc*lc Pres
s (New York)。
1965 (G、 シュローダ−とに、ルツケ、ペプ
チド。
チド。
第1巻、アカデミツクプレスにニューヨーク)。
1965)を参照せよ。
一般に、これらの方法は、成長ペプチド鎖に1つ以上の
アミノ酸又は適当に保護されたアミノ酸を連続的に付加
することを含む。通常、第1アミノ酸のアミノ基又はカ
ルボキシル基のどちらかは適当な保3基によって保護さ
れる。その後、保護された或いは誘導されたアミノ酸を
、アミド結合を形成するのに好適な条件下で、不活性固
体支持体に粘合させるか或いは、適当に保護された反応
基(アミノ又はカルボキシル基)をもつ配列中に次のア
ミノ酸を付加することによって溶液中で利用できる。そ
の後、保護基をこの新しく付加されたアミノ酸残基から
除去し、次のアミノ酸(適当に保護されたもの)を付加
する等々である。必要なアミノ酸をすべて適正な配列に
粘合した後、どんな残存保護基(及びどんな固体支持体
)も逐次的に又は161時に除去され、最終的ポリペプ
チドが得られる。この−射的手順の簡tltな修疋によ
って、1つ以上のアミノ酸を一度に成長鎖に付加するこ
とが可能である。その方法は、たとえば、適当に保護さ
れたジペプチドと保護されたトリペプチドを(キラル中
心をラセミ化しない条件下で)カップリングし、脱保護
後ペンタペプチドを形成するものである。
アミノ酸又は適当に保護されたアミノ酸を連続的に付加
することを含む。通常、第1アミノ酸のアミノ基又はカ
ルボキシル基のどちらかは適当な保3基によって保護さ
れる。その後、保護された或いは誘導されたアミノ酸を
、アミド結合を形成するのに好適な条件下で、不活性固
体支持体に粘合させるか或いは、適当に保護された反応
基(アミノ又はカルボキシル基)をもつ配列中に次のア
ミノ酸を付加することによって溶液中で利用できる。そ
の後、保護基をこの新しく付加されたアミノ酸残基から
除去し、次のアミノ酸(適当に保護されたもの)を付加
する等々である。必要なアミノ酸をすべて適正な配列に
粘合した後、どんな残存保護基(及びどんな固体支持体
)も逐次的に又は161時に除去され、最終的ポリペプ
チドが得られる。この−射的手順の簡tltな修疋によ
って、1つ以上のアミノ酸を一度に成長鎖に付加するこ
とが可能である。その方法は、たとえば、適当に保護さ
れたジペプチドと保護されたトリペプチドを(キラル中
心をラセミ化しない条件下で)カップリングし、脱保護
後ペンタペプチドを形成するものである。
本発明の化合物を調製する特に好ましい方法は、固相ペ
プチド合成を含む。
プチド合成を含む。
この特に好ましい方法においては、アミノ酸のa−アミ
ノ官能基は酸又は塩基感受性の基によって保護される。
ノ官能基は酸又は塩基感受性の基によって保護される。
そのような保護基は、ペプチド結合形成の条件に対して
安定であり、一方、それは成長ペプチド鎖の破壊又はそ
の中に含まれるキラル中心のどれかをラセミ化すること
なく容易に除去できるという特性をもっているべきであ
る。適当な保護基は、t−ブチルオキシカルボニル(B
oa)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ビフェ
ニルイソプロピルオキシカルボニル、1−アミルオキシ
カルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、(α、α
)−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、O−ニトロフェニルスルフェニル、2−シアノ
−t−ブチルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル、などである。t−ブチルオキシカ
ルボニル(Boe)保護基が好ましい。
安定であり、一方、それは成長ペプチド鎖の破壊又はそ
の中に含まれるキラル中心のどれかをラセミ化すること
なく容易に除去できるという特性をもっているべきであ
る。適当な保護基は、t−ブチルオキシカルボニル(B
oa)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ビフェ
ニルイソプロピルオキシカルボニル、1−アミルオキシ
カルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、(α、α
)−ジメチル−3,5−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、O−ニトロフェニルスルフェニル、2−シアノ
−t−ブチルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル、などである。t−ブチルオキシカ
ルボニル(Boe)保護基が好ましい。
特に好ましい側鎖保護基は、アルギニンに関してはニト
ロ、p−)ルエンスルフオニル、4−メトキシベンゼン
スルフォニル、CbzSBOC及びアダマンチルオキシ
カルボニルであり、チロシンに関してはベンジル、0−
ブロモベンジルオキシカルボニル、2.6−ジクロロベ
ンジル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチ
ル及びアセチルであり、セリンに関してはベンジル及び
テトラヒドロピラニルであり、トリプトファンに関して
はフォルミルである。
ロ、p−)ルエンスルフオニル、4−メトキシベンゼン
スルフォニル、CbzSBOC及びアダマンチルオキシ
カルボニルであり、チロシンに関してはベンジル、0−
ブロモベンジルオキシカルボニル、2.6−ジクロロベ
ンジル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチ
ル及びアセチルであり、セリンに関してはベンジル及び
テトラヒドロピラニルであり、トリプトファンに関して
はフォルミルである。
固相ペプチド合成法においては、C−末端アミノ酸は適
当な固体支持体に結合される。上記の台底に役立つ適当
な固体支持体は、段階的縮合−脱保護反応の試薬や反応
条件に不活性であり、その上使用した媒体に不溶である
支持体物質である。
当な固体支持体に結合される。上記の台底に役立つ適当
な固体支持体は、段階的縮合−脱保護反応の試薬や反応
条件に不活性であり、その上使用した媒体に不溶である
支持体物質である。
適切な固体支持体は、クロロメチルボリスチレン−ジビ
ニルベンゼンポリマー、ヒドロキシメチル−ボリスチレ
ンージビニルベンゼンボリマーなどである。クロロメチ
ル−ポリスチレン−1%ジビニルベンゼンポリマーが特
に好ましい。化合物のC−末端がグリシンアミドである
特別な場合には、特に何州な支持体は、P Rlval
lleら、l1elv、 ChiII。
ニルベンゼンポリマー、ヒドロキシメチル−ボリスチレ
ンージビニルベンゼンボリマーなどである。クロロメチ
ル−ポリスチレン−1%ジビニルベンゼンポリマーが特
に好ましい。化合物のC−末端がグリシンアミドである
特別な場合には、特に何州な支持体は、P Rlval
lleら、l1elv、 ChiII。
Acta、、 54.2772(1971)で示された
ベンズヒドリルアミノーポリスチレンージビニルベンゼ
ンボリマーである。クロロメチルポリスチレン−ジビニ
ルベンゼンタイプの樹脂へのカップリングは、α−N−
保護アミノ酸、特にBoa−アミノ酸(そのセシウムと
して)、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモ
ニウム、l、5−ジアザビシクロ−(5,4,0,)ウ
ンデセ−5−エン或いは類似塩の反応によって行なわれ
る。クロロメチル樹脂とのカップリング反応は、例えば
エタノール、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルム
アミド(DMF)などの溶媒中で、例えば約40〜60
℃の温度で約12〜48時間で完結する。好ましい試薬
と反応条件には、約50℃で約24時間、DMF中樹脂
とα−N−Boa−アミノ酸セシウム塩とのカップリン
グがある。α−N−Boc−アミノ酸は約1〜24時間
好ましくは約12時間、温度約lO〜50℃好ましくは
25℃、ジクロロメタンもしくはDMFのような溶媒、
好ましくはジクロロメタン中で、カップリングを仲介す
るN、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド(DC
C)又はN、N’ −ジイソプロピルカルボジイミド(
D I C)によってベンズヒドリルアミン樹脂に結合
される。その際、l−ヒドロキシベンゾトリアゾール(
HOBT) 、ベンゾトリアゾール−l−イルオキシ−
トリス(ジメチルアミノ)フォスフオニウム−へキサフ
ルオロホスフェート(BOP)又はビス(2−オキソ−
3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド(BOP
CN)を含有させても又は含有させなくてもよい。
ベンズヒドリルアミノーポリスチレンージビニルベンゼ
ンボリマーである。クロロメチルポリスチレン−ジビニ
ルベンゼンタイプの樹脂へのカップリングは、α−N−
保護アミノ酸、特にBoa−アミノ酸(そのセシウムと
して)、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモ
ニウム、l、5−ジアザビシクロ−(5,4,0,)ウ
ンデセ−5−エン或いは類似塩の反応によって行なわれ
る。クロロメチル樹脂とのカップリング反応は、例えば
エタノール、アセトニトリル、N、N−ジメチルホルム
アミド(DMF)などの溶媒中で、例えば約40〜60
℃の温度で約12〜48時間で完結する。好ましい試薬
と反応条件には、約50℃で約24時間、DMF中樹脂
とα−N−Boa−アミノ酸セシウム塩とのカップリン
グがある。α−N−Boc−アミノ酸は約1〜24時間
好ましくは約12時間、温度約lO〜50℃好ましくは
25℃、ジクロロメタンもしくはDMFのような溶媒、
好ましくはジクロロメタン中で、カップリングを仲介す
るN、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド(DC
C)又はN、N’ −ジイソプロピルカルボジイミド(
D I C)によってベンズヒドリルアミン樹脂に結合
される。その際、l−ヒドロキシベンゾトリアゾール(
HOBT) 、ベンゾトリアゾール−l−イルオキシ−
トリス(ジメチルアミノ)フォスフオニウム−へキサフ
ルオロホスフェート(BOP)又はビス(2−オキソ−
3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド(BOP
CN)を含有させても又は含有させなくてもよい。
ペプチド樹脂に結合されたN−メチル−5er(OBz
l)へのカルボキシル基のカップリングには、カルボジ
イミド試薬に加えて、4−ジメチルアミノピリジン(D
MAP)による触媒作用が必要である。
l)へのカルボキシル基のカップリングには、カルボジ
イミド試薬に加えて、4−ジメチルアミノピリジン(D
MAP)による触媒作用が必要である。
連続する保護アミノ酸のカップリングは、当業界でよく
知られているような自動ポリペプチドシンセサイザー内
で行なうことができる。α−N−保護基の除去は、以下
に示す溶液の存在下、およそ環境温度で行なうことがで
きる。溶液としては、たとえば、塩化メチレン中のトリ
フルオロ酢酸、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の塩化
水素、或いは他の強酸溶液が挙げられ、好ましくはジク
ロロメタン中の50%トリフルオロ酢酸である。おのお
のの保護アミノ酸は、好ましくは、約385モル過剰に
0.4M濃度で導入され、カップリングはおよそ環境温
度でジクロロメタン、ジクロロメタン/DMF混合液、
DMFなどの中で、特に塩化メチレン中で行なわれる。
知られているような自動ポリペプチドシンセサイザー内
で行なうことができる。α−N−保護基の除去は、以下
に示す溶液の存在下、およそ環境温度で行なうことがで
きる。溶液としては、たとえば、塩化メチレン中のトリ
フルオロ酢酸、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の塩化
水素、或いは他の強酸溶液が挙げられ、好ましくはジク
ロロメタン中の50%トリフルオロ酢酸である。おのお
のの保護アミノ酸は、好ましくは、約385モル過剰に
0.4M濃度で導入され、カップリングはおよそ環境温
度でジクロロメタン、ジクロロメタン/DMF混合液、
DMFなどの中で、特に塩化メチレン中で行なわれる。
通常、カップリング剤は、ジクロロメタン中のDCCで
あるが、HOBT。
あるが、HOBT。
N−ヒドロキシコハク酸イミド、他のN−ヒドロキシイ
ミドもしくはオキシムの存在するもしくは非存在のN、
N’ −ジ−イソプロピルカルボジイミド(D I C
)又は他のカルボジイミドである。
ミドもしくはオキシムの存在するもしくは非存在のN、
N’ −ジ−イソプロピルカルボジイミド(D I C
)又は他のカルボジイミドである。
或いは、保護アミノ酸活性エステル(例えば、pニトロ
フェニル、ペンタフルオロフェニルなど)または対称性
無水物を用いてもよい。
フェニル、ペンタフルオロフェニルなど)または対称性
無水物を用いてもよい。
固相合成の最後には、完全に保護されたポリペプチドが
樹脂から除去される。樹脂支持体への結合がベンジルエ
ステルタイプの場合、開裂は、プロリンC−末端をもつ
ペプチドに対してはアルキルアミン又はフルオロアルキ
ルアミンを用いたアミツリシスによって、或いはグリシ
ンC−末端をもつペプチドに対してはたとえばアンモニ
ア/メタノール又はアンモニア/エタノールを用いたア
ミツリシスによって行なう。その際、温度的lO〜50
℃、好ましくは約25℃で、約12〜24時間、好まし
くは約18時間で開裂を行なう。或いは、そのペプチド
は、たとえばメタノールを用いたエステル交換反応、次
いでアミツリシスかまたは直接アミド交換反応によって
樹脂から除去され得る。保護されたペプチドは、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによってこの時点で精製される
か或いは直接次の段階に移される。ポリペプチドからの
側鎖保護基の除去は、例えば、アニソール及びジメチル
フォスファイト又は他のカルボニウムスカベンジャーの
71在下、無水の液体フッ化水素でアミツリシス生成物
を処理することによって行われる。フッ化水素処理は、
約−1O″〜+lO℃の温度、好ましくは約0℃で約1
5分〜1時間行なう。その後、十分に脱保護されたポリ
ペプチドを、次のタイプのいずれか或いは全部を使った
一連のクロマトグラフ工程によって精製する。即ち、酢
酸塩型弱塩基性樹脂上でのイオン交換;非誘導化ポリス
チレン−ジビニルベンゼン(例えば、A o+berl
1teXAD)上での疎水性吸着クロマトグラフィー
;シリカゲル吸着クロマトグラフィー:カルボキシメチ
ルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフィー;分
配クロマトグラフィー(例えば、5cphadcx G
−25,LH−20)又は向流分配;高速液体クロマト
グラフィー(HPLC) 、特にオクチル−またはオク
タデシルシリル−シリカ結合相カラム充填剤上での逆相
HPLC)である。
樹脂から除去される。樹脂支持体への結合がベンジルエ
ステルタイプの場合、開裂は、プロリンC−末端をもつ
ペプチドに対してはアルキルアミン又はフルオロアルキ
ルアミンを用いたアミツリシスによって、或いはグリシ
ンC−末端をもつペプチドに対してはたとえばアンモニ
ア/メタノール又はアンモニア/エタノールを用いたア
ミツリシスによって行なう。その際、温度的lO〜50
℃、好ましくは約25℃で、約12〜24時間、好まし
くは約18時間で開裂を行なう。或いは、そのペプチド
は、たとえばメタノールを用いたエステル交換反応、次
いでアミツリシスかまたは直接アミド交換反応によって
樹脂から除去され得る。保護されたペプチドは、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによってこの時点で精製される
か或いは直接次の段階に移される。ポリペプチドからの
側鎖保護基の除去は、例えば、アニソール及びジメチル
フォスファイト又は他のカルボニウムスカベンジャーの
71在下、無水の液体フッ化水素でアミツリシス生成物
を処理することによって行われる。フッ化水素処理は、
約−1O″〜+lO℃の温度、好ましくは約0℃で約1
5分〜1時間行なう。その後、十分に脱保護されたポリ
ペプチドを、次のタイプのいずれか或いは全部を使った
一連のクロマトグラフ工程によって精製する。即ち、酢
酸塩型弱塩基性樹脂上でのイオン交換;非誘導化ポリス
チレン−ジビニルベンゼン(例えば、A o+berl
1teXAD)上での疎水性吸着クロマトグラフィー
;シリカゲル吸着クロマトグラフィー:カルボキシメチ
ルセルロース上でのイオン交換クロマトグラフィー;分
配クロマトグラフィー(例えば、5cphadcx G
−25,LH−20)又は向流分配;高速液体クロマト
グラフィー(HPLC) 、特にオクチル−またはオク
タデシルシリル−シリカ結合相カラム充填剤上での逆相
HPLC)である。
もしラセミ・アミノ酸が1.2,3.8または1o位に
使われる場合には、ジアステレオマーのノナペプチド又
はデカペプチド最終生成物が分離され、また適当な位置
にD−アミノ酸を含む所望のベブチドが、好ましくは上
述のクロマトグラフ過程の間に単離、精製される。
使われる場合には、ジアステレオマーのノナペプチド又
はデカペプチド最終生成物が分離され、また適当な位置
にD−アミノ酸を含む所望のベブチドが、好ましくは上
述のクロマトグラフ過程の間に単離、精製される。
C−末端アザグリシンアミドをもつペプチドの調製は、
既知のペプチド中間体を使った古典的ペプチド溶液合成
を用いて行なう9のが好ましい。これについては実施例
5でより詳細に述べる。
既知のペプチド中間体を使った古典的ペプチド溶液合成
を用いて行なう9のが好ましい。これについては実施例
5でより詳細に述べる。
次の実施例により、本発明の新規化合物の合成をさらに
説明する。
説明する。
実施例t
Biosearch 9500 Peptide Sy
r+Lhesizerの反応容1.5g (1,05m
mol)を畳−た。アミノ酸類及び1−ナフチル昨酸を
、次の合成サイクルに従って樹脂に続けて加えた。
r+Lhesizerの反応容1.5g (1,05m
mol)を畳−た。アミノ酸類及び1−ナフチル昨酸を
、次の合成サイクルに従って樹脂に続けて加えた。
1 、 ULl、は、ペプチドのアルファーアミノ官能
基からt−BoC基を除去するため、45%トリフルオ
ロ酢酸(TF、A> 、2.5%アニソール、2.0%
亜リン酸ジメチル及び50.5%塩化メチレンからなる
溶液を用いて行なった。樹脂を前述した脱保護溶液を用
いて1分間前洗浄し、次いで脱保護反応を20分間行な
った。
基からt−BoC基を除去するため、45%トリフルオ
ロ酢酸(TF、A> 、2.5%アニソール、2.0%
亜リン酸ジメチル及び50.5%塩化メチレンからなる
溶液を用いて行なった。樹脂を前述した脱保護溶液を用
いて1分間前洗浄し、次いで脱保護反応を20分間行な
った。
2、!aJJJ!は、脱保護に用いたTFAを除去し、
中和するために、塩化メチレン中のlO%N、N’ −
ジイソプロピルエチルアミン溶液を用いて行なった。各
脱保護工程後、樹脂を塩基で3回、各回1分間ずつ洗浄
した。
中和するために、塩化メチレン中のlO%N、N’ −
ジイソプロピルエチルアミン溶液を用いて行なった。各
脱保護工程後、樹脂を塩基で3回、各回1分間ずつ洗浄
した。
3、カップリング反応は、3.5倍モル過剰のt−Bo
c保護アミノ酸誘導体の0.4MDMF溶液を用いて行
ない、該溶液は、3.5倍モル過剰の活性化剤としての
ジイソプロピルカルボジイミドの0.4M塩化メチレン
溶液と同時に入れた。次いで、活性化されたアミノ酸を
ペプチド−樹脂の遊離のアルファーアミノ基に結合させ
た。反応時間は、次のプロトコールに示したとおりであ
った。
c保護アミノ酸誘導体の0.4MDMF溶液を用いて行
ない、該溶液は、3.5倍モル過剰の活性化剤としての
ジイソプロピルカルボジイミドの0.4M塩化メチレン
溶液と同時に入れた。次いで、活性化されたアミノ酸を
ペプチド−樹脂の遊離のアルファーアミノ基に結合させ
た。反応時間は、次のプロトコールに示したとおりであ
った。
4 、 友毘;各反応工程の後に、塩化メチレンで1回
、(1: 1)塩化メチレン−DMFで1回、及びDM
Fで1回、それぞれ1分間ずつ、計3回洗浄を行なった
。
、(1: 1)塩化メチレン−DMFで1回、及びDM
Fで1回、それぞれ1分間ずつ、計3回洗浄を行なった
。
プロトコール:
アミノ酸類は、次の順で、そこに示した条件を用いて樹
脂に結合させた。
脂に結合させた。
アミ ノ酸δし一一ヱ倉 カフ1りング 坦ξ
七長l璽Boc−Arg (Tosl 塩基洗
浄 2−1 hr 脱保護Boc−Leu
t!A基洗浄 2−1 hr 脱保護Boc−D
−Leu 塩基洗浄 2−1 hr 脱保
護Boc−Tyr−(2−Br−Cbzl 塩基洗浄
2−1 hr 脱保護Boc−3er (OBzl
l 塩基洗浄 2−1 hr 脱保護ナフチル
酢酸 塩基洗浄 2−1 hr 脱保護合成終
了後、樹脂を反応容器から回収し、真空下で乾燥して保
護ポリペプチド樹脂を得た。10%DMF又はメタノー
ルを用いて又は用いずに、48時間室温で無水エチルア
ミンで処理することにより、保護ペプチドを樹脂から脱
離させた。樹脂ビーズを濾過し、メタノールで洗浄した
。濾液を真空下でa縮し、残渣を水を用いてすり砕き、
濾過及び乾燥後、保護ペプチドを白色粉末として得た。
七長l璽Boc−Arg (Tosl 塩基洗
浄 2−1 hr 脱保護Boc−Leu
t!A基洗浄 2−1 hr 脱保護Boc−D
−Leu 塩基洗浄 2−1 hr 脱保
護Boc−Tyr−(2−Br−Cbzl 塩基洗浄
2−1 hr 脱保護Boc−3er (OBzl
l 塩基洗浄 2−1 hr 脱保護ナフチル
酢酸 塩基洗浄 2−1 hr 脱保護合成終
了後、樹脂を反応容器から回収し、真空下で乾燥して保
護ポリペプチド樹脂を得た。10%DMF又はメタノー
ルを用いて又は用いずに、48時間室温で無水エチルア
ミンで処理することにより、保護ペプチドを樹脂から脱
離させた。樹脂ビーズを濾過し、メタノールで洗浄した
。濾液を真空下でa縮し、残渣を水を用いてすり砕き、
濾過及び乾燥後、保護ペプチドを白色粉末として得た。
最後に、アニソール1ml及び亜リン酸ジメチル0.5
mlの存在下、無水液体HF5ないしlomlで0℃で
1時間処理することにより保護基を除去した。HFを蒸
発させ、残渣をメタノールに溶解した後、真空下で濃縮
した。残漬をエーテルで2回洗浄し、次いで(1: 1
:0.1)水ニアセトニトリル:酢酸の溶液に溶解し
、濾過し、凍結乾燥して粗生成物0.6gを得た、89
%H,O/l 1%CHs CN10.1%TFAから
50分間かけて49%H,O151%CH,CN10.
1%TFAに変動し、その後、10分間かけて100%
CH3CN10.L%TFAに変化する溶媒混合物勾配
を用いて25c m X 2 、5 c m Dyna
max C−18カラム(25−40ミクロン)上の高
速液体クロマトグラフィーにより粗ペプチドを精製した
。流速は15 m 17分で、UV検出は260 nM
で行なった。
mlの存在下、無水液体HF5ないしlomlで0℃で
1時間処理することにより保護基を除去した。HFを蒸
発させ、残渣をメタノールに溶解した後、真空下で濃縮
した。残漬をエーテルで2回洗浄し、次いで(1: 1
:0.1)水ニアセトニトリル:酢酸の溶液に溶解し
、濾過し、凍結乾燥して粗生成物0.6gを得た、89
%H,O/l 1%CHs CN10.1%TFAから
50分間かけて49%H,O151%CH,CN10.
1%TFAに変動し、その後、10分間かけて100%
CH3CN10.L%TFAに変化する溶媒混合物勾配
を用いて25c m X 2 、5 c m Dyna
max C−18カラム(25−40ミクロン)上の高
速液体クロマトグラフィーにより粗ペプチドを精製した
。流速は15 m 17分で、UV検出は260 nM
で行なった。
N−(1−ナフチルアセチル) Ser−Tyr−D−
Leu−Leu−Arg−Pro−NHEt (1)が
トリフルオロ酢酸塩として、RT=19分で単一ピーク
として溶出され、集められ、凍結乾燥された。Fab
(高速原子衝撃)質量分析:m/e 943 (M+
H)’アミノ酸分析: 1.I Pro ; 0.8
Arg ; 1.9 Leu :1、OTyr ;
0.8 Ser 。
Leu−Leu−Arg−Pro−NHEt (1)が
トリフルオロ酢酸塩として、RT=19分で単一ピーク
として溶出され、集められ、凍結乾燥された。Fab
(高速原子衝撃)質量分析:m/e 943 (M+
H)’アミノ酸分析: 1.I Pro ; 0.8
Arg ; 1.9 Leu :1、OTyr ;
0.8 Ser 。
同一のHPLC分離から、N−(1−ナフチルアセチル
l Ser (OBzl l −Tyr−D−Leu−
Leu−Arg−Pro−NHEt (21がトリフル
オロ酢酸塩として、単一ピークとして得られ、これはR
,=26.28分で溶出され、集められ、凍結乾燥され
た。Fab質量分析:m/e 11032(”+H)
、アミノ酸分析: 1.OPro ; 0.8 Ar
g : 2.OLeu : 1.0Tyr ; 0.9
Ser 。
l Ser (OBzl l −Tyr−D−Leu−
Leu−Arg−Pro−NHEt (21がトリフル
オロ酢酸塩として、単一ピークとして得られ、これはR
,=26.28分で溶出され、集められ、凍結乾燥され
た。Fab質量分析:m/e 11032(”+H)
、アミノ酸分析: 1.OPro ; 0.8 Ar
g : 2.OLeu : 1.0Tyr ; 0.9
Ser 。
x息班ユ
実施例1に記載したものと同様の合成プログラムを用い
、適当な酸類及びアミノ酸類を代えて、前述の方法を用
いて、次の化合物を製造し、HPLCにより精製し、そ
れらのトリフルオロ酢酸塩としてキャラクタリゼーショ
ンを行なった。
、適当な酸類及びアミノ酸類を代えて、前述の方法を用
いて、次の化合物を製造し、HPLCにより精製し、そ
れらのトリフルオロ酢酸塩としてキャラクタリゼーショ
ンを行なった。
(4−9)[N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル
) −5er’−D−Leu’−Pro@−NHEtl
LHRH(3)。
) −5er’−D−Leu’−Pro@−NHEtl
LHRH(3)。
R,=22.5分、Fab質量分析:m/e957 (
M+H)” ;アミノ酸分析: 1.I Pro ;
0.8 Arg ; 2.I Leu ; 1.0 T
yr ; 0゜9 Ser a(4−9)[N−(3−
(1−ナフチル)プロピオニル) −5er’(OBz
ll−D−Leu’−Pro’−NHEtl LHRH
(4)、Rr =27.4分、Fab質量分析:m/e
1047 (M+H)” ニアミノ酸分析:1.0P
ro ; 0.9 Arg ; 2.OLeu :11
.OTyr ; 0.8 Ser 。
M+H)” ;アミノ酸分析: 1.I Pro ;
0.8 Arg ; 2.I Leu ; 1.0 T
yr ; 0゜9 Ser a(4−9)[N−(3−
(1−ナフチル)プロピオニル) −5er’(OBz
ll−D−Leu’−Pro’−NHEtl LHRH
(4)、Rr =27.4分、Fab質量分析:m/e
1047 (M+H)” ニアミノ酸分析:1.0P
ro ; 0.9 Arg ; 2.OLeu :11
.OTyr ; 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(3−(1−ナフチル)アクリロイル
) −5er’−D−Leu’−Pro’−NHEtl
LHRH(51、RT=31.9分、Fab質量分析
:m/e 955(M+H) ゛ ;アミノ酸分析:
1.I Pro ; 0.8Arg ; 2.
I Leu ; 1.OTyr ; 0.8
Ser。
) −5er’−D−Leu’−Pro’−NHEtl
LHRH(51、RT=31.9分、Fab質量分析
:m/e 955(M+H) ゛ ;アミノ酸分析:
1.I Pro ; 0.8Arg ; 2.
I Leu ; 1.OTyr ; 0.8
Ser。
(4−9)[N−(1−ナフトイル) −5er’−D
−Leu’−Pro”−NHEI LHRH(61,R
,= 18.9分。
−Leu’−Pro”−NHEI LHRH(61,R
,= 18.9分。
Fab質量分析:m/e 929 (M+H)”
ニアミノ酸分析: 1.I Pro ; 0.8 A
rg ; 2.I Leu ;1、OTyr ;
0.9 Ser *(4−9)[N−(3−ジフェニ
ルプロピオニル) −5er’−D−Leu’−Pro
’−NHEtl LHRH(7)、 RT =21.4
分、Fabif[fi分析:m/e 9 6 9(M
+H) ゛ ;アミノ酸分析: 0.9 Pro ;
0.9Arg ; 2.OLeu ; 0.9 Ty
r ; 0.8 Ser *(4−9)[N−(3−(
1−ナフチル)アセチル) −3er’−D−Trp’
−Pro”−NHEtl 1jlRH(8)、Ry =
17.2分、Fab質量分析:m/e 101610
16(ゝ ;アミノ酸分析: 1.I Pro ;
0.9Arg ; 1.OLeu ; r、O
Trp ; 1.0 丁yr ; 0.9
Set 。
ニアミノ酸分析: 1.I Pro ; 0.8 A
rg ; 2.I Leu ;1、OTyr ;
0.9 Ser *(4−9)[N−(3−ジフェニ
ルプロピオニル) −5er’−D−Leu’−Pro
’−NHEtl LHRH(7)、 RT =21.4
分、Fabif[fi分析:m/e 9 6 9(M
+H) ゛ ;アミノ酸分析: 0.9 Pro ;
0.9Arg ; 2.OLeu ; 0.9 Ty
r ; 0.8 Ser *(4−9)[N−(3−(
1−ナフチル)アセチル) −3er’−D−Trp’
−Pro”−NHEtl 1jlRH(8)、Ry =
17.2分、Fab質量分析:m/e 101610
16(ゝ ;アミノ酸分析: 1.I Pro ;
0.9Arg ; 1.OLeu ; r、O
Trp ; 1.0 丁yr ; 0.9
Set 。
(4−9)[N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル
) −5er’−D−Trp’−Pro’−NHEtl
LHRHf9)。
) −5er’−D−Trp’−Pro’−NHEtl
LHRHf9)。
RT=36.3分、Fab[li分析:m/e1030
(M+H)” ;アミノ酸分析: 1.IPro
; 0.8 Arg : 1.I Leu : 0.
9 Trp ; 1.I Tyr; 0.9 S
er * (4−9)[N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル
) −5er’(OBzll−D−Trp’−Pro’
−N)IEt] LHRHllol、 RT =40.
2分、Fab質量分析:m/e l ! 20 (M
+H)’ ;アミノ酸分析=1.1 Pro ; 0
.9 Arg ; 1.OLeu ; 0.9 Tr
p ; 1.0Tyr ; 0.8 Ser
。
(M+H)” ;アミノ酸分析: 1.IPro
; 0.8 Arg : 1.I Leu : 0.
9 Trp ; 1.I Tyr; 0.9 S
er * (4−9)[N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル
) −5er’(OBzll−D−Trp’−Pro’
−N)IEt] LHRHllol、 RT =40.
2分、Fab質量分析:m/e l ! 20 (M
+H)’ ;アミノ酸分析=1.1 Pro ; 0
.9 Arg ; 1.OLeu ; 0.9 Tr
p ; 1.0Tyr ; 0.8 Ser
。
(4−9)[N−(2−ナフチルアセチル)−Ser’
−D−Trp’−Pro”−NHEtl LHRH(I
ll、 Rt =26.18分、Fab質量分析:m
/e1016 (M+H)” ; アミノ酸分析:
1.0Pro ; 1.OArg ; 1.0 L
eu ; 0.9 Trp ; 1.OTyr; 0
.8 Ser @ (4−9)[N−(2−ナフチルアセチル)−5er’
1OBzll−D−Trp’−Pro”−NHEtl
LHRHf121.Rr =31.48分、Fab質量
分析:m/el106(M + H) ”″ ; アミ
ノ酸分析: 1.I Pro ;1、OArg
; 1.OLeu ; 0.9 Trp :
1.0 Tyr ; 0.8er a (4−9)[N−(+−ナフトキシアセチル)−5er
’−D−Trp6−Pro’−N)(EtJ LHRI
((131,RT =20.6分、Fab質量分析:m
/e 11032(+H)” ニアミノ酸分析:
1.0 Pro ; 1.OArg : 1.OL
eu ; 0.9 Trp ; 1.0 Tyr ;
0.8 Ser 。
−D−Trp’−Pro”−NHEtl LHRH(I
ll、 Rt =26.18分、Fab質量分析:m
/e1016 (M+H)” ; アミノ酸分析:
1.0Pro ; 1.OArg ; 1.0 L
eu ; 0.9 Trp ; 1.OTyr; 0
.8 Ser @ (4−9)[N−(2−ナフチルアセチル)−5er’
1OBzll−D−Trp’−Pro”−NHEtl
LHRHf121.Rr =31.48分、Fab質量
分析:m/el106(M + H) ”″ ; アミ
ノ酸分析: 1.I Pro ;1、OArg
; 1.OLeu ; 0.9 Trp :
1.0 Tyr ; 0.8er a (4−9)[N−(+−ナフトキシアセチル)−5er
’−D−Trp6−Pro’−N)(EtJ LHRI
((131,RT =20.6分、Fab質量分析:m
/e 11032(+H)” ニアミノ酸分析:
1.0 Pro ; 1.OArg : 1.OL
eu ; 0.9 Trp ; 1.0 Tyr ;
0.8 Ser 。
(4−9)[N−(3−ジフェニルプロピオニル)−5
et’−D−Trp’−Pro”−NHEtl LHR
H(141,RT =24.95分、Fab質量分析:
m/e1056(M+H)” ニアミノ酸分析:
1.OPro ; 1.OArg ; 1.OLeu
; 0.8 Trp ; 1.OTyr ; O18S
er 。
et’−D−Trp’−Pro”−NHEtl LHR
H(141,RT =24.95分、Fab質量分析:
m/e1056(M+H)” ニアミノ酸分析:
1.OPro ; 1.OArg ; 1.OLeu
; 0.8 Trp ; 1.OTyr ; O18S
er 。
(4−9)CN−(シンナモイル) −3er’−D−
Trp’Pro”−NHEtJ L)(RHf15)、
RT = 15.0分。
Trp’Pro”−NHEtJ L)(RHf15)、
RT = 15.0分。
Fab質量分析Hm/e 978 (M+H)” ;
アミノ酸分析: 1.0 Pro ; 0.9 A
rg ; 1.0 Leu; 0.8 Trp ; 1
.0 Tyr ; 0.8 Ser 。
アミノ酸分析: 1.0 Pro ; 0.9 A
rg ; 1.0 Leu; 0.8 Trp ; 1
.0 Tyr ; 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(オルト−メトキシシンナモイル)
−3er’−D−Trp’−Pro”−NHEtl L
HRHf161. RT =16.75分、Fab質
i1分析:m/elo08(M+H,) ” ニアミ
ノ酸分析: 1.OPro : 1.OArg ;
1.OLeu ; 0.8 Trp :
0.9 Tyr : 0.8 Ser 。
−3er’−D−Trp’−Pro”−NHEtl L
HRHf161. RT =16.75分、Fab質
i1分析:m/elo08(M+H,) ” ニアミ
ノ酸分析: 1.OPro : 1.OArg ;
1.OLeu ; 0.8 Trp :
0.9 Tyr : 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(フェニルアセチル) −3er’−
1]−Trp”−Pra”−NHEt) LHRHf1
7)、 Rt = 25. O0分。
1]−Trp”−Pra”−NHEt) LHRHf1
7)、 Rt = 25. O0分。
Fab質量分析:m/e 966 (M+H)” ;
アミノ酸分析: L、OPro ; 1.0 Arg
; 1.I Leu; 0.8 Trp ;
0.9 Tyr ; 0.8 Ser 。
アミノ酸分析: L、OPro ; 1.0 Arg
; 1.I Leu; 0.8 Trp ;
0.9 Tyr ; 0.8 Ser 。
(4−9)、[N−(1−ナフチルアセチルl −5e
t’−D−2−Nal’−Pro”−NHEtl L)
tRHfj、81. RT= 25 、8分、Fab質
量分析: m/e 1027 (M+H1”;アミノ酸
分析: 1.I Pro ; 0.9 Arg :
1.0Leu ; 1.OTyr : 0.
9 Ser 6(4−9)[N−(1−ナフチルアセ
チル)−Ser’fOBzl)−D−2−Nal’−P
ro’−NHEtl LHRHf19)、RT=30.
61分、Fab質量分析:m/ell17(M+H1″
″;アミノ酸分析: 1.0 Pro ; 0.9
Arg; t、OLeu ; 0.9 Tyr
; 0.8 Ser 。
t’−D−2−Nal’−Pro”−NHEtl L)
tRHfj、81. RT= 25 、8分、Fab質
量分析: m/e 1027 (M+H1”;アミノ酸
分析: 1.I Pro ; 0.9 Arg :
1.0Leu ; 1.OTyr : 0.
9 Ser 6(4−9)[N−(1−ナフチルアセ
チル)−Ser’fOBzl)−D−2−Nal’−P
ro’−NHEtl LHRHf19)、RT=30.
61分、Fab質量分析:m/ell17(M+H1″
″;アミノ酸分析: 1.0 Pro ; 0.9
Arg; t、OLeu ; 0.9 Tyr
; 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル
l−3er”D−2−Nal’−Pro’−NHEt、
] LHRH(201゜R,=24.2分、Fab質量
分析:m/e1041 (M+H1”;アミノ酸分析
: 1.I Pro :0.9 Arg; 1.O
Leu ; 1.OTyr ; 0.8 Se
r 。
l−3er”D−2−Nal’−Pro’−NHEt、
] LHRH(201゜R,=24.2分、Fab質量
分析:m/e1041 (M+H1”;アミノ酸分析
: 1.I Pro :0.9 Arg; 1.O
Leu ; 1.OTyr ; 0.8 Se
r 。
(4−9)[N−(3−インドールカルボニル)−Se
r’−D−Leu’−Pro”−NHEtl LHRH
(211,R、=15.5分、Fab質量分析二m/e
9 1 8(M+H1”、アミノ酸分析: 1.
0 Pro ; 0.9 Arg: 2.ロ Leu
; 0.9 Tyr ; 0.8 Ser
a(4−9)[N−(3−(3−インドール)アセチ
ルl−5er’−D−Leu’−Pro’−NHEtJ
LHRH(221,RT=13.67分、Fablt
量分析:m/e932(M+H1”;アミノ酸分析:
1.OPro ; 1.OArg; 2.ロ Leu
; L、OTyr ; 0.8 Ser
a(4−9)[N−(3−(3−インドール)プロピ
オニルl−5er’−D−Leu’−Pro’−NHE
tJ LHR)l(23)R,=17.6分、Fab質
量分析: m / e946 (M+H1”″;アミノ
酸分析: 1.I Pro :1、OArg; 2.
OLeu ; 1.I Tyr ; 0.8 Ser。
r’−D−Leu’−Pro”−NHEtl LHRH
(211,R、=15.5分、Fab質量分析二m/e
9 1 8(M+H1”、アミノ酸分析: 1.
0 Pro ; 0.9 Arg: 2.ロ Leu
; 0.9 Tyr ; 0.8 Ser
a(4−9)[N−(3−(3−インドール)アセチ
ルl−5er’−D−Leu’−Pro’−NHEtJ
LHRH(221,RT=13.67分、Fablt
量分析:m/e932(M+H1”;アミノ酸分析:
1.OPro ; 1.OArg; 2.ロ Leu
; L、OTyr ; 0.8 Ser
a(4−9)[N−(3−(3−インドール)プロピ
オニルl−5er’−D−Leu’−Pro’−NHE
tJ LHR)l(23)R,=17.6分、Fab質
量分析: m / e946 (M+H1”″;アミノ
酸分析: 1.I Pro :1、OArg; 2.
OLeu ; 1.I Tyr ; 0.8 Ser。
(4−9)[N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ルl−3er’−D−Trp’−Pro″−NHEtJ
LHRH(241゜RT =24.8分、Fab質量
分析:m/e1019 (M+H)”;アミノ酸分析:
1.I Pro ;0.9 Arg; 2.OL
eu ; 1.OTyr ; 0.8 Ser
。
ルl−3er’−D−Trp’−Pro″−NHEtJ
LHRH(241゜RT =24.8分、Fab質量
分析:m/e1019 (M+H)”;アミノ酸分析:
1.I Pro ;0.9 Arg; 2.OL
eu ; 1.OTyr ; 0.8 Ser
。
(4−9)[N−(4−(3−インドール)ブチリルu
ser’−D−Leu’−Pro’−NHEtl LH
Rfl(251,Rt =19.3分、Fab質!分析
: m/e 960(M+H)”;アミノ酸分析:
1.OPro ; 1.口Arg;2.ロ Leu
: 1.0 Tyr ; 0.8 Ser
6(4−9)、[N−(3−(3−インドール)プ
ロピオニル)−5et’−D−2−Nal’−Pro’
−NHEtJ LHRH(261゜RT=24.4分、
Fab質量分析:m/e1030 (M+H)”ニアミ
ノ酸分析: 1.I Pro ;1、OArg;
1.OLeu ; 1.0 Tyr ; 0.8
Ser。
ser’−D−Leu’−Pro’−NHEtl LH
Rfl(251,Rt =19.3分、Fab質!分析
: m/e 960(M+H)”;アミノ酸分析:
1.OPro ; 1.口Arg;2.ロ Leu
: 1.0 Tyr ; 0.8 Ser
6(4−9)、[N−(3−(3−インドール)プ
ロピオニル)−5et’−D−2−Nal’−Pro’
−NHEtJ LHRH(261゜RT=24.4分、
Fab質量分析:m/e1030 (M+H)”ニアミ
ノ酸分析: 1.I Pro ;1、OArg;
1.OLeu ; 1.0 Tyr ; 0.8
Ser。
(4−9)[N−(4−(3−インドール)ブチリルl
−5et’−D−2−NaL’−Pro”−NHEtl
LHRHf271 、 R。
−5et’−D−2−NaL’−Pro”−NHEtl
LHRHf271 、 R。
=22.4分、Fab質量分析:m/e1044(M+
H1”;アミノ酸分析: 1.0 Pro ; 1.
0 Arg; 1.0 Leu ; 1.OT
yr ; 0.8 Ser 。
H1”;アミノ酸分析: 1.0 Pro ; 1.
0 Arg; 1.0 Leu ; 1.OT
yr ; 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(アダマンチルアセチルl−5et’
−D−Trp’−Pro’−NHEtl LHRHf2
81. R,=23. 6分、Fab質量分析:m/
e 1024 (M+H)”;アミノ酸分析+ 1.
0 Pro ; 1.OArg : 1.0 Leu;
0.9 Trp ; 1.OTyr ;
0.8 Ser 。
−D−Trp’−Pro’−NHEtl LHRHf2
81. R,=23. 6分、Fab質量分析:m/
e 1024 (M+H)”;アミノ酸分析+ 1.
0 Pro ; 1.OArg : 1.0 Leu;
0.9 Trp ; 1.OTyr ;
0.8 Ser 。
(4−9)[N−(1−ナフチルアセチルl −5er
’−D−Phe’−Pro”−NHEtl LHRH(
291,RT= 20 、 27分、Fab質量分析:
m/e 977 (M+H1”ニアミノ酸分析:
1.OPro ; 10 Arg : 1.I Leu
; 1.OTyr ; 0.8 Ser 。
’−D−Phe’−Pro”−NHEtl LHRH(
291,RT= 20 、 27分、Fab質量分析:
m/e 977 (M+H1”ニアミノ酸分析:
1.OPro ; 10 Arg : 1.I Leu
; 1.OTyr ; 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(1−ナフチルアセチルl −5er
’fOBzll−D−Phe’−Pro”−NHEtl
LHRH(301,Rt =24.69分、Fab
質量分析:m/e1067(M+)(l”;アミノ酸分
析: 1.I Pro ; 1.0 Arg; 1
.0 Leu ; 1.OPhe ; 1.
OTyr ; 0.8 Ser 。
’fOBzll−D−Phe’−Pro”−NHEtl
LHRH(301,Rt =24.69分、Fab
質量分析:m/e1067(M+)(l”;アミノ酸分
析: 1.I Pro ; 1.0 Arg; 1
.0 Leu ; 1.OPhe ; 1.
OTyr ; 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ルl−5er’−D−Phe’−Pro’−NHEtl
LHRH(311゜R,=30.28分、Fab質量
分析:m/e980 (M+H1”;アミノ酸分析:
1.I Pro ;1、OArg; 1.0 L
eu ; 1.OPhe ; 1.ロ Tyr
; 0.9Ser 。
ルl−5er’−D−Phe’−Pro’−NHEtl
LHRH(311゜R,=30.28分、Fab質量
分析:m/e980 (M+H1”;アミノ酸分析:
1.I Pro ;1、OArg; 1.0 L
eu ; 1.OPhe ; 1.ロ Tyr
; 0.9Ser 。
(4−9)[N−(1−ナフチルアセチルl −3er
’−D−Cha’−Pro’−NHEtl LHRH(
321、RT = 24 、09分、Fab質量分析:
m/e 983(M+H)”;アミノ酸分析: 1
.OPro ; 1.OArg ; 1.OLeu;
1.OTyr ; 0.9 Ser 。
’−D−Cha’−Pro’−NHEtl LHRH(
321、RT = 24 、09分、Fab質量分析:
m/e 983(M+H)”;アミノ酸分析: 1
.OPro ; 1.OArg ; 1.OLeu;
1.OTyr ; 0.9 Ser 。
(4−9)[N−(1−ナフチルアセチルl−5er’
fOBzll−D−Cha’−Pro’−NHEtl
LHRHf331. RT =28.41分、Fa
b質量分析:m/e1073(M+H)”;アミノ酸分
析: 1.0 Pro ; 0.9 Arg: 1
.0 Leu ;、 1.OTyr ; 0
.9 Ser 。
fOBzll−D−Cha’−Pro’−NHEtl
LHRHf331. RT =28.41分、Fa
b質量分析:m/e1073(M+H)”;アミノ酸分
析: 1.0 Pro ; 0.9 Arg: 1
.0 Leu ;、 1.OTyr ; 0
.9 Ser 。
(4−9)[N−(3−(1−インドール)プロピオニ
ルl−5er4−D−Cha’−Pro’−NtlEt
l LHRtlf34)R,=22.4分、Fab質量
分析:m/e986 (M+H)”;アミノ酸分析:1
.lPr。
ルl−5er4−D−Cha’−Pro’−NtlEt
l LHRtlf34)R,=22.4分、Fab質量
分析:m/e986 (M+H)”;アミノ酸分析:1
.lPr。
1.0 Arg ; 1.OLeu ; 1.
OTyr ; 0.8 Ser 。
OTyr ; 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ル)−5er’−D−Arg’−Pro’−NHEtl
LHRH(351゜R,=25.39分、Fab質量
分析:m/e989 (M+H1”;アミノ酸分析:
1.1 Pro ;2、OArg ; 1.0
Leu ; 0.9 Tyr ; 0.8
Ser 。
ル)−5er’−D−Arg’−Pro’−NHEtl
LHRH(351゜R,=25.39分、Fab質量
分析:m/e989 (M+H1”;アミノ酸分析:
1.1 Pro ;2、OArg ; 1.0
Leu ; 0.9 Tyr ; 0.8
Ser 。
(4−9)[N−(4−(3−インドール)ブチリルl
−5er’−D−Cha’−Pro’−NHEtl L
HRH(361,RT =30.43分、Fab質量分
析:m/eloo。
−5er’−D−Cha’−Pro’−NHEtl L
HRH(361,RT =30.43分、Fab質量分
析:m/eloo。
(M+H1”ニアミノ酸分析: 1.OPro ;
1.OArg; 1.OLeu : 0.9 T
yr ; 0.8 Ser 。
1.OArg; 1.OLeu : 0.9 T
yr ; 0.8 Ser 。
(4−9)[N−(1−ナフチルアセチル) −3er
’D−Arg’−Pro”−NHEtl LHRH(3
7) 、 Rr = 30 、 83分、Fab質量分
析:m/e 986 (M+H)”;アミノ酸分析:
1.OPro ; 2.OArg: 1.0 Le
u; l、ロ Tyr ; 0.8 Ser
。
’D−Arg’−Pro”−NHEtl LHRH(3
7) 、 Rr = 30 、 83分、Fab質量分
析:m/e 986 (M+H)”;アミノ酸分析:
1.OPro ; 2.OArg: 1.0 Le
u; l、ロ Tyr ; 0.8 Ser
。
(4−9)[N−(1−ナフチルアセチル] −5er
’(OBzll−D−Arg’−Pro”−NHEtl
LHRHf381. R=40.84分、Fab質
量分析:m/e1076(M+H)”ニアミノ酸分析:
1.OPro ; 2.I Arg; 1.OL
eu ; 1.OTyr ; 0.9 Se
r 。
’(OBzll−D−Arg’−Pro”−NHEtl
LHRHf381. R=40.84分、Fab質
量分析:m/e1076(M+H)”ニアミノ酸分析:
1.OPro ; 2.I Arg; 1.OL
eu ; 1.OTyr ; 0.9 Se
r 。
(4−9)[N11−ナフトイルl −5er’−D−
Arg’−Pro”−NHEtl LHRH(391,
RT = 27 、 81分。
Arg’−Pro”−NHEtl LHRH(391,
RT = 27 、 81分。
Fab質量分析二m/e 972(M+H1”ニアミ
ノ酸分析: 1.OPro ; 2.I Arg ;
1.OLeu ;1.0 Tyr ; 0.9
Ser 5(4−] []N−+3−ピリジルアセ
チルl−3er’−D−Leu’−Pro”−NHEt
l LHRHf40)、 RT= 20 、83分、
Fab質量分析: m/e 894 (M十H)”;
アミノ酸分析: 1.OPro ; 1.0 Arg
; 2.OLeu: 1.0 Tyr ;
ロ 8 Ser 。
ノ酸分析: 1.OPro ; 2.I Arg ;
1.OLeu ;1.0 Tyr ; 0.9
Ser 5(4−] []N−+3−ピリジルアセ
チルl−3er’−D−Leu’−Pro”−NHEt
l LHRHf40)、 RT= 20 、83分、
Fab質量分析: m/e 894 (M十H)”;
アミノ酸分析: 1.OPro ; 1.0 Arg
; 2.OLeu: 1.0 Tyr ;
ロ 8 Ser 。
(4−9)[N15−(3−ピリジル)プロピオニルl
−5er’−D−Leu’−Pro”−Nl(Etl
LHRH(41)、 Rt =15.24分、Fab
’li分析:m/e 908(M+H1”、アミノ酸
分析: 1.0 Pro ; 1.OArg; 2.
I Leu ;0.9 Tyr ; 0.8 Ser
。
−5er’−D−Leu’−Pro”−Nl(Etl
LHRH(41)、 Rt =15.24分、Fab
’li分析:m/e 908(M+H1”、アミノ酸
分析: 1.0 Pro ; 1.OArg; 2.
I Leu ;0.9 Tyr ; 0.8 Ser
。
(4−9)[N−(3−[3−ピリジル)アクリロイル
l−5et’−D−1−eu’−Pro’−NHEtl
LHRHf421. Rt =15.66分、Fa
b質量分析:m/e 906(M+H1”;アミノ酸
分析二1.0 Pro : 1.OArgl、O ; 2. I Leu ; 44Tyr : 0.8
Ser 。
l−5et’−D−1−eu’−Pro’−NHEtl
LHRHf421. Rt =15.66分、Fa
b質量分析:m/e 906(M+H1”;アミノ酸
分析二1.0 Pro : 1.OArgl、O ; 2. I Leu ; 44Tyr : 0.8
Ser 。
(4−9)[N−[313−ピリジル)アクリロイルl
−3er’−D−Trp’−Pro’−NHEtl L
IIRH(431,Rt =15.5分、Fab質量分
析:m/e9 7 9(M+)(l”ニアミノ酸分析:
1.OPro ; 1.OArg; 1.OLeu
; 0.9 Tyr ; 0.8 Ser 。
−3er’−D−Trp’−Pro’−NHEtl L
IIRH(431,Rt =15.5分、Fab質量分
析:m/e9 7 9(M+)(l”ニアミノ酸分析:
1.OPro ; 1.OArg; 1.OLeu
; 0.9 Tyr ; 0.8 Ser 。
(4−9)[N1311−ナフチル)プロピオニルl−
5er’−D−Arg’−Pro’−NHEtl I−
HRH(44)、 Rt =30.33分、Fab質
量分析:m/eloo1(M+H1”;アミノ酸分析:
1.I Pro ; 1.9 Arg; 1.I
Leu ; 1.0 Tyr ; 0.8 Ser a
(4−9)[N−f311−ナフチル)プロピオニル)
−5er’(OBzll−D−Arg’−Pro’−N
HEtl LHR)I(451゜Rt =37.95分
、Fab質量分析:m/e1091 (M+H1”;
アミノ酸分析: 1.0 Pro ;2、OArg:
1.OLeu : 1.0 Tyr ; 0.8 S
er。
5er’−D−Arg’−Pro’−NHEtl I−
HRH(44)、 Rt =30.33分、Fab質
量分析:m/eloo1(M+H1”;アミノ酸分析:
1.I Pro ; 1.9 Arg; 1.I
Leu ; 1.0 Tyr ; 0.8 Ser a
(4−9)[N−f311−ナフチル)プロピオニル)
−5er’(OBzll−D−Arg’−Pro’−N
HEtl LHR)I(451゜Rt =37.95分
、Fab質量分析:m/e1091 (M+H1”;
アミノ酸分析: 1.0 Pro ;2、OArg:
1.OLeu : 1.0 Tyr ; 0.8 S
er。
カップリング前にN−BoC−N−インドール−ホルミ
ル−D−トリプトファンのDMF溶液に4−ジメチルア
ミノピリジンO,1%を加えた以外は、実施例1に記載
した一般的方法を用い、適当な酸類及びアミノ酸類を代
えて、(4−9)[N−13インドールプロピオニルl
−5er’−D−Trp’−N−Me−Leu’−Pr
o−NHEtl LHRHをトリフルオロ酢酸塩として
得た。RT =22.45分、Fab質量分析:m/e
11033(+H]”ニアミノ酸分析: 1.I
Pro ; 1.I Arg ; 0.
9 Trp ; 0.9 Tyr ;0.8 Ser Boc−Gly−0−Resin (メリフィールド樹
脂)1.0g (O,7mmol)から出発した以外上 て所望の保護ペプチド−樹脂を得た。ジメチルエタノー
ルアミンlO%を含む無水液体アンモニア(20ml)
及びメタノール(5ml)で室温で48時間処理するこ
とにより、ペプチドを樹脂か’>#≦コた。溶媒及び過
剰の試薬を真空下で除去した。残漬を水を用いてすり砕
き、保護ペプチドを白色粉末として得た。ペプチドを濾
過し、p、o、上で一夜乾燥した。アニソール10%及
び亜リン酸ジメチル5%を含む無水HF(8ml)で0
℃で1時間、保護ペプチドを処理した。過剰の試薬を真
空下で除去し、残渣をエーテルを用いてすり砕いた。残
渣を濾過し、酢酸5%を含む(L : 1)アセトニト
リル二本(30ml)に溶解した。該溶液を濾過し、凍
結乾燥して所望の粗生成物を白色粉末として得た。これ
を、25cmX 2 、5 c m Dynamax
C−18カラム(25−40ミクロン)及び89%)!
tO:11%CH,CN:0.1%TFAから20分間
かけて49%H,O:51%CHs CN : 0.1
%TFAに変化し、その後、10分間かけて100%C
H,CN10.1%TFAに変化する勾配の溶媒混合物
を用いるHPLCにより精製した。流速は15m1/分
で、UV検出は260nMで行なった。
ル−D−トリプトファンのDMF溶液に4−ジメチルア
ミノピリジンO,1%を加えた以外は、実施例1に記載
した一般的方法を用い、適当な酸類及びアミノ酸類を代
えて、(4−9)[N−13インドールプロピオニルl
−5er’−D−Trp’−N−Me−Leu’−Pr
o−NHEtl LHRHをトリフルオロ酢酸塩として
得た。RT =22.45分、Fab質量分析:m/e
11033(+H]”ニアミノ酸分析: 1.I
Pro ; 1.I Arg ; 0.
9 Trp ; 0.9 Tyr ;0.8 Ser Boc−Gly−0−Resin (メリフィールド樹
脂)1.0g (O,7mmol)から出発した以外上 て所望の保護ペプチド−樹脂を得た。ジメチルエタノー
ルアミンlO%を含む無水液体アンモニア(20ml)
及びメタノール(5ml)で室温で48時間処理するこ
とにより、ペプチドを樹脂か’>#≦コた。溶媒及び過
剰の試薬を真空下で除去した。残漬を水を用いてすり砕
き、保護ペプチドを白色粉末として得た。ペプチドを濾
過し、p、o、上で一夜乾燥した。アニソール10%及
び亜リン酸ジメチル5%を含む無水HF(8ml)で0
℃で1時間、保護ペプチドを処理した。過剰の試薬を真
空下で除去し、残渣をエーテルを用いてすり砕いた。残
渣を濾過し、酢酸5%を含む(L : 1)アセトニト
リル二本(30ml)に溶解した。該溶液を濾過し、凍
結乾燥して所望の粗生成物を白色粉末として得た。これ
を、25cmX 2 、5 c m Dynamax
C−18カラム(25−40ミクロン)及び89%)!
tO:11%CH,CN:0.1%TFAから20分間
かけて49%H,O:51%CHs CN : 0.1
%TFAに変化し、その後、10分間かけて100%C
H,CN10.1%TFAに変化する勾配の溶媒混合物
を用いるHPLCにより精製した。流速は15m1/分
で、UV検出は260nMで行なった。
RT =21.44分で単一ピークとして溶出されたN
−(3−(3−インドール)プロピオニルl −5er
−Tyr−D−(2) Nal−Leu−Arg−Pr
o−Gly−NHx トリフルオロ酢酸塩を集め、凍結
乾燥した。Fab質量分析: m/e l 059
(M+H)” 、アミノ酸分析: 1.0 Gly
; 1.OPro ; 0.9 Arg : 1.0L
eu ; 1.OTyr ; 0.8 Ser
。
−(3−(3−インドール)プロピオニルl −5er
−Tyr−D−(2) Nal−Leu−Arg−Pr
o−Gly−NHx トリフルオロ酢酸塩を集め、凍結
乾燥した。Fab質量分析: m/e l 059
(M+H)” 、アミノ酸分析: 1.0 Gly
; 1.OPro ; 0.9 Arg : 1.0L
eu ; 1.OTyr ; 0.8 Ser
。
Boc−D−Leu−0−Resin
Nl+。
断片(11
は、
Boc−D−Leu−0−Resinから出発し、次い
で。
で。
連続的に
Boc−Tyr f2−Br−Cbzl、Boc−5e
r [0Bzll及びl−ナフチル酢酸と結合させる同相波
る。ペプチド(3)は、A、 S、 Dutta、 J
、 Med、Chem、。
r [0Bzll及びl−ナフチル酢酸と結合させる同相波
る。ペプチド(3)は、A、 S、 Dutta、 J
、 Med、Chem、。
21、1018f19781に記載された方法を用いて
製造される。ペプチド(3)は、DCIC/HOBtを
用いて +11と結合させられる。所望の生成物は、適
当なアミノ酸類及び酸類な代えた以外は実施例1の一般
的方法を用いて次のペプチドを製造できる。
製造される。ペプチド(3)は、DCIC/HOBtを
用いて +11と結合させられる。所望の生成物は、適
当なアミノ酸類及び酸類な代えた以外は実施例1の一般
的方法を用いて次のペプチドを製造できる。
N−(3−(p−メトキシフェニル)プロピオニル)−
セリル−チロシル−D−トリブチル−ロイシル−アルギ
ニル−プロリルエチルアミド。
セリル−チロシル−D−トリブチル−ロイシル−アルギ
ニル−プロリルエチルアミド。
N−(p−メトキシベンゾイル)−セリル−チロシル−
D−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチ
ルアミド。
D−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチ
ルアミド。
N−(2−フェノキシアセチル)−セリル−チロシル−
D−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチ
ルアミド。
D−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチ
ルアミド。
N−(3−(3−キノリル)プロピオニル)−セリルー
ヂロシルーD−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド。
ヂロシルーD−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド。
N−(2−(2,8−デヒドロ)インキノロイル)−セ
リル−チロシル−D−トリブチル−ロイシル−アルギニ
ル−プロリルエチルアミド。
リル−チロシル−D−トリブチル−ロイシル−アルギニ
ル−プロリルエチルアミド。
N−(2−(2,8−デヒドロ)イソキノリル)−セリ
ル−チロシル−D−アルギニル−ロイシル−アルギニル
−プロリルエチルアミド。
ル−チロシル−D−アルギニル−ロイシル−アルギニル
−プロリルエチルアミド。
N−(ブチリル)−セリル−チロシル−D−1−リプチ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
N−(アダマンチルアセチル)−セリル−チロシル−D
−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア
ミド。
−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア
ミド。
N−(アダマンチルアセチル)−セリル−チロシル−D
−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル
アミド。
−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル
アミド。
N−(アダマンチルアセチル)−セリル−チロシル−0
−1−ブチル−D−セリル−ロイシル−アルギニル−プ
ロリルエチルアミド。
−1−ブチル−D−セリル−ロイシル−アルギニル−プ
ロリルエチルアミド。
N−(3−(3−インドール)プロピオニル)−セリル
−チロシル−0−1−ブチル−D−セリル−ロイシル−
アルギニル−プロリルエチルアミド。
−チロシル−0−1−ブチル−D−セリル−ロイシル−
アルギニル−プロリルエチルアミド。
N−(1−ナフチルアセチル)−セリル−チロシル−0
−1−ブチル−D−セリル−ロイシル−アルギニル−プ
ロリルエチルアミド。
−1−ブチル−D−セリル−ロイシル−アルギニル−プ
ロリルエチルアミド。
1星盟l
適当なアミノ酸類及び酸類を代えた以外は実施例4の一
般的方法を用いて次のペプチドを製造できる。
般的方法を用いて次のペプチドを製造できる。
N−(1−ナフチルアセチル)−セリル−チロシル−D
−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−グリシルアミド。
−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−グリシルアミド。
N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル)−セリルー
チロシルーD−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−
アルギニル−プロリル−グリシルアミド。
チロシルーD−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−
アルギニル−プロリル−グリシルアミド。
N−(アダマンチルアセチル)−セリル−チロシル−D
−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−グリシルアミド。
−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−グリシルアミド。
N−(1−ナフトキシアセチル)−セリル−チロシル−
D−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル
−プロリル−グリシルアミド。
D−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル
−プロリル−グリシルアミド。
N−(2−ナフチルアセチル)−セリル−チロシル−D
−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−グリシルアミド。
−(2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−グリシルアミド。
N−(フェニルアセチル)−セリル−チロシル−D−(
2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロ
リル−グリシルアミド。
2)−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロ
リル−グリシルアミド。
実施例1の一般的方法を用いて、ペプチド−樹脂N−(
1−ナフチルアセチルl −3er (OBzll −
Tyr(O−2−Br−Cbzl −1l−N−(イプ
シロン) −FMOC−Lys−Leu−Arg fT
os)−Pro−0−Resinを製造することができ
る。
1−ナフチルアセチルl −3er (OBzll −
Tyr(O−2−Br−Cbzl −1l−N−(イプ
シロン) −FMOC−Lys−Leu−Arg fT
os)−Pro−0−Resinを製造することができ
る。
該樹脂を塩化メチレン中の20%ピペリジンで一夜室温
で処理してFMOC基を除去する。該ペプチド−樹脂を
濾過し、(1: l)DMF−塩化メチレンで3回、塩
化メチレンで3回洗浄し、真空下で2時間乾燥する。次
いで、該ペプチド−樹脂をアセトンlO%を含む(1:
1)DMF−塩化メチレン中、2当量のシアノ水素化
ホウ素ナトリウムで処理する。混合物を室温で一夜撹拌
する。該ペプチド−樹脂を濾過し、(1: l)DMF
−塩ヅた後、前述したように(保護基を除去するため)
無水HF/アニソール/亜リン酸トリメチルで処理する
。粗生成物をHPLCにより精製し、N−(1−ナフチ
ルアセチル) −5er−Tyr−D−Lys(N−i
spl−1,eu−Arg−Pro−NHEtを得る。
で処理してFMOC基を除去する。該ペプチド−樹脂を
濾過し、(1: l)DMF−塩化メチレンで3回、塩
化メチレンで3回洗浄し、真空下で2時間乾燥する。次
いで、該ペプチド−樹脂をアセトンlO%を含む(1:
1)DMF−塩化メチレン中、2当量のシアノ水素化
ホウ素ナトリウムで処理する。混合物を室温で一夜撹拌
する。該ペプチド−樹脂を濾過し、(1: l)DMF
−塩ヅた後、前述したように(保護基を除去するため)
無水HF/アニソール/亜リン酸トリメチルで処理する
。粗生成物をHPLCにより精製し、N−(1−ナフチ
ルアセチル) −5er−Tyr−D−Lys(N−i
spl−1,eu−Arg−Pro−NHEtを得る。
実施例9
(2)−N−(+−ナフチルアセチル) −(3) −
N−E t −Dap−Tyr−D−Trp−Lau−
Arg −Pro−NHEt 実施例8の一般的手順を用いて、ペプチド樹脂N−(1
−ナフチルアセチル)−3−FMOC−Dap−Tyr
(2−B r−Cbz) −D−Trp (N−フォル
ミル) −Leu−Arg (Tos) −Pro−0
−樹脂を調製する。まず樹脂をピペリジンで処理してF
MOC基を除去し、ついで前記のように、アセトアルデ
ヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理する。
N−E t −Dap−Tyr−D−Trp−Lau−
Arg −Pro−NHEt 実施例8の一般的手順を用いて、ペプチド樹脂N−(1
−ナフチルアセチル)−3−FMOC−Dap−Tyr
(2−B r−Cbz) −D−Trp (N−フォル
ミル) −Leu−Arg (Tos) −Pro−0
−樹脂を調製する。まず樹脂をピペリジンで処理してF
MOC基を除去し、ついで前記のように、アセトアルデ
ヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理する。
ペプチドを、無水エチルアミンで樹脂から切り離しくc
leave) 、ついで無水HF/アニソール/ジメチ
ルホスファイトで処理して、保護基を除去し、HPLC
によって精製すると、(2)−N−(1−ナフチルアセ
チル) −(3)−N−E t −Dap−Tyr−D
−Trp−Leu−Arg−Pr。
leave) 、ついで無水HF/アニソール/ジメチ
ルホスファイトで処理して、保護基を除去し、HPLC
によって精製すると、(2)−N−(1−ナフチルアセ
チル) −(3)−N−E t −Dap−Tyr−D
−Trp−Leu−Arg−Pr。
−NHEtが得られる。
実施例l0
N−(1−ナフチルアセチル) −N−Me−8er−
Tyr−D−Trp−Leu−Arg−Pr。
Tyr−D−Trp−Leu−Arg−Pr。
NHE を
実施例1に記載された一般的手順を用い、かつ適切な酸
およびアミノ酸を用い、ただし、1−ナフチル酢酸のD
MF溶液に、4−ジメチルアミノピリジン0.1%を添
加した後、N−Me−3er(OBZI)末端残基に結
合させて、所望の生成物を調製する。
およびアミノ酸を用い、ただし、1−ナフチル酢酸のD
MF溶液に、4−ジメチルアミノピリジン0.1%を添
加した後、N−Me−3er(OBZI)末端残基に結
合させて、所望の生成物を調製する。
実施f1111
N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル) −5er
−Tyr −6,7−[2(S −3−アミノ−2−オ
キツビロリジン−1−イル)−3−2−イソプロピルメ
チルアセチル) −Arg−Pro −NHEt 下記の合成工程に従って、所望の生成物を調製する: (a) H−Arg (Tos) −Pro−NHE
tBoa−Pro−0−樹脂(メリフィールド樹脂)を
用い、脱保護し、実施例1に記載されたのと同じ手順を
用いてBoc−Arg (Tos)と結合させ、最後に
前記の脱保Wi (dcblock)溶液を用いてペプ
チド樹脂を脱保護する固相法によって、保護ジペプチド
H−Arg (Tos) −Pro−NHE tを調製
する。次に、得られたArg (Tos) −Pro−
0−樹脂を、室温で48時間、エチルアミンで処理する
。
−Tyr −6,7−[2(S −3−アミノ−2−オ
キツビロリジン−1−イル)−3−2−イソプロピルメ
チルアセチル) −Arg−Pro −NHEt 下記の合成工程に従って、所望の生成物を調製する: (a) H−Arg (Tos) −Pro−NHE
tBoa−Pro−0−樹脂(メリフィールド樹脂)を
用い、脱保護し、実施例1に記載されたのと同じ手順を
用いてBoc−Arg (Tos)と結合させ、最後に
前記の脱保Wi (dcblock)溶液を用いてペプ
チド樹脂を脱保護する固相法によって、保護ジペプチド
H−Arg (Tos) −Pro−NHE tを調製
する。次に、得られたArg (Tos) −Pro−
0−樹脂を、室温で48時間、エチルアミンで処理する
。
後処理しくvork up) 、この生成物を水と混合
して砕き(trlturatlon)およびP2O5で
の乾燥によって所望の生成物を得る。
して砕き(trlturatlon)およびP2O5で
の乾燥によって所望の生成物を得る。
(b)BOC−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−
ピロリジン−1−イル) −3−2−イソプロピルメチ
ル酢酸 米国時+i’f’第4.493,934号において、v
、 p。
ピロリジン−1−イル) −3−2−イソプロピルメチ
ル酢酸 米国時+i’f’第4.493,934号において、v
、 p。
VcberおよびR,M、 Preldingerによ
って記載された手順を用いて、所望の物質を調製する。
って記載された手順を用いて、所望の物質を調製する。
(c) BOC−[2−(S −3−アミノ−2−オキ
ソ−ピロリジン−1−イル)−8−2−イソプロピルメ
チルアセチル−アルギニル(トシル)−プロリルエチル
アミド BOC−[2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリ
ジン−1−イル)−8−2−イソプロピルメチル酢酸1
0ミリモルを、脱ガスD M F 70m1中に溶解+
、、窒素下0℃まで冷却する。前記の19ミリモルのH
−Arg (Tos) −ProNHE tを、脱気し
たD M F 30m1中に溶解し、冷却する。酸溶液
に、ジフェニルフォスフオニルアジド(D P P A
)11ミリモルと、トリエチルアミン11ミリモルを添
加し、次にT−偏冷却されたペプチド溶液を添加する。
ソ−ピロリジン−1−イル)−8−2−イソプロピルメ
チルアセチル−アルギニル(トシル)−プロリルエチル
アミド BOC−[2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリ
ジン−1−イル)−8−2−イソプロピルメチル酢酸1
0ミリモルを、脱ガスD M F 70m1中に溶解+
、、窒素下0℃まで冷却する。前記の19ミリモルのH
−Arg (Tos) −ProNHE tを、脱気し
たD M F 30m1中に溶解し、冷却する。酸溶液
に、ジフェニルフォスフオニルアジド(D P P A
)11ミリモルと、トリエチルアミン11ミリモルを添
加し、次にT−偏冷却されたペプチド溶液を添加する。
反応混合物を0℃で3時間、ついで室温でl晩攪拌する
。生成物を後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィを用いて精製する。この際、70:30:3クロロホ
ルム/メタノール/アンモニア水で溶離する。
。生成物を後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィを用いて精製する。この際、70:30:3クロロホ
ルム/メタノール/アンモニア水で溶離する。
(d)[2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジ
ン−1−イル)−S−2−イソプロピルメチルアセチル
−アルギニル(トシル)−プロリルエチルアミド 前の反応で得られた、BOC−C2−(S−3−アミノ
−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−8−2−イソ
プロピルメチルアセチル−アルギニル(トシル)−プロ
ピルエチルアミドを、1.5%アニソールと1%ジメチ
ルホスファイトを含むトリフルオロ酢酸(80ml)中
に、0℃で溶解する。ついで溶液を室温で30分間攪拌
し、その後真空中で濃縮する。残渣をエーテルで2回洗
浄し、P2O5で乾燥すると、(2−(S−3−アミノ
−2−オキソ−ピロリジン−(−イル) −3−2−イ
ソプロピルメチルアセチル−アルギニル(トシル)−プ
ロピルエチルアミドが得られる。
ン−1−イル)−S−2−イソプロピルメチルアセチル
−アルギニル(トシル)−プロリルエチルアミド 前の反応で得られた、BOC−C2−(S−3−アミノ
−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−8−2−イソ
プロピルメチルアセチル−アルギニル(トシル)−プロ
ピルエチルアミドを、1.5%アニソールと1%ジメチ
ルホスファイトを含むトリフルオロ酢酸(80ml)中
に、0℃で溶解する。ついで溶液を室温で30分間攪拌
し、その後真空中で濃縮する。残渣をエーテルで2回洗
浄し、P2O5で乾燥すると、(2−(S−3−アミノ
−2−オキソ−ピロリジン−(−イル) −3−2−イ
ソプロピルメチルアセチル−アルギニル(トシル)−プ
ロピルエチルアミドが得られる。
(e) N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル)−
3er (OBzl) −Tyr (O−,2−B r
−Cbz)NHNH2 N−”(3−(1−ナフチル)プロピオニル) −Se
r4(OBzl) −Tyr (O−2−B r−Cb
z) −0−樹脂を、実施例1に記載された固相法を用
いて合成するが、ただしBOC−Tyr (O−2−B
r −Cbz)−0−樹脂(メリフィールド樹脂)か
ら出発し、脱保護し、一連の順序でBOC−3cr(O
Bzl)およびl−ナフチルプロピオン酸と結合する。
3er (OBzl) −Tyr (O−,2−B r
−Cbz)NHNH2 N−”(3−(1−ナフチル)プロピオニル) −Se
r4(OBzl) −Tyr (O−2−B r−Cb
z) −0−樹脂を、実施例1に記載された固相法を用
いて合成するが、ただしBOC−Tyr (O−2−B
r −Cbz)−0−樹脂(メリフィールド樹脂)か
ら出発し、脱保護し、一連の順序でBOC−3cr(O
Bzl)およびl−ナフチルプロピオン酸と結合する。
この合成から得られたペプチド−樹脂を、10%メタノ
ール溶液中の無水ヒドラジンで、室温で48時間処理す
る。樹脂を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をエ
ーテルと混合して砕き、P2O5で乾燥すると、N−(
3−(j−ナフチル)プロピオニル) −Ser4 (
OBzl) −Tyr(2−B rCt+z) −N
HN H2カ慣られる。
ール溶液中の無水ヒドラジンで、室温で48時間処理す
る。樹脂を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をエ
ーテルと混合して砕き、P2O5で乾燥すると、N−(
3−(j−ナフチル)プロピオニル) −Ser4 (
OBzl) −Tyr(2−B rCt+z) −N
HN H2カ慣られる。
(r> N−(3−(+−ナフチル)プロピオニル)−
5er (OBzl) −Tyr (O−2−B r−
Cbz)[i、7 (2−(S−3−アミノ−2−オ
キソ−ピロリジン−1−イル)−5−2−イソプロピル
メチルアセチル) −Arg (Tos) −Pro
−HEt ヒドラジドN−(1−ナフチルプロピオニル)−Ser
4 (OBzl) −Tyr (O−2−B r−Cb
z)−NHNH22,8ミリモルを、脱ガスD M F
26m1中に溶解し、窒素下−10℃まで冷却する。
5er (OBzl) −Tyr (O−2−B r−
Cbz)[i、7 (2−(S−3−アミノ−2−オ
キソ−ピロリジン−1−イル)−5−2−イソプロピル
メチルアセチル) −Arg (Tos) −Pro
−HEt ヒドラジドN−(1−ナフチルプロピオニル)−Ser
4 (OBzl) −Tyr (O−2−B r−Cb
z)−NHNH22,8ミリモルを、脱ガスD M F
26m1中に溶解し、窒素下−10℃まで冷却する。
この溶液に、5.8M塩酸/ T HF 2.4mlを
添加する。反応混合物を一25℃まで冷却し、これに、
陽性の澱粉/Klテスト反応が得られるまで、亜硝酸イ
ソアミル/DMFの(L:19)溶液を添加する。約1
0mlの溶液が必要である。TLCで、ヒドラジドが残
っていないことがわかったら、反応物を一40℃まで冷
却し、これに、前に得られた(2・−(S−3−アミノ
−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−5−2−イソ
プロピルメチルアセチル−アルギニル(トシル)−プロ
リルエチルアミドの冷たいDMF溶液(4ml )を添
加する。トリエチルアミンでp118まで上げる。反応
物を一20℃で24時間攪拌し、その後pHを、pH8
まで再調整する。追加のペプチドを添加し、反応物を、
同じ温度でさらに24時間攪拌する。反応混合物を真空
中で濃縮する。残渣を水と混合して砕く。固体を濾過し
、P2O5で乾燥すると、N−(1−ナフチルプロピオ
ニル) −Ser4 (OBzl) −Tyr (O−
2−B r−Cbr) −6,7−(2−(S −3−
アミノ−2−オキツービロリジン−1−イル)−8−2
−イソプロピルメチルアセチル) −Arg (Tos
) −Pr。
添加する。反応混合物を一25℃まで冷却し、これに、
陽性の澱粉/Klテスト反応が得られるまで、亜硝酸イ
ソアミル/DMFの(L:19)溶液を添加する。約1
0mlの溶液が必要である。TLCで、ヒドラジドが残
っていないことがわかったら、反応物を一40℃まで冷
却し、これに、前に得られた(2・−(S−3−アミノ
−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−5−2−イソ
プロピルメチルアセチル−アルギニル(トシル)−プロ
リルエチルアミドの冷たいDMF溶液(4ml )を添
加する。トリエチルアミンでp118まで上げる。反応
物を一20℃で24時間攪拌し、その後pHを、pH8
まで再調整する。追加のペプチドを添加し、反応物を、
同じ温度でさらに24時間攪拌する。反応混合物を真空
中で濃縮する。残渣を水と混合して砕く。固体を濾過し
、P2O5で乾燥すると、N−(1−ナフチルプロピオ
ニル) −Ser4 (OBzl) −Tyr (O−
2−B r−Cbr) −6,7−(2−(S −3−
アミノ−2−オキツービロリジン−1−イル)−8−2
−イソプロピルメチルアセチル) −Arg (Tos
) −Pr。
−NHE tが得られる。
(g)N−(1−ナフチルプロピオニル)−Ser−T
yr −6,7[2−(S −3−アミノ−2−オキソ
−ピロリジン−l−イル)−3−2−イソプロピルメチ
ルアセチル) −Arg−Pro −NHEt 前の実験で得られたN−(1−ナフチルプロピオニル)
−5er (OBzl) −Tyr (O−2−B
r −Cbz) −6,7−(2−(S −3−アミノ
−2−オキソ−ピロリジン−1−イル’)−S−2−イ
ソプロピルメチルアセチル) −Arg (Tos)
−Pro −NHE tを、0℃で1時間、無水フッ化
水素(10ml)で、アニソール(1,5m1)および
ジメチルホスファイ)(1ml)の存在下に処理する。
yr −6,7[2−(S −3−アミノ−2−オキソ
−ピロリジン−l−イル)−3−2−イソプロピルメチ
ルアセチル) −Arg−Pro −NHEt 前の実験で得られたN−(1−ナフチルプロピオニル)
−5er (OBzl) −Tyr (O−2−B
r −Cbz) −6,7−(2−(S −3−アミノ
−2−オキソ−ピロリジン−1−イル’)−S−2−イ
ソプロピルメチルアセチル) −Arg (Tos)
−Pro −NHE tを、0℃で1時間、無水フッ化
水素(10ml)で、アニソール(1,5m1)および
ジメチルホスファイ)(1ml)の存在下に処理する。
過剰の試薬は真空中に除去する。残渣をエーテルで3回
洗浄し、ついで2%酢酸(30ml)を含む(1: l
)−ホーアセトニトリル溶液に溶齢し、凍結乾燥する。
洗浄し、ついで2%酢酸(30ml)を含む(1: l
)−ホーアセトニトリル溶液に溶齢し、凍結乾燥する。
粗生成物をHPLCで精製すると、N−(1−ナフチル
プロピオニル) −5er−Tyr −6,7−C1−
(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル
)−5−2−イソプロピルメチルアセチル〕−Arg−
Pro−NHE tが得られる。
プロピオニル) −5er−Tyr −6,7−C1−
(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1−イル
)−5−2−イソプロピルメチルアセチル〕−Arg−
Pro−NHE tが得られる。
実施例12
N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−1−Na
l−Ser−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−P
ro−NHEt N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−(1)
−Nal−8er−Tyr−D−Trp−Leu−Ar
g−Pro−NHEtを、下記工程に従って調製する。
l−Ser−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−P
ro−NHEt N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−(1)
−Nal−8er−Tyr−D−Trp−Leu−Ar
g−Pro−NHEtを、下記工程に従って調製する。
(a)N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−5
−(1−ナフチル)−アラニン・メチル・エステル 3−(l−ナフチル)−アラニン・メチルeエステル塩
酸塩(46ミリモル)を、乾燥トルエン〈200m1)
中に懸濁し、100℃まで加熱する。一定温度に達した
後、ホスゲンを、1時間、混合物を通してバブリングさ
せる。ついで混合物を乾燥窒素流でパージし、室温まで
冷ましておく。トルエンを真空中で除去する。冷却する
と曲状残渣が固化し、N−(アルファ)−イソシアノ−
5−(l−ナフチル)−アラニン・メチル・エステルが
得られる。
−(1−ナフチル)−アラニン・メチル・エステル 3−(l−ナフチル)−アラニン・メチルeエステル塩
酸塩(46ミリモル)を、乾燥トルエン〈200m1)
中に懸濁し、100℃まで加熱する。一定温度に達した
後、ホスゲンを、1時間、混合物を通してバブリングさ
せる。ついで混合物を乾燥窒素流でパージし、室温まで
冷ましておく。トルエンを真空中で除去する。冷却する
と曲状残渣が固化し、N−(アルファ)−イソシアノ−
5−(l−ナフチル)−アラニン・メチル・エステルが
得られる。
N−(アルファ)−イソシアノ−5−(l−ナフチル)
アラニン・メチル・エステル(9,5ミリモル)を、乾
燥塩化メチレン(35ml)中に溶解し、0℃まで冷却
する。モルフォリン(1029モル)をこの溶液に1滴
ずつ添加し、生じた混合物を室温で1晩攪拌する。つい
で混合物をその容量の2倍まで希釈し、水で3回洗浄し
、ついで飽和食塩水で洗浄する。H機抽出物をNa2S
O4で乾燥し、真空中に濃縮すると、N−(アルファ)
−モルフォリノカルボニル−5−(1−ナフチル)−ア
ラニン・メチル・エステルが得られる。
アラニン・メチル・エステル(9,5ミリモル)を、乾
燥塩化メチレン(35ml)中に溶解し、0℃まで冷却
する。モルフォリン(1029モル)をこの溶液に1滴
ずつ添加し、生じた混合物を室温で1晩攪拌する。つい
で混合物をその容量の2倍まで希釈し、水で3回洗浄し
、ついで飽和食塩水で洗浄する。H機抽出物をNa2S
O4で乾燥し、真空中に濃縮すると、N−(アルファ)
−モルフォリノカルボニル−5−(1−ナフチル)−ア
ラニン・メチル・エステルが得られる。
(b) N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−
3−(1−ナフチル)−アラニン N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−5−(1
−ナフチル)−アラニン・メチル・エステル(5,1ミ
リモル)を、ジオキサン(10ml)中に溶解し、0℃
まで冷却する。L i OH(5ml)の1M溶液を、
攪拌しつつ1滴ずつ添加する。添加が終了した後、混合
物を室温まで暖め、攪拌を1晩続行する。溶媒を真空中
に除去し、残渣を水に溶解する。まず水溶液を酢酸エチ
ルで洗浄して未反応化合物を除去し、ついでIN H
CNでp113まで酸性化して、酢酸エチルで3回抽出
する。最後の抽出物をN a 2 S O4で乾燥し、
真空中に濃縮すると、N−(アルファ)−モルフォリノ
カルボニル−5−(l−ナフチル)−アラニンが得られ
る。
3−(1−ナフチル)−アラニン N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−5−(1
−ナフチル)−アラニン・メチル・エステル(5,1ミ
リモル)を、ジオキサン(10ml)中に溶解し、0℃
まで冷却する。L i OH(5ml)の1M溶液を、
攪拌しつつ1滴ずつ添加する。添加が終了した後、混合
物を室温まで暖め、攪拌を1晩続行する。溶媒を真空中
に除去し、残渣を水に溶解する。まず水溶液を酢酸エチ
ルで洗浄して未反応化合物を除去し、ついでIN H
CNでp113まで酸性化して、酢酸エチルで3回抽出
する。最後の抽出物をN a 2 S O4で乾燥し、
真空中に濃縮すると、N−(アルファ)−モルフォリノ
カルボニル−5−(l−ナフチル)−アラニンが得られ
る。
(c) Boc−9er (OBzl) −Tyr (
O−2−B r−Cbz) −D−Trp (N−フォ
ルミル) −Leu−Arg (Tos) −Pro−
0−樹脂Boa−Scr (OBzl) −Tyr
(O−2−B r −Cbz) −D−Tr9 (N−
フォルミル)−Leu−Arg (Tos) −P r
o −0−樹脂(O,9ミリモル)を、実施例1に記載
された固相合成手順を用いて調製する。
O−2−B r−Cbz) −D−Trp (N−フォ
ルミル) −Leu−Arg (Tos) −Pro−
0−樹脂Boa−Scr (OBzl) −Tyr
(O−2−B r −Cbz) −D−Tr9 (N−
フォルミル)−Leu−Arg (Tos) −P r
o −0−樹脂(O,9ミリモル)を、実施例1に記載
された固相合成手順を用いて調製する。
(d) N −(アルファ)−モルフォリノカルボニル
−5−(L−ナフチル)アラニル−Ser4(OBzl
) −Tyr (O−2−B r−Cbz) −D−T
rp(N−フォルミル) −Leu−Arg (Tos
)−ProO−樹脂 前に工程(e)で得られたBoC−Ser (OBzl
)−Tyr (O−2−B r−Cbz) −D−Tr
p(N −フォルミル) −Leu−Arg (Tos
) −Pro−0−樹脂(O,9ミリモル)を脱保護し
、これを実施例1に記載された固相合成手順を用いて、
2.5モル過剰のN−(アルファ)−モルフォリノカル
ボニル−5−(L−ナフチル)−アラニンの0.3MD
MF溶戒とカップリングさせると、所望のペプチド樹脂
が得られる。
−5−(L−ナフチル)アラニル−Ser4(OBzl
) −Tyr (O−2−B r−Cbz) −D−T
rp(N−フォルミル) −Leu−Arg (Tos
)−ProO−樹脂 前に工程(e)で得られたBoC−Ser (OBzl
)−Tyr (O−2−B r−Cbz) −D−Tr
p(N −フォルミル) −Leu−Arg (Tos
) −Pro−0−樹脂(O,9ミリモル)を脱保護し
、これを実施例1に記載された固相合成手順を用いて、
2.5モル過剰のN−(アルファ)−モルフォリノカル
ボニル−5−(L−ナフチル)−アラニンの0.3MD
MF溶戒とカップリングさせると、所望のペプチド樹脂
が得られる。
(e)N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル3−
(l−ナフチル)−アラニル−Ser−Tyr−D−T
rp−Lcu−Arg−Pro−NHE を前に工程(
d)で得られた、N−(アルファ)−モルフォリノカル
ボニル−5−(1−ナフチル)−アラニル−9er (
OBzl) −Tyr (O−2−B z−Cbz)
−D−Trp(N−フォルミル)−Leu−Arg (
Tos) −Pro−0−樹脂を、室温で48時間エチ
ルアミンで処理する。エチルアミンを蒸発させ、残渣を
メタノール(60ml)で30分間攪拌する。
(l−ナフチル)−アラニル−Ser−Tyr−D−T
rp−Lcu−Arg−Pro−NHE を前に工程(
d)で得られた、N−(アルファ)−モルフォリノカル
ボニル−5−(1−ナフチル)−アラニル−9er (
OBzl) −Tyr (O−2−B z−Cbz)
−D−Trp(N−フォルミル)−Leu−Arg (
Tos) −Pro−0−樹脂を、室温で48時間エチ
ルアミンで処理する。エチルアミンを蒸発させ、残渣を
メタノール(60ml)で30分間攪拌する。
樹脂を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を水と混
合して砕き、濾過し、P2O5で乾燥すると、N−(ア
ルファ)−モルフォリノカルボニル−a−(t−ナフチ
ル)アラニル−3et(OBzl)−Tyr (O−2
−B r−Cbz)−D−Trp (N −フォルミル
) −Lcu−Arg (Tos) −Pro −NH
E tが得られる。この保護ペプチドを、0℃で1時間
、アニソール(1ml)とジメチルホスファイト(O,
5m1)を含む無水HF (10ml)で処理する。
合して砕き、濾過し、P2O5で乾燥すると、N−(ア
ルファ)−モルフォリノカルボニル−a−(t−ナフチ
ル)アラニル−3et(OBzl)−Tyr (O−2
−B r−Cbz)−D−Trp (N −フォルミル
) −Lcu−Arg (Tos) −Pro −NH
E tが得られる。この保護ペプチドを、0℃で1時間
、アニソール(1ml)とジメチルホスファイト(O,
5m1)を含む無水HF (10ml)で処理する。
過剰の試薬を真空中で除去する。残渣をエーテルで3回
洗浄し、ついで(1:l:0.01)水−アセトニトリ
ル−酢酸溶液(30ml)に溶解し、溶液を凍結乾燥す
る。粗/l=、成物を、HPLCを用いて精製すると、
N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−5−(1
−ナフチル)アラニル−3cr−Tyr−D−Trp−
Lcu−Arg−Pro−NHE tが得られる。
洗浄し、ついで(1:l:0.01)水−アセトニトリ
ル−酢酸溶液(30ml)に溶解し、溶液を凍結乾燥す
る。粗/l=、成物を、HPLCを用いて精製すると、
N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−5−(1
−ナフチル)アラニル−3cr−Tyr−D−Trp−
Lcu−Arg−Pro−NHE tが得られる。
実施例13
実施例11に記載された手順を用いるが、l−ナフチル
プロピオン酸を、中間体(e)の合成における適切な酸
と代えて、下記の化合物を調製することができる: N−(1−ナフチルアセチル)−セリル−チロシル−6
,7−[2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジ
ン−1−イル)−S−2−イソプロピルメチルアセチル
ツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(1−ナフトキシアセチル)−セリル−チロシル−
6,7−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリ
ジン−1−イル)−5−2−イソプロピルメチルアセチ
ルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N −(3−インドールプロピオニル)−セリル−チロ
シル−8,7−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−
ピロリジン−1−イル)−S−2−イソプロピルメチル
アセチルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(3−インドールアセチル)−セリル−チロシル−
6,7−C2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリ
ジン−1−イル) −S−2−イソプロピルメチルアセ
チルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(1−アダマンチルアセチル)−セリル−チロシル
−8,7−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロ
リジン−1−イル)−5−2−イソプロピルメチルアセ
チルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(3−インドロイル)−セリル−チロシル−6,7
−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−
1−イル)−8−2−イソプロピルメチルアセチル〕−
アルギニルーゾロリルエチルアミ ド : N−(フェニルアセチル)−セリル−チロシル−6,7
−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−
1−イル)−3−2−イソプロピルメチルアセチルツー
アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(バラ−クロロ−フェニルアセチル)−セリル−チ
ロシル−6,7−[2−(S−3−アミノ−2−オキソ
−ピロリジン−1−イル) −3−2−イソプロピルメ
チルアセチルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(バラ−フルオロ−フェニルアセチル)セリル−チ
ロシル−6,7−[2−(S−3−アミノ−2−オキソ
−ピロリジン−1−イル)−8−2−イソプロピルメチ
ルアセチル]−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(シンナモイル)−セリル−チロシル−G、7−
(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1
−イル)−S−2−イソプロピルメチルアセチルツーア
ルギニル−プロリルエチルアミ ド。
プロピオン酸を、中間体(e)の合成における適切な酸
と代えて、下記の化合物を調製することができる: N−(1−ナフチルアセチル)−セリル−チロシル−6
,7−[2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジ
ン−1−イル)−S−2−イソプロピルメチルアセチル
ツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(1−ナフトキシアセチル)−セリル−チロシル−
6,7−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリ
ジン−1−イル)−5−2−イソプロピルメチルアセチ
ルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N −(3−インドールプロピオニル)−セリル−チロ
シル−8,7−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−
ピロリジン−1−イル)−S−2−イソプロピルメチル
アセチルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(3−インドールアセチル)−セリル−チロシル−
6,7−C2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリ
ジン−1−イル) −S−2−イソプロピルメチルアセ
チルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(1−アダマンチルアセチル)−セリル−チロシル
−8,7−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロ
リジン−1−イル)−5−2−イソプロピルメチルアセ
チルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(3−インドロイル)−セリル−チロシル−6,7
−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−
1−イル)−8−2−イソプロピルメチルアセチル〕−
アルギニルーゾロリルエチルアミ ド : N−(フェニルアセチル)−セリル−チロシル−6,7
−(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−
1−イル)−3−2−イソプロピルメチルアセチルツー
アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(バラ−クロロ−フェニルアセチル)−セリル−チ
ロシル−6,7−[2−(S−3−アミノ−2−オキソ
−ピロリジン−1−イル) −3−2−イソプロピルメ
チルアセチルツーアルギニル−プロリルエチルアミド; N−(バラ−フルオロ−フェニルアセチル)セリル−チ
ロシル−6,7−[2−(S−3−アミノ−2−オキソ
−ピロリジン−1−イル)−8−2−イソプロピルメチ
ルアセチル]−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(シンナモイル)−セリル−チロシル−G、7−
(2−(S−3−アミノ−2−オキソ−ピロリジン−1
−イル)−S−2−イソプロピルメチルアセチルツーア
ルギニル−プロリルエチルアミ ド。
実施flJI4
N−C2−(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリ
ンアミド)−スクシニル) −Ser−TYr−D−A
rg−Lcu−Arg−Pro−NHE tN−[2−
(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリンアミド)
−スクシニル) −3er−TyrD−Arg−Leu
−Arg−Pro−NHE tを下記合成工程Iこ従っ
て合成する: (a) N −(3−(1−ナフチルメチレン))−4
−(カルボエトキシ)−コハク酸 ナトリウム(1)、25モル)を乾燥エタノール(13
0ml)中に溶解して調製された、エタノール中のナト
リウムエトキシド溶液に、窒素下、攪拌しつつ、I−ナ
フチルアルデヒド(O,145モル)およびジエチルス
クシネート(O,145モル)を添加する。反応混合物
を、3特間還流する。溶媒を真空中に除去し、残渣を水
に溶解して、エーテルで2回抽出する。エーテル抽出物
を捨てる。水溶液を冷却し、冷たいi*Hc!1でpH
3まで酸性化し、エーテルで3回抽出する。抽出物をN
a2SO4で乾燥し、濃縮すると、N−(3−(1−ナ
フチルメチレン)〕=4−(カルボエトキシ)−コハク
酸がヘビーシロップとして得られ、収率は89%である
。
ンアミド)−スクシニル) −Ser−TYr−D−A
rg−Lcu−Arg−Pro−NHE tN−[2−
(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリンアミド)
−スクシニル) −3er−TyrD−Arg−Leu
−Arg−Pro−NHE tを下記合成工程Iこ従っ
て合成する: (a) N −(3−(1−ナフチルメチレン))−4
−(カルボエトキシ)−コハク酸 ナトリウム(1)、25モル)を乾燥エタノール(13
0ml)中に溶解して調製された、エタノール中のナト
リウムエトキシド溶液に、窒素下、攪拌しつつ、I−ナ
フチルアルデヒド(O,145モル)およびジエチルス
クシネート(O,145モル)を添加する。反応混合物
を、3特間還流する。溶媒を真空中に除去し、残渣を水
に溶解して、エーテルで2回抽出する。エーテル抽出物
を捨てる。水溶液を冷却し、冷たいi*Hc!1でpH
3まで酸性化し、エーテルで3回抽出する。抽出物をN
a2SO4で乾燥し、濃縮すると、N−(3−(1−ナ
フチルメチレン)〕=4−(カルボエトキシ)−コハク
酸がヘビーシロップとして得られ、収率は89%である
。
(b) N−C3−(1−ナフチルメチル))−4−(
カルボエトキシ)−コハク酸 前に工程(a)で得られた、N−(3−(1−ナフチル
メチレン)] −4−(、カルボエトキシ)−コハク酸
(O,13モル)を、大気圧下、エタノール(250m
l)中で、lO%Pd/C(3,7+r)の存在下に水
素化する。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。(
1: l)ヘキサン−酢酸エチルを用いて、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにかけると、ラセミ体の
N−(3−(1−ナフチルメチル)〕−4−(カルボエ
トキシ)−コハク酸が得られ、収率は定量的である。
カルボエトキシ)−コハク酸 前に工程(a)で得られた、N−(3−(1−ナフチル
メチレン)] −4−(、カルボエトキシ)−コハク酸
(O,13モル)を、大気圧下、エタノール(250m
l)中で、lO%Pd/C(3,7+r)の存在下に水
素化する。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮する。(
1: l)ヘキサン−酢酸エチルを用いて、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにかけると、ラセミ体の
N−(3−(1−ナフチルメチル)〕−4−(カルボエ
トキシ)−コハク酸が得られ、収率は定量的である。
(c)エチル・N−1:1−(1−ナフチルメチル)−
4−(モルフォリンアミド)−スクシネート0℃まで冷
却された、DMF (15ml)中のN−[3−(1−
ナフチルメチル) ] −4−(カルボエトキシ)−コ
ハク酸(36ミリモル)溶液に、HOBt(90ミリモ
ル)、モルフォリン(30ミリモル)、1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸
塩(30ミリモル)およびN−エチルモルフォリン(3
0ミリモル)を順次添加する。溶液を0℃で2時間攪拌
し、室温で48時間攪拌する。溶媒を真空中に除去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、5%N a HCOaで3
回、INのHCl2で2回、飽和食塩水で2回洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、粗油状物として、
エチル・N−(1−、(1−ナフチルメチル)−4−(
モルフォリンアミド)−スクシネートが得られる。これ
はそれ以上精製されずに、次の工程に送られる。
4−(モルフォリンアミド)−スクシネート0℃まで冷
却された、DMF (15ml)中のN−[3−(1−
ナフチルメチル) ] −4−(カルボエトキシ)−コ
ハク酸(36ミリモル)溶液に、HOBt(90ミリモ
ル)、モルフォリン(30ミリモル)、1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸
塩(30ミリモル)およびN−エチルモルフォリン(3
0ミリモル)を順次添加する。溶液を0℃で2時間攪拌
し、室温で48時間攪拌する。溶媒を真空中に除去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、5%N a HCOaで3
回、INのHCl2で2回、飽和食塩水で2回洗浄し、
Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、粗油状物として、
エチル・N−(1−、(1−ナフチルメチル)−4−(
モルフォリンアミド)−スクシネートが得られる。これ
はそれ以上精製されずに、次の工程に送られる。
(d)N−C2−(1−ナフチルメチル))−4−(モ
ルフォリンアミド)−コハク酸 エチル・N−(2=(1−ナフチルメチル)−4−(モ
ルフォリンアミド)−スクシネート(20ミリモル)を
ジオキサン(30ml)中に溶解し、この溶液に、0℃
で2N水酸化ナトリウム(30ml)を添加する。混合
物を室温で24時間攪拌する。溶媒を真空中に除去し、
残渣を水に溶解する。水溶液を酢酸エチルで2回抽出し
、加水分解されていないエステルを除去する。水溶液を
0℃まで冷却し、INのHCjlでp113まで酸性化
し、酢酸エチルで3目抽出する。抽出物をNa2SO4
で乾燥し、真空中にin縮する。残渣を、(9:1)塩
化メチレン−メタノールを用いて、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィによって精製すると、無色の重い油状物
として、純粋なN−(2−(1−ナフチルメチル)−4
−(モルフォリンアミド)−コハク酸が得られる。
ルフォリンアミド)−コハク酸 エチル・N−(2=(1−ナフチルメチル)−4−(モ
ルフォリンアミド)−スクシネート(20ミリモル)を
ジオキサン(30ml)中に溶解し、この溶液に、0℃
で2N水酸化ナトリウム(30ml)を添加する。混合
物を室温で24時間攪拌する。溶媒を真空中に除去し、
残渣を水に溶解する。水溶液を酢酸エチルで2回抽出し
、加水分解されていないエステルを除去する。水溶液を
0℃まで冷却し、INのHCjlでp113まで酸性化
し、酢酸エチルで3目抽出する。抽出物をNa2SO4
で乾燥し、真空中にin縮する。残渣を、(9:1)塩
化メチレン−メタノールを用いて、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィによって精製すると、無色の重い油状物
として、純粋なN−(2−(1−ナフチルメチル)−4
−(モルフォリンアミド)−コハク酸が得られる。
Cr> N−C2−(1−ナフチルメチル) −、4−
(モルフォリンアミド)−スクシニル)−3cr−Ty
r−D−Arg−Leu−Arg−Pro−NHE を
実施例12に記載された同相合成手順を用いるが、Bo
c−D −Trp (N−フォルミル)を、Boc−D
−Arg(Tos)と代え、N−(アルファ)−モルフ
ォリノカルボニル−5−(1−ナフチル)アラニンをN
−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリン
アミド)−コハク酸と代えて、工程(d)からのN−(
2−(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリンアミ
ド)−コハク酸を、(固相を用いて予め合成された)
Boa = Set (OBzl) −Tyr (O−
2−B r−Cbz) −D−Arg (Tos)−L
cu−Arg (Tos) −Pro−0−樹脂と結合
させる。ペプチドを、エチルアミンで樹脂から切り離し
、前記のように、保:Jlをアニソールとジメチルホス
ファイトの存在下に除去する。粗生成物をHPLCで精
製すると、N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(
モルフォリンアミド)−スクシニル) −Ser−Ty
r−D−Arg−Leu−Arg −Pro−NHEt
が得られる。
(モルフォリンアミド)−スクシニル)−3cr−Ty
r−D−Arg−Leu−Arg−Pro−NHE を
実施例12に記載された同相合成手順を用いるが、Bo
c−D −Trp (N−フォルミル)を、Boc−D
−Arg(Tos)と代え、N−(アルファ)−モルフ
ォリノカルボニル−5−(1−ナフチル)アラニンをN
−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリン
アミド)−コハク酸と代えて、工程(d)からのN−(
2−(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリンアミ
ド)−コハク酸を、(固相を用いて予め合成された)
Boa = Set (OBzl) −Tyr (O−
2−B r−Cbz) −D−Arg (Tos)−L
cu−Arg (Tos) −Pro−0−樹脂と結合
させる。ペプチドを、エチルアミンで樹脂から切り離し
、前記のように、保:Jlをアニソールとジメチルホス
ファイトの存在下に除去する。粗生成物をHPLCで精
製すると、N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(
モルフォリンアミド)−スクシニル) −Ser−Ty
r−D−Arg−Leu−Arg −Pro−NHEt
が得られる。
実施例15
実施例12に記載された手順を用いるが、工程(a)の
モルフォリンを適切な第二および第一アミンと代え、適
切なアミノ酸と代えて、下記の化合物を調製することが
できる: N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−D−3−
(1−ナフチル)−アラニル−セリル−チロシル−〇−
チロシルーロイシルーアルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−D−3−
(4−クロロフェニル)アラニル−セリル−チロシル−
D−プロピル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル
アミド; N−(アルファ)−ジエチルアミノカルボニル3−(1
−ナフチル)−アラニル−セリル−チロシル−D−トリ
ブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド
; N−(アルファ)−ピペリジノカルボニル−5−(1−
ナフチル)アラニル−セリル−チロシル−D−アルギニ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−ブチルカルボニル−5−(1−ナフ
チル)アラニル−セリル−チロシル−D−アルギニル−
ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−(N’ −メチルピペラジノ)カル
ボニル−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−チロ
シル−D−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリル
エチルアミド; N−(アルファ)−フェネチルアミノカルボニル−5−
(1−ナフチル)−アラニル−セリル−チロシル−D−
アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア
ミド。
モルフォリンを適切な第二および第一アミンと代え、適
切なアミノ酸と代えて、下記の化合物を調製することが
できる: N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−D−3−
(1−ナフチル)−アラニル−セリル−チロシル−〇−
チロシルーロイシルーアルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−D−3−
(4−クロロフェニル)アラニル−セリル−チロシル−
D−プロピル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル
アミド; N−(アルファ)−ジエチルアミノカルボニル3−(1
−ナフチル)−アラニル−セリル−チロシル−D−トリ
ブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド
; N−(アルファ)−ピペリジノカルボニル−5−(1−
ナフチル)アラニル−セリル−チロシル−D−アルギニ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−ブチルカルボニル−5−(1−ナフ
チル)アラニル−セリル−チロシル−D−アルギニル−
ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−(N’ −メチルピペラジノ)カル
ボニル−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−チロ
シル−D−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリル
エチルアミド; N−(アルファ)−フェネチルアミノカルボニル−5−
(1−ナフチル)−アラニル−セリル−チロシル−D−
アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルア
ミド。
実施例1B
・実施例14に記載された手順を用いるが、工程(e)
のモルフォリンを適切な第二および第一アミンと代え、
適切なアミノ酸と代えて、下記の化合物を調製すること
ができる(LまたはD異性体が3位にあるものとして)
: N−[2−<1−ナフチルメチル)−4−(ジエチルア
ミド)−スクシニル]−セリルーチロシル−D−リシル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−[2−(1−ナフチルメチル)−4−(ピペリジン
アミド)−スクシニルツーセリル−チロシル−D−トリ
ブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド
; N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(ブチルアミ
ド)−スクシニルツーセリル−チロシル−D−チロシル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(N’−メチ
ルビペラジンアミド)−スクシニルツーセリル−チロシ
ル−D−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリル
エチルアミド; N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(フェネチル
アミド)−スクシニルツーセリル−チロシル−D−セリ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
のモルフォリンを適切な第二および第一アミンと代え、
適切なアミノ酸と代えて、下記の化合物を調製すること
ができる(LまたはD異性体が3位にあるものとして)
: N−[2−<1−ナフチルメチル)−4−(ジエチルア
ミド)−スクシニル]−セリルーチロシル−D−リシル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−[2−(1−ナフチルメチル)−4−(ピペリジン
アミド)−スクシニルツーセリル−チロシル−D−トリ
ブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド
; N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(ブチルアミ
ド)−スクシニルツーセリル−チロシル−D−チロシル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(N’−メチ
ルビペラジンアミド)−スクシニルツーセリル−チロシ
ル−D−アルギニル−ロイシル−アルギニル−プロリル
エチルアミド; N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(フェネチル
アミド)−スクシニルツーセリル−チロシル−D−セリ
ル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
実施例17
実施例12に記載された手順を用いるが、工程(a)の
3−(1−ナフチル)アラニン◆メチル・エステル塩酸
塩を、各々、D−3−(L−ナフチル)アラニン・メチ
ル・エステル、DまたはL−p−メトキシチロシン・メ
チル・エステル塩酸塩、DまたはL−フェニルアラニン
・メチル・エステル塩酸塩、DまたはL−トリプトファ
ン・メチル・エステル塩酸塩、DまたはL−p−クロロ
フェニルアラニン・メチル・エステル塩酸塩、Dまたは
L−3−(2−ナフチル)アラニン◆メチル・エステル
塩酸塩、DまたはL−1−フルオロフェニルアラニン・
メチル・エステル、DまたはL−3−(3−ピリジル)
アラニン−メチル・エステル、およびDまたはL−3−
(3−キノリル)アラニン・メチル・エステルに代えて
、下記の化合物を調製することができる: N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−D−3−
(1−ナフチル)−アラニル−セリル−チロシル−D−
チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−(O−メチル)チロシル−セリル−チロシル−
D−)リブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチ
ルアミド; N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−(Dまた
はL)−チロシル−セリル−チロシル−D−チロシル−
ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−フェニルアラニル−セリル−チロシル−D−ト
リブチルーロイシルーアルギニルーゾロリルエチルアミ
ド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−トリブチル−セリル−チロシル−D−ロイシル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−(p−クロロフェニル)アラニル−セリル−チ
ロシル−D−)リプチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド;N−(アルファ)−モルフォリンカ
ルボニル−(DまたはL)−3−(2−ナフチル)アラ
ニル−セリル−チロシル−D−トリブチル−ロイシル−
アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL) −(p−フルオロフェニル)アラニル−セリル
−チロシル−〇−プロリルーロイシルーアルギニル−プ
ロリルエチルアミド;N−(アルファ)−モルフォリン
カルボニル−(DまたはL) −3−(3−ピリジル)
アラニル−セリル−チロシル−D−トリブチル−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−3−(3−キノリル)アラニル−セリル−チロ
シル−D−セリルC0−t−ブチル)−ロイシル−アル
ギニル−プロリルエチルアミド。
3−(1−ナフチル)アラニン◆メチル・エステル塩酸
塩を、各々、D−3−(L−ナフチル)アラニン・メチ
ル・エステル、DまたはL−p−メトキシチロシン・メ
チル・エステル塩酸塩、DまたはL−フェニルアラニン
・メチル・エステル塩酸塩、DまたはL−トリプトファ
ン・メチル・エステル塩酸塩、DまたはL−p−クロロ
フェニルアラニン・メチル・エステル塩酸塩、Dまたは
L−3−(2−ナフチル)アラニン◆メチル・エステル
塩酸塩、DまたはL−1−フルオロフェニルアラニン・
メチル・エステル、DまたはL−3−(3−ピリジル)
アラニン−メチル・エステル、およびDまたはL−3−
(3−キノリル)アラニン・メチル・エステルに代えて
、下記の化合物を調製することができる: N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−D−3−
(1−ナフチル)−アラニル−セリル−チロシル−D−
チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−(O−メチル)チロシル−セリル−チロシル−
D−)リブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチ
ルアミド; N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−(Dまた
はL)−チロシル−セリル−チロシル−D−チロシル−
ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−フェニルアラニル−セリル−チロシル−D−ト
リブチルーロイシルーアルギニルーゾロリルエチルアミ
ド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−トリブチル−セリル−チロシル−D−ロイシル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−(p−クロロフェニル)アラニル−セリル−チ
ロシル−D−)リプチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド;N−(アルファ)−モルフォリンカ
ルボニル−(DまたはL)−3−(2−ナフチル)アラ
ニル−セリル−チロシル−D−トリブチル−ロイシル−
アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL) −(p−フルオロフェニル)アラニル−セリル
−チロシル−〇−プロリルーロイシルーアルギニル−プ
ロリルエチルアミド;N−(アルファ)−モルフォリン
カルボニル−(DまたはL) −3−(3−ピリジル)
アラニル−セリル−チロシル−D−トリブチル−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミド; N−(アルファ)−モルフォリンカルボニル−(Dまた
はL)−3−(3−キノリル)アラニル−セリル−チロ
シル−D−セリルC0−t−ブチル)−ロイシル−アル
ギニル−プロリルエチルアミド。
実施例18
実施例14に記載された手順を用いるが、工程(a)で
用いられたl−ナフチルアルデヒドを、各々、p−メト
キシベンズアルデヒド、ベンズアルデヒド、3−インド
ールカルボキサルデヒド、p−クロロベンズアルデヒド
、p−フルオロベンズアルデヒド、2−ナフチルアルデ
ヒド、3−ピリジンカルボキサルデヒドおよび3−キノ
リンカルボキサルデヒドと代え、適切なアミノ酸と代え
て、下記の化合物(3位にDまたはL配置をもつ)を調
製することができる: N−(2−(p−メトキシベンジル)−4−(モルフォ
リンアミド)−スクシニル〕−セリル−チロシル−D−
3−ピリジルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ルエチルアミド;N−〔2−ベンジル−4−(モルフォ
リンアミド)−スクシニルゴーセリル−チロシル−D−
ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−(2−(3−インドールメチル) −4−Cモル
フォリンアミド)−スクシニル〕−セリルーチロンルー
D−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル
アミド; N−(2−(p−クロロベンジル)−4−(モルフォリ
ンアミド)−スクシニルゴーセリル−チロシル−D−)
リブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−[2−(p−フルオロベンジル)−4−(モルフォ
リンアミド)−スクシニルゴーセリル−チロシル−D−
チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−(2−(2−ナフチルメチル)−4−(モルフォリ
ンアミド)−スクシニルゴーセリル−チロシル−〇−リ
シル(N−イプシロン−ニコチニル)−ロイシル−アル
ギニル−プロリルエチルアミド;N−(2−(3−ピリ
ジルメチル)−4−Cモルフォリンアミド)−スクシニ
ルゴーセリル−チロシル−D−チロシル−ロイシル−ア
ルギニル−プロリルエチルアミド; N−[2−(3−(キノリルメチル)−4−(モルフォ
リンアミド)−スクシニル)−セリル−チロシル−D−
セリル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド
。
用いられたl−ナフチルアルデヒドを、各々、p−メト
キシベンズアルデヒド、ベンズアルデヒド、3−インド
ールカルボキサルデヒド、p−クロロベンズアルデヒド
、p−フルオロベンズアルデヒド、2−ナフチルアルデ
ヒド、3−ピリジンカルボキサルデヒドおよび3−キノ
リンカルボキサルデヒドと代え、適切なアミノ酸と代え
て、下記の化合物(3位にDまたはL配置をもつ)を調
製することができる: N−(2−(p−メトキシベンジル)−4−(モルフォ
リンアミド)−スクシニル〕−セリル−チロシル−D−
3−ピリジルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ルエチルアミド;N−〔2−ベンジル−4−(モルフォ
リンアミド)−スクシニルゴーセリル−チロシル−D−
ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−(2−(3−インドールメチル) −4−Cモル
フォリンアミド)−スクシニル〕−セリルーチロンルー
D−ロイシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチル
アミド; N−(2−(p−クロロベンジル)−4−(モルフォリ
ンアミド)−スクシニルゴーセリル−チロシル−D−)
リブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−[2−(p−フルオロベンジル)−4−(モルフォ
リンアミド)−スクシニルゴーセリル−チロシル−D−
チロシル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミ
ド; N−(2−(2−ナフチルメチル)−4−(モルフォリ
ンアミド)−スクシニルゴーセリル−チロシル−〇−リ
シル(N−イプシロン−ニコチニル)−ロイシル−アル
ギニル−プロリルエチルアミド;N−(2−(3−ピリ
ジルメチル)−4−Cモルフォリンアミド)−スクシニ
ルゴーセリル−チロシル−D−チロシル−ロイシル−ア
ルギニル−プロリルエチルアミド; N−[2−(3−(キノリルメチル)−4−(モルフォ
リンアミド)−スクシニル)−セリル−チロシル−D−
セリル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド
。
実施例19
実施例1に記載されたものと同じ合成プログラムを用い
て、6位にN−アルファーBOC−N−デルタ−CBZ
−D−OrnおよびN−アルファーB OC−D −G
Inを用いて適切な酸およびアミノ酸を代えて、かつ
前記手順を用いて、下記の化含物が調製され、HPLC
で精製され、かつそれらのトリフルオロアセテート塩と
しての特徴が示された: (4−9)(N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ル) −Ser4’ −D−Orn6−Pro9−NH
E t)L)IRH(49)、RT−4分、 Fab
Mass 5pec。
て、6位にN−アルファーBOC−N−デルタ−CBZ
−D−OrnおよびN−アルファーB OC−D −G
Inを用いて適切な酸およびアミノ酸を代えて、かつ
前記手順を用いて、下記の化含物が調製され、HPLC
で精製され、かつそれらのトリフルオロアセテート塩と
しての特徴が示された: (4−9)(N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ル) −Ser4’ −D−Orn6−Pro9−NH
E t)L)IRH(49)、RT−4分、 Fab
Mass 5pec。
@/(3947(M+H) ;AA Anal、
;0.9Pro;1、OArg; 1.I Leu;
100rn; 1.OTyr; 0.[1Scr; (4−9)[N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ル) −3cr’ −D−Gin’−Pro9−NHE
t)LHRJ((50)、RT−14,84分、
Fab Massspec、 s/e 981 (
M+H) ; AA Anal、;1.0 P
roHl、0 Arg;1.OLeu;1.θ Glu;1.0Tyr
; 0.G S cr。
;0.9Pro;1、OArg; 1.I Leu;
100rn; 1.OTyr; 0.[1Scr; (4−9)[N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ル) −3cr’ −D−Gin’−Pro9−NHE
t)LHRJ((50)、RT−14,84分、
Fab Massspec、 s/e 981 (
M+H) ; AA Anal、;1.0 P
roHl、0 Arg;1.OLeu;1.θ Glu;1.0Tyr
; 0.G S cr。
実施例2O
N −(3−(3−インドール)プロピオニル)−8e
r−Ty「−N−デルタ−エチル−D−Gln−L e
u −A rg −P roN HE t (51)実
施例19に記載されたものと同じ合成プログラムを用い
るが、6位をN−BOC−D−グルタミン酸デルタベン
ジルエステルを代えて、ペプチドを樹脂から切り離す間
にベンジルエステル基をエチルアミンによって置換する
と、トリフルオロアセテート塩としてのN−(3−(3
−インドール)プロピオニル) −Ser4−Tyr−
N−デルタ−エチル−D −G In −Lcu −A
rg −P roN HE tが得られた。生成物をH
PLCで精製して、シングルビークとしてRT−17,
17分で溶離した。FabMassspec、i/e9
89(M+H) ;AA Anal、;1、OP
ro; COArg; 1.OLeu: 1.OGlu
; 1.0Tyr ; 0.G S Or。
r−Ty「−N−デルタ−エチル−D−Gln−L e
u −A rg −P roN HE t (51)実
施例19に記載されたものと同じ合成プログラムを用い
るが、6位をN−BOC−D−グルタミン酸デルタベン
ジルエステルを代えて、ペプチドを樹脂から切り離す間
にベンジルエステル基をエチルアミンによって置換する
と、トリフルオロアセテート塩としてのN−(3−(3
−インドール)プロピオニル) −Ser4−Tyr−
N−デルタ−エチル−D −G In −Lcu −A
rg −P roN HE tが得られた。生成物をH
PLCで精製して、シングルビークとしてRT−17,
17分で溶離した。FabMassspec、i/e9
89(M+H) ;AA Anal、;1、OP
ro; COArg; 1.OLeu: 1.OGlu
; 1.0Tyr ; 0.G S Or。
実施例21
実施例1に記載された一般的手順を用いて、ペプチド樹
脂N−(3−(3−インドール)プロピオニル) −5
er (OBzl) −Tyr (O−2−B r −
CBZ)−D−N−(イブンo、ン) −F MOC−
Lys −Leu−Arg (Tos) −Pro−0
−樹脂2gを調製した。樹脂を塩化メチレン巾20%ピ
ペリジンでl晩、室温で処理して、FMOC基を切り離
す。この樹脂を濾過し、 (1:I)DMF−塩化メチ
レンで3回、塩化メチレンで3回洗浄し、真空下1晩乾
燥した。樹脂を2つの均等部分に分けて、丈施f!’1
31に記載されたと同じペプチド合成様プロトコルを用
いて、一方をニコチン酸と粘合し、他方をピコリン酸と
結合した。後処理(work−up)およびHPLCv
I製後、下記の化合物が得られた=(4−9)(N−(
3−(3−インドール)プロピオニル) −Ser4’
−D−Lys6(N−イプシロン−ニコチニル)−P
ro9−NHE t)LHRH(52)。
脂N−(3−(3−インドール)プロピオニル) −5
er (OBzl) −Tyr (O−2−B r −
CBZ)−D−N−(イブンo、ン) −F MOC−
Lys −Leu−Arg (Tos) −Pro−0
−樹脂2gを調製した。樹脂を塩化メチレン巾20%ピ
ペリジンでl晩、室温で処理して、FMOC基を切り離
す。この樹脂を濾過し、 (1:I)DMF−塩化メチ
レンで3回、塩化メチレンで3回洗浄し、真空下1晩乾
燥した。樹脂を2つの均等部分に分けて、丈施f!’1
31に記載されたと同じペプチド合成様プロトコルを用
いて、一方をニコチン酸と粘合し、他方をピコリン酸と
結合した。後処理(work−up)およびHPLCv
I製後、下記の化合物が得られた=(4−9)(N−(
3−(3−インドール)プロピオニル) −Ser4’
−D−Lys6(N−イプシロン−ニコチニル)−P
ro9−NHE t)LHRH(52)。
RT−14,8(i分、 Fab Mass 5p
cc、 s/c 10BB(M+H) ;A、A
Anal、;1.1Pro;1.OArg;1.0
Lcu;0.9 Lys;0.9 Tyr;0.8
Ser;(4−9)[N−(3−(3−インドール
)プロピオニル) −5er −D−Lys6(N−
ピコリノイル)Pro9NHE t)LHRH<53)
、R−18,8分。
cc、 s/c 10BB(M+H) ;A、A
Anal、;1.1Pro;1.OArg;1.0
Lcu;0.9 Lys;0.9 Tyr;0.8
Ser;(4−9)[N−(3−(3−インドール
)プロピオニル) −5er −D−Lys6(N−
ピコリノイル)Pro9NHE t)LHRH<53)
、R−18,8分。
Fab Mass 5pcc、 II/c 106(
i (M+H) ” ; AAAnal、 ; 1.
I Pro; 1.OArg; 1.OLcu; 0.
9Lys ; 0.9 Tyr ; 0.8 Ser。
i (M+H) ” ; AAAnal、 ; 1.
I Pro; 1.OArg; 1.OLcu; 0.
9Lys ; 0.9 Tyr ; 0.8 Ser。
実施例22
N −(3−(3−インドール)プロピオニル)Scr
−Tyr−D−Lys −(N−イプシロン−Isp)
−Lcu−Arg−Pro−NHE t (54)実施
例8に記載されたのと同じ手順を用いるが、l−ナフチ
ル酢酸の代わりに3−インドールプロピオン酸と代えて
、N−(3−(3−インドール)プロピオニル) −5
er−Tyr−D −Lys (N−イプシロン−15
p) −Leu−Arg−Pro−NHE tが得られ
た。これをHPLCで精製し、シングルビークとしてR
T−13,79分で溶離した。FabMass 5pc
c、 ale 1003 (M+H) ; AAA
nal、 ; 1.2 Pro; 1.0 Arg;
1.OLeu; 1.0Lys ; 0.9 Ty
r ; 0.6 Ser。
−Tyr−D−Lys −(N−イプシロン−Isp)
−Lcu−Arg−Pro−NHE t (54)実施
例8に記載されたのと同じ手順を用いるが、l−ナフチ
ル酢酸の代わりに3−インドールプロピオン酸と代えて
、N−(3−(3−インドール)プロピオニル) −5
er−Tyr−D −Lys (N−イプシロン−15
p) −Leu−Arg−Pro−NHE tが得られ
た。これをHPLCで精製し、シングルビークとしてR
T−13,79分で溶離した。FabMass 5pc
c、 ale 1003 (M+H) ; AAA
nal、 ; 1.2 Pro; 1.0 Arg;
1.OLeu; 1.0Lys ; 0.9 Ty
r ; 0.6 Ser。
実施例23
N −(3−(3−インドール)プロピオニル)−Sc
r−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pr。
r−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pr。
NHEt(55)
実施例21に記載されたのと同じ手順を用いるが、最初
にFMOCMを除去し、その後エチルアミンで樹脂から
ペプチドを切り離して、同じ後処理(work−up)
の後で、N−(3−(3−インドール)プロピオニル)
−S cr −T yr −D −Lys −L e
u −Arg−ProNHEtが得られ、これをHPL
Cで精製した。化合物は、R,−32,30分で溶離し
た。
にFMOCMを除去し、その後エチルアミンで樹脂から
ペプチドを切り離して、同じ後処理(work−up)
の後で、N−(3−(3−インドール)プロピオニル)
−S cr −T yr −D −Lys −L e
u −Arg−ProNHEtが得られ、これをHPL
Cで精製した。化合物は、R,−32,30分で溶離し
た。
Fab Mass 5pcc、 ts/c 981(
M+H) ” ; AAAnal、 ; 1.I
Pro; 1.I Arg; 1.OLeu; 1.
OL ys ; 0.9 T yr ; 04 S
er。
M+H) ” ; AAAnal、 ; 1.I
Pro; 1.I Arg; 1.OLeu; 1.
OL ys ; 0.9 T yr ; 04 S
er。
実施例24
N −(3−(3−インドール)プロピオニル)−3c
r−Tyr−D −2−Na2−Nal−Lcu−Ar
。
r−Tyr−D −2−Na2−Nal−Lcu−Ar
。
D AIaNHz (5B)
実施例1に記載されたのと同じ手順を用いて、BOC−
D−Ala−NH−樹脂(4−メチル−ベンズヒドリル
アミン樹脂)から出発し、ペプチドを樹脂から切り離し
さらに保護基をHFで切り離し、後処理(シork−u
p)およびHPLC精製後に、トリフルオロアセテート
塩として、N−(3−(3−インドール)プロピオニル
) −3er−Tyr−D −2−Nal−Lau−A
rg−Pro−D−A!aNH2が得られた。
D−Ala−NH−樹脂(4−メチル−ベンズヒドリル
アミン樹脂)から出発し、ペプチドを樹脂から切り離し
さらに保護基をHFで切り離し、後処理(シork−u
p)およびHPLC精製後に、トリフルオロアセテート
塩として、N−(3−(3−インドール)プロピオニル
) −3er−Tyr−D −2−Nal−Lau−A
rg−Pro−D−A!aNH2が得られた。
実施例25
N・〜(3−(+−ナフチル)プロピオニル) −5e
r−Tyr−D−Tyr−Leu−Arg−Pro−3
arH2 実施例24に記載と同様の方法を使用するが、出発化合
物としてBOC−Sar−NH−樹脂(4−メチル−ベ
ンズヒドリルアミン樹脂〉を使用し、結合反応の前にB
OC−ProDMF溶液に0.1%の4−ジメチルアミ
ノピリジンを加え、3位を1−ナフチルプロピオン酸に
代え、前述と同様の方法及び操作によりN−(3−(1
−ナフチル)プロピオニル) Scr−Tyr−D−T
yr−Leu−Arg −Pro−SarNH2が得ら
れ、HPLCにより精製した。
r−Tyr−D−Tyr−Leu−Arg−Pro−3
arH2 実施例24に記載と同様の方法を使用するが、出発化合
物としてBOC−Sar−NH−樹脂(4−メチル−ベ
ンズヒドリルアミン樹脂〉を使用し、結合反応の前にB
OC−ProDMF溶液に0.1%の4−ジメチルアミ
ノピリジンを加え、3位を1−ナフチルプロピオン酸に
代え、前述と同様の方法及び操作によりN−(3−(1
−ナフチル)プロピオニル) Scr−Tyr−D−T
yr−Leu−Arg −Pro−SarNH2が得ら
れ、HPLCにより精製した。
実施例2G
N−(3−(3−インドール)プロピオニル)−3cr
−N−Me−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−P
ro−NHE t (54) 実施例1記載と同様の方法を使用するが、カップリング
の前にB OC−Scr (OBzl)のDMF溶液に
0.1%の4−ジメチルアミノピリジンを加え、前述と
同じ方法及び操作を使用して、N−3−(3−インドー
ル)プロピオニル−9er−N−Me −Tyr−D−
Trp−Lcu−Arg−Pr。
−N−Me−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−P
ro−NHE t (54) 実施例1記載と同様の方法を使用するが、カップリング
の前にB OC−Scr (OBzl)のDMF溶液に
0.1%の4−ジメチルアミノピリジンを加え、前述と
同じ方法及び操作を使用して、N−3−(3−インドー
ル)プロピオニル−9er−N−Me −Tyr−D−
Trp−Lcu−Arg−Pr。
NHE tを得、HPLCによって精製した。
実施例27
N −(3−(3−インドール)プロピオニル)−3e
r−Tyr−D−N−Me−Leu−Leu−Arg−
Pro−NHE t (58) 実施例1に記載の方法を使用するが、結合反応の前にB
OC−Tyr −(O−2−B r−CBZ)のDMF
溶液に0.1%の4−ジメチルアミノピリジンを加え、
適切なアミノ酸と酸に代え、上記と同じ操作を行い、H
PLCによる精製の後、N−(3−(3−インドール)
−プロピオニル)−Ser−Tyr−D−N−Me−L
eu−Lcu−Arg−Pr。
r−Tyr−D−N−Me−Leu−Leu−Arg−
Pro−NHE t (58) 実施例1に記載の方法を使用するが、結合反応の前にB
OC−Tyr −(O−2−B r−CBZ)のDMF
溶液に0.1%の4−ジメチルアミノピリジンを加え、
適切なアミノ酸と酸に代え、上記と同じ操作を行い、H
PLCによる精製の後、N−(3−(3−インドール)
−プロピオニル)−Ser−Tyr−D−N−Me−L
eu−Lcu−Arg−Pr。
NHE tを得ることができる。
実施例28
N−(3−(J−ナフチル)プロピオニル)−N−Me
−Ser−Tyr−D−Trp−Leu−Arg −P
ro D A l a N H2実施f124に
記載と同じ手順を用いるが、結合反応の前に3−(1−
ナフチル)プロピオン酸のDMF溶液に0.1%の4−
ジメチルアミノピリジンを加え、前記と同様の操作とH
PLC精製後、N−(3−(1−ナフチル)−プロピオ
ニル)−N−Me −Ser4−Tyr−D−Trp
−Lcu−Arg −Pr。
−Ser−Tyr−D−Trp−Leu−Arg −P
ro D A l a N H2実施f124に
記載と同じ手順を用いるが、結合反応の前に3−(1−
ナフチル)プロピオン酸のDMF溶液に0.1%の4−
ジメチルアミノピリジンを加え、前記と同様の操作とH
PLC精製後、N−(3−(1−ナフチル)−プロピオ
ニル)−N−Me −Ser4−Tyr−D−Trp
−Lcu−Arg −Pr。
D AlaNH2が得られる。
実施例29
N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル) −3er
−Pro−D−AlaNH2 実施例24記載の方法を使用するが、結合反応の前にN
−BOC−LeuのDMF溶液に0.1%の4−ジメチ
ルアミノピリジンを加え、適切なアミノ酸と酸に代え、
前記と同様の操作とHPLC精製後、N−3−(+−ナ
フチル)プロピオニル−3er−Tyr−D −2−2
−Nal−Leu−N−−Arg−Pro−D−AIa
NH2を得ることができる。
−Pro−D−AlaNH2 実施例24記載の方法を使用するが、結合反応の前にN
−BOC−LeuのDMF溶液に0.1%の4−ジメチ
ルアミノピリジンを加え、適切なアミノ酸と酸に代え、
前記と同様の操作とHPLC精製後、N−3−(+−ナ
フチル)プロピオニル−3er−Tyr−D −2−2
−Nal−Leu−N−−Arg−Pro−D−AIa
NH2を得ることができる。
実施例3O
N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル) −Ser
4−N−Me −Tyr−D−Trp−N−Me−Le
u−Arg−Pro−D−AlaNH2実施例24に記
載の手順を使用するが、結合反応の前に0.1%の4−
ジメチルアミノピリジンをN−BOC−D−)リプトフ
ァン(N−インドール−フォルミル)とN−BOC−S
cr (’0Bzl)のDMF溶液に加え、適切なアミ
ノ酸と酸に代え、前記と同様の操作とHPLC精製を行
うと、N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル)Se
r−N−Me−Tyr−D−Trp−N−Me−Leu
−Arg −Pro−D−AIaNH2を得ることがで
きる。
4−N−Me −Tyr−D−Trp−N−Me−Le
u−Arg−Pro−D−AlaNH2実施例24に記
載の手順を使用するが、結合反応の前に0.1%の4−
ジメチルアミノピリジンをN−BOC−D−)リプトフ
ァン(N−インドール−フォルミル)とN−BOC−S
cr (’0Bzl)のDMF溶液に加え、適切なアミ
ノ酸と酸に代え、前記と同様の操作とHPLC精製を行
うと、N−(3−(1−ナフチル)プロピオニル)Se
r−N−Me−Tyr−D−Trp−N−Me−Leu
−Arg −Pro−D−AIaNH2を得ることがで
きる。
実施例31
N −(5,8−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−オ
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジンアセチル
) −3er−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−
ProNHEt 1.2−ジアミノ−2−メチルプロパン(7,4m1)
とベンゾイルギ酸メチル00m1)を無水エタノール(
250ml)に溶解し、還流下18時間加熱する。
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジンアセチル
) −3er−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−
ProNHEt 1.2−ジアミノ−2−メチルプロパン(7,4m1)
とベンゾイルギ酸メチル00m1)を無水エタノール(
250ml)に溶解し、還流下18時間加熱する。
反応物を半量に濃縮し、温ヘキサン(225ml )を
加えた。溶液を濾過し、濾液を1晩冷蔵庫に置いた。析
出した結晶を濾取、乾燥して5.6−シヒドロー5,5
−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2−(2H)
−ピラジンを得た。質量分析l1le 203(M十H
) 、元素分析Cl2H14N20112H20とし
ての計算値F C,09,70、H,[1,82。
加えた。溶液を濾過し、濾液を1晩冷蔵庫に置いた。析
出した結晶を濾取、乾燥して5.6−シヒドロー5,5
−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−2−(2H)
−ピラジンを得た。質量分析l1le 203(M十H
) 、元素分析Cl2H14N20112H20とし
ての計算値F C,09,70、H,[1,82。
N 、13.55゜測定値: C,70,IQ 、 H
,7,04、N。
,7,04、N。
13.83゜5.6−シヒドロー5,5−ジメチル−2
−オキソ−3−フェニル(3,5K)を乾燥THF(3
5ml)に溶解し、この溶液に窒素気流下ナトリウムビ
ス−トリメチルシリルアミド(17,2m1)のLMT
HF溶液をカニユーレ導入した。添加完了後、さらに2
0分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(2ml)を乾燥T
HF (2ml )に加えた溶液を滴下して加えた。
−オキソ−3−フェニル(3,5K)を乾燥THF(3
5ml)に溶解し、この溶液に窒素気流下ナトリウムビ
ス−トリメチルシリルアミド(17,2m1)のLMT
HF溶液をカニユーレ導入した。添加完了後、さらに2
0分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(2ml)を乾燥T
HF (2ml )に加えた溶液を滴下して加えた。
48時間攪拌したのち、この溶液を水にそそぎ入れ、エ
ーテルで2度抽出した。エーテル抽出液を飽和食塩水で
洗滌、乾燥、減圧濃縮して5,6−シヒドロー5,5−
ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−
ピラジン酢酸エチルを白色結晶として得た。このエステ
ルをジオキサン(7ml)に溶解し、LfOHの1M水
溶液(8,8m1)で室温でl晩処理した。この溶液を
減圧濃縮し、残留物をIN HCjJ (15ml
)で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を
乾燥、減圧濃縮して白色結晶の5.6−シヒドロー5,
5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−、(2
H)−ピラジン酢酸を得た; NMR(CDCff 3
) ニア、4〜7.8(m+511) 、 4.3(s
、211) 、 3.5(s、211) 、 1.4(
s、6H) 、質量分析 w/e 261 (M+
H) ”実施例1記載と同じ手順とプロトコールを使
用して5.0−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−オキ
ソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン酢酸をBO
C−Ser (OBzl) −Tyr −(O−2−B
r−CBZ)−D−Trp (N−フォルミル)−L
eu−Arg (Tos) −Pro−0−樹脂に結合
させ、樹脂からの切断、保護基の除去、後処理の操作、
及びHPLC精製後N −(5,li−ジヒドロ−5,
5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H
)−ピラジンアセチル) −5er−Tyr−D−Tr
p −Leu−Arg−ProNHE tを得た。
ーテルで2度抽出した。エーテル抽出液を飽和食塩水で
洗滌、乾燥、減圧濃縮して5,6−シヒドロー5,5−
ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−
ピラジン酢酸エチルを白色結晶として得た。このエステ
ルをジオキサン(7ml)に溶解し、LfOHの1M水
溶液(8,8m1)で室温でl晩処理した。この溶液を
減圧濃縮し、残留物をIN HCjJ (15ml
)で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を
乾燥、減圧濃縮して白色結晶の5.6−シヒドロー5,
5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−、(2
H)−ピラジン酢酸を得た; NMR(CDCff 3
) ニア、4〜7.8(m+511) 、 4.3(s
、211) 、 3.5(s、211) 、 1.4(
s、6H) 、質量分析 w/e 261 (M+
H) ”実施例1記載と同じ手順とプロトコールを使
用して5.0−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−オキ
ソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン酢酸をBO
C−Ser (OBzl) −Tyr −(O−2−B
r−CBZ)−D−Trp (N−フォルミル)−L
eu−Arg (Tos) −Pro−0−樹脂に結合
させ、樹脂からの切断、保護基の除去、後処理の操作、
及びHPLC精製後N −(5,li−ジヒドロ−5,
5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H
)−ピラジンアセチル) −5er−Tyr−D−Tr
p −Leu−Arg−ProNHE tを得た。
実施例32
N−アルファーモルフォリノカルボニル−Phe−Tr
p−3cr−Tyr−D−Trp−Leu−Arg −
P roN HE t (59) 実施例!2に記載と同じ手順を使用するが、3−(l−
ナフチル)アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにフ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を使用するとN−
(アルファ)−モルフォリノカルボニルフェニルアラニ
ンが合成された。この化合物を、ペプチド合成機を使用
し実施例12に:il!栽のプロトコールに従って、B
OC−Phe−Trp(N−フォルミル) −3cr
(O−Bzl) −Tyr(O−2−Br−CBZ)−
D−Trp(N−フォルミル) −Lcu−Arg (
Tos) −Pro−0−樹脂に結合した。後処理操作
を行い、まずLH−20セファデックスカラムを使用し
、次にHPLCで精製しN−(アルファ)−モルフォリ
ノカルボニル−Phe−Trp −5er−Tyr−D
−Trp−Leu −Arg−ProNHEtを得た;
RT−2,45分;Fab(高速原子衝撃)質量分析
s/c 1294(M+H) ”AA(アミノ酸)分析
: 1.1 Pro、 1.1 Arg。
p−3cr−Tyr−D−Trp−Leu−Arg −
P roN HE t (59) 実施例!2に記載と同じ手順を使用するが、3−(l−
ナフチル)アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりにフ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を使用するとN−
(アルファ)−モルフォリノカルボニルフェニルアラニ
ンが合成された。この化合物を、ペプチド合成機を使用
し実施例12に:il!栽のプロトコールに従って、B
OC−Phe−Trp(N−フォルミル) −3cr
(O−Bzl) −Tyr(O−2−Br−CBZ)−
D−Trp(N−フォルミル) −Lcu−Arg (
Tos) −Pro−0−樹脂に結合した。後処理操作
を行い、まずLH−20セファデックスカラムを使用し
、次にHPLCで精製しN−(アルファ)−モルフォリ
ノカルボニル−Phe−Trp −5er−Tyr−D
−Trp−Leu −Arg−ProNHEtを得た;
RT−2,45分;Fab(高速原子衝撃)質量分析
s/c 1294(M+H) ”AA(アミノ酸)分析
: 1.1 Pro、 1.1 Arg。
1、OLeu; 1.3 Trp; 0.9 Ty
r; 0.4 Ser; 0.9P he。
r; 0.4 Ser; 0.9P he。
N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−Phe−
Trp −Ser4−Tyr−D−Trp −Leu−
Arg−ProNHEtも次の手順に従って完全な固相
合成法により調製された: BOC−Phe−Trl)
(Nフォルミル) −3er (O−Bzl) −T
yr (O−2−B r−CBZ) −D−Trp (
N−フォルミル)−Lcu−Arg (Tos) −P
ro−0−樹脂は前述のペプチド合成様プロトコルを使
用してBOC−Pro−0−樹脂メリフィールド樹脂1
gから調製された。BOC保護基を“脱保護”溶液(T
F A/アニソール/ジメチルフォスファイトのCH
2Cg2溶液)を用いてペプチド樹脂から除去し、“塩
基洗滌液# (ジイソプロピルエチルアミン/CHCI
I )で洗滌し、CH20g2とDMFで数回洗滌し、
乾燥した。この樹脂に、10倍過剰量で0.3M 1.
1−カルボニルジイミダゾールのDMF (18ml)
溶酸を加え、(窒素気泡を通じながら)5分間混合した
。過剰の試薬と溶媒を除去し、樹脂をCH2Cf12/
DMFで数回洗滌し、乾燥した。この樹脂に、0.3M
モルフォリンのD M F −CH,2Cfl 2 (
1:l) (18ml)溶液を加え、室温で1晩混合し
た。過剰の試薬と溶媒を除去し、樹脂をCH2CD 2
D M Fで数回洗滌し、乾燥し、続いて実施例1
記載と同一の条件を使用してエチルアミンで処理して樹
脂からペプチドを切り離した。乾燥ペプチドをHFで処
理して、保護基を切り離した。後処理操作とHP L
C精製後、N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル
−Phe−Trp−5er−Tyr−D−Trp−Le
u −Arg −P roNHE tをトリフルオロ酢
酸塩として得た。
Trp −Ser4−Tyr−D−Trp −Leu−
Arg−ProNHEtも次の手順に従って完全な固相
合成法により調製された: BOC−Phe−Trl)
(Nフォルミル) −3er (O−Bzl) −T
yr (O−2−B r−CBZ) −D−Trp (
N−フォルミル)−Lcu−Arg (Tos) −P
ro−0−樹脂は前述のペプチド合成様プロトコルを使
用してBOC−Pro−0−樹脂メリフィールド樹脂1
gから調製された。BOC保護基を“脱保護”溶液(T
F A/アニソール/ジメチルフォスファイトのCH
2Cg2溶液)を用いてペプチド樹脂から除去し、“塩
基洗滌液# (ジイソプロピルエチルアミン/CHCI
I )で洗滌し、CH20g2とDMFで数回洗滌し、
乾燥した。この樹脂に、10倍過剰量で0.3M 1.
1−カルボニルジイミダゾールのDMF (18ml)
溶酸を加え、(窒素気泡を通じながら)5分間混合した
。過剰の試薬と溶媒を除去し、樹脂をCH2Cf12/
DMFで数回洗滌し、乾燥した。この樹脂に、0.3M
モルフォリンのD M F −CH,2Cfl 2 (
1:l) (18ml)溶液を加え、室温で1晩混合し
た。過剰の試薬と溶媒を除去し、樹脂をCH2CD 2
D M Fで数回洗滌し、乾燥し、続いて実施例1
記載と同一の条件を使用してエチルアミンで処理して樹
脂からペプチドを切り離した。乾燥ペプチドをHFで処
理して、保護基を切り離した。後処理操作とHP L
C精製後、N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル
−Phe−Trp−5er−Tyr−D−Trp−Le
u −Arg −P roNHE tをトリフルオロ酢
酸塩として得た。
実施例33
N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−Phe−
Trp −Scr−Tyr−D−Arg−Leu −A
rg −P roN HE t(60)実施例32に
記載の方法を使用するが、BOC−D−Trp−(N−
インドール−フォルミル)の代りにBOC−D−Arg
(Tos)を使用し、N−(アルファ)−モルフォリ
ノカルボニル−Phe−Trp−Ser−Tyr−D−
Arg−Leu−Arg−Pr。
Trp −Scr−Tyr−D−Arg−Leu −A
rg −P roN HE t(60)実施例32に
記載の方法を使用するが、BOC−D−Trp−(N−
インドール−フォルミル)の代りにBOC−D−Arg
(Tos)を使用し、N−(アルファ)−モルフォリ
ノカルボニル−Phe−Trp−Ser−Tyr−D−
Arg−Leu−Arg−Pr。
NHEtを得、HPLCによって精製した。化合物をR
T−25,47分で溶出分離した;Fab質量分析ll
e 1264 (M十H) ” ; AA分析;
1.1Pro。
T−25,47分で溶出分離した;Fab質量分析ll
e 1264 (M十H) ” ; AA分析;
1.1Pro。
2.0 Arg、 1.0Leu、 0.8Ty
r、 0.8Ser、 0.8T rp、 1
.lP he。
r、 0.8Ser、 0.8T rp、 1
.lP he。
実施例34
N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−D −4
−C11−Phe−D−’rrp−3cr−Tyr −
D−Trp−Lcu−Arg−Pro−D−AlaNH
2及びN−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−4
−F−Phe−Trp−8er−Tyr−DTrp−L
eu−Arg−Pro−D−AIaNH2丈施例12記
流側方法を使用するが、塩酸フェニルアラニンメチルエ
ステルの代りに塩酸D−4−cj?−フェニルアラニン
メチルエステルと塩酸4−F−フェニルアラニンメチル
エステルを使用し、それぞれN−(アルファ)−モルフ
ォリノカルボニル−D−4−CI−フェニルアラニンと
N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−4−F−
フェニルアラニンを臀た。実施例24に記載と同じ方法
及び樹脂を使用し、適当なアミノ酸で置換して、N−(
アルファ)−モルフォリノカルボニル−D −4−1,
Q −Phe−D−Trp−8er−Tyr−D−Tr
p−Leu−Arg−Pro−D−AIaNH2とN−
(アルファ)−モルフォリノカルボニル−4−F −P
he−Trp −5ar−Tyr−D−Trp −Lc
u−Arg−Pro−D−AlaNH2を得ることがで
きる。
−C11−Phe−D−’rrp−3cr−Tyr −
D−Trp−Lcu−Arg−Pro−D−AlaNH
2及びN−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−4
−F−Phe−Trp−8er−Tyr−DTrp−L
eu−Arg−Pro−D−AIaNH2丈施例12記
流側方法を使用するが、塩酸フェニルアラニンメチルエ
ステルの代りに塩酸D−4−cj?−フェニルアラニン
メチルエステルと塩酸4−F−フェニルアラニンメチル
エステルを使用し、それぞれN−(アルファ)−モルフ
ォリノカルボニル−D−4−CI−フェニルアラニンと
N−(アルファ)−モルフォリノカルボニル−4−F−
フェニルアラニンを臀た。実施例24に記載と同じ方法
及び樹脂を使用し、適当なアミノ酸で置換して、N−(
アルファ)−モルフォリノカルボニル−D −4−1,
Q −Phe−D−Trp−8er−Tyr−D−Tr
p−Leu−Arg−Pro−D−AIaNH2とN−
(アルファ)−モルフォリノカルボニル−4−F −P
he−Trp −5ar−Tyr−D−Trp −Lc
u−Arg−Pro−D−AlaNH2を得ることがで
きる。
実施例35
N−C3−(4−イミダゾリル)プロピオニル〕−Tr
p−Ser−Tyr−D−Trp−Lcu−Arg −
P roN HE t ([il) 実施例1に記載と同様のプロトコールを使用し樹脂BO
C−Trp(N−フォルミル) −3et(OBzl)
−Tyr −(O−2−B r−CBZ) −D−T
rp−(N−フォルミル) −[,6u−Arg(To
s) −Pro−0−樹脂を合成し、3− (N−Ia
+−BOC−4−イミダゾリル)−プロピオン酸にカッ
プリングを行った。ペプチドを樹脂から切り離し、後処
理操作を行い、HPLCで精製し、N−(3−(4−イ
ミダゾリル)プロピオニル〕T rp −S cr −
Tyr −D −T rp −L cu −A rg
−P r。
p−Ser−Tyr−D−Trp−Lcu−Arg −
P roN HE t ([il) 実施例1に記載と同様のプロトコールを使用し樹脂BO
C−Trp(N−フォルミル) −3et(OBzl)
−Tyr −(O−2−B r−CBZ) −D−T
rp−(N−フォルミル) −[,6u−Arg(To
s) −Pro−0−樹脂を合成し、3− (N−Ia
+−BOC−4−イミダゾリル)−プロピオン酸にカッ
プリングを行った。ペプチドを樹脂から切り離し、後処
理操作を行い、HPLCで精製し、N−(3−(4−イ
ミダゾリル)プロピオニル〕T rp −S cr −
Tyr −D −T rp −L cu −A rg
−P r。
NHE tを得た。化合物をR,−24,7分で溶離し
た;Fab質瓜分析m/e 1156 (M+H) ”
HAA分Fr : 1.I Pro、 1.OA
rg、 1.1Leu、 1.2Trp。
た;Fab質瓜分析m/e 1156 (M+H) ”
HAA分Fr : 1.I Pro、 1.OA
rg、 1.1Leu、 1.2Trp。
0.9 Tyr、 0.5Sar。
実施例3B
実施例35に記載と同様の手順を使用し、適当なアミノ
酸と酸で置換し下記の化合物を合成し、HPLCで精製
しそれらの三フッ化酢酸塩として分析・同定した: (3−9)[N−シンナモイル−Trp3−D −Tr
p −Pro−NHEt)LHRH(62)、RT−
18,56分;Fab質量分析l1le 1164(M
十H) ;AA分析: 1.0Pro、 1.
IArg、 1.0Leu、 1.0Trp、
1.0Tyr、 0.8Ser。
酸と酸で置換し下記の化合物を合成し、HPLCで精製
しそれらの三フッ化酢酸塩として分析・同定した: (3−9)[N−シンナモイル−Trp3−D −Tr
p −Pro−NHEt)LHRH(62)、RT−
18,56分;Fab質量分析l1le 1164(M
十H) ;AA分析: 1.0Pro、 1.
IArg、 1.0Leu、 1.0Trp、
1.0Tyr、 0.8Ser。
(3−9)(N−シンナモイル−T、p3−p−Lcu
−Pro9−NHEt〕LHRH(83)、R−8
,87分;Fab質量分析ale 11091(十H)
;AA分析: 1.0Pro、 0.9Ar
g、 2.0Leu、 1.0Tyr、 0.6
Ser、 0.5Trp。
−Pro9−NHEt〕LHRH(83)、R−8
,87分;Fab質量分析ale 11091(十H)
;AA分析: 1.0Pro、 0.9Ar
g、 2.0Leu、 1.0Tyr、 0.6
Ser、 0.5Trp。
(3−9) (N −((バラ−ジメチルアミノ)シン
ナモイル) −Trp” −D−Lcu6−Pro9N
HE t)LHRH(84)、RT−12,25分;F
ab質量分析tile 1134(M十H) ;
AA分析:1.IPro、 1.3Arg、 2.
1Leu、 0.8Tyr、 0.5Ser。
ナモイル) −Trp” −D−Lcu6−Pro9N
HE t)LHRH(84)、RT−12,25分;F
ab質量分析tile 1134(M十H) ;
AA分析:1.IPro、 1.3Arg、 2.
1Leu、 0.8Tyr、 0.5Ser。
0.3 Trp。
(3−9) (N−(3−フェニルプロピオニル)−T
rp3−D−Trp6−Pro9−NHE t)LHR
H(85)、R,−7,0分;Fab質量分析w/e+
186 (M十H) ; AA分析:1.[lP r
o、 1.OA rg。
rp3−D−Trp6−Pro9−NHE t)LHR
H(85)、R,−7,0分;Fab質量分析w/e+
186 (M十H) ; AA分析:1.[lP r
o、 1.OA rg。
1.0 Leu、 1.9Trp、 1.3Ty
r、 0.7Ser。
r、 0.7Ser。
(3−9) (N−(3−フェニルプロピオニル)−T
rp3−D−Lcu6−Pro9−NHE t〕LHR
H(8G)、RT−13,28分;Fab質量分析al
e 1093 (M+H) ; AA分析:1.OP
ro、 1.0Arg、 2.0Leu、 1
.0Tyr、 0.8Ser、 0.7Trp。
rp3−D−Lcu6−Pro9−NHE t〕LHR
H(8G)、RT−13,28分;Fab質量分析al
e 1093 (M+H) ; AA分析:1.OP
ro、 1.0Arg、 2.0Leu、 1
.0Tyr、 0.8Ser、 0.7Trp。
(3−9)(N−(フェニルアセチル) −Trp3D
−Trp6−Pro9−NHE t)LHRH(67)
。
−Trp6−Pro9−NHE t)LHRH(67)
。
RT−37,5分;Fab質量分析m/c 1079
(M十H)”、AA分析: 1.0Pro、 0.
9Arg、 1.1Leu、 1.2Trp、
0.9Tyr、 0.6Ser。
(M十H)”、AA分析: 1.0Pro、 0.
9Arg、 1.1Leu、 1.2Trp、
0.9Tyr、 0.6Ser。
(3−9)(N−(フェニルアセチル) −Trp3D
−Lcu6−Pro9−NHE t)LHRH(O8)
。
−Lcu6−Pro9−NHE t)LHRH(O8)
。
RT−18,34分;Fab質量分析m/c 1079
(M+H)”;AA分析:1.0Pro、 1.
0Arg、 2.1Leu。
(M+H)”;AA分析:1.0Pro、 1.
0Arg、 2.1Leu。
0.9 Tyr、 0.7Ser、 0.7Trp
0実施例37 N −(5,8−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−オ
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジンアセチル
) −Trp−8er−Tyr−D−Trp−Leu−
Arg−ProNHE t 5.6−シヒドロー5.5−ヅメ。チルー2−オキソー
3−フェニル−1−(2H)−ピラジン酢酸を実施例3
12賊の方法に従って合或し、これを実施例1記載の方
法とプロトコールに従ってBOC−Trp−(N−イン
ドール−フォルミル) −5er(OBzl) −Ty
r (O−2−B r−CBZ) −D−Trp−(N
−インドール−フォルミル) −Leu−Arg (T
os) −Pro−0−樹脂にカップリングすることが
できる。エチルアミンで樹脂からペプチドを切り離し、
HFで保護基を除去、回収(vork up)及びHP
LC精製後N −(5,6−シヒドロー5,5−ジメチ
ル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジ
ンアセチル) −Trp−8er−Tyr−D−Trp
−Leu−Arg−ProNHE tが得られる。
0実施例37 N −(5,8−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−オ
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジンアセチル
) −Trp−8er−Tyr−D−Trp−Leu−
Arg−ProNHE t 5.6−シヒドロー5.5−ヅメ。チルー2−オキソー
3−フェニル−1−(2H)−ピラジン酢酸を実施例3
12賊の方法に従って合或し、これを実施例1記載の方
法とプロトコールに従ってBOC−Trp−(N−イン
ドール−フォルミル) −5er(OBzl) −Ty
r (O−2−B r−CBZ) −D−Trp−(N
−インドール−フォルミル) −Leu−Arg (T
os) −Pro−0−樹脂にカップリングすることが
できる。エチルアミンで樹脂からペプチドを切り離し、
HFで保護基を除去、回収(vork up)及びHP
LC精製後N −(5,6−シヒドロー5,5−ジメチ
ル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジ
ンアセチル) −Trp−8er−Tyr−D−Trp
−Leu−Arg−ProNHE tが得られる。
実施例38
N −(5,8−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−オ
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジンアセチル
−Trp−8er−Tyr−D −2−NalLcu−
2−NalLcu−Ar!aNH25,6−シヒドロー
5,5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(
2H)−ピラジン酢酸を実施例31記載の方法に従って
合成し、これを実施例24記載と同じ手順を使用してB
OC−Trp(N−フォルミル) −5er (OBz
l) −Tyr (O−2−Br−CBZ) −D −
2−Nal−2−Nal−Leu−Ar −Pro−D
−Ala−NH−樹脂(4−メチル−ベンズヒドリルア
ミン樹脂)にカップリングすることができる。ペプチド
と保3基をHFで樹脂から切り離す。回収及びHPLC
精製によりN−(5,6−シヒドロー5.5−ジメチル
−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン
アセチル)−Trp−3cr−Tyr−D −2−2−
Nal−Leu−Ar ro D −A Ia!”J
H2が得られる。
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジンアセチル
−Trp−8er−Tyr−D −2−NalLcu−
2−NalLcu−Ar!aNH25,6−シヒドロー
5,5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(
2H)−ピラジン酢酸を実施例31記載の方法に従って
合成し、これを実施例24記載と同じ手順を使用してB
OC−Trp(N−フォルミル) −5er (OBz
l) −Tyr (O−2−Br−CBZ) −D −
2−Nal−2−Nal−Leu−Ar −Pro−D
−Ala−NH−樹脂(4−メチル−ベンズヒドリルア
ミン樹脂)にカップリングすることができる。ペプチド
と保3基をHFで樹脂から切り離す。回収及びHPLC
精製によりN−(5,6−シヒドロー5.5−ジメチル
−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン
アセチル)−Trp−3cr−Tyr−D −2−2−
Nal−Leu−Ar ro D −A Ia!”J
H2が得られる。
実施例39
N −(5,6−シヒドロー5,5−ジメチル−2−オ
キソ−5−(バラーCII−フェニル)−1−(2H)
−ピラジンアセチル−T rp −S er −T y
r−D−Trp−Leu−Arg−Pro−D−Ala
NH2及びN −(5,6−シヒドロー5,5−ジメチ
ル−2−オキソ−5−(バラーF−フェニル)−1−(
2H)−ピラジンアセチル−Trp−SOr−Tyr−
D−Trp−Leu−Arg−Pro−D −A l
a N H2 実施例31に記載の方法を使用するが、メチルベンゾイ
ルギ酸エステルをメチル(バラ−クロロ)ベンゾイルギ
酸エステル及びメチル(バラ−フルオロ)ベンゾイルギ
酸エステルに代えるとそれぞれ5.6−シヒドロー5.
5−ジメチル−2−オキソ−5−(バラ−クロロ)フェ
ニル−1−(2H) −ピラジン酢酸と5,6−シヒド
ロー5.5−ジメチル−2−オキソ−5−(バラ−フル
オロ)−フェニル−1−(2H)−ピラジン酢酸が得ら
れる。これらの酸は実施例24の手順に従って別々にB
OC−Trp−(N−フォルミル) −3er (OB
zl) −Tyr (O−2−B r−CBZ) −D
−Trl)−(N−フォルミル) −Lcu−Arg
(Tos) −Pro−DAla−NH−樹脂にカップ
リングすることができる。ペプチドと保護基をHFで切
り離す。回収し、HPLCで精製するとそれぞれN −
(5,6−シヒドロー5.5−ジメチル−2−オキソ−
5−(バラ−C9−フェニル’)−1−(2H)−ピラ
ジンアセチル) −Trp−3cr−Tyr−D−Tr
p−Leu −Arg −P ro −D −A la
N H2とN −(5,8−−ジヒドロ−5,5−ジメ
チル−2−オキソ−5−(バラーF−フェニル)−1−
(2H)−ピラジンアセチル)−Trp−Ser −T
yr−D−Trp−Leu−Arg −P ro−D
A l a N H2が得られる。
キソ−5−(バラーCII−フェニル)−1−(2H)
−ピラジンアセチル−T rp −S er −T y
r−D−Trp−Leu−Arg−Pro−D−Ala
NH2及びN −(5,6−シヒドロー5,5−ジメチ
ル−2−オキソ−5−(バラーF−フェニル)−1−(
2H)−ピラジンアセチル−Trp−SOr−Tyr−
D−Trp−Leu−Arg−Pro−D −A l
a N H2 実施例31に記載の方法を使用するが、メチルベンゾイ
ルギ酸エステルをメチル(バラ−クロロ)ベンゾイルギ
酸エステル及びメチル(バラ−フルオロ)ベンゾイルギ
酸エステルに代えるとそれぞれ5.6−シヒドロー5.
5−ジメチル−2−オキソ−5−(バラ−クロロ)フェ
ニル−1−(2H) −ピラジン酢酸と5,6−シヒド
ロー5.5−ジメチル−2−オキソ−5−(バラ−フル
オロ)−フェニル−1−(2H)−ピラジン酢酸が得ら
れる。これらの酸は実施例24の手順に従って別々にB
OC−Trp−(N−フォルミル) −3er (OB
zl) −Tyr (O−2−B r−CBZ) −D
−Trl)−(N−フォルミル) −Lcu−Arg
(Tos) −Pro−DAla−NH−樹脂にカップ
リングすることができる。ペプチドと保護基をHFで切
り離す。回収し、HPLCで精製するとそれぞれN −
(5,6−シヒドロー5.5−ジメチル−2−オキソ−
5−(バラ−C9−フェニル’)−1−(2H)−ピラ
ジンアセチル) −Trp−3cr−Tyr−D−Tr
p−Leu −Arg −P ro −D −A la
N H2とN −(5,8−−ジヒドロ−5,5−ジメ
チル−2−オキソ−5−(バラーF−フェニル)−1−
(2H)−ピラジンアセチル)−Trp−Ser −T
yr−D−Trp−Leu−Arg −P ro−D
A l a N H2が得られる。
実施例4O
N−(3−(5−イミダゾリル)プロピオニル)−Hl
s−Trp −5er−Tyr−D−Trp −Leu
−Arg−Pro−NHE t (89)実施例31
記載と同じ方法を使用するが、l、2゜3及び6位をそ
れぞれ3− (N−BOC−5−イミダゾリル〕プロピ
オン酸、N−BOC−Hls(N−1g+−CBZ)
、N−BOC−Trp(N−インドール−フォルミル)
、及びN−BOC−D−Trp(N−インドール−フォ
ルミル)で置換し、回収及びHPLCによる精製の後、
N−(3−(5−イミダゾリル)−プロピオニル) −
、His −T rp −3cr−Tyr−D−Trp
−Lcu−Arg −Pro −NHEtが得られた
。−化合物をRT−23,20分で溶離した。FAB質
量分析II/e 1293(M+H) ” ;アミノ酸
(AA)分析: 1.OPro、 1.0 Arg。
s−Trp −5er−Tyr−D−Trp −Leu
−Arg−Pro−NHE t (89)実施例31
記載と同じ方法を使用するが、l、2゜3及び6位をそ
れぞれ3− (N−BOC−5−イミダゾリル〕プロピ
オン酸、N−BOC−Hls(N−1g+−CBZ)
、N−BOC−Trp(N−インドール−フォルミル)
、及びN−BOC−D−Trp(N−インドール−フォ
ルミル)で置換し、回収及びHPLCによる精製の後、
N−(3−(5−イミダゾリル)−プロピオニル) −
、His −T rp −3cr−Tyr−D−Trp
−Lcu−Arg −Pro −NHEtが得られた
。−化合物をRT−23,20分で溶離した。FAB質
量分析II/e 1293(M+H) ” ;アミノ酸
(AA)分析: 1.OPro、 1.0 Arg。
1.1 Lcu、 1.2 Trp、 1.OT
yr、 0.5 Set。
yr、 0.5 Set。
火砲例41
実施例40記載と同じ手順を使用し、適当な酸とアミノ
酸で置換することにより下記の化合物を調製することが
できる: N −(3−フェニルプロピオニル)−ヒスチジル−ト
リブチル−セリル−チロシル−〇−チロシルーロイシル
ーアルギニル−プロリルエチルアミド。
酸で置換することにより下記の化合物を調製することが
できる: N −(3−フェニルプロピオニル)−ヒスチジル−ト
リブチル−セリル−チロシル−〇−チロシルーロイシル
ーアルギニル−プロリルエチルアミド。
N−(3−(4−クロロフェニル)フロピオニル〕−ヒ
スチジルートリブチル−セリル−チロシル−D−トリブ
チル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
スチジルートリブチル−セリル−チロシル−D−トリブ
チル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
N −(4−フルオロフェニルアセチル)−D−フェニ
ルアラニル−D−)リプチル−セリル−チロシル−D−
2−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ル−エチルアミド。
ルアラニル−D−)リプチル−セリル−チロシル−D−
2−ナフチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ル−エチルアミド。
N−(1−ナフチルアセチル)−D−ヒスチジル−〇−
トリブチルーセリルーチロシル−〇−チロシルーロイシ
ルーアルギニル−プロリルエチルアミ ド。
トリブチルーセリルーチロシル−〇−チロシルーロイシ
ルーアルギニル−プロリルエチルアミ ド。
N−(3−(2−ナフチル)プロピオニル〕−ヒスチジ
ルートリブチル−セリル−チロシル−D〜トリブチル−
ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
ルートリブチル−セリル−チロシル−D〜トリブチル−
ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
N−(3−ニコチノイル)−D−フェニルアラニル−D
−トリブチル−セリル−チロシル−〇−チロシルーロイ
シルーアルギニル−プロリルエチルアミド。
−トリブチル−セリル−チロシル−〇−チロシルーロイ
シルーアルギニル−プロリルエチルアミド。
実施例42
実施例38記載と同様の樹脂と手順を使用して適当なア
ミノ酸と酸で置換することにより、下記の化合物を調製
することができる: N−(3−(4−クロロフェニル)プロヒオニル〕−ヒ
スチジルートリブチル−セリル−チロシル−D−2−ナ
フチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル−D
−アラニルアミド。
ミノ酸と酸で置換することにより、下記の化合物を調製
することができる: N−(3−(4−クロロフェニル)プロヒオニル〕−ヒ
スチジルートリブチル−セリル−チロシル−D−2−ナ
フチルアラニル−ロイシル−アルギニル−プロリル−D
−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−フェニルアラニル−D−トリブチル−セリル−チロ
シル−D−)リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ル−〇−アラニルアミド。
D−フェニルアラニル−D−トリブチル−セリル−チロ
シル−D−)リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリ
ル−〇−アラニルアミド。
N−(3−(1−ナフチルアセチル) ] −D−4−
cII−フェニルアラニル−D−トリブチル−セリル−
チロシル−D−チロシル−ロイシル−アルギニル−プロ
リル−D−アラニルアミド。
cII−フェニルアラニル−D−トリブチル−セリル−
チロシル−D−チロシル−ロイシル−アルギニル−プロ
リル−D−アラニルアミド。
N−(3−ニコチノイル)−フェニルアラニル−トリブ
チル−セリル−チロシル−D−セリル−ロイシル−アル
ギニル−プロリルエチルアミド。
チル−セリル−チロシル−D−セリル−ロイシル−アル
ギニル−プロリルエチルアミド。
実施P143
実施例41に記載の方法を使用し、適当な酸で置換する
のであるが、実施例3に記載したように、酸またはアミ
ノ酸−(C−末端に関して)先行するN−メチル−アミ
ノ酸に結合することになっている−のDMF溶液に0.
1%の4−ジメチルアミノピリジンを添加すると、下記
の化合物が合成される: N−[3−(4−クロロフェニル)フロヒオニル〕−N
−メチル−フェニルアラニル−トリブチル−セリル−チ
ロシル−D−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド。
のであるが、実施例3に記載したように、酸またはアミ
ノ酸−(C−末端に関して)先行するN−メチル−アミ
ノ酸に結合することになっている−のDMF溶液に0.
1%の4−ジメチルアミノピリジンを添加すると、下記
の化合物が合成される: N−[3−(4−クロロフェニル)フロヒオニル〕−N
−メチル−フェニルアラニル−トリブチル−セリル−チ
ロシル−D−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド。
N−[3−(2−ナフチル)プロピオニル]−N−メチ
ルーD−フェニルアラニル−D−1−リブチル−セリル
−N−メチル−チロシル−D−チロシル−ロイシル−ア
ルギニル−プロリルエチルアミド。
ルーD−フェニルアラニル−D−1−リブチル−セリル
−N−メチル−チロシル−D−チロシル−ロイシル−ア
ルギニル−プロリルエチルアミド。
N−[(4−クロロフェニル)アセチル〕−フェニルア
ラニルートリブチル−N−メチル−セリル−チロシル−
D−1−リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。
ラニルートリブチル−N−メチル−セリル−チロシル−
D−1−リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニルコー
トリブチル−セリル−N−メチル−チロシル−D−トリ
ブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド
。
トリブチル−セリル−N−メチル−チロシル−D−トリ
ブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド
。
実施例44
N−(シクロペンチルカルボニル)−Phe−Trp−
9er−Tyr−D−Arg−Leu−Arg −Pr
o−NHE t (70) 実施例1記載と同様の方法を使用するが、l。
9er−Tyr−D−Arg−Leu−Arg −Pr
o−NHE t (70) 実施例1記載と同様の方法を使用するが、l。
2.3及び6位をそれぞれ、シクロペンチルカルボン酸
、N−BOC−Phe、 N−BOC−Trp (N−
インドール−フォルミル)、及びN−BOC−N−D−
Arg (Tos)で置換し、前述の如く回収及びHP
LC精製してビス−トリフルオロ酢酸N−シクロベンチ
ルーカルボニル−Phe−Trp−Scr−Tyr−D
−Arg−Leu−Arg−Pr。
、N−BOC−Phe、 N−BOC−Trp (N−
インドール−フォルミル)、及びN−BOC−N−D−
Arg (Tos)で置換し、前述の如く回収及びHP
LC精製してビス−トリフルオロ酢酸N−シクロベンチ
ルーカルボニル−Phe−Trp−Scr−Tyr−D
−Arg−Leu−Arg−Pr。
NHEtが得られた。化合物をRT−28,2分で溶離
した。FAB質量スペクトルlee 1247(M十H
)”、AA分析:1.0Pro、 !、、9 Arg、
1.0 Leu。
した。FAB質量スペクトルlee 1247(M十H
)”、AA分析:1.0Pro、 !、、9 Arg、
1.0 Leu。
1、OTyr、 0.4 Ser、 0.8 Trp、
1.OPhe。
1.OPhe。
実施例45
N −(5,13−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−
オキソ−3−フェニル−!−(2H)−ピラジンアセチ
ル) −His−Trp−Ser−Lys−D−Trp
−Leu−Arg−ProNHE t (71)実施例
1に記載と同様の方法を用いるが、■、2゜3.5及び
6位をそれぞれ5,6−シヒドロー5.5−ジメチル−
2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン−
酢酸(実施例31記載) 、N−BOC−His (N
−1*−CBZ) 、N−BOC−Trp(N−インド
ール−フォルミル) 、N−BOC−Lys(N−イプ
シロン−CBZ)及びN−BOC−D−Trp(N−イ
ンドール−フォルミル)で置換し、回収及びHPLC精
製後、N −(5,6−シヒドロー5.5−ジヒドロ−
5,5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(
2H)−ピラジンアセチル) −Hls−Trp−3c
r−Lys−D−Trp −Leu−Arg−ProN
HE tをビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。化合
物をR,−34,4分で溶離した。FAB質量スペクト
ルfll/e 1378(M+H) ;AA分析:
1.I Pro、 1.2 Arg、 1.1Lcu
、 1.57rp、 0.9 Lys、 0.8 Se
r、 1.0 Hls。
オキソ−3−フェニル−!−(2H)−ピラジンアセチ
ル) −His−Trp−Ser−Lys−D−Trp
−Leu−Arg−ProNHE t (71)実施例
1に記載と同様の方法を用いるが、■、2゜3.5及び
6位をそれぞれ5,6−シヒドロー5.5−ジメチル−
2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン−
酢酸(実施例31記載) 、N−BOC−His (N
−1*−CBZ) 、N−BOC−Trp(N−インド
ール−フォルミル) 、N−BOC−Lys(N−イプ
シロン−CBZ)及びN−BOC−D−Trp(N−イ
ンドール−フォルミル)で置換し、回収及びHPLC精
製後、N −(5,6−シヒドロー5.5−ジヒドロ−
5,5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(
2H)−ピラジンアセチル) −Hls−Trp−3c
r−Lys−D−Trp −Leu−Arg−ProN
HE tをビス−トリフルオロ酢酸塩として得た。化合
物をR,−34,4分で溶離した。FAB質量スペクト
ルfll/e 1378(M+H) ;AA分析:
1.I Pro、 1.2 Arg、 1.1Lcu
、 1.57rp、 0.9 Lys、 0.8 Se
r、 1.0 Hls。
実施例46
N−アセチル−Phe−Trp−Ser−Tyr−D
−Trp −Leu−Arg −ProNHE t (
72)実施例43記載と同様の方法を使用するが、シク
ロペンチルカルボン酸の代りに酢酸を使用し、またN−
BOC−D−Arg (Tos)の代りにN−BOC−
D−Trp(N−インドール−フォルミルを使用し、回
収及びHPLC精製後、N−アセチル−Phe−Trp
−5er−Tyr−D−Trp −Leu −Arg
−P roN HE tをトリフルオロ酢酸塩として
得た。化合物をRT−20分で溶離した; FAB質瓜
スペクトルm/c 1223(M十H) ; AA
/I′JFFr:1、OPro、 1.OArg、
1.OLcu、 1.2 Trp、 0.9Ty
r、 0.5 Scr、 0.7 Phe。
−Trp −Leu−Arg −ProNHE t (
72)実施例43記載と同様の方法を使用するが、シク
ロペンチルカルボン酸の代りに酢酸を使用し、またN−
BOC−D−Arg (Tos)の代りにN−BOC−
D−Trp(N−インドール−フォルミルを使用し、回
収及びHPLC精製後、N−アセチル−Phe−Trp
−5er−Tyr−D−Trp −Leu −Arg
−P roN HE tをトリフルオロ酢酸塩として
得た。化合物をRT−20分で溶離した; FAB質瓜
スペクトルm/c 1223(M十H) ; AA
/I′JFFr:1、OPro、 1.OArg、
1.OLcu、 1.2 Trp、 0.9Ty
r、 0.5 Scr、 0.7 Phe。
実施例47
N−アセチル−D−Phe−N−Me −1−Nal−
Scr−N−Me−T1−Nal−Ser4−N−−A
rg−ProNHEt 実施例43記載の方法を使用し、下記の位置を下記の酸
とアミノ酸で置換する: 1位を酢酸、2位をDMF中
0.1%4−ジメチルアミノピリジン含有BOC−D−
Pheで、3位をB OC−N −M e−1−Nal
で、4位をDMF中0.1%4−ジメチルアミノピリジ
ン含有B OC−Scr (OBzl)で、5位をBO
C−N−Me−Tyr(O−2,6−ジーC1−Bzり
で、6位をBOC−D−Trp(N −インドール−フ
ォルミル)で、7位をBOC−Leuで、さらに8位を
B OC−Arg (Tos)で置換する。
Scr−N−Me−T1−Nal−Ser4−N−−A
rg−ProNHEt 実施例43記載の方法を使用し、下記の位置を下記の酸
とアミノ酸で置換する: 1位を酢酸、2位をDMF中
0.1%4−ジメチルアミノピリジン含有BOC−D−
Pheで、3位をB OC−N −M e−1−Nal
で、4位をDMF中0.1%4−ジメチルアミノピリジ
ン含有B OC−Scr (OBzl)で、5位をBO
C−N−Me−Tyr(O−2,6−ジーC1−Bzり
で、6位をBOC−D−Trp(N −インドール−フ
ォルミル)で、7位をBOC−Leuで、さらに8位を
B OC−Arg (Tos)で置換する。
続いて回収及びHPLC粘製後N−アセチル−D−フェ
ニルアラニル−N−メチル−1−ナフチルアラニル−セ
リル−N−メチル−チロシル−D−トリブチルーロイシ
ルーアルギニルーブロリルエチルアミドを得ることがで
きる。
ニルアラニル−N−メチル−1−ナフチルアラニル−セ
リル−N−メチル−チロシル−D−トリブチルーロイシ
ルーアルギニルーブロリルエチルアミドを得ることがで
きる。
実施例48
N−シクロペンチルカルボニル−4−CR−D−Phe
−Trp−N−Me−5er−Tyr−D −Trp−
Leu−Arg−ProNHE を実施例47に記載の
方法を使用し、適当な酸とアミノ酸で置換するのである
が、BOC−N−Me−Scrとの連結前、3位に対す
るBOC−D−Trp(N−インドール−フォルミル)
のDMF溶液にのみ0.1%4−ジメチルアミノピリジ
ンを加える。続いて回収及びHPLC精製後、シクロペ
ンチルカルボニル−D−4−CN−フェニルアラニル−
D−トリブチル−N−メチル−セリル−チロシル−D−
トリブチル−ロイシル−プロリルエチルアミドが得られ
る。
−Trp−N−Me−5er−Tyr−D −Trp−
Leu−Arg−ProNHE を実施例47に記載の
方法を使用し、適当な酸とアミノ酸で置換するのである
が、BOC−N−Me−Scrとの連結前、3位に対す
るBOC−D−Trp(N−インドール−フォルミル)
のDMF溶液にのみ0.1%4−ジメチルアミノピリジ
ンを加える。続いて回収及びHPLC精製後、シクロペ
ンチルカルボニル−D−4−CN−フェニルアラニル−
D−トリブチル−N−メチル−セリル−チロシル−D−
トリブチル−ロイシル−プロリルエチルアミドが得られ
る。
実施例49
N −(3−(4−CD−フェニル)プロピオニル)−
D−Trp−5er−N−Me−Tyr−D−Trp−
Lcu−N−Me−Arg−ProNHE を実施例4
8に記載の方法を使用し、適当な酸とアミノ酸で置換す
るのであるが、連結の前4位のBOC−3er (OB
zl)と7位のBOC−Leuの両DMF溶戒にのみ0
.1%4−ジメチルアミノピリジンを加え、続いて回収
及びHPLC精製後、N−(3−(4−Cl3−フェニ
ル)プロピオニル)−り一トリブチルーセリルーN−メ
チル−チロシル−D−トリブチル−ロイシル−N−メチ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミドが得られる。
D−Trp−5er−N−Me−Tyr−D−Trp−
Lcu−N−Me−Arg−ProNHE を実施例4
8に記載の方法を使用し、適当な酸とアミノ酸で置換す
るのであるが、連結の前4位のBOC−3er (OB
zl)と7位のBOC−Leuの両DMF溶戒にのみ0
.1%4−ジメチルアミノピリジンを加え、続いて回収
及びHPLC精製後、N−(3−(4−Cl3−フェニ
ル)プロピオニル)−り一トリブチルーセリルーN−メ
チル−チロシル−D−トリブチル−ロイシル−N−メチ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミドが得られる。
実施例5O
N −(3−(4−F−フェニル)プロピオニル)−D
−Trp−Ser4−N−Me−Tyr−D−Trp
−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2実施例2
4に記載と同様の方法を使用し、適当な酸とアミノ酸で
置換するのであるが、BOC−N−Me−Tyr (O
−2,6−ジ−C11−Bzl)に結合する前、BOC
−Ser4 (OBzl)のDMF溶液に0.1%4−
ジメチルアミノピリジンを加え、回収及びHPLC精製
後N−(3−(4〜F−フェニル)プロピオニル)−D
−トリブチル−セリル−N−メチルーチロシルーD−ト
リブチル−ロイシル−アルギニル−プロリル−D−アラ
ニルアミドが得られる。
−Trp−Ser4−N−Me−Tyr−D−Trp
−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2実施例2
4に記載と同様の方法を使用し、適当な酸とアミノ酸で
置換するのであるが、BOC−N−Me−Tyr (O
−2,6−ジ−C11−Bzl)に結合する前、BOC
−Ser4 (OBzl)のDMF溶液に0.1%4−
ジメチルアミノピリジンを加え、回収及びHPLC精製
後N−(3−(4〜F−フェニル)プロピオニル)−D
−トリブチル−セリル−N−メチルーチロシルーD−ト
リブチル−ロイシル−アルギニル−プロリル−D−アラ
ニルアミドが得られる。
実施例51
N −(3−(4−CN−フェニル)プロピオニル)−
1−Nal−N−Me−5er−Tyr−D−Trp−
Lcu−Arg−Pr1−Nal−N−実施例24に記
載と同様の方法を使用するのであるが、BOC−8ar
−NH−樹脂(4−メチル−ベンズヒドリルアミン樹脂
)から出発し、適当な酸とアミノ酸で置換し、BOC−
N−Me −3cr(OBzl)に結合する前BOC−
1−NalのDMF溶液に0.1%4−ジメチルアミノ
ピリジンを加え、続いて回収及びHPLC精製後、N−
(3−(4−Cp−フェニル)プロピオニル)−1−ナ
フチルアラニル−N−メチル−セリル−チロシル−D−
トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリル−サルコ
シルアミドが得られる。
1−Nal−N−Me−5er−Tyr−D−Trp−
Lcu−Arg−Pr1−Nal−N−実施例24に記
載と同様の方法を使用するのであるが、BOC−8ar
−NH−樹脂(4−メチル−ベンズヒドリルアミン樹脂
)から出発し、適当な酸とアミノ酸で置換し、BOC−
N−Me −3cr(OBzl)に結合する前BOC−
1−NalのDMF溶液に0.1%4−ジメチルアミノ
ピリジンを加え、続いて回収及びHPLC精製後、N−
(3−(4−Cp−フェニル)プロピオニル)−1−ナ
フチルアラニル−N−メチル−セリル−チロシル−D−
トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリル−サルコ
シルアミドが得られる。
実施例52
実施例35に記載と同様の方法を使用し、適当な酸とア
ミノ酸で置換して次の化合物が調製された。
ミノ酸で置換して次の化合物が調製された。
HPLC精製後それらのトリフルオロ酢酸塩として分析
された; (4−9)(N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)ア
ロ セチル)−Scr −D−Trp −Pro9NH
Et)LHRH(73)、RT−33,9分、FAB質
量スペクトルs/c 982(M+H) ; AA
分析: f、04P ro。
された; (4−9)(N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)ア
ロ セチル)−Scr −D−Trp −Pro9NH
Et)LHRH(73)、RT−33,9分、FAB質
量スペクトルs/c 982(M+H) ; AA
分析: f、04P ro。
1.1 Arg、 1.03Leu、 0.98Trp
、 0.93Tyr、 0.53S cr。
、 0.93Tyr、 0.53S cr。
(4−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)アセ
チル)−8cr −D−Trp −Pro9NHEt
)LHRH(74) 、 RT−38,53分、FA
B質量スペクトルale 984 (M+H) F
AA分析: 0.92Pro、 0.9 Arg、 !
、09Leu、 0.94Trp、 LOITyr。
チル)−8cr −D−Trp −Pro9NHEt
)LHRH(74) 、 RT−38,53分、FA
B質量スペクトルale 984 (M+H) F
AA分析: 0.92Pro、 0.9 Arg、 !
、09Leu、 0.94Trp、 LOITyr。
0.39Scr。
(4−9) (N−(3−(4−クロロフェニル)アセ
チル) −5et’ −D−Trp6−Pro9NHE
t)LHRH(75) 、 RT−37,22分、
FAB質量スペクトルs/c1000(M+H)
;AA分析: 1.10Pro、 1.05Arg、
0.99Leu、 0.9 Trp、 0.9
1Tyr。
チル) −5et’ −D−Trp6−Pro9NHE
t)LHRH(75) 、 RT−37,22分、
FAB質量スペクトルs/c1000(M+H)
;AA分析: 1.10Pro、 1.05Arg、
0.99Leu、 0.9 Trp、 0.9
1Tyr。
0.5 Ser。
(4−9) (N −(3−(4−ヒドロキシフェニル
)プロピオニル) −5ar’ −D−Trp6−Pr
o9NHE t)LHRH(76)、RT−34,37
分;FAB質量スペクトル−/c 998 (M十H)
;AA分析: 1.OPro、 1.I Arg
、 1.0 Leu、 0.7Trp、 0.9 Ty
r、 0.3 Ser。
)プロピオニル) −5ar’ −D−Trp6−Pr
o9NHE t)LHRH(76)、RT−34,37
分;FAB質量スペクトル−/c 998 (M十H)
;AA分析: 1.OPro、 1.I Arg
、 1.0 Leu、 0.7Trp、 0.9 Ty
r、 0.3 Ser。
(4−9) [:N−(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −Ser4’ −D−Trp6−Pr
o9NHE t)LHRH(77)、RT−41分、F
AB質瓜スペクトルale 99g (M+H)
; AA分析:1.0 Pro、 1.0 Arg
、 1.0 Leu、 1.0 Trp、 1
.0Tyr、 0.6 Ser。
プロピオニル) −Ser4’ −D−Trp6−Pr
o9NHE t)LHRH(77)、RT−41分、F
AB質瓜スペクトルale 99g (M+H)
; AA分析:1.0 Pro、 1.0 Arg
、 1.0 Leu、 1.0 Trp、 1
.0Tyr、 0.6 Ser。
(4−9)(N−(3−(4−メトキシフェニル)プロ
0ピオニル) −3er −D−Trp −Pro
9NHE t)LHRH(7g)、RT−39,82分
;FAB質量スペクトルa/c 11010(十H)
” ;AA分析: 1.OPro、 1.0 Arg
、 1.0 Leu、 0.9Trp、 1.OTy
r、 0.6 Ser。
9NHE t)LHRH(7g)、RT−39,82分
;FAB質量スペクトルa/c 11010(十H)
” ;AA分析: 1.OPro、 1.0 Arg
、 1.0 Leu、 0.9Trp、 1.OTy
r、 0.6 Ser。
(4−9)[N−(3−(4−トリフルオロメチルフェ
ニル)プロピオニル) −5er −D−TrpcP
ro NHE t)LHRH(79)、RT−44,
5分;FAB質量スペクトル−/e f04g(M+H
) ” ;AA分析: 1.0BPro、 1.06A
rg、 !、OLeu、 0.78Trp、 0.9
5Tyr、 0.93Ser。
ニル)プロピオニル) −5er −D−TrpcP
ro NHE t)LHRH(79)、RT−44,
5分;FAB質量スペクトル−/e f04g(M+H
) ” ;AA分析: 1.0BPro、 1.06A
rg、 !、OLeu、 0.78Trp、 0.9
5Tyr、 0.93Ser。
(4−9)(N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ル) −3er −D−Thla −Pro9NH
E t)B LHRH(80)、RT−39,7分、FAB質量スペ
クトルale 988 (M+H) ” ; AA分析
+1.0Pro。
ル) −3er −D−Thla −Pro9NH
E t)B LHRH(80)、RT−39,7分、FAB質量スペ
クトルale 988 (M+H) ” ; AA分析
+1.0Pro。
f、OArg、 1.0 Leu、 0.7 Th1
a 、 1.OTyr。
a 、 1.OTyr。
0.6 5ere
実施例53
N−((1−アダマンチル)アセチル)−8er−N−
Me−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−Pr。
Me−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−Pr。
NHEt(11)
実施例1紀載と同様の方法を使用し、l−ナフチルアセ
チルの代りに1−アダマンチルアセチルを、BOC−T
yr −(O−2−B r−Cbz)の代りにBOC−
N−Me−Tyr (O−2,8−ジーCD−Bzl)
を、BOC−D−Leuの代りにBOC−D−Trp(
N−インドール−フォルミル)を使用し、さらに結合の
前にBOC−8er(OBzl−)のDMF溶液に0.
1%の4−ジメチルアミノピリジンを加え、回収及びH
PLC精製を行い、前述と同じ条件を使用してN−(1
−アダマンチルアセチル) Ser−N−MeTyr−
D −Trp−Leu−Arg−Pro−NHE tの
トリフルオロ酢酸塩をRT−30,68分で溶離した。
チルの代りに1−アダマンチルアセチルを、BOC−T
yr −(O−2−B r−Cbz)の代りにBOC−
N−Me−Tyr (O−2,8−ジーCD−Bzl)
を、BOC−D−Leuの代りにBOC−D−Trp(
N−インドール−フォルミル)を使用し、さらに結合の
前にBOC−8er(OBzl−)のDMF溶液に0.
1%の4−ジメチルアミノピリジンを加え、回収及びH
PLC精製を行い、前述と同じ条件を使用してN−(1
−アダマンチルアセチル) Ser−N−MeTyr−
D −Trp−Leu−Arg−Pro−NHE tの
トリフルオロ酢酸塩をRT−30,68分で溶離した。
FAB質量スペクトルale 1口38(M+H)
;AA分析:0.99Pro、 1.1 Arg
、 1.0 Leu、 0.87Trp、 0
.44ore 実施例54 N−アセチル−1−Nal−Ser−Tyr−D −T
rp−Leu−Arg−ProNHE t (異性体A
)(82)及びN−アセチル−L−Nal−Scr −
Tyr−D−Trp−Leu−Arg−ProNHE
t(異性体B) (83) 実施例1に記載と同様の方法を用い、■−ナフチル酢酸
の代りにN−アセチル−D、 L−1−Nalを、また
BOC−D−Leuの代りにBOC−D−Trp(N−
インドール−フォルミル)を使用し、通常の仕上げ作業
を行って(3−9)[N−Ac−D、 L −1−Na
l −D−TrpB−Pro9NHEt)LHRHをラ
セミ体混合物として得た。
;AA分析:0.99Pro、 1.1 Arg
、 1.0 Leu、 0.87Trp、 0
.44ore 実施例54 N−アセチル−1−Nal−Ser−Tyr−D −T
rp−Leu−Arg−ProNHE t (異性体A
)(82)及びN−アセチル−L−Nal−Scr −
Tyr−D−Trp−Leu−Arg−ProNHE
t(異性体B) (83) 実施例1に記載と同様の方法を用い、■−ナフチル酢酸
の代りにN−アセチル−D、 L−1−Nalを、また
BOC−D−Leuの代りにBOC−D−Trp(N−
インドール−フォルミル)を使用し、通常の仕上げ作業
を行って(3−9)[N−Ac−D、 L −1−Na
l −D−TrpB−Pro9NHEt)LHRHをラ
セミ体混合物として得た。
2つの異性体をHPLCによって分離し、下記のものを
得た; (3−9) (N−A c −1−Nal3−
D−Trp6−Pro9NHE t)LHRH(82)
異性体A、RT−39.2分;FABl量スペクトルa
le1087 (M+H) ; AA分析: 1.0
4Pro、 1.1Arg、 1.02Leu、 1.
OTrp、 0.93Tyr、 0.38Ser;(3
−9) (N−Ac −1−Nal −D−TrpBP
ro NHE t) LHRHC83) Jt性体B
、 RT−40,2分、FAB質量スペクトルale
11087(+H) ;AA分析: 1.03Pr
o、 1.05Arg、 1.02Lcu、 1.I
Trp、 0.96Tyr、 0.71Scr。
得た; (3−9) (N−A c −1−Nal3−
D−Trp6−Pro9NHE t)LHRH(82)
異性体A、RT−39.2分;FABl量スペクトルa
le1087 (M+H) ; AA分析: 1.0
4Pro、 1.1Arg、 1.02Leu、 1.
OTrp、 0.93Tyr、 0.38Ser;(3
−9) (N−Ac −1−Nal −D−TrpBP
ro NHE t) LHRHC83) Jt性体B
、 RT−40,2分、FAB質量スペクトルale
11087(+H) ;AA分析: 1.03Pr
o、 1.05Arg、 1.02Lcu、 1.I
Trp、 0.96Tyr、 0.71Scr。
実施例55
N−アセチル−2−Nal− Ser −Tyr−D
−Trp−Leu−Arg−ProNHE t (84
)実施例1記載と同様の方法を用い、l−ナフチル酢酸
の代りにBOC−2−Nalを、またBOC−D−Lc
uの代りにBOC−D−Trp(N−インドール−フォ
ルミル)を使用し、その後説ブロッキングと合成の最後
にN−アセチル−イミダゾールで2度キャッピングを行
い、回収とHPLCによる精製の後(3−9) (N−
Ac −2−Nal3−D−Trp6−Pro9−NH
E t)LHRH(84)を得た: RT−39,5分
、FAB質量スペクトルl1101087 (M+H)
F AA分析: 0.99P ro、 1.04
Arg、 1.(14Lcu、 0.86Trp、 0
.98Tyr、 Q、51.Scr。
−Trp−Leu−Arg−ProNHE t (84
)実施例1記載と同様の方法を用い、l−ナフチル酢酸
の代りにBOC−2−Nalを、またBOC−D−Lc
uの代りにBOC−D−Trp(N−インドール−フォ
ルミル)を使用し、その後説ブロッキングと合成の最後
にN−アセチル−イミダゾールで2度キャッピングを行
い、回収とHPLCによる精製の後(3−9) (N−
Ac −2−Nal3−D−Trp6−Pro9−NH
E t)LHRH(84)を得た: RT−39,5分
、FAB質量スペクトルl1101087 (M+H)
F AA分析: 0.99P ro、 1.04
Arg、 1.(14Lcu、 0.86Trp、 0
.98Tyr、 Q、51.Scr。
実施例56
実施例35記載と同様の方法を用い、適当なアミノ酸と
酸で置換し、下記の化合物が合成され、HPLCで精製
を行い、それらのトリフルオロ酢酸塩として分析を行っ
た: (3−9) (N−(3−(4−クロロフェニル)プロ
3.6 ピオニル) −D−Tri) −Pro9NHE
t)LHRH(85)、RT−44,6分、FAB質量
スペクトル−/c 1200(M+H) ” 、 AA
分析: 1.0 Pro。
酸で置換し、下記の化合物が合成され、HPLCで精製
を行い、それらのトリフルオロ酢酸塩として分析を行っ
た: (3−9) (N−(3−(4−クロロフェニル)プロ
3.6 ピオニル) −D−Tri) −Pro9NHE
t)LHRH(85)、RT−44,6分、FAB質量
スペクトル−/c 1200(M+H) ” 、 AA
分析: 1.0 Pro。
1.2 Arg、 1.0 Leu、 2.OT
rp、 1.OTyr、 0.5Ser。
rp、 1.OTyr、 0.5Ser。
(3−9) CN −(3−(4−クロロフェニル)プ
ロB ピオニル) −D−Tyr −D−Trp −Pr
o9NHE t)LHRH(86)、RT−44,16
分;FAB質量スペクトルale 1177(M+H)
” ;AA分析: 1.OPro、 0.9 Ar
g、 1.0 Leu+ 0.9Trp、 2.OT
yr、 0.8 Ser。
ロB ピオニル) −D−Tyr −D−Trp −Pr
o9NHE t)LHRH(86)、RT−44,16
分;FAB質量スペクトルale 1177(M+H)
” ;AA分析: 1.OPro、 0.9 Ar
g、 1.0 Leu+ 0.9Trp、 2.OT
yr、 0.8 Ser。
(3−9) (N −(3−(4−クロロフェニル)プ
ロピオニル)−Tyr −D−Trp −Pro9
NHEt)LHRH(87)、RT−40,18分、F
AB質量スペクトルg+/e 1177(M+H) ”
; AA分析1.1 Pro。
ロピオニル)−Tyr −D−Trp −Pro9
NHEt)LHRH(87)、RT−40,18分、F
AB質量スペクトルg+/e 1177(M+H) ”
; AA分析1.1 Pro。
1、I Arg、 1.0 Leu、 0.6 Trp
、 1.9 Tyr、 0.BS Or。
、 1.9 Tyr、 0.BS Or。
(3−9) (N −(3−(2−フルオロフェニル)
プロ 0ピオニル) −Trp −D−Trp −Pro
9NHE t)LHRH(8g)、RT−45分; F
AB質量スペクトルts/e 1184(M + H)
; A A分析:1.0 Pro、 1.0
Arg、 1.OLcu、 1.5 Trp、
1.0Tyr、 0.3 Ser。
プロ 0ピオニル) −Trp −D−Trp −Pro
9NHE t)LHRH(8g)、RT−45分; F
AB質量スペクトルts/e 1184(M + H)
; A A分析:1.0 Pro、 1.0
Arg、 1.OLcu、 1.5 Trp、
1.0Tyr、 0.3 Ser。
(3−9) [N −(3−(3−フルオロフェニル)
ブ0ピオニル) −Trp −D−Trp’ −Pr
o9NHE t)LHRH(89)、RT−46J分;
FAB質量スペクトルn+/c 1184(M+H)
” ; AA分析:1、OPro、 1.I
Arg、 1.I Leu、 0.8 Trp
、 0.9Tyr、 0.8 5ere (3−9) (N −(3−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)3.6 プロピオニル) −D−Trp −Pro9NHE
t)LHRH(90)、RT−48,75分、FAB
質量スペクトル−/e 12G2(M十H) ” ;
AA分析:1.0Pro。
ブ0ピオニル) −Trp −D−Trp’ −Pr
o9NHE t)LHRH(89)、RT−46J分;
FAB質量スペクトルn+/c 1184(M+H)
” ; AA分析:1、OPro、 1.I
Arg、 1.I Leu、 0.8 Trp
、 0.9Tyr、 0.8 5ere (3−9) (N −(3−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)3.6 プロピオニル) −D−Trp −Pro9NHE
t)LHRH(90)、RT−48,75分、FAB
質量スペクトル−/e 12G2(M十H) ” ;
AA分析:1.0Pro。
!、I Arg、 1.OLeu、 1.4 Trp、
0.9 Tyr、 0.6ere (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp −Pro9NHE t
)3.6 LHRH(91)、RT−47,14分; FAB質量
スペクトルi/el184(M+H) ;AA分析:
1.0Pro。
0.9 Tyr、 0.6ere (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp −Pro9NHE t
)3.6 LHRH(91)、RT−47,14分; FAB質量
スペクトルi/el184(M+H) ;AA分析:
1.0Pro。
0.9 Arg、 1.0 Lcu、 1.8
Trp、 1.OTyr、 0.3Scr。
Trp、 1.OTyr、 0.3Scr。
(3−9) (N −(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル)−Trp3−D−Tyr6−Pro9N
HE t、l LHRH(92)、RT−41,34分
;FAB質量スペクトルm/a 1181(M+H)
” ;AA分析: 1.OPro、 1.2 Arg
、 1.0 Lcu、 1.ITrp、 2.OTy
r、 0.6 Ser。
プロピオニル)−Trp3−D−Tyr6−Pro9N
HE t、l LHRH(92)、RT−41,34分
;FAB質量スペクトルm/a 1181(M+H)
” ;AA分析: 1.OPro、 1.2 Arg
、 1.0 Lcu、 1.ITrp、 2.OTy
r、 0.6 Ser。
(3−9) (N −(a −(4−フルオロフェニル
)プロピオニル)−D−Tyr”6−Pro9NHE
t)LHRH(93)、RT−28,27分、FAB質
量スペクトルm/c 1139(M+H) ” ; A
A分析:1.0Pro。
)プロピオニル)−D−Tyr”6−Pro9NHE
t)LHRH(93)、RT−28,27分、FAB質
量スペクトルm/c 1139(M+H) ” ; A
A分析:1.0Pro。
1、I Arg、 1.OL、cu、 2.9 Tyr
、 0.45er0<3−9) (N −(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp3−
D −2−Nal6Pro NHE t)LHRH(
94)、RT−50,75分;FAB質量スペクトルm
/c 1195(M+H) ” :AAl))折:
1.0 Pro、 1.1 Arg、 1.0 Lcu
、 0.7Trp、 !、Q Tyr、 0.4
Ser。
、 0.45er0<3−9) (N −(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp3−
D −2−Nal6Pro NHE t)LHRH(
94)、RT−50,75分;FAB質量スペクトルm
/c 1195(M+H) ” :AAl))折:
1.0 Pro、 1.1 Arg、 1.0 Lcu
、 0.7Trp、 !、Q Tyr、 0.4
Ser。
(3−9) [N −(3−(4−メトキシフェニル)
プロ 0ピオニル) −Trp −D−Trp −Pro
9NHE tl LHRH(!15)、R,−4f1分
、FAB質量スペクトルts/a 11913(M十H
) ” ; AA分析:1.0 Pro、 1.
2 Arg、 1.OLeu、 1.OTyr、
1.7Trp、 0.5 Ser。
プロ 0ピオニル) −Trp −D−Trp −Pro
9NHE tl LHRH(!15)、R,−4f1分
、FAB質量スペクトルts/a 11913(M十H
) ” ; AA分析:1.0 Pro、 1.
2 Arg、 1.OLeu、 1.OTyr、
1.7Trp、 0.5 Ser。
(3−9)(N−(3−(4−)リフルオロメチルフェ
ニル)プロピオニル) −Trp −D−Trp6P
ro NHE t ) L HRH(9G) 、
RT −45,65分、FAB質瓜スペクトルl1le
1234(M+H) ” ;AA分析: 1.OPr
o、 1.I Arg、 1.0 Leu、 2.0T
rp、 1.OTyr、 0.5 Ser。
ニル)プロピオニル) −Trp −D−Trp6P
ro NHE t ) L HRH(9G) 、
RT −45,65分、FAB質瓜スペクトルl1le
1234(M+H) ” ;AA分析: 1.OPr
o、 1.I Arg、 1.0 Leu、 2.0T
rp、 1.OTyr、 0.5 Ser。
(3−9) [N−(3−(4−フルオロフェニル)ブ
ロピオニル)−Trp3−D−Trp6−Pro9NH
E t)LHRH(97)、RT−43,87分;FA
B質量スペクトルtp/a 1184(M + 11
) ;AA分Fr : 1.OPro、 1.1
Arg、 1.0 Leu、 2.2Trp、 1.
OTyr、 0.3 Ser。
ロピオニル)−Trp3−D−Trp6−Pro9NH
E t)LHRH(97)、RT−43,87分;FA
B質量スペクトルtp/a 1184(M + 11
) ;AA分Fr : 1.OPro、 1.1
Arg、 1.0 Leu、 2.2Trp、 1.
OTyr、 0.3 Ser。
(3−9)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロピ
オニル)−Trp3−D−Trp6−Pro9NHE
tゴLHRH(9g)、RT−49゜5分、FAB’i
量スペクトルm/c 1200(M+H) ; A
A分析: L、OPro。
オニル)−Trp3−D−Trp6−Pro9NHE
tゴLHRH(9g)、RT−49゜5分、FAB’i
量スペクトルm/c 1200(M+H) ; A
A分析: L、OPro。
1.2 Arg、 1.0 Leu、 2.OT
rp、 1.OTyr、 0.5Ser。
rp、 1.OTyr、 0.5Ser。
(3−9) (N −(3−(4−ヒドロキシフェニル
)プロピオニル) −Trp3−D−Trp6−Pro
9NHE t)LHRH(99)、RT−39,67分
;FAB質量スペクトルI/81182(M+H)
;AA分析: 1.OPro、 1.1 Arg、
1.0 Leu、 2.4Trp、 1.Q Tyr
、 0.6 Ser。
)プロピオニル) −Trp3−D−Trp6−Pro
9NHE t)LHRH(99)、RT−39,67分
;FAB質量スペクトルI/81182(M+H)
;AA分析: 1.OPro、 1.1 Arg、
1.0 Leu、 2.4Trp、 1.Q Tyr
、 0.6 Ser。
(3−9)(N−U−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル) −D−Trp −Pro’°9NHEt
)3.6 LHRH(100)、RT−49,89分、FAB質量
スペクトルvile 1194(M十H) ; A
A分析=2.0Pro、 1.I Arg、 1
.0 Leu、 2.OTrp、 1.OTyr
。
オニル) −D−Trp −Pro’°9NHEt
)3.6 LHRH(100)、RT−49,89分、FAB質量
スペクトルvile 1194(M十H) ; A
A分析=2.0Pro、 1.I Arg、 1
.0 Leu、 2.OTrp、 1.OTyr
。
(3−9)(N−(2−インドールカルボニル)−Tr
p3−D−Trp8−Pro9NHEt〕LHRH(l
ot) 、 RT−37,82分; FAB質瓜スペク
トルs/e 1177 (M十H) : AA分析
:1.LPr。
p3−D−Trp8−Pro9NHEt〕LHRH(l
ot) 、 RT−37,82分; FAB質瓜スペク
トルs/e 1177 (M十H) : AA分析
:1.LPr。
1.1 Arg、 1.0 Leu、 0.8 Trp
、 1.0 Tyr、 0.7S er。
、 1.0 Tyr、 0.7S er。
(3−9)(N−(5−フルオロ−2−インドールカル
ボニル)−D−Trp3°B−Pro9NHE tゴL
HRH(102)、RT−47,2分、FAB質量スペ
クトル■/e 1195(M+H) ; AA分析
:L、0Pro。
ボニル)−D−Trp3°B−Pro9NHE tゴL
HRH(102)、RT−47,2分、FAB質量スペ
クトル■/e 1195(M+H) ; AA分析
:L、0Pro。
1.0 Leu、 0.9 Trp、 1.OTyr、
0.45er0(3−9)[N−(3−インドールプ
ロピオニル)−3,6 D−Trp −Pro9NHE t) LHRH(
103) 。
0.45er0(3−9)[N−(3−インドールプ
ロピオニル)−3,6 D−Trp −Pro9NHE t) LHRH(
103) 。
RT−44,3分、FAB質量スペクトル−/c 12
05(M+H) ;AA分析: 1.I Pro、
1.1 Arg。
05(M+H) ;AA分析: 1.I Pro、
1.1 Arg。
1、OLeu、 1.7 Trp、 1.OTy
r、 0.4 Ser。
r、 0.4 Ser。
(3−9) (N−(4−クロロフェニル)アセチル−
G Trp −D−Trp −Pro9NHEt)LH
RH(104) 、 RT−47,15分、FAB質
量スペクトル−/1311gB (M十H) ” ;
AA分析: 1.0 P ro。
G Trp −D−Trp −Pro9NHEt)LH
RH(104) 、 RT−47,15分、FAB質
量スペクトル−/1311gB (M十H) ” ;
AA分析: 1.0 P ro。
1、I Arg、 1.0 Leu、 1.4 Trp
、 1.OTyr、 0.4S er。
、 1.OTyr、 0.4S er。
(3−9) (N−(4−ヒドロキシフェニル)アセチ
ル−Trp −D−Trp −Pro9NHE t
)LHRH(105)、RT−40分、FAB質量スペ
クトルlle 1168(M+H) ; AA分析:
1.OPro。
ル−Trp −D−Trp −Pro9NHE t
)LHRH(105)、RT−40分、FAB質量スペ
クトルlle 1168(M+H) ; AA分析:
1.OPro。
0.9Arg。
1.0
L eu。
1.2
Trp。
1.0
Tyr。
0.4
Scr。
(N−(4−トリフルオロメチルフェニル)アセチル−
Trp −Pro9NHE t)L、HRH3,6 (10(i) 、 RT−35,7分、FAB質量ス
ペクトルa/c 1220 (M十H) ” ; AA
分析: 1.OP ro。
Trp −Pro9NHE t)L、HRH3,6 (10(i) 、 RT−35,7分、FAB質量ス
ペクトルa/c 1220 (M十H) ” ; AA
分析: 1.OP ro。
1、I Arg、 1.0 Leu、 2.3
Trp、 1.OTyr、 ロ、4Ser。
Trp、 1.OTyr、 ロ、4Ser。
夫流側57A
実流側32に記載の方法を使用し、合成過程で適当なア
ミノ酸で置換し、回収及びHPLCfi’r製の後下記
の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た:(2−9)
(N−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)−
Phe2−D−Trp”6−Pro9NHE t)LH
RH(107)、RT−213,24分;FAB質量ス
ペクトルta/a 1294(M+H) ” ;AA
分析: 0.8BPro、 0.9 Arg、 1.0
Leu、 1.54Trp、 1.02Tyr、 0
.42Ser、 0.98Phe0(2−9)(N−(
N−アルファーモルフォリノカルボニル) −pHe2
− D −Tyr” −D −Trp6P ro N
HE t ) L HRH(1(18) 、RT f
f124.55分;FAB質量スペクトルtxla 1
271(M+H) ” ;AA分析: 0.94Pro
、 0.87Arg、 1.03Leu、 0.83T
rp、 2.03Tyr、 0.5 Scr、
1.OIIs。
ミノ酸で置換し、回収及びHPLCfi’r製の後下記
の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た:(2−9)
(N−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)−
Phe2−D−Trp”6−Pro9NHE t)LH
RH(107)、RT−213,24分;FAB質量ス
ペクトルta/a 1294(M+H) ” ;AA
分析: 0.8BPro、 0.9 Arg、 1.0
Leu、 1.54Trp、 1.02Tyr、 0
.42Ser、 0.98Phe0(2−9)(N−(
N−アルファーモルフォリノカルボニル) −pHe2
− D −Tyr” −D −Trp6P ro N
HE t ) L HRH(1(18) 、RT f
f124.55分;FAB質量スペクトルtxla 1
271(M+H) ” ;AA分析: 0.94Pro
、 0.87Arg、 1.03Leu、 0.83T
rp、 2.03Tyr、 0.5 Scr、
1.OIIs。
(2−9)(N−(N−アルファーモルフォリノB
カルボニル) −Hls −D−Trp −Pro
9NHE t)LHRH(109)、RT−32,29
分;FAB質量スペクトルs/c 12B4(M十H)
” ;AA 分Fr 二 1.041’ro、
1.08Arg、 1.OLeu、 1.81T
rp、 0.97Tyr、 0.23Ser、 0.9
2Phe。
9NHE t)LHRH(109)、RT−32,29
分;FAB質量スペクトルs/c 12B4(M十H)
” ;AA 分Fr 二 1.041’ro、
1.08Arg、 1.OLeu、 1.81T
rp、 0.97Tyr、 0.23Ser、 0.9
2Phe。
(2−9) (N−(N−アルファーモルフォリノB
カルボニル) −1−Nal −D−Trp −Pr
o9NHE t)LHRH(110)、RT−47,0
9分;FAB質量スペクトルm/e 1344(M+H
) ” ;AA分析: 0.99Pro、 1.08
Arg、 1.02Leu、 2.05Trp、 0.
99Tyr、 0.6 Ser。
o9NHE t)LHRH(110)、RT−47,0
9分;FAB質量スペクトルm/e 1344(M+H
) ” ;AA分析: 0.99Pro、 1.08
Arg、 1.02Leu、 2.05Trp、 0.
99Tyr、 0.6 Ser。
(2−9) (N−(N−アルファーモルフォリノカル
ボニル) −D −2−Nal2−D−Trp6Pro
9NHE t)LHRH(Ill)、R,=47J分;
FAB質量スペクトルtale 1344(M + H
) ;AA分析: 1.05Pro、 0.98A
rg、 1.02Lcu、 2.7Trp、 0.9
8Tyr、 Q、48Sar。
ボニル) −D −2−Nal2−D−Trp6Pro
9NHE t)LHRH(Ill)、R,=47J分;
FAB質量スペクトルtale 1344(M + H
) ;AA分析: 1.05Pro、 0.98A
rg、 1.02Lcu、 2.7Trp、 0.9
8Tyr、 Q、48Sar。
(2−9)CN−(N−アルファーモルフォリノカルボ
ニル) −4−CI −Phe −D−Trp’1’
ro NHE t)LHRH(112)、RT−47
,8分;FAB’!ffiスペクトルlle 132g
(M+H) ” ;AA分析; 1.I Pro、
1.1 Arg、 1.0 Lcu、 1.8Trp、
0.9 Tyr、 0.5 Scr。
ニル) −4−CI −Phe −D−Trp’1’
ro NHE t)LHRH(112)、RT−47
,8分;FAB’!ffiスペクトルlle 132g
(M+H) ” ;AA分析; 1.I Pro、
1.1 Arg、 1.0 Lcu、 1.8Trp、
0.9 Tyr、 0.5 Scr。
(2−9) (N−(N−アルファーモルフォリノカル
ボニル) −D、 L −4−F−Phe2−D −T
rp −Pro9NHE t) LHRH(113)
。
ボニル) −D、 L −4−F−Phe2−D −T
rp −Pro9NHE t) LHRH(113)
。
RT−42分、FAB質量スペクトルl/e 1312
(M+H)”;AA分析: 1.OPro、 1.I
Arg、 1.0Lcu、 2.2 Trp、
1.OTyr、 0.8 Scr。
(M+H)”;AA分析: 1.OPro、 1.I
Arg、 1.0Lcu、 2.2 Trp、
1.OTyr、 0.8 Scr。
実施例57B
実施例32に記載と同様の方法を用い、合成の際適当な
アミノ酸を使用し、アミノ酸溶液に0.1%の4−N、
N−ジメチルアミノピリジンを加え、合成で先行アミノ
酸のN−メチルアミノ基と連結させ、凹状及びHPLC
精製後下記の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た: (2−9) (N−(N−アルファーモルフォリノカル
ボニル) −Phe −N−Me−Tyr5−D −
Trp −Pro9NHE t) LHRH(114
) 、 RT −27,68分、FAB!Jimスペクトルs/e 1
308(M+H) 、AA分析: 0.97Pro
、 1.OArg、 1.05Leu、 2.067r
p、 0.5 Ser、 0.98Phe。
アミノ酸を使用し、アミノ酸溶液に0.1%の4−N、
N−ジメチルアミノピリジンを加え、合成で先行アミノ
酸のN−メチルアミノ基と連結させ、凹状及びHPLC
精製後下記の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た: (2−9) (N−(N−アルファーモルフォリノカル
ボニル) −Phe −N−Me−Tyr5−D −
Trp −Pro9NHE t) LHRH(114
) 、 RT −27,68分、FAB!Jimスペクトルs/e 1
308(M+H) 、AA分析: 0.97Pro
、 1.OArg、 1.05Leu、 2.067r
p、 0.5 Ser、 0.98Phe。
(2,−9) (N −(N−アルファーモルフォリノ
カルボニル) −Phe −N−Me−Scr’ −
D −Trp −Pro9NHE t) LHRH(
115) 、 R−20,8分、FAB責EiThスペ
クトル@le 1308(M+H) ;AA分析:
1.00Pro、 0.9 Arg、 0.93Lcu
、 1.93Trp、 0.9 Tyr、 1.
I Phec。
カルボニル) −Phe −N−Me−Scr’ −
D −Trp −Pro9NHE t) LHRH(
115) 、 R−20,8分、FAB責EiThスペ
クトル@le 1308(M+H) ;AA分析:
1.00Pro、 0.9 Arg、 0.93Lcu
、 1.93Trp、 0.9 Tyr、 1.
I Phec。
(2−9) (N−(N−アルファーモルフォリノカル
ボニル)−Phe2−N−Me−Tyr3−D −Tr
p −Pro NHEt)LHRH(liB)、R
T−39,20分、FAB質量スペクトルI10128
5(M+H) ;AA分析+ 1.04Pro、
0.92Arg、 0.99Lcu、 1.31Trp
、 0.96Tyr、 0.37Ser、 0.93P
he0実施例58 N−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)−Ph
e −Trp −Ser −Tyr −D −Lys
(N 1e)−L cu −A rg −P roN
HE t (117)実施例32に記載の方法を使用し
、適当なアミノ酸で置換し、次のペプチド樹脂:N−(
N−アルファーモルフォリノカルボニル−Phe−Tr
p(N−CHO) −Ser4 (OBzl) −Ty
r (O−2−B r−Cbz) −D−Lys (F
MOC) −Leu −Arg (Tos) −Pro
−0−樹脂を調製した。この樹脂を、FMOC保護基を
除去するためDMF中の30%ピペリジンで1晩処理し
た。樹脂を塩化メチレンで3回洗滌、乾燥し、さらに脱
ブロックを行い、前述のプロトコールを使用してニコチ
ン酸と結合した。ペプチドを無水エチルアミンと室温で
48時間反応させ樹脂から切り離した。保護基をアニソ
ールの存在下0℃で1時間HFで処理することにより除
去した。粗ペプチドを実施例1記載の条件を使用してH
PLCにより精製後N−(N−アルファーモルフォリノ
力ルボニル)−Phe−Trp −Ser4−Tyr
−D −Lys 6(Nic) −Leu −Arg−
ProNHEtをトリフルオロ酢酸塩として1りた:
RT−20,1分、FAB質量スペクトルale+34
1 (M+H) ;AA分析: 1.07Pro、
0.7Arg、 1.06Leu、 0.97Ly
s、 1.04Tyr、 0.83Ser。
ボニル)−Phe2−N−Me−Tyr3−D −Tr
p −Pro NHEt)LHRH(liB)、R
T−39,20分、FAB質量スペクトルI10128
5(M+H) ;AA分析+ 1.04Pro、
0.92Arg、 0.99Lcu、 1.31Trp
、 0.96Tyr、 0.37Ser、 0.93P
he0実施例58 N−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)−Ph
e −Trp −Ser −Tyr −D −Lys
(N 1e)−L cu −A rg −P roN
HE t (117)実施例32に記載の方法を使用し
、適当なアミノ酸で置換し、次のペプチド樹脂:N−(
N−アルファーモルフォリノカルボニル−Phe−Tr
p(N−CHO) −Ser4 (OBzl) −Ty
r (O−2−B r−Cbz) −D−Lys (F
MOC) −Leu −Arg (Tos) −Pro
−0−樹脂を調製した。この樹脂を、FMOC保護基を
除去するためDMF中の30%ピペリジンで1晩処理し
た。樹脂を塩化メチレンで3回洗滌、乾燥し、さらに脱
ブロックを行い、前述のプロトコールを使用してニコチ
ン酸と結合した。ペプチドを無水エチルアミンと室温で
48時間反応させ樹脂から切り離した。保護基をアニソ
ールの存在下0℃で1時間HFで処理することにより除
去した。粗ペプチドを実施例1記載の条件を使用してH
PLCにより精製後N−(N−アルファーモルフォリノ
力ルボニル)−Phe−Trp −Ser4−Tyr
−D −Lys 6(Nic) −Leu −Arg−
ProNHEtをトリフルオロ酢酸塩として1りた:
RT−20,1分、FAB質量スペクトルale+34
1 (M+H) ;AA分析: 1.07Pro、
0.7Arg、 1.06Leu、 0.97Ly
s、 1.04Tyr、 0.83Ser。
0.93Phe。
実施例59
N−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)−Ph
a−Trp−5er−Tyr−D−Trp−Leu −
A rg−P rO−D −A IaN H2(118
)実施例32記載の方法を使用するが、BOC−D−A
la−NH−樹脂(ベンズヒドリルアミン樹脂)から出
発し、適当なアミノ酸で置換を行い、ペプチド樹脂N−
(N−アルファーモルフォリノカルボニル) −PJ+
e−Trp −(N−フォルミル)−8cr (OBz
l) −Tyr (O−2−B r−Cbz) −D−
Trp(N−フォルミル) −Lcu−Arg(Tos
) −Pro−D−Ala−NH樹脂を得た。これをH
F/アニソールで0℃、 1時間処理し樹脂からペプチ
ドを切り離し、保護基を除去した。回収及びHPLC精
製の後N−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)
−Phe−Trp−Scr −Tyr−D−Trp−
Lcu−Arg−Pro−D−AlaN H2をトリフ
ルオロ酢酸塩として得たC RT−29,22分、FA
B質量スペクトル*/e13(7(M+H)”、AA分
析: 0.94AIa、 1.03Pro、 0.93
Arg、 1.03Leu、 2.12Trp、
0.99Tyr、 0.55Ser。
a−Trp−5er−Tyr−D−Trp−Leu −
A rg−P rO−D −A IaN H2(118
)実施例32記載の方法を使用するが、BOC−D−A
la−NH−樹脂(ベンズヒドリルアミン樹脂)から出
発し、適当なアミノ酸で置換を行い、ペプチド樹脂N−
(N−アルファーモルフォリノカルボニル) −PJ+
e−Trp −(N−フォルミル)−8cr (OBz
l) −Tyr (O−2−B r−Cbz) −D−
Trp(N−フォルミル) −Lcu−Arg(Tos
) −Pro−D−Ala−NH樹脂を得た。これをH
F/アニソールで0℃、 1時間処理し樹脂からペプチ
ドを切り離し、保護基を除去した。回収及びHPLC精
製の後N−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)
−Phe−Trp−Scr −Tyr−D−Trp−
Lcu−Arg−Pro−D−AlaN H2をトリフ
ルオロ酢酸塩として得たC RT−29,22分、FA
B質量スペクトル*/e13(7(M+H)”、AA分
析: 0.94AIa、 1.03Pro、 0.93
Arg、 1.03Leu、 2.12Trp、
0.99Tyr、 0.55Ser。
0.98Phe。
実施fIj[1O
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)T
rp −Ser −Tyr−D −Lys 6(Nic
) −Leu −A rg −P roN HE t
(119)及びN −(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル)−D−Trp−3et−4yr−D −
Lys 6(Nic) −Leu−Arg−P roN
HE t (120)実施例1記載の方法を使用し適
当なアミノ酸で置換を行い、次のペプチド−樹脂を得た
:N−(’a−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −Trp−(N−CHO) −9cr (OBzl
) −Tyr (O−B r−Cbz) −D−Lys
(FMOC) −Leu −Arg (Tos) −
Pro−0−樹脂及びN−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−Trp(N−CHO) −5
er (OBzl) −Tyr (O−B r−Cbz
) −D−Lys (FMOC) −Lcu −A r
g (Tos) −P ro −0−樹脂。これラヲF
MOC基を除去するため、別々にDMF中の30%ピペ
リジンで1晩処理し、次に前述のプロトコールを使用し
てニコチン酸と結合した。ペプチドを無水エチルアミン
で室温で48時間処理して樹脂から切り離した。回収後
、粗ペプチドをHF/アニソールで0℃、 1時間処理
した。回収及びHPLC精製後N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル) Trp−Ser−Tyr
−D−Lys6(Nic) −Leu−Arg−Pro
−NHE t ; RT−37,2分、FAB質量スペ
クトルw/e 1231(M十H)”;AA分析: 0
.9 Pro、 0.8 Arg、 1.1Leu、
0.9 Lys、 1.OTyr、 0.5
Ser、 0.5 Trp及びN−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp−3
er−Tyr−D−Lys 6(Nic)−Lcu−A
rg−ProNHE t、RT−35,9分;FAB質
量スペクトルIl/c 1231(M+H) ” ;
AA分析: 1.0 Pro、 0.9 Arg、 1
.1 Lcu、 1.(ILys、 1.OTyr、
0.5 Ser、 1.0 Trpがそれぞれ得られ
た。
rp −Ser −Tyr−D −Lys 6(Nic
) −Leu −A rg −P roN HE t
(119)及びN −(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル)−D−Trp−3et−4yr−D −
Lys 6(Nic) −Leu−Arg−P roN
HE t (120)実施例1記載の方法を使用し適
当なアミノ酸で置換を行い、次のペプチド−樹脂を得た
:N−(’a−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −Trp−(N−CHO) −9cr (OBzl
) −Tyr (O−B r−Cbz) −D−Lys
(FMOC) −Leu −Arg (Tos) −
Pro−0−樹脂及びN−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−Trp(N−CHO) −5
er (OBzl) −Tyr (O−B r−Cbz
) −D−Lys (FMOC) −Lcu −A r
g (Tos) −P ro −0−樹脂。これラヲF
MOC基を除去するため、別々にDMF中の30%ピペ
リジンで1晩処理し、次に前述のプロトコールを使用し
てニコチン酸と結合した。ペプチドを無水エチルアミン
で室温で48時間処理して樹脂から切り離した。回収後
、粗ペプチドをHF/アニソールで0℃、 1時間処理
した。回収及びHPLC精製後N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル) Trp−Ser−Tyr
−D−Lys6(Nic) −Leu−Arg−Pro
−NHE t ; RT−37,2分、FAB質量スペ
クトルw/e 1231(M十H)”;AA分析: 0
.9 Pro、 0.8 Arg、 1.1Leu、
0.9 Lys、 1.OTyr、 0.5
Ser、 0.5 Trp及びN−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp−3
er−Tyr−D−Lys 6(Nic)−Lcu−A
rg−ProNHE t、RT−35,9分;FAB質
量スペクトルIl/c 1231(M+H) ” ;
AA分析: 1.0 Pro、 0.9 Arg、 1
.1 Lcu、 1.(ILys、 1.OTyr、
0.5 Ser、 1.0 Trpがそれぞれ得られ
た。
実施例61
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−Trp−Scr−N−Me−Tyr−D−Trp−
Lcu−Arg−ProNHE t (120)及び(
3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル) −D−Trp−N−Me−3er−Tyr−
D −Trp−Leu−Arg−ProNHE t (
121)実施例35記載の方法を使用し、適当な酸及び
アミノ酸、化合物120に対してはBOC−N−M e
−Tyr (O−2,4−ジーCD−Bzl)をまた
化合物121に対してはBOC−N−Me−Ser(O
Bze)で置換を17い、合成で先行するアミノ酸のN
−メチルアミノ基に結合することになっているアミノ酸
溶液には0.1%4−ジメチルアミノピリジンを加え、
回収及びHPLC精製後、それぞれN−(3−(4−フ
ルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp−Se
r−N−Me−Tyr−D −Trp −Leu−Ar
g −P roN HE t 、 RT−35,8分
;FAB質ニスベクトルm/e 1198(M十H)
” ;AA分析: 1.0 Pro、 1.0 Ar
g、 1.OLcu、 1.2Trp、 0.5 Sc
r;及び(3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D−Trp−N −Me−3e
r−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−Pr。
D−Trp−Scr−N−Me−Tyr−D−Trp−
Lcu−Arg−ProNHE t (120)及び(
3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オニル) −D−Trp−N−Me−3er−Tyr−
D −Trp−Leu−Arg−ProNHE t (
121)実施例35記載の方法を使用し、適当な酸及び
アミノ酸、化合物120に対してはBOC−N−M e
−Tyr (O−2,4−ジーCD−Bzl)をまた
化合物121に対してはBOC−N−Me−Ser(O
Bze)で置換を17い、合成で先行するアミノ酸のN
−メチルアミノ基に結合することになっているアミノ酸
溶液には0.1%4−ジメチルアミノピリジンを加え、
回収及びHPLC精製後、それぞれN−(3−(4−フ
ルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp−Se
r−N−Me−Tyr−D −Trp −Leu−Ar
g −P roN HE t 、 RT−35,8分
;FAB質ニスベクトルm/e 1198(M十H)
” ;AA分析: 1.0 Pro、 1.0 Ar
g、 1.OLcu、 1.2Trp、 0.5 Sc
r;及び(3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D−Trp−N −Me−3e
r−Tyr−D−Trp−Leu−Arg−Pr。
NHEtlT麿4G45分; FAB質量スペクトルm
/a 1198(M+H) ; AA分析: L、O
Pro。
/a 1198(M+H) ; AA分析: L、O
Pro。
1.1 Arg、 1.0 Lau、 1.9 Tr
p、 1.OTyrが得られた。
p、 1.OTyrが得られた。
実施例62
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−Trp −Scr−N−Me−Tyr−D−Lys
(Nic) −Leu−Arg−ProNHE t (
122)実施例61に記載と同様の方法を用いてペプチ
ド樹脂N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
−D−Trp(N−フォルミル) −Scr (OBz
l)−N−Me−Tyr (O−2,8−ジーCf1−
Bzl)−D −Lys (F MOC) −Leu−
Arg (Tos)Pro−0−樹脂を調製した。これ
をDMF中3中部0%ピペリジン晩室温で処理し、FM
OC2!を除去した。塩化メチレンで洗滌、減圧乾燥後
、前記の合成プロトコールを使用してペプチド樹脂にニ
コチン酸を結合した。次に樹脂を室温で48時間無水エ
チルアミンで処理してペプチドを分離した。
D−Trp −Scr−N−Me−Tyr−D−Lys
(Nic) −Leu−Arg−ProNHE t (
122)実施例61に記載と同様の方法を用いてペプチ
ド樹脂N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
−D−Trp(N−フォルミル) −Scr (OBz
l)−N−Me−Tyr (O−2,8−ジーCf1−
Bzl)−D −Lys (F MOC) −Leu−
Arg (Tos)Pro−0−樹脂を調製した。これ
をDMF中3中部0%ピペリジン晩室温で処理し、FM
OC2!を除去した。塩化メチレンで洗滌、減圧乾燥後
、前記の合成プロトコールを使用してペプチド樹脂にニ
コチン酸を結合した。次に樹脂を室温で48時間無水エ
チルアミンで処理してペプチドを分離した。
保護凰は0℃で1時間HF/アニソールで処理して除去
した。回収後HPLC精製によりN−(3−(4−フル
オロフェニル)プロピオニル)−D−Trp −Ser
−N−Me −Tyr−D −Lys 6(Nic)−
Lcu −Arg −P roN HE tを得た:
RT−34,133分、FAB質量スペクトルm/e
1245(M十H)”;AA分析: 1.I Pro、
0.8 Arg、 1.ILeu、 0.9 Lys
、 0.I Ser、、 0.9 Trp。
した。回収後HPLC精製によりN−(3−(4−フル
オロフェニル)プロピオニル)−D−Trp −Ser
−N−Me −Tyr−D −Lys 6(Nic)−
Lcu −Arg −P roN HE tを得た:
RT−34,133分、FAB質量スペクトルm/e
1245(M十H)”;AA分析: 1.I Pro、
0.8 Arg、 1.ILeu、 0.9 Lys
、 0.I Ser、、 0.9 Trp。
実施例63
N−3−(4−フルオロフェニル〉プロピオニル−D−
Trp−(N−インドール−フォルミル) −Ser4
−Tyr−D−Trp (N−インドール−フォルミル
) −Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2(1
23) 実施例1に記載の方法を使用するが、BOC−D−Al
a−NH−樹脂(ベンズヒドリルアミン樹脂)から出発
し、適当なアミノ酸と酸で置換して、ヘフチ)’−樹脂
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−Trp(N−インドールーフオルミル) −3cr
(O−Bzl) −Tyr −(O−2−B r−C
bz) −D−Trp (N−インドール−フォルミル
) −Lcu−Arg (Tos) −Pro−D −
Ala−NH−樹脂を得た。これをHF/アニソールと
0℃で1時間反応させた。回収及び精製終了後N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−Tr
p(N−インドール−フォルミル)−Ser−Tyr−
D−Trp (N−インドール−フォルミル) −Le
u−Arg−Pro−D−AIaNH2をトリフルオロ
酢酸塩とl−で得たC RT−44,83分;FAB質
量スペクトルala 1283(M+H) ” ;A
A分析: 1.OAla、 1.1 Pro、 1.0
Arg、 1.0Lcu、 2.3 Trp、
1.OTyr、 0.4 Scr。
Trp−(N−インドール−フォルミル) −Ser4
−Tyr−D−Trp (N−インドール−フォルミル
) −Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2(1
23) 実施例1に記載の方法を使用するが、BOC−D−Al
a−NH−樹脂(ベンズヒドリルアミン樹脂)から出発
し、適当なアミノ酸と酸で置換して、ヘフチ)’−樹脂
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−Trp(N−インドールーフオルミル) −3cr
(O−Bzl) −Tyr −(O−2−B r−C
bz) −D−Trp (N−インドール−フォルミル
) −Lcu−Arg (Tos) −Pro−D −
Ala−NH−樹脂を得た。これをHF/アニソールと
0℃で1時間反応させた。回収及び精製終了後N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−Tr
p(N−インドール−フォルミル)−Ser−Tyr−
D−Trp (N−インドール−フォルミル) −Le
u−Arg−Pro−D−AIaNH2をトリフルオロ
酢酸塩とl−で得たC RT−44,83分;FAB質
量スペクトルala 1283(M+H) ” ;A
A分析: 1.OAla、 1.1 Pro、 1.0
Arg、 1.0Lcu、 2.3 Trp、
1.OTyr、 0.4 Scr。
実施例64
実施例32記載と同様の方法を使用し、合成ではモルフ
ォリンを適当なアミンで置換することにより下記の化合
物を調製した: (2−9) [N−(N−アルファーエチルアミ NHE t)LHRH(124)、RT−48,83分
;FAB質量スペクトルm/e 1328(M+H)
;AA分析:(1,96Pro、 1.(14Ar
g、 1.05Leu、 2.1(ITrp、 0.9
9Tyr、 0.42Ser、 0.01Phe。
ォリンを適当なアミンで置換することにより下記の化合
物を調製した: (2−9) [N−(N−アルファーエチルアミ NHE t)LHRH(124)、RT−48,83分
;FAB質量スペクトルm/e 1328(M+H)
;AA分析:(1,96Pro、 1.(14Ar
g、 1.05Leu、 2.1(ITrp、 0.9
9Tyr、 0.42Ser、 0.01Phe。
(2−9) (N −(N−アルファーシクロヘキシル
アミノカルボニル) −Phe −D−Trp6Pr
o NHE t)LHRH(125)、RT−49,
5分;FAB質量スペクトルtale 130B(M+
H) ” ;AA分析: 1.03Pro、 1.0
Arg、 1.01Leu、 1.24Trp、0.
9[1Tyr、O,G9Ser、0.04Phe。
アミノカルボニル) −Phe −D−Trp6Pr
o NHE t)LHRH(125)、RT−49,
5分;FAB質量スペクトルtale 130B(M+
H) ” ;AA分析: 1.03Pro、 1.0
Arg、 1.01Leu、 1.24Trp、0.
9[1Tyr、O,G9Ser、0.04Phe。
(2−9) (N−(N−アルファージシクロヘキシル
アミノカルボニル) −P ha −D −T rp
6P ro N HE t ) L HRH(126
) = RT−55分;FAB質量スペクトルtal
e 1388(M十H) ” ;AA分析: 0.9
9Pro、 1.03Arg、 1.01Leu、 2
.08Trp、 0.99Tyr、 0.60Se
r、 0.45Phe。
アミノカルボニル) −P ha −D −T rp
6P ro N HE t ) L HRH(126
) = RT−55分;FAB質量スペクトルtal
e 1388(M十H) ” ;AA分析: 0.9
9Pro、 1.03Arg、 1.01Leu、 2
.08Trp、 0.99Tyr、 0.60Se
r、 0.45Phe。
(2−9) (N −(N−アルファーエチルアミB
ノカルボニル) −Phe −D−Trp −Pr
o9NHE t)LHRH(127)、RT−40,8
3分;FAB質量スペクトルs/c 1252(M+H
) ;AA分析: 1.04Pro、 1.2 A
rg、 0.98Leu、 1.07Trp、 0.9
5Tyr、 0.4 Ser、 0.09Phe。
o9NHE t)LHRH(127)、RT−40,8
3分;FAB質量スペクトルs/c 1252(M+H
) ;AA分析: 1.04Pro、 1.2 A
rg、 0.98Leu、 1.07Trp、 0.9
5Tyr、 0.4 Ser、 0.09Phe。
(2−9) (N−(N−アルファーN−メチルピペラ
ジノカルボニル) −P he −D −T rp6
Pro NHEt″] LHRH(128) 、
RT−35,72分、FAB質量スペクトルyl/a
1307(M+H) ” ;AA分析1.98Pro、
1.06Arg、 1.03Leu、 197Trp
、 1.0ITyr、 0.48Ser、 0.
98Phe。
ジノカルボニル) −P he −D −T rp6
Pro NHEt″] LHRH(128) 、
RT−35,72分、FAB質量スペクトルyl/a
1307(M+H) ” ;AA分析1.98Pro、
1.06Arg、 1.03Leu、 197Trp
、 1.0ITyr、 0.48Ser、 0.
98Phe。
実施例65
N−(N−アルファー(N−メチルピペラジノスルフォ
ニル)) −P ha −T rp −S ar −T
yr −D−Trp−Lcu−Arg −Pro−N
HE t (129)実施例35に記載の方法を使用し
て、樹脂BOC−Trp(N−インドール−フォルミル
) −5et(OBzl) −Tyr (O−2−B
r−Cbz) −D −Trp(N−インドール−フォ
ルミル)−Leu−A rg (Tos) −P ro
−0−樹脂を合成し、各60,7間の2つの結合反応
のプロトコールを使用してN−(N−アルファー(N−
メチルピペラジノスルフォニル))−Pheに結合させ
た。エチルアミンを用いて樹脂からペプチドを切り離し
、保護基を前記と同様にHFで除失した。粗ペプチドを
HPLCで粘製しN−(N−アルファー(N−メチルピ
ペラジノスルフォニル))−Phe−Trp −Scr
−Tyr−D−Trp−Lcu−Arg −Pr。
ニル)) −P ha −T rp −S ar −T
yr −D−Trp−Lcu−Arg −Pro−N
HE t (129)実施例35に記載の方法を使用し
て、樹脂BOC−Trp(N−インドール−フォルミル
) −5et(OBzl) −Tyr (O−2−B
r−Cbz) −D −Trp(N−インドール−フォ
ルミル)−Leu−A rg (Tos) −P ro
−0−樹脂を合成し、各60,7間の2つの結合反応
のプロトコールを使用してN−(N−アルファー(N−
メチルピペラジノスルフォニル))−Pheに結合させ
た。エチルアミンを用いて樹脂からペプチドを切り離し
、保護基を前記と同様にHFで除失した。粗ペプチドを
HPLCで粘製しN−(N−アルファー(N−メチルピ
ペラジノスルフォニル))−Phe−Trp −Scr
−Tyr−D−Trp−Lcu−Arg −Pr。
NHE t、RT−3G、32分; FAB質量スペク
トルs/c 1343(M+H) ” ; AA分析:
1.02P ro。
トルs/c 1343(M+H) ” ; AA分析:
1.02P ro。
0.93Arg、 1.02Leu、 2.58T
rp、 0.97Tyr、 0.46Ser、
0.74I’he。
rp、 0.97Tyr、 0.46Ser、
0.74I’he。
実施例66
N−(2−(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリ
ンアミド)サクシニル) ) −Trp−Ser−Ty
r−D−Trp−Leu−Arg−ProNHE を異
性体A (130)及び光性体B (131)2−(l
−ナフチルメチル)−4−(モルフォリンアミド)−コ
ハク酸ラセミ体を実施例14記載の方法に従って合或し
、通常の固層結合法を使用してBOC−Trp−(N−
インドール−フォルミル)−Ser (OBzl) −
Tyr (O−2−B r −Cbz)−D−Trp−
(N−インドール−フォルミル)−Lcu−Arg (
Tos) −Pro−0−樹脂に連結した。
ンアミド)サクシニル) ) −Trp−Ser−Ty
r−D−Trp−Leu−Arg−ProNHE を異
性体A (130)及び光性体B (131)2−(l
−ナフチルメチル)−4−(モルフォリンアミド)−コ
ハク酸ラセミ体を実施例14記載の方法に従って合或し
、通常の固層結合法を使用してBOC−Trp−(N−
インドール−フォルミル)−Ser (OBzl) −
Tyr (O−2−B r −Cbz)−D−Trp−
(N−インドール−フォルミル)−Lcu−Arg (
Tos) −Pro−0−樹脂に連結した。
エチルアミンにより樹脂からペプチドを分離し、HFで
保護基を除去した。ラセミ体生成物を分離、前述の条件
を使用してHPLCで精製し次のものを得た: N−(
2−(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリンアミ
ド)サクシニル〕−Trp −5er−Tyr−D−T
rp −Leu−Arg −Pr。
保護基を除去した。ラセミ体生成物を分離、前述の条件
を使用してHPLCで精製し次のものを得た: N−(
2−(1−ナフチルメチル)−4−(モルフォリンアミ
ド)サクシニル〕−Trp −5er−Tyr−D−T
rp −Leu−Arg −Pr。
NHEt異性体A : RT−47分; 1.04P
ro、 1.04Arg、 1.0 Lcu、
1.92Trp、 0.96Try、 0.42S
cr。
ro、 1.04Arg、 1.0 Lcu、
1.92Trp、 0.96Try、 0.42S
cr。
及び異性体B : RT−49,82分、FABl量ス
ペクトルll1e 1343(M+H) ” ; AA
分析: 1.03Pro、 1.04Arg、 1
.01Leu、 1.97Trp、 0.96Ty
r。
ペクトルll1e 1343(M+H) ” ; AA
分析: 1.03Pro、 1.04Arg、 1
.01Leu、 1.97Trp、 0.96Ty
r。
0.42 S Or。
実施例67
N−(2−(+−ナフチルメチル)−4−エチルアミド
サクシニル) −Trp−8er−Tyr−D −Tr
p−Leu−Arg−ProNHE t (132)実
施例66に記載の方法を使用し、2−(1−ナフチルメ
チル)−4−(モルフォリンアミド)コハク酸の代りに
2−(1−ナフチルメチル)−4−(エチルアミド)コ
ハク酸を使用してN −(2−(l−ナフチルメチル)
−4−エチルアミドサクシニル) −Trp −5er
−Tyr−D−Trp −Leu −Arg−ProN
HEtのラセミ体を得、HPLCで精製した: RT−
48,7分、FAB質量スペクトルts/a 1300
(M+H) ; AA分析: 1.02P ro。
サクシニル) −Trp−8er−Tyr−D −Tr
p−Leu−Arg−ProNHE t (132)実
施例66に記載の方法を使用し、2−(1−ナフチルメ
チル)−4−(モルフォリンアミド)コハク酸の代りに
2−(1−ナフチルメチル)−4−(エチルアミド)コ
ハク酸を使用してN −(2−(l−ナフチルメチル)
−4−エチルアミドサクシニル) −Trp −5er
−Tyr−D−Trp −Leu −Arg−ProN
HEtのラセミ体を得、HPLCで精製した: RT−
48,7分、FAB質量スペクトルts/a 1300
(M+H) ; AA分析: 1.02P ro。
1、I3Arg、 1.02Leu、 1.07T
rp、 0.97Tyr、 0.54Ser。
rp、 0.97Tyr、 0.54Ser。
実施例68
N−3−(2−ナフチル)プロピオニル−Phe−Tr
p −Ser4−Tyr−D −Trp −Leu−A
rg −P ro −N E Ht (113)実施例
41に記載の方法を使用し、適当な酸とアミノ酸で置換
してN−3−(2−ナフチル)プロピオニル−Pho−
Trp −5er−Tyr−D−Trp −Lcu−A
rg−ProNHE tを合成しHPLCで精製した:
RT−48,74分、FABij1スペクトルs/e
1363 (M+H) ; AA分析: 1.O
P ro。
p −Ser4−Tyr−D −Trp −Leu−A
rg −P ro −N E Ht (113)実施例
41に記載の方法を使用し、適当な酸とアミノ酸で置換
してN−3−(2−ナフチル)プロピオニル−Pho−
Trp −5er−Tyr−D−Trp −Lcu−A
rg−ProNHE tを合成しHPLCで精製した:
RT−48,74分、FABij1スペクトルs/e
1363 (M+H) ; AA分析: 1.O
P ro。
1、I Arg、 1.OLeu、 1.I
Trp、 1.OTyr、 0.7Scr、 1
.0 Phe。
Trp、 1.OTyr、 0.7Scr、 1
.0 Phe。
実施例69
N−アセチル−D−Phe−Trp−Scr−Tyr
−D−Trp −Lcu−Arg −ProN HE
t (134)実施例4B記載の方法を使用し、適当な
アミノ酸で置換してN−アセチル−D −P he−4
’ rp −S er−Tyr−D−Trp −Leu
−Arg −ProNHE tを合成し、HPLCで精
製した: RT−38,5分;FABW量スペクトルm
/a 1223(M+ H) ;AA分析: 1.
OPro、 1.2 Arg、 1.I Lcu、 2
.2Trp、 1.OTyr、 0.5 Ser
、 0.9 Phe。
−D−Trp −Lcu−Arg −ProN HE
t (134)実施例4B記載の方法を使用し、適当な
アミノ酸で置換してN−アセチル−D −P he−4
’ rp −S er−Tyr−D−Trp −Leu
−Arg −ProNHE tを合成し、HPLCで精
製した: RT−38,5分;FABW量スペクトルm
/a 1223(M+ H) ;AA分析: 1.
OPro、 1.2 Arg、 1.I Lcu、 2
.2Trp、 1.OTyr、 0.5 Ser
、 0.9 Phe。
実施例7O
N−2−インドリンカルボニル−Trp−8er−Ty
r −D−Trp −Lcu −Arg −P ro
−N HE を異性体A (135)及び異性体B (
13B)実施例47記載の方法を使用し、5,6−シヒ
ドロー5.5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−
1−(2B)−ピラジン酢酸をBOC−D、L−2−イ
ンドリンカルボン酸を使用してり、L−N−2−インド
リンカルボニル−Trp −5er−Tyr −D−T
rp−Leu−Arg−ProNHE tを合成し、H
PLCにより精製、分離して異性体A、RT−32,8
分;FAB質量スペクトルale 1179(M+H)
”;AA分析: 1.OPro、 1.1 Arg、
!、0Lcu、 1.2 Trp、 1.OTyr、
0.6 Ser、及び異性体B、R丁−34,54分;
質量スペクトル―/e 1179(M+H) ;AA
分析: 1.I Pro、 1.2 Arg。
r −D−Trp −Lcu −Arg −P ro
−N HE を異性体A (135)及び異性体B (
13B)実施例47記載の方法を使用し、5,6−シヒ
ドロー5.5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−
1−(2B)−ピラジン酢酸をBOC−D、L−2−イ
ンドリンカルボン酸を使用してり、L−N−2−インド
リンカルボニル−Trp −5er−Tyr −D−T
rp−Leu−Arg−ProNHE tを合成し、H
PLCにより精製、分離して異性体A、RT−32,8
分;FAB質量スペクトルale 1179(M+H)
”;AA分析: 1.OPro、 1.1 Arg、
!、0Lcu、 1.2 Trp、 1.OTyr、
0.6 Ser、及び異性体B、R丁−34,54分;
質量スペクトル―/e 1179(M+H) ;AA
分析: 1.I Pro、 1.2 Arg。
1.0 Lcu、 1.2 Trp、 1.OTy
r、 0.8 Serを得た。
r、 0.8 Serを得た。
実施例71
N−(N−アルファーモルフォリノカルボニル) −f
−Nal−3er−Try−D−Trp−Leu−A
rg −P roN HE t (137)及びN−(
N−アルファーモルフォリノカルボニル)−2−Nal
−S cr −Tyr −D −Trp −Lcu −
Arg −P r。
−Nal−3er−Try−D−Trp−Leu−A
rg −P roN HE t (137)及びN−(
N−アルファーモルフォリノカルボニル)−2−Nal
−S cr −Tyr −D −Trp −Lcu −
Arg −P r。
N HE t (13Jl)
用いた方法は実施例32において述べたものであり、モ
してN−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)
−1−Nal−Ser4−Tyr−D −Trp−Le
u−Arg−ProNHE t、 RT(保持時間)
−40,8分; FAB質量スペクトルtale 11
58(M+H) ;アミノ酸分析: 1.OPro
(プロリン) ; 1.07Arg (アルギニン
) : 1.02Lcu (oイシン) ; 1.
13Trp (トリプトファン) ; 0.96Ty
r(チロシン) ; 0.53Ser (セリン);
及びN−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)−
2−Nal−Ser−Try−D−Trp−Leu−A
rg −P roN HE t 、 RT −41,
5分、FAB質量スペクトル−/Q 115g(M+H
) ” ;アミノ酸分析: 0.18プロリン、1.
17アルギニン、 1.010イシン;0.6トリブト
フアン、 0.99チロシン、 0.47セリンの合成
において適切なアミノ酸による置換により達成された。
してN−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)
−1−Nal−Ser4−Tyr−D −Trp−Le
u−Arg−ProNHE t、 RT(保持時間)
−40,8分; FAB質量スペクトルtale 11
58(M+H) ;アミノ酸分析: 1.OPro
(プロリン) ; 1.07Arg (アルギニン
) : 1.02Lcu (oイシン) ; 1.
13Trp (トリプトファン) ; 0.96Ty
r(チロシン) ; 0.53Ser (セリン);
及びN−(N−アルファーモルフォリノカルボニル)−
2−Nal−Ser−Try−D−Trp−Leu−A
rg −P roN HE t 、 RT −41,
5分、FAB質量スペクトル−/Q 115g(M+H
) ” ;アミノ酸分析: 0.18プロリン、1.
17アルギニン、 1.010イシン;0.6トリブト
フアン、 0.99チロシン、 0.47セリンの合成
において適切なアミノ酸による置換により達成された。
実施例72
用いた方法は実施例58において述べたものであり、そ
して、以下の62の化合物が合成された二N−3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル−D−4−CI−フ
ェニルアラニル−セリル−チロシル−D−トリブチル−
ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
して、以下の62の化合物が合成された二N−3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル−D−4−CI−フ
ェニルアラニル−セリル−チロシル−D−トリブチル−
ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
チロシル−セリル−チロシル−D−)リブチル−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミ ド。
チロシル−セリル−チロシル−D−)リブチル−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミ ド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
5−(インドール)−フルオロトリブチル−セリル−チ
ロシル=D−)リブチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド。
5−(インドール)−フルオロトリブチル−セリル−チ
ロシル=D−)リブチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−3−
(インドール)−フルオロトリブチル−セリル−チロシ
ル−D−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリル
−エチルアミド。
(インドール)−フルオロトリブチル−セリル−チロシ
ル−D−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロリル
−エチルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
1−ナフチルアラニル−セリル−チロシル−D−トリブ
チル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
1−ナフチルアラニル−セリル−チロシル−D−トリブ
チル−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−1−
ナフチルアラニル−セリル−チロシル−D−トリブチル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
ナフチルアラニル−セリル−チロシル−D−トリブチル
−ロイシル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
N−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオニル
−D−トリブチル−セリル−N−メチル−チロシル−〇
−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−
アルギニル−プロリルエチルアミ ド。
−D−トリブチル−セリル−N−メチル−チロシル−〇
−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−
アルギニル−プロリルエチルアミ ド。
N−3−(3−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
)リブチル−セリル−N−メチルーチロシルーD−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−アルギ
ニル−プロリルエチルアミド。
)リブチル−セリル−N−メチルーチロシルーD−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−アルギ
ニル−プロリルエチルアミド。
N−3−(4−クロロフェニル)プロピオニル−D−ト
リブチル−セリル−N−メチル−チロシル−D−リジル
(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−アルギニ
ル−プロリルエチルアミド。
リブチル−セリル−N−メチル−チロシル−D−リジル
(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−アルギニ
ル−プロリルエチルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
3−ピリジルアラニル−セリル−N−メチル−チロシル
−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
3−ピリジルアラニル−セリル−N−メチル−チロシル
−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
2−チエニルアラニル−セリル−N−メチル−チロシル
−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
2−チエニルアラニル−セリル−N−メチル−チロシル
−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシ
ル−アルギニル−プロリルエチルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
2−チエニルアラニル−セリル−チロシルD−リジルー
ロイシルーアルギニル−プロリルエチルアミド。
2−チエニルアラニル−セリル−チロシルD−リジルー
ロイシルーアルギニル−プロリルエチルアミド。
N−3−(3−インドリル)プロピオニル−D−2−イ
ンドリンカルボニル−D−トリブチル−セリル−チロシ
ル−D4リブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。
ンドリンカルボニル−D−トリブチル−セリル−チロシ
ル−D4リブチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。
N−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)−り一2−
インドリルカルボニル−D−1−リプチル−セリル−チ
ロシル−D−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド。
インドリルカルボニル−D−1−リプチル−セリル−チ
ロシル−D−トリブチル−ロイシル−アルギニル−プロ
リルエチルアミド。
N−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)−2−イン
ドリンカルボニル−D−トリブチル−セリル−チロシル
−D−)リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。
ドリンカルボニル−D−トリブチル−セリル−チロシル
−D−)リプチル−ロイシル−アルギニル−プロリルエ
チルアミド。
実施例73
用いた方法は、B OC−D −A la −N H−
レジン(ベンジドリルレジン)での開始及びレジンから
のペプチドの分離そして0℃、 1時間HF/アニソー
ルでの基の保護を除いては、実施fPIJ5Bと62に
おいて述べた。操作完了後、HPLC(高速液体クロマ
トグラフィ)精製で以下の化合物が得られた: N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
トリブチル−セリル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−ロイシルアルギニルーゾロリル
ーD−アラニルアミド二N−3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル−D−)リブチル−セリル−チロシル
−〇−トリブチルーロイシルーアルギニル−プロリル−
D−アラニルアミド。
レジン(ベンジドリルレジン)での開始及びレジンから
のペプチドの分離そして0℃、 1時間HF/アニソー
ルでの基の保護を除いては、実施fPIJ5Bと62に
おいて述べた。操作完了後、HPLC(高速液体クロマ
トグラフィ)精製で以下の化合物が得られた: N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
トリブチル−セリル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−ロイシルアルギニルーゾロリル
ーD−アラニルアミド二N−3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル−D−)リブチル−セリル−チロシル
−〇−トリブチルーロイシルーアルギニル−プロリル−
D−アラニルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
3−ピリジルアラニル−セリル−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−D−リジル(N−ニブシロン−ニコ
チニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソピ
ロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
3−ピリジルアラニル−セリル−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−D−リジル(N−ニブシロン−ニコ
チニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソピ
ロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
2−チエニルアラニル−セリル−チロシル−D−リジル
−ロイシル−アルギニル−プロリル−D−アラニルアミ
ド。
2−チエニルアラニル−セリル−チロシル−D−リジル
−ロイシル−アルギニル−プロリル−D−アラニルアミ
ド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−
2−チエニルアラニル−セリル−N−メチル−チロシル
−〇−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシ
ル−アルギニル−プロリル−D−アラニルアミド。
2−チエニルアラニル−セリル−N−メチル−チロシル
−〇−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシ
ル−アルギニル−プロリル−D−アラニルアミド。
N−3−(4−フルオロフェニル)プロピオニルD−)
リブチル−セリル−N−メチル−チロシル−D−リジル
−(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−アルギ
ニル−プロリル−D−アラニルアミド。
リブチル−セリル−N−メチル−チロシル−D−リジル
−(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−アルギ
ニル−プロリル−D−アラニルアミド。
実施例74
実施例72と73で述べられた方法を用いそして適切な
アミノ酸と酸を置換して、以下の化合物が合成及びHP
LCにより精製された: N−3(2−ナフチル−プロピ、オニル−D−4−Cρ
−フェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニル−セリ
ル−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
アミノ酸と酸を置換して、以下の化合物が合成及びHP
LCにより精製された: N−3(2−ナフチル−プロピ、オニル−D−4−Cρ
−フェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニル−セリ
ル−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
N−3(4−クロロフェニル)プロピオニル−04−C
N−フェニルアラニル−D−2−チエニルアラニル−セ
リル−チロシル−D−リジル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−D−アラニルアミ ド。
N−フェニルアラニル−D−2−チエニルアラニル−セ
リル−チロシル−D−リジル−ロイシル−アルギニル−
プロリル−D−アラニルアミ ド。
N−3(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D−4
−Cl3−フェニルアラニル−〇−2−チエニルアラニ
ル−セリル−チロシル−D−リジル−ロイシル−アルギ
ニル−プロリル−D−アラニルアミド。
−Cl3−フェニルアラニル−〇−2−チエニルアラニ
ル−セリル−チロシル−D−リジル−ロイシル−アルギ
ニル−プロリル−D−アラニルアミド。
N−3−(2−ナフチル)プロピオニル−D−4−Cg
−フェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニル−セリ
ル−N−メチル−チロシル−d−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチノイル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−ブロリルーD−アラニルアミド。
−フェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニル−セリ
ル−N−メチル−チロシル−d−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチノイル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−ブロリルーD−アラニルアミド。
N−3−(2−ナフチル)プロピオニル−D−4−CD
−フェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニル−N−
メチル−セリル−N−メチル−チロシル−〇−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニル
アミド。
−フェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニル−N−
メチル−セリル−N−メチル−チロシル−〇−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニル
アミド。
N−3−(2−ナフチル)プロピオニル=D−4−Cg
−フェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニル−N−
メチル−セリル−リジル−(N−ニブシロン−ニコチニ
ル)−D−リジル(N−エブンロン一二コチニル)−ロ
イシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド。
−フェニルアラニル−D−3−ピリジルアラニル−N−
メチル−セリル−リジル−(N−ニブシロン−ニコチニ
ル)−D−リジル(N−エブンロン一二コチニル)−ロ
イシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミド。
N−3−(4−クロロフェニル)−フロピオニル−D−
4−Cff−フェニルアラニル−D−2−チエニルアラ
ニル−セリル−N−メチル−チロシル−D−リジル−ロ
イシル−アルギニル−プロリル−D−アラニルアミド。
4−Cff−フェニルアラニル−D−2−チエニルアラ
ニル−セリル−N−メチル−チロシル−D−リジル−ロ
イシル−アルギニル−プロリル−D−アラニルアミド。
N−3−(4−クロロフェニル)プロピオニル−D−4
−fJl−フェニルアラニル−D−チエニルアラニル−
N−メチル−セリル−チロシル−D−リジルーロイシル
ーアルギニルーゾロリルーD−アラニルアミド。
−fJl−フェニルアラニル−D−チエニルアラニル−
N−メチル−セリル−チロシル−D−リジルーロイシル
ーアルギニルーゾロリルーD−アラニルアミド。
N−3−<4−10ロフエニル)プロピオニル−D−4
−CN−フェニルアラニル−D−2−チエニルアラニル
−N−メチル−セリル−N−メチル−チロシル−〇−リ
ジルーアルギニループロリル−D−アラニルアミド。
−CN−フェニルアラニル−D−2−チエニルアラニル
−N−メチル−セリル−N−メチル−チロシル−〇−リ
ジルーアルギニループロリル−D−アラニルアミド。
実施例75
N −(5−フルオロ−2−インドールカルボニル)−
D−Trp−Ser−Tyr−D−Trp−Leu −
Arg −P roN HE t (139)使用さ
れた方法は3−(4−イミダゾリル)プロピオン酸の代
わりに5−フルオロ−2−インドールカルボキシル酸を
用いそしてBoc−Trp3(N−インドール−ホルミ
ル)の代わりにBoc−D−Trp3 (N−インドー
ル−ホルミル)を用いたことを除けば、実施例35で述
べられた方法である。
D−Trp−Ser−Tyr−D−Trp−Leu −
Arg −P roN HE t (139)使用さ
れた方法は3−(4−イミダゾリル)プロピオン酸の代
わりに5−フルオロ−2−インドールカルボキシル酸を
用いそしてBoc−Trp3(N−インドール−ホルミ
ル)の代わりにBoc−D−Trp3 (N−インドー
ル−ホルミル)を用いたことを除けば、実施例35で述
べられた方法である。
HF処理、合成完了、HPLCによる精製の後N−(5
−フルオロ−2−インドールカルボニル)−D−’Tr
p−3er−Tyr−D−Trp−Leu−Arg −
ProNHEtガトリフルオロ酢酸塩;RT−47.2
分;Fab質量分析のt*/e 1195 (M十H)
”アミノ酸分析:1.0プロリン、 t、iアルギ
ニン;1.0ロイシン、 0.9トリプトファン;1
.0チロシン;0,4セリン。
−フルオロ−2−インドールカルボニル)−D−’Tr
p−3er−Tyr−D−Trp−Leu−Arg −
ProNHEtガトリフルオロ酢酸塩;RT−47.2
分;Fab質量分析のt*/e 1195 (M十H)
”アミノ酸分析:1.0プロリン、 t、iアルギ
ニン;1.0ロイシン、 0.9トリプトファン;1
.0チロシン;0,4セリン。
実施例7B
使用された方法は適切なアミノ酸とカルボキシル酸を置
換したことを除けば、実施例75において述べられた方
法である。HF処理、合成完了、及びHPLCM製後、
次の化合物が得られそしてトリフルオロ酢酸塩として特
徴づけられた:(3−9)(N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル) −D −4−CI −Ph
e −D−Trp6−Pro NHE t) LHR
H(140) 、 RT讃49.80分;Fab質量分
析mle 1179 (M+H) ”アミノ酸分析:
IJプロリン;1.0アルギニン:1.0ロイシン、0
.7トリブトフアン;1.0チロシン;0.5セリン。
換したことを除けば、実施例75において述べられた方
法である。HF処理、合成完了、及びHPLCM製後、
次の化合物が得られそしてトリフルオロ酢酸塩として特
徴づけられた:(3−9)(N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル) −D −4−CI −Ph
e −D−Trp6−Pro NHE t) LHR
H(140) 、 RT讃49.80分;Fab質量分
析mle 1179 (M+H) ”アミノ酸分析:
IJプロリン;1.0アルギニン:1.0ロイシン、0
.7トリブトフアン;1.0チロシン;0.5セリン。
(3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D −T y「3− D −T rp6
− P ro9NHE t)LHRH(141)、RT
−41,41分;Fab質量分析IIl/a 116t
(M+H) 、アミノ酸分析: 1.1プロリン
;0.9アルギニン;1.0ロイシン、 1.0トリ
プトファン;1.9チロシン;0.5セリン。
ピオニル) −D −T y「3− D −T rp6
− P ro9NHE t)LHRH(141)、RT
−41,41分;Fab質量分析IIl/a 116t
(M+H) 、アミノ酸分析: 1.1プロリン
;0.9アルギニン;1.0ロイシン、 1.0トリ
プトファン;1.9チロシン;0.5セリン。
(3−9)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −5−F−Trp −D−Trp6P
ro N HE t ) L HRH(142) 、
Rr = 48.18分;Fab質量分析rs/e
1202 (M + H) ” oアミノ酸分析:
1.1プロリン、 1.1アルギニン;l、0ロイシ
ン、0.iリブトファン;1.0チロシン;0.4セリ
ン。
ピオニル) −5−F−Trp −D−Trp6P
ro N HE t ) L HRH(142) 、
Rr = 48.18分;Fab質量分析rs/e
1202 (M + H) ” oアミノ酸分析:
1.1プロリン、 1.1アルギニン;l、0ロイシ
ン、0.iリブトファン;1.0チロシン;0.4セリ
ン。
(3−9)CN−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D −5−F−Trp3−D−Trp6
P ro N HE t ) L HRH(143)
、Rr −47,11分;Fab質量分析vile
1202 CM+H) 、アミノ酸分析:1.lプロ
リン;1.■アルギニン;1.0ロイシン、 0.9
)リブトファン;l、0チロシン;0.4セリン。
ピオニル) −D −5−F−Trp3−D−Trp6
P ro N HE t ) L HRH(143)
、Rr −47,11分;Fab質量分析vile
1202 CM+H) 、アミノ酸分析:1.lプロ
リン;1.■アルギニン;1.0ロイシン、 0.9
)リブトファン;l、0チロシン;0.4セリン。
(3−9>(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −1−Nal3−D−Trp’ −Pro
9NHE tl LHRH(+44)、RT−50,2
3分:Fab質量分l5le 1195 (M+ H)
、アミノ酸分析:1.0プロリン;l、2アルギニ
ン;1.10イシン、 1.0)リプトラアン;1.
0チロシン;0,6セリン。
ピオニル) −1−Nal3−D−Trp’ −Pro
9NHE tl LHRH(+44)、RT−50,2
3分:Fab質量分l5le 1195 (M+ H)
、アミノ酸分析:1.0プロリン;l、2アルギニ
ン;1.10イシン、 1.0)リプトラアン;1.
0チロシン;0,6セリン。
(3−9) (N −(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −D −1−Nal” −D−Trp
6Pro9NHE t) LHRH(145) 、 R
= 50.23分;Fab質量分析1101195 (
M十H) ” 、 7 ミ/酸分析:1.0プロリン;
l、2アルギニン; 】、0ロイシン、 1.0)リ
ブトラアン;1.0チロシン;0.5セリン。
プロピオニル) −D −1−Nal” −D−Trp
6Pro9NHE t) LHRH(145) 、 R
= 50.23分;Fab質量分析1101195 (
M十H) ” 、 7 ミ/酸分析:1.0プロリン;
l、2アルギニン; 】、0ロイシン、 1.0)リ
ブトラアン;1.0チロシン;0.5セリン。
(3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp”6−4−0H−Pro’P
ro9N HE t ) L HRH(14G) =
RT−4(i、5分;Fab質量分析−/c121
0(M+H) 、7ミ/酸分析=1.0プロリン;1
.1アルギニン;l、0ロイシン、2.3トリプトファ
ン;1.0チロシン。
ピオニル) −D−Trp”6−4−0H−Pro’P
ro9N HE t ) L HRH(14G) =
RT−4(i、5分;Fab質量分析−/c121
0(M+H) 、7ミ/酸分析=1.0プロリン;1
.1アルギニン;l、0ロイシン、2.3トリプトファ
ン;1.0チロシン。
(3−9)(N−(a−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Pro3−D−Trp6−Pro9
NHE t)LHRH(147)、RT−41,89分
;Fab質量分析t*Ia 1095 (M 十H)
” oアミノ酸分析:2.0プロリン、1.、lアルギ
ニン; !、0ロイシン; 1.1)リブトファン;
l、0チロシン;0,6セリン。
ピオニル) −D−Pro3−D−Trp6−Pro9
NHE t)LHRH(147)、RT−41,89分
;Fab質量分析t*Ia 1095 (M 十H)
” oアミノ酸分析:2.0プロリン、1.、lアルギ
ニン; !、0ロイシン; 1.1)リブトファン;
l、0チロシン;0,6セリン。
(3−9) (N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−Pro3−D−Trp6−Pro9NH
E t)LHRH(148)、RT−40,59分;F
ab質量分Frts/e 1095 (M+H) 、
7 ミ)p分析:2.0プロリン; i、iアルギ
ニン;1.lロイシン; 0.I!)リブトファン、
1.0チロシン;0.6セリン。
ロピオニル)−Pro3−D−Trp6−Pro9NH
E t)LHRH(148)、RT−40,59分;F
ab質量分Frts/e 1095 (M+H) 、
7 ミ)p分析:2.0プロリン; i、iアルギ
ニン;1.lロイシン; 0.I!)リブトファン、
1.0チロシン;0.6セリン。
(3−9)CN−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp −D −4−CD −P
he6−Pro NHEt)LHRH(149)、R
T−50,04分;Fab質量分析rs/e 1179
(M+H) ”アミノ酸分析:160プロリン;1.
0アルギニン;1.10イシン;i、0チロシン;
0.7)リブトファン二〇、6セリン。
ピオニル) −D−Trp −D −4−CD −P
he6−Pro NHEt)LHRH(149)、R
T−50,04分;Fab質量分析rs/e 1179
(M+H) ”アミノ酸分析:160プロリン;1.
0アルギニン;1.10イシン;i、0チロシン;
0.7)リブトファン二〇、6セリン。
(a−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp −D−Trp −Pr
o9NHE t)LHRH(150)、RT鞠41.2
4分;Fab質量分析s/c 1181 (M+H)
、アミノ酸分′Fr;1.0プロリン、 1.1ア
ルギニン、 1.10イシン;2,0チロシン、
0.9トリプトファン;0.6セリン。
ピオニル) −D−Trp −D−Trp −Pr
o9NHE t)LHRH(150)、RT鞠41.2
4分;Fab質量分析s/c 1181 (M+H)
、アミノ酸分′Fr;1.0プロリン、 1.1ア
ルギニン、 1.10イシン;2,0チロシン、
0.9トリプトファン;0.6セリン。
(3−9) (N −(3−(3,4−ジフルオロフェ
ニル)プロピオニル) −D−Trp3” Pro9N
HE t)LHRH(+51) 、 RT−47,51
分;Fab質瓜分析+ s/e 1202 (M+H) 。アミノ酸分Fr:
1.0プロリン;1.0アルギニン;1.lロイシン、
1.2トリプトフアン、 1.0チロシン;0,
6セリン。
ニル)プロピオニル) −D−Trp3” Pro9N
HE t)LHRH(+51) 、 RT−47,51
分;Fab質瓜分析+ s/e 1202 (M+H) 。アミノ酸分Fr:
1.0プロリン;1.0アルギニン;1.lロイシン、
1.2トリプトフアン、 1.0チロシン;0,
6セリン。
実施例77
使用された方法は適切なアミノ酸とカルボキシル酸を置
換したことを除けば、実施例81において述べられた方
法である。HF処理、合成完了後、モしてHPLCでの
精製で次の化合物が得られ、トリフルオロ酢酸塩として
特徴づけられた:(3−9)(N−(3−(2,4−ジ
フルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp
−NMeTyr5−D−Lys’ (N−ニブシロン
−ニコチニル)Pro NHE t) LHRH(1
52)、 RT−38,1,0分;Fab質量分析yi
/e 1263 (M十H) 。アミノ酸分析=1.
0プロリン;1.1アルギニン;1.0ロイシン;0.
9リジン、 0.9)リブトラアン;0,5セリン。
換したことを除けば、実施例81において述べられた方
法である。HF処理、合成完了後、モしてHPLCでの
精製で次の化合物が得られ、トリフルオロ酢酸塩として
特徴づけられた:(3−9)(N−(3−(2,4−ジ
フルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp
−NMeTyr5−D−Lys’ (N−ニブシロン
−ニコチニル)Pro NHE t) LHRH(1
52)、 RT−38,1,0分;Fab質量分析yi
/e 1263 (M十H) 。アミノ酸分析=1.
0プロリン;1.1アルギニン;1.0ロイシン;0.
9リジン、 0.9)リブトラアン;0,5セリン。
(3−9)(N−(3−(3−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Trp −NMeTyr5−D
−Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル) −Pr
o9NHE t)LHRH(153)、RT−35,3
8分;Fab質量分析II/c 1245 (M+H)
、アミノ酸分析;1.1プロリン、 1.1アル
ギニン;1.0ロイシン;I、0リジン、 0.9ト
リプトファン=0.5セリン。
ピオニル) −D−Trp −NMeTyr5−D
−Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル) −Pr
o9NHE t)LHRH(153)、RT−35,3
8分;Fab質量分析II/c 1245 (M+H)
、アミノ酸分析;1.1プロリン、 1.1アル
ギニン;1.0ロイシン;I、0リジン、 0.9ト
リプトファン=0.5セリン。
(3−9) (N −(3−(4−クロロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Trp −NMeTyr5−D
−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル) −P
ro9NHE tl LHRH(154)、 RT−
35,38分;Fab質量分析*/e 1261. (
M 十H) ” oアミノ酸分析: 1.0プロリン
、 1.1アルギニン;1.0ロイシン;1.0リジ
ン; 0.9トリプトファン:0.5セリン。
ロピオニル) −D−Trp −NMeTyr5−D
−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル) −P
ro9NHE tl LHRH(154)、 RT−
35,38分;Fab質量分析*/e 1261. (
M 十H) ” oアミノ酸分析: 1.0プロリン
、 1.1アルギニン;1.0ロイシン;1.0リジ
ン; 0.9トリプトファン:0.5セリン。
(3−9)[N−(3−(2,4−ジフルオロフェニル
)3.6 プロピオニル) −D−Trp −NMeTyr5
Pro NHE t) LHRH(155)、 RT
−47,73分;Fab質量分析ale 121G C
M 十H) ” oアミノ酸分析:1.0プロリン;L
、0アルギニン;1.0ロイシン; 0.7)リブレ
フアン:0.5セリン。
)3.6 プロピオニル) −D−Trp −NMeTyr5
Pro NHE t) LHRH(155)、 RT
−47,73分;Fab質量分析ale 121G C
M 十H) ” oアミノ酸分析:1.0プロリン;L
、0アルギニン;1.0ロイシン; 0.7)リブレ
フアン:0.5セリン。
(3−9) (N −(3−(4−クロロフェニル)プ
ロピ3.6 オニル) −D−Trp −NMeTyr5−Pr
o9NHE tl LHRH(15B)、 RT−4
9,34分;Fab質量分析ta/a 1214 (M
+ H) oアミノ酸分析:1.0プロリン;1.
0アルギニン;1,0ロイシン;2.0)リントファン
;0.5セリン。
ロピ3.6 オニル) −D−Trp −NMeTyr5−Pr
o9NHE tl LHRH(15B)、 RT−4
9,34分;Fab質量分析ta/a 1214 (M
+ H) oアミノ酸分析:1.0プロリン;1.
0アルギニン;1,0ロイシン;2.0)リントファン
;0.5セリン。
(3−9) (N −(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr
5D−Trp6−Pro9NHE t) LHRH(+
57)。
プロピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr
5D−Trp6−Pro9NHE t) LHRH(+
57)。
RT−50,88分;Fab質量分析rIce 120
9 (M+H)+。アミノ酸分析:1.0プロリン;1
.2アルギニン;1.0ロイシン、 1.0トリプト
ファン;0、Bセリン。
9 (M+H)+。アミノ酸分析:1.0プロリン;1
.2アルギニン;1.0ロイシン、 1.0トリプト
ファン;0、Bセリン。
(3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル)−1−Nal3−NMl−Nal3−NTr
p −Pro NHEt) LHRH(15g)、
RT−51,98分;Fab質量分析m/a L20
9 (M+H) ”アミノ酸分析=1,0プロリン;1
70アルギニン;1.0ロイシン、 1.0トリプト
ファン;0.6セリン。
ピオニル)−1−Nal3−NMl−Nal3−NTr
p −Pro NHEt) LHRH(15g)、
RT−51,98分;Fab質量分析m/a L20
9 (M+H) ”アミノ酸分析=1,0プロリン;1
70アルギニン;1.0ロイシン、 1.0トリプト
ファン;0.6セリン。
(3−9) CN −(3−(4−ブロモフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−NMeTyr5
−DTrp61−Nal3−N t) LHRH(15
9)。
ロピオニル) −D −1−Nal3−NMeTyr5
−DTrp61−Nal3−N t) LHRH(15
9)。
R,−54,23分;Fab質量分析mlc 1271
(M+H)+。アミノ酸分析:1.0プロリン;1.
0アルギニン;1.0ロイシン、 0.9トリプトフ
ァン;0、Gセリン。
(M+H)+。アミノ酸分析:1.0プロリン;1.
0アルギニン;1.0ロイシン、 0.9トリプトフ
ァン;0、Gセリン。
(3−9) (N−(3−(4−ブロモフェニル)プロ
ピオニル) −1−Nal −NMeTyr5−D −
Trp−Pro9NHE t) LHRH(+60)、
RT −56,23分;Fab質ユ分析IIl/e 1271
(M+H) ”アミノ酸分tJ?:t、oプロリン:
1.0アルギニン;l、0ロイシン、 1.2トリプ
トファン;0.5セリン。
ピオニル) −1−Nal −NMeTyr5−D −
Trp−Pro9NHE t) LHRH(+60)、
RT −56,23分;Fab質ユ分析IIl/e 1271
(M+H) ”アミノ酸分tJ?:t、oプロリン:
1.0アルギニン;l、0ロイシン、 1.2トリプ
トファン;0.5セリン。
実施例78
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−Thla −5er−NMeTyr−D −Ly
s(N−ニブシロン−ニコチニル)−Leu−A rg
−P rO−D −A laN H2(1[il)実施
例1において述べられた合成実験は、以下に述べるよう
にわずかに修正された: B oc −P ro −P−レジン(ベンジドリルア
ミンレジン)はB oe −P ro −P−レジンに
代え、Boe−PrOとの2つのカップリング1時間で
結合させた。
−D−Thla −5er−NMeTyr−D −Ly
s(N−ニブシロン−ニコチニル)−Leu−A rg
−P rO−D −A laN H2(1[il)実施
例1において述べられた合成実験は、以下に述べるよう
にわずかに修正された: B oc −P ro −P−レジン(ベンジドリルア
ミンレジン)はB oe −P ro −P−レジンに
代え、Boe−PrOとの2つのカップリング1時間で
結合させた。
Boc −D −Lys (N−:Lブシロン−FMO
C)の代わりにBoc−D−Lcuを用いた。Boc−
N−Me−Tyr (O−2,6−dlcρ−Bzl)
はBoc−Tyr (O−2−B r −Cbz)に代
えた。0.1%DMAPをBoc −Ser (O−B
bz)溶液に添加しそして各々2時間の2つのカップリ
ングにBoc−D−Thlaと3−〈4−フルオロフェ
ニル)プロピオニック酸を用いた。合成の完了に依って
、レジンは一晩DMF中30%ピペリジン溶液で処理さ
れ、F M OC基が除かれた。塩化メチレンでの洗浄
(3回)及び乾燥後、レジンは2つのカップリングに各
々 1時間を用いてニコチン酸と結合させた。レジンは
一晩P2O5で乾燥しそして、HF/アニソールで0℃
/hr処理された。操作及びHPLCによる精製完了後
、以前に述べられたのと同じ条件下で、N−[3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル) −D−Th!a
−3cr−NMeTyr−D−Lys(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−Leu−Arg−Pro−D−Al
aNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られた; R,
−33,65分;Fab質量分析Il/e 1255
(M 十H) ” oアミノ酸分間=0.9アラニン;
1.1プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン;
0.9リジン;0,4セリン。
C)の代わりにBoc−D−Lcuを用いた。Boc−
N−Me−Tyr (O−2,6−dlcρ−Bzl)
はBoc−Tyr (O−2−B r −Cbz)に代
えた。0.1%DMAPをBoc −Ser (O−B
bz)溶液に添加しそして各々2時間の2つのカップリ
ングにBoc−D−Thlaと3−〈4−フルオロフェ
ニル)プロピオニック酸を用いた。合成の完了に依って
、レジンは一晩DMF中30%ピペリジン溶液で処理さ
れ、F M OC基が除かれた。塩化メチレンでの洗浄
(3回)及び乾燥後、レジンは2つのカップリングに各
々 1時間を用いてニコチン酸と結合させた。レジンは
一晩P2O5で乾燥しそして、HF/アニソールで0℃
/hr処理された。操作及びHPLCによる精製完了後
、以前に述べられたのと同じ条件下で、N−[3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル) −D−Th!a
−3cr−NMeTyr−D−Lys(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−Leu−Arg−Pro−D−Al
aNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られた; R,
−33,65分;Fab質量分析Il/e 1255
(M 十H) ” oアミノ酸分間=0.9アラニン;
1.1プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン;
0.9リジン;0,4セリン。
実施例79
使用された方法は、適切なアミノ酸とカルボキシル酸を
置換したことを除けば、実施例75において述べられた
方法である。HF処理、合成完了、及びHPLCでの粘
製後、次の化合物が得られ、トリフルオロ酢酸塩として
特徴づけられた:U−10) (N−(3−(4−フ
ルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp
−D−AlaiO)3.6 LHRH(182)、RT−44,23分;Fab質量
分析1m/e 1228 (M+H) ” 、アミノ酸
分析=1.0アラニン;l、0プロリン;1.0アルギ
ニン;1.0ロイシン;+、4トリプトファン;1.0
チロシン;064セリン。
置換したことを除けば、実施例75において述べられた
方法である。HF処理、合成完了、及びHPLCでの粘
製後、次の化合物が得られ、トリフルオロ酢酸塩として
特徴づけられた:U−10) (N−(3−(4−フ
ルオロフェニル)プロピオニル) −D−Trp
−D−AlaiO)3.6 LHRH(182)、RT−44,23分;Fab質量
分析1m/e 1228 (M+H) ” 、アミノ酸
分析=1.0アラニン;l、0プロリン;1.0アルギ
ニン;1.0ロイシン;+、4トリプトファン;1.0
チロシン;064セリン。
(3−10)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Trp NMeTyr5−
D3.6− −Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル)−り一O A Ia ) L HRH(163) 、RT−33
,85分;Fab質量分析Il/a 122g(M十H
) ” 、アミノ酸分析:1.0アラニン;1.0プロ
リン;l、0アルギニン;1.0ロイシン;1.0リジ
ン、o、gトリプトファン;0.4セリン。
ロピオニル) −D−Trp NMeTyr5−
D3.6− −Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル)−り一O A Ia ) L HRH(163) 、RT−33
,85分;Fab質量分析Il/a 122g(M十H
) ” 、アミノ酸分析:1.0アラニン;1.0プロ
リン;l、0アルギニン;1.0ロイシン;1.0リジ
ン、o、gトリプトファン;0.4セリン。
(3−IO) (N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D−Trp −NMeTyr
5−D3.8 IO A Ia ) L HRH(104) 、Rr −4
4,93分:Fab質量分#rrlllc1241(M
+H) ” 、アミノ酸分に:1.Oアラニン;1.0
プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン;1.7
トリブトフアン;0.4セリン。
)プロピオニル) −D−Trp −NMeTyr
5−D3.8 IO A Ia ) L HRH(104) 、Rr −4
4,93分:Fab質量分#rrlllc1241(M
+H) ” 、アミノ酸分に:1.Oアラニン;1.0
プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン;1.7
トリブトフアン;0.4セリン。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)ブ0ピオニル) −D−Thia −D−Lys
O−D −Ala”)LHRH(165)、RT−34
J8分;Fab質量分析tale 1152(M+H)
” 、アミノ酸分析:1.0アラニン;1.0プロリ
ン;l、0アルギニン;1.0ロイシン;i、0リジン
;l、0チロシン;0.7セリン。
ル)ブ0ピオニル) −D−Thia −D−Lys
O−D −Ala”)LHRH(165)、RT−34
J8分;Fab質量分析tale 1152(M+H)
” 、アミノ酸分析:1.0アラニン;1.0プロリ
ン;l、0アルギニン;1.0ロイシン;i、0リジン
;l、0チロシン;0.7セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Thla 3−NMeTyr5−
D−L ys6D A I a 10] L HRH(
16B) 、RT−34,10分;Fab質量分析ll
1e 1166(M十H) ”アミノ酸分析: 1.0
アラニン;1.0プロリン;1.0アルギニン:1.0
ロイシン;1.0リジン;0.6セリン。
ロピオニル) −D−Thla 3−NMeTyr5−
D−L ys6D A I a 10] L HRH(
16B) 、RT−34,10分;Fab質量分析ll
1e 1166(M十H) ”アミノ酸分析: 1.0
アラニン;1.0プロリン;1.0アルギニン:1.0
ロイシン;1.0リジン;0.6セリン。
(3−10) (N −(3−(4−クロロフェニル
)プロピオニル) −D−Thla 3−5er (O
−Bzl) ’−D−Lys6−D−Alalo)
LHRH(107) 。
)プロピオニル) −D−Thla 3−5er (O
−Bzl) ’−D−Lys6−D−Alalo)
LHRH(107) 。
R−43,413分;Fab質量分析tile 124
2(M+H)+、アミノ酸分析:1.0アラニン;1.
lプロリン、 1.1アルギニン;1,0ロイシン;1
.1 リジン;0.9チロシン;0.6セリン。
2(M+H)+、アミノ酸分析:1.0アラニン;1.
lプロリン、 1.1アルギニン;1,0ロイシン;1
.1 リジン;0.9チロシン;0.6セリン。
(3−10)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロ
ピオニル) −D−Thla −Ser4 (O−B
zl) ’−NMeTyr −D−LysO−D−Al
alO)LHRH(188) 、 R,−43,13
分;Fab質量分析ale 125B (M+H) ”
、アミノ酸分析=0.9アラニン;1.0プロリン;
1.0アルギニン;1.0ロイシン;l、0リジン;0
.6セリン。
ピオニル) −D−Thla −Ser4 (O−B
zl) ’−NMeTyr −D−LysO−D−Al
alO)LHRH(188) 、 R,−43,13
分;Fab質量分析ale 125B (M+H) ”
、アミノ酸分析=0.9アラニン;1.0プロリン;
1.0アルギニン;1.0ロイシン;l、0リジン;0
.6セリン。
(3−1o)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−1−Nal3−
N L ys6D −A 1a10) L HRH(
189) 、RT−36,85分;Fab質量分析al
e 1194(M十H) ”アミノ酸分析:1.0アラ
ニン;l、0プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイ
シン;l、0リジン;0.6セリン。
ロピオニル) −D −1−Nal3−1−Nal3−
N L ys6D −A 1a10) L HRH(
189) 、RT−36,85分;Fab質量分析al
e 1194(M十H) ”アミノ酸分析:1.0アラ
ニン;l、0プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイ
シン;l、0リジン;0.6セリン。
(3−10)[N−(3−(4−フルオロフェニル)ブ
0ピオニル) −D −3−Pal −NMeTyr
5D−LysO−D−Ala”] LHRH(170)
、 RT−21,48分;Fab質量分析Il/c
1145(M+H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン
;1.0プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン
;1.0 リジン:0.7セリン。
0ピオニル) −D −3−Pal −NMeTyr
5D−LysO−D−Ala”] LHRH(170)
、 RT−21,48分;Fab質量分析Il/c
1145(M+H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン
;1.0プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン
;1.0 リジン:0.7セリン。
(3−10)CN−(3−(4−フルオロフェニル)プ
0ピオニル) −D −3−Pal −N?v1eT
yr”D−LysO(N−ニブシロン−ニコチニル)−
D−Ala”)LHRH(+71)、RT−23,59
分;Fab質量分析s/e 1250(M+ H) ”
、アミノ酸分Nr:1.0アラニン;1.0プロリン
;i、0アルギニン;1.0ロイシン、 1.0リジン
;0.6セリン。
0ピオニル) −D −3−Pal −N?v1eT
yr”D−LysO(N−ニブシロン−ニコチニル)−
D−Ala”)LHRH(+71)、RT−23,59
分;Fab質量分析s/e 1250(M+ H) ”
、アミノ酸分Nr:1.0アラニン;1.0プロリン
;i、0アルギニン;1.0ロイシン、 1.0リジン
;0.6セリン。
(3−10) (N−(3−(4−クロロフェニル)
プロピオニル) −D −3−Pa1−Lys5(N−
工ブシロン一二コチニル) −D−Lys6(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−D−Ala”)LHRH(17
2) 、 RT−22,44分;Fab’Jitm分
析tale 1B3B(M+H) 、アミノ酸分析:
1.0アラニン;1.0プロリン;1.0アルギニン、
: 1.0ロイシン:2.0リジン;0.6セリン。
プロピオニル) −D −3−Pa1−Lys5(N−
工ブシロン一二コチニル) −D−Lys6(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−D−Ala”)LHRH(17
2) 、 RT−22,44分;Fab’Jitm分
析tale 1B3B(M+H) 、アミノ酸分析:
1.0アラニン;1.0プロリン;1.0アルギニン、
: 1.0ロイシン:2.0リジン;0.6セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ブ
0ピオニル) −D−Trp −NMeTyr5−D
−Lys6−D−Alalo) LHRH(173)
、 RT−32,48分;Fabff量分析園/c
1183(M+H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン
;1.0プロリン;1.0アルギニン;1.Oロイシン
;1.0リジン;1.0トリプトファン;0.5セリン
。
0ピオニル) −D−Trp −NMeTyr5−D
−Lys6−D−Alalo) LHRH(173)
、 RT−32,48分;Fabff量分析園/c
1183(M+H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン
;1.0プロリン;1.0アルギニン;1.Oロイシン
;1.0リジン;1.0トリプトファン;0.5セリン
。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)ロピオニル) −D −1−Nal −NMeTy
r5D −L ys6 − A IalO) (N−ニブシロン−ニコチニル)−D LHRH(174)、RT−38゜18分;Fab質量
分析ts/e 1299CM+H) 、アミノ酸分析
;1.0アラニン;1,0プロリン;1.0アルギニン
;l、0ロイシン;1.0リジン;0.5セリン。
ル)ロピオニル) −D −1−Nal −NMeTy
r5D −L ys6 − A IalO) (N−ニブシロン−ニコチニル)−D LHRH(174)、RT−38゜18分;Fab質量
分析ts/e 1299CM+H) 、アミノ酸分析
;1.0アラニン;1,0プロリン;1.0アルギニン
;l、0ロイシン;1.0リジン;0.5セリン。
(3−10) (N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −4−CI −Phe3NM
eTyr5−D−Lys’ −D−AlalO)LHR
H(175)、RT−35,82分;Fab質瓜分析s
/e 1178 (M十H) ” 、アミノ酸分析:1
.0アラニン;1.0プロリン;1.0アルギニン;1
.0ロイシン;1.0リジン;0.5セリン。
)プロピオニル) −D −4−CI −Phe3NM
eTyr5−D−Lys’ −D−AlalO)LHR
H(175)、RT−35,82分;Fab質瓜分析s
/e 1178 (M十H) ” 、アミノ酸分析:1
.0アラニン;1.0プロリン;1.0アルギニン;1
.0ロイシン;1.0リジン;0.5セリン。
(3−1o)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ロ
ビオニル) −D −1−Nal3−hhPhe’NM
eTyr5−D−Lys6−D−Ala”)プ LHRH(17G)、RT−45,58分;Fab質量
分析ale 1282 (M+H) ” 、アミノ酸分
析:160アラニン;1.0 プロリン:1,0アルギニン;I、0ロイシン;1.0 リジン。
ビオニル) −D −1−Nal3−hhPhe’NM
eTyr5−D−Lys6−D−Ala”)プ LHRH(17G)、RT−45,58分;Fab質量
分析ale 1282 (M+H) ” 、アミノ酸分
析:160アラニン;1.0 プロリン:1,0アルギニン;I、0ロイシン;1.0 リジン。
(3−10) (N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −3−Ba13−NMeTy
r5D−Ly3−Ba13−N”) LHRH(177
) 、 RT−38,8分;Fabij9分析ale
1200(M十H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン
:1.0プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン
:1.lリジン;0.8セリン。
)プロピオニル) −D −3−Ba13−NMeTy
r5D−Ly3−Ba13−N”) LHRH(177
) 、 RT−38,8分;Fabij9分析ale
1200(M十H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン
:1.0プロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン
:1.lリジン;0.8セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−1−Nal3−N1−Nal3−N
6 D−Hc+L −D−Ala”) LHRH(17B
) 。
ロピオニル)−D−1−Nal3−N1−Nal3−N
6 D−Hc+L −D−Ala”) LHRH(17B
) 。
RT−40,28分;Fabgtffi分析m/e 1
237(M+H)+、アミノ酸分析:1.0アラニン、
1.0プロリン;l、0アルギニン;1.0ロイシン
;1.0Hclt ;0.7セリン。
237(M+H)+、アミノ酸分析:1.0アラニン、
1.0プロリン;l、0アルギニン;1.0ロイシン
;1.0Hclt ;0.7セリン。
(3−+0)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−1−Nal3−N Tyr
5D −L ys6− D A la”) L HR
H(179) 、 RT−3(i、68分;Fab質量
分析ts/a 1194(M+H) ”アミノ酸分析:
1.0アラニン;1.oプロリン;1.0アルギニン;
l、0ロインン; 1.0リジン;0.6セリン。
ロピオニル) −D −1−1−Nal3−N Tyr
5D −L ys6− D A la”) L HR
H(179) 、 RT−3(i、68分;Fab質量
分析ts/a 1194(M+H) ”アミノ酸分析:
1.0アラニン;1.oプロリン;1.0アルギニン;
l、0ロインン; 1.0リジン;0.6セリン。
(3−10) (N −(3〜(4−フルオロフェニ
ル)ブ0ピオニル) −1−Nal −NMeTyr5
−D −Ser46−D−Alalo) LHRH(1
80) 、 R−40,98分:Fab質息分析m/c
1153(M+H) ”アミノ酸分析:1,0アラニ
ン:1,0プロリン;!、0アルギニン;150ロイシ
ン;1.2セリン。
ル)ブ0ピオニル) −1−Nal −NMeTyr5
−D −Ser46−D−Alalo) LHRH(1
80) 、 R−40,98分:Fab質息分析m/c
1153(M+H) ”アミノ酸分析:1,0アラニ
ン:1,0プロリン;!、0アルギニン;150ロイシ
ン;1.2セリン。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオフェニル) −D −1−Nal3−NM
eTyr5−D−3cr6−1−Nal3−N LHR
H(fill) 、 RT−41,15分;Fab質
量分析II/c+153 (M+H) 、 7ミノ酸
分析: 1.0 アラニン;1.1プロリン;1.0ア
ルギニン:1.0ロイシン;1.1 セリン。
ル)プロピオフェニル) −D −1−Nal3−NM
eTyr5−D−3cr6−1−Nal3−N LHR
H(fill) 、 RT−41,15分;Fab質
量分析II/c+153 (M+H) 、 7ミノ酸
分析: 1.0 アラニン;1.1プロリン;1.0ア
ルギニン:1.0ロイシン;1.1 セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Trp −NMeTyr5−D
−Lys −D−AlalO] LHRH(182
) 、 R−36,5分;Fab質量分析s/c 12
15(M+H) 、アミノ酸分Fr:1.0アラニン
;1゜lプロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン
;1.0リジン;0.Bセリン。
ロピオニル) −D−Trp −NMeTyr5−D
−Lys −D−AlalO] LHRH(182
) 、 R−36,5分;Fab質量分析s/c 12
15(M+H) 、アミノ酸分Fr:1.0アラニン
;1゜lプロリン;1.0アルギニン;1.0ロイシン
;1.0リジン;0.Bセリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−Thlaz3−NMeTyr5−
D−Lys6−D−Ala”) LHRH(183)
、 RT−27,26分;Fab質量分析s/e 11
51(M+H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン、
1.1プロリン;1.0アルギニン、 1.10イシン
;1.0リジン;1、OTh1az ; 0.Iliセ
リン。
ロピオニル) −D−Thlaz3−NMeTyr5−
D−Lys6−D−Ala”) LHRH(183)
、 RT−27,26分;Fab質量分析s/e 11
51(M+H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン、
1.1プロリン;1.0アルギニン、 1.10イシン
;1.0リジン;1、OTh1az ; 0.Iliセ
リン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
0ピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5
−Pat6 − D −A Ia”] L HRH<184) RT−37,9分;Fab質量分析ts/e 1214
(M+H) 、アミノ酸分析:1.0アラニン;1.l
プロリン;l、0アルギニン;1.0ロイシン;0.6
セリン。
−Pat6 − D −A Ia”] L HRH<184) RT−37,9分;Fab質量分析ts/e 1214
(M+H) 、アミノ酸分析:1.0アラニン;1.l
プロリン;l、0アルギニン;1.0ロイシン;0.6
セリン。
(3−10) [N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −1−1−Nal3−N T
yr5−D−Lys6−Cha7−D−Ala”)LH
RH(185) 、 RT−38,48分;Fab質
量分析vale1234(M十H) 、アミノ酸分析
:1.0アラニン;1、lプロリン;1.0アルギニン
; 0.9 Cha ; 1.0リジン;0,5セリン
。
)プロピオニル) −D −1−1−Nal3−N T
yr5−D−Lys6−Cha7−D−Ala”)LH
RH(185) 、 RT−38,48分;Fab質
量分析vale1234(M十H) 、アミノ酸分析
:1.0アラニン;1、lプロリン;1.0アルギニン
; 0.9 Cha ; 1.0リジン;0,5セリン
。
(3−10)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −2−Nal −NMeTyr”
D L ys6D A Ia”) L HRH(18
Q) 、RT−38,18分;Fab質量分析tale
1194(M+H) ”アミノ酸分析:!、0アラニ
ン;1.■プロリン;!、0アルギニン;!、0ロイシ
ン;1.0リジン;0.5セリン。
ロピオニル) −D −2−Nal −NMeTyr”
D L ys6D A Ia”) L HRH(18
Q) 、RT−38,18分;Fab質量分析tale
1194(M+H) ”アミノ酸分析:!、0アラニ
ン;1.■プロリン;!、0アルギニン;!、0ロイシ
ン;1.0リジン;0.5セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −2−Nal3−NMeTyr−
Nal3−N (N−ニブシロン−ニコチニル)−DA
Ia”) L HRH(187) 、 Rr =
37.00分;Fab質瓜分析s/e 1299(M十
H) 、 アミノ酸分Fr:1.0アラニン;1.1
プロリン;1.0アルギニン:150ロイシン;1.0
リジン;0,5セリン。
ロピオニル) −D −2−Nal3−NMeTyr−
Nal3−N (N−ニブシロン−ニコチニル)−DA
Ia”) L HRH(187) 、 Rr =
37.00分;Fab質瓜分析s/e 1299(M十
H) 、 アミノ酸分Fr:1.0アラニン;1.1
プロリン;1.0アルギニン:150ロイシン;1.0
リジン;0,5セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ブ
0ピオニル) −D −1−Nal−Tyrl−Nal
−Tyr5(O’ −D−Ala”) LHRH(18
8) 。
0ピオニル) −D −1−Nal−Tyrl−Nal
−Tyr5(O’ −D−Ala”) LHRH(18
8) 。
RT−39,75分;Fab質量分析@/B 1194
(M+H)+2アミノ酸分析=1.0アラニン;1.2
プロリン;1.0アルギニン;1.lロイシン;1.0
リジン;l、0チロシン:0.5セリン。
(M+H)+2アミノ酸分析=1.0アラニン;1.2
プロリン;1.0アルギニン;1.lロイシン;1.0
リジン;l、0チロシン:0.5セリン。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal31−Nal
3−Na D−Lys −D−AlalO) LHRH(189
) 、 RT −40,20分;Fab質量分析II/a 117g(
M + H) ”アミノ酸分子f:1.oアラニン、
1.1プロリン;1.0アルギニン;1.1 ロイシン
:1.0リジン;1、lNMeフェニルアラニン;o、
5セリン。
ル)プロピオニル) −D −1−Nal31−Nal
3−Na D−Lys −D−AlalO) LHRH(189
) 、 RT −40,20分;Fab質量分析II/a 117g(
M + H) ”アミノ酸分子f:1.oアラニン、
1.1プロリン;1.0アルギニン;1.1 ロイシン
:1.0リジン;1、lNMeフェニルアラニン;o、
5セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)ブ
0ピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5
D−Lys −NMeLcu −D−Ala”]L
HRH(190)、RT−37,98分;Fab質量分
析ts/c 120g (M+H) ” 、アミノ酸分
析=1.oアラニン;l、0プロリン;1.0アルギニ
ン、 i、oリジン;0.5セリン。
0ピオニル) −D −1−Nal −NMeTyr5
D−Lys −NMeLcu −D−Ala”]L
HRH(190)、RT−37,98分;Fab質量分
析ts/c 120g (M+H) ” 、アミノ酸分
析=1.oアラニン;l、0プロリン;1.0アルギニ
ン、 i、oリジン;0.5セリン。
(3−10)[N−(3−(4−フルオロフェニル)ブ
0ピオニル) −D −1−Nal−Lys5(N−ニ
ブシロン−ニコチニル) −D−Lys6(N−ニブシ
ロン−ニコチニル)−D−Ala”)LHRH(191
) 、 RT−34,83分;Fab質量分子frt
a/a 1355(M+H)” 、アミノ酸分析41.
0アラニン;1.lプロリン;1.0アルギニン、t、
tロイシン;1.9リジン;0.60イシン。
0ピオニル) −D −1−Nal−Lys5(N−ニ
ブシロン−ニコチニル) −D−Lys6(N−ニブシ
ロン−ニコチニル)−D−Ala”)LHRH(191
) 、 RT−34,83分;Fab質量分子frt
a/a 1355(M+H)” 、アミノ酸分析41.
0アラニン;1.lプロリン;1.0アルギニン、t、
tロイシン;1.9リジン;0.60イシン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−NMeTyr5
D−Orn6−1−Nal3−N LHRH(192)
、 RT−37,38分;Fab質量分析a/c 1
180(M + H) ”アミノ酸分析:1.Oアラニ
ン;1.1プロリン;1、(lアルギニン、1.00イ
シン; CI Orn (オルニチン); 1.I N
Meチロシン、 0.8セリン。
ロピオニル) −D −1−Nal3−NMeTyr5
D−Orn6−1−Nal3−N LHRH(192)
、 RT−37,38分;Fab質量分析a/c 1
180(M + H) ”アミノ酸分析:1.Oアラニ
ン;1.1プロリン;1、(lアルギニン、1.00イ
シン; CI Orn (オルニチン); 1.I N
Meチロシン、 0.8セリン。
実施例80
使用された方法はBoc −L、ys (N、 N−ニ
ブシロン−イソプロビル、Cbz)とBoc−Arg
(Tos)を置換し、そして適切なアミノ酸とカルボキ
シル酸を置換したことを除けば、実施例79において述
べられた方法である。HF処理、合成完了、HPLCM
製後、次の化合物が得られ、トリフルオロ酢酸塩として
特徴づけられた: (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −3−Pal −Lys”
(N−工ブンロン一二コチニル) −D−Lys6(N
−ニブシロン−ニコチニル)−Lys8 (N−ニブシ
ロン−イソプロビル) −D−Alalo) LHRH
(193) 。
ブシロン−イソプロビル、Cbz)とBoc−Arg
(Tos)を置換し、そして適切なアミノ酸とカルボキ
シル酸を置換したことを除けば、実施例79において述
べられた方法である。HF処理、合成完了、HPLCM
製後、次の化合物が得られ、トリフルオロ酢酸塩として
特徴づけられた: (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −3−Pal −Lys”
(N−工ブンロン一二コチニル) −D−Lys6(N
−ニブシロン−ニコチニル)−Lys8 (N−ニブシ
ロン−イソプロビル) −D−Alalo) LHRH
(193) 。
RT−20,88分;Fab質ユ分析m/e 1320
(M+H)+、アミノ酸分析:160アラニン:1.0
プロリン;1,0ロイシン;1,0リジン;0.5セリ
ン。
(M+H)+、アミノ酸分析:160アラニン:1.0
プロリン;1,0ロイシン;1,0リジン;0.5セリ
ン。
(3−10)(N−(3−(4−クロロフェニル)プロ
ピオニル) −D −3−pa13−NMeTyr5D
−L ys6(N−ニブシロン−ニコチニル)−Ly
s8 (N−ニブシロン−イソプロビル)−り一A I
a ) L )f RH(194) 、RT −2
8,40分;Fab質量分析ts/a 12g(+(M
+ H) ” 、アミノ酸分析:1.0アラニン:1.
Oプロリン;1.0ロイシン;1.0リジン;0,5セ
リン。
ピオニル) −D −3−pa13−NMeTyr5D
−L ys6(N−ニブシロン−ニコチニル)−Ly
s8 (N−ニブシロン−イソプロビル)−り一A I
a ) L )f RH(194) 、RT −2
8,40分;Fab質量分析ts/a 12g(+(M
+ H) ” 、アミノ酸分析:1.0アラニン:1.
Oプロリン;1.0ロイシン;1.0リジン;0,5セ
リン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−Trp3−NMeTyr5−D−L
ysO(N−ニブシロン−ニコチニル) −Lys8(
N−ニブシロン−イソプロビル) −D −A Ial
O)L HRH(195) 、RT−34,811f9
j; F ab質瓜分析m/c 1302 (M+ H
) ” 、アミノ酸分析:l、0アラニン;1.0プロ
リン;l、0ロイシン;1.0リジン;0.4セリン;
0.3トリプトフアン。
ロピオニル)−D−Trp3−NMeTyr5−D−L
ysO(N−ニブシロン−ニコチニル) −Lys8(
N−ニブシロン−イソプロビル) −D −A Ial
O)L HRH(195) 、RT−34,811f9
j; F ab質瓜分析m/c 1302 (M+ H
) ” 、アミノ酸分析:l、0アラニン;1.0プロ
リン;l、0ロイシン;1.0リジン;0.4セリン;
0.3トリプトフアン。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−Trp3−NMeTyr5−
D−Tyr6−Lys8 (N−ニブシロン−イソプロ
ビル)−D−A1810) LHRH(1,913)
、 RT−40,88分;Fab質量分析s/c 1
232(M + H) ” 、アミノ酸分析:1,0ア
ラニン;l、0プロリン;1.0ロイシン:1.0チロ
シン;0,5セリン、1.O)リブトファン。
ル)プロピオニル)−D−Trp3−NMeTyr5−
D−Tyr6−Lys8 (N−ニブシロン−イソプロ
ビル)−D−A1810) LHRH(1,913)
、 RT−40,88分;Fab質量分析s/c 1
232(M + H) ” 、アミノ酸分析:1,0ア
ラニン;l、0プロリン;1.0ロイシン:1.0チロ
シン;0,5セリン、1.O)リブトファン。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal −NMeT
yr5D−Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル)
Lys’ (N−ニブシロン−イソプロビル)−D−
O A la ] L HRH(197) 、RT−3
8,97分;Fab質量分析m/c 1313(4vi
+H) ” 、アミノ酸分析=1.0アラニン、1.0
プロリン;1.0ロイシン;1.0リジン;0,7セリ
ン。
ル)プロピオニル) −D −1−Nal −NMeT
yr5D−Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル)
Lys’ (N−ニブシロン−イソプロビル)−D−
O A la ] L HRH(197) 、RT−3
8,97分;Fab質量分析m/c 1313(4vi
+H) ” 、アミノ酸分析=1.0アラニン、1.0
プロリン;1.0ロイシン;1.0リジン;0,7セリ
ン。
(3−10) (N−(3−(4−クロロフェニル)
プロピオニル) −D −3−Bal −NMeTy
r5−D−Lys6 (N−ニブシロン−イソプロビル
)−DA la ) L HRH(198)
、 RT = 38.1ji分 ;Fab質量分tT
’r m/a 1242(M十H) ” 、 アミノ
酸分析;1.0アラニン;1.0プロリン;1.0アル
ギニン;1.0ロイシン;0.6セリン。
プロピオニル) −D −3−Bal −NMeTy
r5−D−Lys6 (N−ニブシロン−イソプロビル
)−DA la ) L HRH(198)
、 RT = 38.1ji分 ;Fab質量分tT
’r m/a 1242(M十H) ” 、 アミノ
酸分析;1.0アラニン;1.0プロリン;1.0アル
ギニン;1.0ロイシン;0.6セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D−1−Nal −NMeTyr5D
−Lys6−Lys8(N−ニブシロン−イソプロビル
) −D−Ala”) LHRH(199) 、
R−35.78分;Fab質量分析ffl!13120
8(M +H)アミノ酸分析:1,0アラニン;1.l
プロリン;1.0ロイシン;1.0リジン;0.5セリ
ン。
ロピオニル) −D−1−Nal −NMeTyr5D
−Lys6−Lys8(N−ニブシロン−イソプロビル
) −D−Ala”) LHRH(199) 、
R−35.78分;Fab質量分析ffl!13120
8(M +H)アミノ酸分析:1,0アラニン;1.l
プロリン;1.0ロイシン;1.0リジン;0.5セリ
ン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−1−Nal3−Tyr5 (OMe
)−D−LysB (N−ニブシロン−ニコチニル)−
LysB (N−ニブシロン−イソプロピル)−り−A
la10) LHRH(200) 、 R−42,5
8分;Fab質量分析ts/e 13H(M+H) ”
、 アミノ酸分析:1.0アラニン;l、2プロリン
;1.lロイシン;1.0リジン;l、0チロシン;0
.5セリン。
ロピオニル)−D−1−Nal3−Tyr5 (OMe
)−D−LysB (N−ニブシロン−ニコチニル)−
LysB (N−ニブシロン−イソプロピル)−り−A
la10) LHRH(200) 、 R−42,5
8分;Fab質量分析ts/e 13H(M+H) ”
、 アミノ酸分析:1.0アラニン;l、2プロリン
;1.lロイシン;1.0リジン;l、0チロシン;0
.5セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−D −3−Pa
16−LysB (N−ニブシロン−イソプロピル)−
D−Ala”) LHRH(201) 、 R= 3
8.92分;Fab質量分析謹/a 1214(M +
H) 、アミノ酸分析:1.0アラニン;l、0 プロリン;1.0 ロイシン; 0.9チロシン;0,6セリン。
ロピオニル) −D −1−Nal3−D −3−Pa
16−LysB (N−ニブシロン−イソプロピル)−
D−Ala”) LHRH(201) 、 R= 3
8.92分;Fab質量分析謹/a 1214(M +
H) 、アミノ酸分析:1.0アラニン;l、0 プロリン;1.0 ロイシン; 0.9チロシン;0,6セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal3−8et’ (
O−Bzl) −D −3−Pa16−LysB(N−
ニブシロン−イソプロピル) −D−Ala”)LHR
H(2(12) 、 RT−41,H分;Fab質量
分析ts/e+304 (M+H) 、アミノ酸分1
斥:1.0アラニン;1.0プロリン;1.0ロイシン
;0,9チロシン;0.6セリン。
ロピオニル) −D −1−Nal3−8et’ (
O−Bzl) −D −3−Pa16−LysB(N−
ニブシロン−イソプロピル) −D−Ala”)LHR
H(2(12) 、 RT−41,H分;Fab質量
分析ts/e+304 (M+H) 、アミノ酸分1
斥:1.0アラニン;1.0プロリン;1.0ロイシン
;0,9チロシン;0.6セリン。
(3−10)[N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−N1−Nal−Tyr5(
O−D−Lys6 (N−ニブシロン−2−カルボニル
ピラジニル)−LysB (N−ニブシロン−イソプロ
ピル) D A Ialo) L HRH(20
3) 、 Rr =4g、LO分;Fab質量分析t
s/a 1314(M + H)アミノ酸分析 1.0アラニン;i、2プロリン; 1.1 0イシン;1.ロ リジン;1.1 チロシン;0.5 セリン。
ロピオニル) −D −1−N1−Nal−Tyr5(
O−D−Lys6 (N−ニブシロン−2−カルボニル
ピラジニル)−LysB (N−ニブシロン−イソプロ
ピル) D A Ialo) L HRH(20
3) 、 Rr =4g、LO分;Fab質量分析t
s/a 1314(M + H)アミノ酸分析 1.0アラニン;i、2プロリン; 1.1 0イシン;1.ロ リジン;1.1 チロシン;0.5 セリン。
(3−10) [N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −1−Nal31−Nal3
−ND−4hlaz−LysB(N−ニブシロン−イソ
プロピル) D Ah”)LHRH(204) 、
RT−52,43分;Fab質量分析tl/e 123
4(M+H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン;l、
0プロリン;1.0ロイシン;0.5セリン。
)プロピオニル) −D −1−Nal31−Nal3
−ND−4hlaz−LysB(N−ニブシロン−イソ
プロピル) D Ah”)LHRH(204) 、
RT−52,43分;Fab質量分析tl/e 123
4(M+H) ”アミノ酸分析:1.0アラニン;l、
0プロリン;1.0ロイシン;0.5セリン。
(3−10) CN−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −1−Nal −NMeDh
e5D−LysB(N−ニブシロン−ニコチニル)−D
−Ala”)LHRH(205)、RT−42,22分
;Fab質量分析−/e 1297(M+H) 、
アミノ酸分析:0,9アラニン;1.0プロリン;1.
0ロイシン;l、0リジン;0.9NMeフェニルアラ
ニン;0.5セリン。
)プロピオニル) −D −1−Nal −NMeDh
e5D−LysB(N−ニブシロン−ニコチニル)−D
−Ala”)LHRH(205)、RT−42,22分
;Fab質量分析−/e 1297(M+H) 、
アミノ酸分析:0,9アラニン;1.0プロリン;1.
0ロイシン;l、0リジン;0.9NMeフェニルアラ
ニン;0.5セリン。
(3−10) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal3−D−Ly
sB(N−ニブシロン−4−メトキシベンゾイル)−L
ysB (N−ニブシロン−イソプロピル)−り−Al
a”) LHRH(200) 、 R−49,18分
;Fab質量分析a/c 1343(M + H)
、アミノ酸分析:1.1アラニン; 1.1プロリン、
1.10イシン;0.9リジン;1.ONMeチロシ
ン;0.5セリン。
ル)プロピオニル) −D −1−Nal3−D−Ly
sB(N−ニブシロン−4−メトキシベンゾイル)−L
ysB (N−ニブシロン−イソプロピル)−り−Al
a”) LHRH(200) 、 R−49,18分
;Fab質量分析a/c 1343(M + H)
、アミノ酸分析:1.1アラニン; 1.1プロリン、
1.10イシン;0.9リジン;1.ONMeチロシ
ン;0.5セリン。
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −1−Nal” −NMeTyr
5D−LysB (N−ニブシロン−2−ビラジニエカ
ルボニル)−LysB (N−ニブシロン−イソプロピ
ル) −D−Alalo) LHRH(207) 、
RT−43,23分;Fab質量分析rs/e 13
14(M+H) ”アミノ酸分F#r: t、oアラニ
ン;L、0プロリン;1.0ロイシン;1.0リジン;
Q、gNMeチロシン;0.5セリン。
ロピオニル) −D −1−Nal” −NMeTyr
5D−LysB (N−ニブシロン−2−ビラジニエカ
ルボニル)−LysB (N−ニブシロン−イソプロピ
ル) −D−Alalo) LHRH(207) 、
RT−43,23分;Fab質量分析rs/e 13
14(M+H) ”アミノ酸分F#r: t、oアラニ
ン;L、0プロリン;1.0ロイシン;1.0リジン;
Q、gNMeチロシン;0.5セリン。
(3−1n) (N −(3−(4−フルオロフェニ
ル)ブロビオニル) −D −1−Nal3−1−Na
l3−N −3−Pa16−Lys8(N−ニブシロン
−イソO プロピル)−D−Ala )LHRH(20g)、R
T−39,13分;Fab質量分析ts/e 122B
(M十H) ”アミノ酸分析:l、0アラニン;1.0
プロリン:1.00イシン;1.ONMeチロシン;0
,5セリン。
ル)ブロビオニル) −D −1−Nal3−1−Na
l3−N −3−Pa16−Lys8(N−ニブシロン
−イソO プロピル)−D−Ala )LHRH(20g)、R
T−39,13分;Fab質量分析ts/e 122B
(M十H) ”アミノ酸分析:l、0アラニン;1.0
プロリン:1.00イシン;1.ONMeチロシン;0
,5セリン。
実施例81
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal−Sl−Nal−5er−N −L
ys(N−ニブシロン−ニコチニル)−Leu−Lys
(N−ニブシロン−イソプロビル) −Pr。
−D −1−Nal−Sl−Nal−5er−N −L
ys(N−ニブシロン−ニコチニル)−Leu−Lys
(N−ニブシロン−イソプロビル) −Pr。
−NHE t (209)
使用された方法はBoc−Lys (N、 N−ニブシ
ロン−イソプロビル、 Cbz)とB oe −A
rg (Tos)を置換したことを除けば、実施例77
で述べられた方法である。HF処理、合成完了、及びH
P J、 C桔製後N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −11−Nal−5er−N
・! r−D −Lys(N−ニブシロン−ニコチ
ニル)−Leu−Lys(N−ニブシロン−イソプロビ
ル)−Pro−NHEtがトリフルオロ酢酸塩として得
られた;RT−41,55分;Fab質量分析m/a
1270(M+H)+、アミノ酸分析:l、0プロリン
;1.0ロイシン;1.0リジン;1.ONMeチロシ
ン;0.5セリン。
ロン−イソプロビル、 Cbz)とB oe −A
rg (Tos)を置換したことを除けば、実施例77
で述べられた方法である。HF処理、合成完了、及びH
P J、 C桔製後N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −11−Nal−5er−N
・! r−D −Lys(N−ニブシロン−ニコチ
ニル)−Leu−Lys(N−ニブシロン−イソプロビ
ル)−Pro−NHEtがトリフルオロ酢酸塩として得
られた;RT−41,55分;Fab質量分析m/a
1270(M+H)+、アミノ酸分析:l、0プロリン
;1.0ロイシン;1.0リジン;1.ONMeチロシ
ン;0.5セリン。
実施例82
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nニブシロン−モルホリンカルボニル)−Leu
−Arg−Pro−D−AlaNH2(210)使用さ
れた方法は、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D −1−Nal−5et (O−Bz
l) −NMeTyr (O−2,[1−dicN −
Bzl)−D−Lys(N−ニブシロン−FMOC)−
Leu−Arg (Tos) −Pro−D−AlaN
H−レジンを調製する為に実施例80において述べられ
た方法である。レジンはFMOC基を除去する為に一晩
DMF中の30%ピペリジンで処理された。洗浄及び乾
燥後、レジンは0.3MカルボキシイミダゾールOMF
溶液(18ml)で7分間処理された。塩化メチレンで
洗浄(3回)後、レジンは0.3MモルホリンDMF溶
液で一晩処理された。塩化メチレンで洗浄(3同)及び
P 20 s (五酸化リン)で−晩乾燥後、レジン
はHF/アニソールで0℃、 lhr処理された。合
成完了及び以前述べられたのと同じ条件を用いたHPL
Cでの精製後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−1−Nal−Ser−N1−Nal
−5er−N (N−4プシロン一モルホリンカルボニ
ル) −Leu−Arg −Pro−D−AlaNH2
がトリフルオロ酢酸塩として得られた; R,−42,
7分;Fab!量分析1101307 (M+H)
、アミノ酸分析;1.0アラニン;1.0プロリン;i
、0アルギニン、 1.10イシン;0.9 リジン;
0,5セリン。
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nニブシロン−モルホリンカルボニル)−Leu
−Arg−Pro−D−AlaNH2(210)使用さ
れた方法は、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル) −D −1−Nal−5et (O−Bz
l) −NMeTyr (O−2,[1−dicN −
Bzl)−D−Lys(N−ニブシロン−FMOC)−
Leu−Arg (Tos) −Pro−D−AlaN
H−レジンを調製する為に実施例80において述べられ
た方法である。レジンはFMOC基を除去する為に一晩
DMF中の30%ピペリジンで処理された。洗浄及び乾
燥後、レジンは0.3MカルボキシイミダゾールOMF
溶液(18ml)で7分間処理された。塩化メチレンで
洗浄(3回)後、レジンは0.3MモルホリンDMF溶
液で一晩処理された。塩化メチレンで洗浄(3同)及び
P 20 s (五酸化リン)で−晩乾燥後、レジン
はHF/アニソールで0℃、 lhr処理された。合
成完了及び以前述べられたのと同じ条件を用いたHPL
Cでの精製後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−1−Nal−Ser−N1−Nal
−5er−N (N−4プシロン一モルホリンカルボニ
ル) −Leu−Arg −Pro−D−AlaNH2
がトリフルオロ酢酸塩として得られた; R,−42,
7分;Fab!量分析1101307 (M+H)
、アミノ酸分析;1.0アラニン;1.0プロリン;i
、0アルギニン、 1.10イシン;0.9 リジン;
0,5セリン。
実施例83
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Ser−NMeTl−Nal−5e
r−Nニブシロン−N’ −N’ −メチルピペリジン
カルボニル) −Leu−Arg−Pro−D −Al
aNH2(211) 使用された方法は、モルホリンをN−メチルピペリジン
で置換したことを除けば、実施例82で述べられた方法
である。HF処理、合成完了、HPLC精製後N −(
3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D
−1−Nal−3er−N1−Nal−3er−N (
N−ニブシロン−N−N’−メチルピペリジンカルボニ
ル) −Leu−Arg−Pr。
D −1−Nal−Ser−NMeTl−Nal−5e
r−Nニブシロン−N’ −N’ −メチルピペリジン
カルボニル) −Leu−Arg−Pro−D −Al
aNH2(211) 使用された方法は、モルホリンをN−メチルピペリジン
で置換したことを除けば、実施例82で述べられた方法
である。HF処理、合成完了、HPLC精製後N −(
3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D
−1−Nal−3er−N1−Nal−3er−N (
N−ニブシロン−N−N’−メチルピペリジンカルボニ
ル) −Leu−Arg−Pr。
−〇−A1aNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られ
た; RT−37,30分;Fab’Jtffi分析s
/eH20(M+H) 、アミノ酸分析:1.0アラ
ニン;1.0プロリン;1.0アルギニン;i、0ロイ
シン;1.0 リジン;0,5セリン。
た; RT−37,30分;Fab’Jtffi分析s
/eH20(M+H) 、アミノ酸分析:1.0アラ
ニン;1.0プロリン;1.0アルギニン;i、0ロイ
シン;1.0 リジン;0,5セリン。
実施例84
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−5er−Lys (N−ニブシロン
−ヒドラジンカルボニル)−D−Lys(N−エブシo
ンー=:yチニル) −Lcu−Arg−Pro −D
−AlaNH2(212) 使用された方法は、N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −1−Nal−3er(O−
BZI) −Lys (N−ニブシロン−FMOC)−
D−Lys(N−1プシロンーニコチニル) −Lcu
−Arg−pro D−AlaNH−1ノジンを調製
する為に実施例80において述べられた方法を用いた。
D −1−Nal−5er−Lys (N−ニブシロン
−ヒドラジンカルボニル)−D−Lys(N−エブシo
ンー=:yチニル) −Lcu−Arg−Pro −D
−AlaNH2(212) 使用された方法は、N−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D −1−Nal−3er(O−
BZI) −Lys (N−ニブシロン−FMOC)−
D−Lys(N−1プシロンーニコチニル) −Lcu
−Arg−pro D−AlaNH−1ノジンを調製
する為に実施例80において述べられた方法を用いた。
このレジンは、FMOC基を除去するために30%ピペ
リジンDMF溶液で一晩処理された。塩化メチレンでの
洗浄(3回)後、レジンはDMF/塩化メチレン(1:
1) (18ml)中の無水ヒドラジン(1,5m1
)で−晩処理された。塩化メチレンでの洗浄(3回)及
び−晩方酸化リンでの乾燥後レジンHF/アニソールで
0℃、 lhr処理された合成完了及び以前述べられ
た同じ条件下でのHPLC精製後、N−(3−(4−フ
ルオロフェニル)プロピオニル)−D −1−Nal−
8cr−Lys (N−ニブシロン−ヒドラジンカルボ
ニル)−D−Lys(N−エブシ0:/−ニコチニル)
−Leu−Arg−Pro−D −A l a N
H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた;RT−34
,10分;Fab質量分析s/c 1308(M+■)
+、アミノ酸分析:1,0アラニン:1.lプロリン;
1.0アルギニン;1.0ロイシン;2.l リジン;
0.6セゾン。
リジンDMF溶液で一晩処理された。塩化メチレンでの
洗浄(3回)後、レジンはDMF/塩化メチレン(1:
1) (18ml)中の無水ヒドラジン(1,5m1
)で−晩処理された。塩化メチレンでの洗浄(3回)及
び−晩方酸化リンでの乾燥後レジンHF/アニソールで
0℃、 lhr処理された合成完了及び以前述べられ
た同じ条件下でのHPLC精製後、N−(3−(4−フ
ルオロフェニル)プロピオニル)−D −1−Nal−
8cr−Lys (N−ニブシロン−ヒドラジンカルボ
ニル)−D−Lys(N−エブシ0:/−ニコチニル)
−Leu−Arg−Pro−D −A l a N
H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた;RT−34
,10分;Fab質量分析s/c 1308(M+■)
+、アミノ酸分析:1,0アラニン:1.lプロリン;
1.0アルギニン;1.0ロイシン;2.l リジン;
0.6セゾン。
実施例85
(N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal−1−Nal−3er−N −D
−Lys(N−ニブシロン−モルホリンカルボニル)
−Lcu −Lys (N−ニブシロン−イソプロビル
) ・−Pro−D−AlaNH2(213)使III
された方法はBoa−Arg (Tos)をBoc−L
>l5(N、N−ニブシロン−イソプロビル、 Cb
z)で置換したことを除いて実施例82において述べら
れた方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精
製後N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −D −1−Nal−Ser−N1−Nal−5e
r−N (N−ニブシロン−モルホリンカルボニル)
−Leu −Lys (N−ニブシロン−イソプロビル
)−Pro−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩と
して得られた; RT−43,85分;Fab質量分析
ale 1321(M+H) ” 、 アミノ酸分Fr
:1.0アラニン;130プロリン、 1.10イシン
;■、0リジン;1.lNMeチロシン;0」セリン。
−D −1−Nal−1−Nal−3er−N −D
−Lys(N−ニブシロン−モルホリンカルボニル)
−Lcu −Lys (N−ニブシロン−イソプロビル
) ・−Pro−D−AlaNH2(213)使III
された方法はBoa−Arg (Tos)をBoc−L
>l5(N、N−ニブシロン−イソプロビル、 Cb
z)で置換したことを除いて実施例82において述べら
れた方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精
製後N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −D −1−Nal−Ser−N1−Nal−5e
r−N (N−ニブシロン−モルホリンカルボニル)
−Leu −Lys (N−ニブシロン−イソプロビル
)−Pro−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩と
して得られた; RT−43,85分;Fab質量分析
ale 1321(M+H) ” 、 アミノ酸分Fr
:1.0アラニン;130プロリン、 1.10イシン
;■、0リジン;1.lNMeチロシン;0」セリン。
実施例8B
N−アルファー(3−クロロ−4−フルオロベンゾイル
)−Lys(N−ニブシロン−アセチル)−D −1−
Nal−Ser−NMl−Nal−5er−N Leu
−Arg−Pro−D−AlaNH2(214)N−〈
3−クロロ−4−フルオロベンゾイル〉−Lys(N−
ニブシロン−FMOC)−D−1−Nal−1er (
O−Bzl) −NMe Tyr (O−2,6−dl
cN −Bzl) −D −Lys (N−、x、ブシ
ロンーCbz) −Leu−Arg (Tos) −P
ro−D−AlaNH−レジンを調製するために実施例
80において述べられた方法を用いた。レジンはFMO
C基を除去するために30%ピペリジン/DMF溶液で
一晩処理された。塩化メチレンでの洗浄後(3同)後、
0.3MアセチルイミダゾールDMF溶液を用い、2時
間アセチル化された。塩化メチレンでの洗浄(3回)及
びP2O5で一晩乾燥後、レジンはHF/アニソールで
o’c、 を峙間、処理された。合成完了及び以前述
べられた条件下でHPLC精製後精製−アルファ〜(3
−クロロ−4−フルオロベンゾイル)−Lys(N−ニ
ブシロン−アセチル)−D−1−Nal− Sar−N
Me Tyr−D −Lys −Lou−Arg−Pr
o−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得ら
れた; RT−34,33分;Fab質量分Fr al
e 1370(M十H) 、アミノ酸分析:1.0ア
ラニン:1.0プロリン、 1.(lアルギニン;1.
aロイシン;1.9リジン;0.4セリン。
)−Lys(N−ニブシロン−アセチル)−D −1−
Nal−Ser−NMl−Nal−5er−N Leu
−Arg−Pro−D−AlaNH2(214)N−〈
3−クロロ−4−フルオロベンゾイル〉−Lys(N−
ニブシロン−FMOC)−D−1−Nal−1er (
O−Bzl) −NMe Tyr (O−2,6−dl
cN −Bzl) −D −Lys (N−、x、ブシ
ロンーCbz) −Leu−Arg (Tos) −P
ro−D−AlaNH−レジンを調製するために実施例
80において述べられた方法を用いた。レジンはFMO
C基を除去するために30%ピペリジン/DMF溶液で
一晩処理された。塩化メチレンでの洗浄後(3同)後、
0.3MアセチルイミダゾールDMF溶液を用い、2時
間アセチル化された。塩化メチレンでの洗浄(3回)及
びP2O5で一晩乾燥後、レジンはHF/アニソールで
o’c、 を峙間、処理された。合成完了及び以前述
べられた条件下でHPLC精製後精製−アルファ〜(3
−クロロ−4−フルオロベンゾイル)−Lys(N−ニ
ブシロン−アセチル)−D−1−Nal− Sar−N
Me Tyr−D −Lys −Lou−Arg−Pr
o−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得ら
れた; RT−34,33分;Fab質量分Fr al
e 1370(M十H) 、アミノ酸分析:1.0ア
ラニン:1.0プロリン、 1.(lアルギニン;1.
aロイシン;1.9リジン;0.4セリン。
実施例87
N−アルファー(4−フルオロベンゾイル)−Orn(
N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−Ser−N
MeTyr−D−Thlaz−Leu−Lys(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−Pro−D−AIaNH2
(215) 用いられた方法は3−クロロ−4−フルオロ安息香酸を
4−フルオロ安息香酸で置換し、Boc−Lys(N−
ニブシロン−FMOC)をBoc−Orn(N−デルタ
−アセチル)で置換し、Boc−D−LyS(N−ニブ
シロン−Cbz)をBoc−D−Thlazで置換し、
そしてBoc−Arg (Tos)をBoc−Lys
(N、N−ニブシロン−イソプロピル。
N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−Ser−N
MeTyr−D−Thlaz−Leu−Lys(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−Pro−D−AIaNH2
(215) 用いられた方法は3−クロロ−4−フルオロ安息香酸を
4−フルオロ安息香酸で置換し、Boc−Lys(N−
ニブシロン−FMOC)をBoc−Orn(N−デルタ
−アセチル)で置換し、Boc−D−LyS(N−ニブ
シロン−Cbz)をBoc−D−Thlazで置換し、
そしてBoc−Arg (Tos)をBoc−Lys
(N、N−ニブシロン−イソプロピル。
Cbz)で置換したことを除けば実施例86において述
べられた方法である。FMOC分裂操作は本ケースにお
いては省かれた。HFJl&理合成完了、及び以前述べ
られた条件下でのHPLC精製後精製−アルファー(4
−フルオロベンゾイル) −0rn(N−デルタ−アセ
チル) −D −1−Nal−5er−NMeTyr−
D−Th1−Nal−5er−N (N−ニブシロン−
イソプロピル) −Pro−D−AlaNH2がトリフ
ルオロ酢酸塩として得られた;RT−38,23分;F
ab’j(ii分析tale 1382(M十■)+、
アミノ酸分析=1.0アラニン、 i、tプロリン:1
.0ロイシン;0.5セリン;1,0オルニチン。
べられた方法である。FMOC分裂操作は本ケースにお
いては省かれた。HFJl&理合成完了、及び以前述べ
られた条件下でのHPLC精製後精製−アルファー(4
−フルオロベンゾイル) −0rn(N−デルタ−アセ
チル) −D −1−Nal−5er−NMeTyr−
D−Th1−Nal−5er−N (N−ニブシロン−
イソプロピル) −Pro−D−AlaNH2がトリフ
ルオロ酢酸塩として得られた;RT−38,23分;F
ab’j(ii分析tale 1382(M十■)+、
アミノ酸分析=1.0アラニン、 i、tプロリン:1
.0ロイシン;0.5セリン;1,0オルニチン。
実施例88
N−アルファー(4−フルオロベンゾイル)−Orn(
N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−8cr−T
yr−D−Lys−Leu−Arg−Pro −D−A
laNH2(216) 使用された方法は、Boc−NMeTyr (O−2,
6−dlcl−Bzl)をBoe−Tyr (O−2−
Br−Cbz)で置換し、B oc −D −T hl
azをBoc−D−Lys(N−ニブシロン−Cbz)
で置換し、モしてBoc−Lys (N、N−ニブシロ
ン−イソプロピル、 Cbz)をBoc−Arg (
Tos)で置換したことを除けば実施例87で述べられ
たのと同じ方法を用いた。HF処理、合成完了、及びH
PLC精製後精製−アルファー(4−フルオロベンゾイ
ル)−Orn(N−デルタ−アセチル)−D−1−Na
l−Ser −Tyr −D −Lys −Leu −
Arg −P ro −D−AlaNH2がトリフルオ
ロ酢酸塩として得られた; RT−30,95分;Fa
b質量分析vale 130g(M+H)”、アミノ酸
分析:1.0アラニン;1.1プロリン;1.0アルギ
ニン;1.0ロイシン;1.Oリジン、1.0チロシン
;0.6セリン;1.lオルニチン。
N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−8cr−T
yr−D−Lys−Leu−Arg−Pro −D−A
laNH2(216) 使用された方法は、Boc−NMeTyr (O−2,
6−dlcl−Bzl)をBoe−Tyr (O−2−
Br−Cbz)で置換し、B oc −D −T hl
azをBoc−D−Lys(N−ニブシロン−Cbz)
で置換し、モしてBoc−Lys (N、N−ニブシロ
ン−イソプロピル、 Cbz)をBoc−Arg (
Tos)で置換したことを除けば実施例87で述べられ
たのと同じ方法を用いた。HF処理、合成完了、及びH
PLC精製後精製−アルファー(4−フルオロベンゾイ
ル)−Orn(N−デルタ−アセチル)−D−1−Na
l−Ser −Tyr −D −Lys −Leu −
Arg −P ro −D−AlaNH2がトリフルオ
ロ酢酸塩として得られた; RT−30,95分;Fa
b質量分析vale 130g(M+H)”、アミノ酸
分析:1.0アラニン;1.1プロリン;1.0アルギ
ニン;1.0ロイシン;1.Oリジン、1.0チロシン
;0.6セリン;1.lオルニチン。
実施例89
N−アルファー(4−フルオロベンゾイル)−Orn(
N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−Scr−T
yr−D−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル)
−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2(217
) 使用された方法は、N−(4−フルオロベンゾイル)−
0rn(N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−3
cr (O−Bzl) −Tyr (O−2,[i −
dlcJ7− Bzl) D −Lys (N−ニブ
シロン−FMOC) −Leu−Arg (Tos)
−Pro−D −A IaN H−レジンを得るた
めにBoc−D−Lys(N−ニブシロン−Cbz)を
Boc−D−Lys(N−ニブシロン−FMOC)で置
換したことを除けば実施例88で述べられた方法を用い
た。レジンはFMO14を除く為30%ピペリジン/D
MF溶液で一晩処理された。塩化メチレンで洗浄(3回
)後、レジンはニコチン酸と2時間結合化された。塩化
メチレンでの洗浄(3回)及びP2O5での一晩乾燥後
、レジンはHF/アニソールで0℃、 Ihr処理さ
れた。合成完了及びHPLCでの精製後、N−アルファ
−4−(フルオロベンゾイル) −0rn(N−デルタ
−アセチル) −D −1−Nal−5ar−Tyr
−D −Lys (N−ニブシロン−ニコチニル)−L
eu−Arg−Pro−D−AlaNH2がトリフルオ
ロ酢酸塩として得られた; RT−32,12分;Fa
b質量分析tale 14!3(M+H) ” 、 ア
ミノ酸分析:1.0アラニン;1,0プロリン;1.0
アルギニン;1.0ロイシン;0.9リジン;0.9チ
ロシン;0.6セリン;1.0オルニチン。
N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−Scr−T
yr−D−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル)
−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2(217
) 使用された方法は、N−(4−フルオロベンゾイル)−
0rn(N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−3
cr (O−Bzl) −Tyr (O−2,[i −
dlcJ7− Bzl) D −Lys (N−ニブ
シロン−FMOC) −Leu−Arg (Tos)
−Pro−D −A IaN H−レジンを得るた
めにBoc−D−Lys(N−ニブシロン−Cbz)を
Boc−D−Lys(N−ニブシロン−FMOC)で置
換したことを除けば実施例88で述べられた方法を用い
た。レジンはFMO14を除く為30%ピペリジン/D
MF溶液で一晩処理された。塩化メチレンで洗浄(3回
)後、レジンはニコチン酸と2時間結合化された。塩化
メチレンでの洗浄(3回)及びP2O5での一晩乾燥後
、レジンはHF/アニソールで0℃、 Ihr処理さ
れた。合成完了及びHPLCでの精製後、N−アルファ
−4−(フルオロベンゾイル) −0rn(N−デルタ
−アセチル) −D −1−Nal−5ar−Tyr
−D −Lys (N−ニブシロン−ニコチニル)−L
eu−Arg−Pro−D−AlaNH2がトリフルオ
ロ酢酸塩として得られた; RT−32,12分;Fa
b質量分析tale 14!3(M+H) ” 、 ア
ミノ酸分析:1.0アラニン;1,0プロリン;1.0
アルギニン;1.0ロイシン;0.9リジン;0.9チ
ロシン;0.6セリン;1.0オルニチン。
実施例9O
N−アルファー(4−フルオロベンゾイル)−〇rn(
N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−Scr−N
MeTyr−D−Lys (N−ニブシロン−ニコチニ
ル) −Lcu−Lys (N−ニブシロン−イソプロ
ピル) −Pro−D−AIaNH2使用された方法は
Boe −Tyr (O−2−B r −Cbz)をB
oc−NMeTyr (O−2,G−dicg−Bzl
)で置換しそしてBoc−Arg (Tos)をBoc
−LyS(N、N−ニブシロン−イソプロピル。
N−デルタ−アセチル)−D−1−Nal−Scr−N
MeTyr−D−Lys (N−ニブシロン−ニコチニ
ル) −Lcu−Lys (N−ニブシロン−イソプロ
ピル) −Pro−D−AIaNH2使用された方法は
Boe −Tyr (O−2−B r −Cbz)をB
oc−NMeTyr (O−2,G−dicg−Bzl
)で置換しそしてBoc−Arg (Tos)をBoc
−LyS(N、N−ニブシロン−イソプロピル。
Cbz)で置換したことを除けば、実施例89で述べら
れたノブ法である。HF処理、合成完了、及びHPLC
精製後、N−アルファ=(4−フルオロベンゾイル)−
0rn(N−デルタ−アセチル)−D−l−Nal−8
er−N1−Nal−8er−N (N −ニブシロン
−ニコチニル) −Leu −Lys (N−ニブシロ
ン−イソプロピル) −P、ro−D−AlaN H2
がトリフルオロ酢酸塩として得られた;RT−32,4
2分;Fab質量分析ale 1441(M+H)+、
アミノ酸分析:1.0アラニン;1.0プロリン;1.
0ロイシン;0.9リジン;1.lNMeチロシン;0
.6セリン;l、0オルニチン。
れたノブ法である。HF処理、合成完了、及びHPLC
精製後、N−アルファ=(4−フルオロベンゾイル)−
0rn(N−デルタ−アセチル)−D−l−Nal−8
er−N1−Nal−8er−N (N −ニブシロン
−ニコチニル) −Leu −Lys (N−ニブシロ
ン−イソプロピル) −P、ro−D−AlaN H2
がトリフルオロ酢酸塩として得られた;RT−32,4
2分;Fab質量分析ale 1441(M+H)+、
アミノ酸分析:1.0アラニン;1.0プロリン;1.
0ロイシン;0.9リジン;1.lNMeチロシン;0
.6セリン;l、0オルニチン。
実施例91
N−アルファーモルホリノカルボニル−Phe−Trp
−Ser4−Tyr−D−Trp −Leu−Arg
−P ro −D −A IaN H2(219)使
用された方法はB oc −P ro −0−レジン(
メリフィールドレジン)をBoc−D−Ala−NHレ
ジン(ベンジドリルアミンレジン)で置換したことを除
けば、実施例32で述べられた方法である。
−Ser4−Tyr−D−Trp −Leu−Arg
−P ro −D −A IaN H2(219)使
用された方法はB oc −P ro −0−レジン(
メリフィールドレジン)をBoc−D−Ala−NHレ
ジン(ベンジドリルアミンレジン)で置換したことを除
けば、実施例32で述べられた方法である。
合成完了後、レジンはHF/アニソールで0℃でlhr
処理した。操作完了及びHPLC精製後N−アルファー
モルホリノーカルボニルーP he −T rp−Se
r4−Tyr−D−Trp −Lcu−Arg −Pr
o−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得ら
れた。RT−21,80分;Fal+質量分析tale
1337 (M+H)+。アミノ酸分析、 0.98
アラニン、 1.1プロリン、 0.94アルギニン
;1.98)リプトファン;1.02チロシン、 0.
57セリン、 0.95フエニルアラニン。
処理した。操作完了及びHPLC精製後N−アルファー
モルホリノーカルボニルーP he −T rp−Se
r4−Tyr−D−Trp −Lcu−Arg −Pr
o−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得ら
れた。RT−21,80分;Fal+質量分析tale
1337 (M+H)+。アミノ酸分析、 0.98
アラニン、 1.1プロリン、 0.94アルギニン
;1.98)リプトファン;1.02チロシン、 0.
57セリン、 0.95フエニルアラニン。
実施例92
合成方法は適切なアミノ酸で置換したことを除けば、実
施例91で述べられた方法を用いた。HF処理、合成完
了、及びHPLC精製後、以下の化合物をトリフルオロ
酢酸塩として得た:(2−10) (N−(アルファ
ーモルホリノ力ルボニル) −D −1−Nal −D
−Trp”6−NMeTyr5−D−AlalO) L
HRT (220)、 RT−28,51分;Fabi
量分析s/e 1401 (M+H) ”アミノ酸分析
: 0.98アラニン、 0.98プロリン;0.99
アルギニン、 1.030イシン、 0.98 )リプ
トファン、 0.37セリン。
施例91で述べられた方法を用いた。HF処理、合成完
了、及びHPLC精製後、以下の化合物をトリフルオロ
酢酸塩として得た:(2−10) (N−(アルファ
ーモルホリノ力ルボニル) −D −1−Nal −D
−Trp”6−NMeTyr5−D−AlalO) L
HRT (220)、 RT−28,51分;Fabi
量分析s/e 1401 (M+H) ”アミノ酸分析
: 0.98アラニン、 0.98プロリン;0.99
アルギニン、 1.030イシン、 0.98 )リプ
トファン、 0.37セリン。
(2−1n) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル) −1−Nal2−D−Trp3°8−NMeT
yr5− D −A IalO) L HRH(22
1)、RT−28,73分;Fab質量分析m/a 1
401 (M+H) ”アミノ酸分析: 0.98アラ
ニン:l、0プロリン;0゜99アルギニン、 1.0
30イシン; 0.9g トリプトファン、 0.37
セリン。
ニル) −1−Nal2−D−Trp3°8−NMeT
yr5− D −A IalO) L HRH(22
1)、RT−28,73分;Fab質量分析m/a 1
401 (M+H) ”アミノ酸分析: 0.98アラ
ニン:l、0プロリン;0゜99アルギニン、 1.0
30イシン; 0.9g トリプトファン、 0.37
セリン。
(2−1o) [N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル)−rho2−D−Trp3−NMeTry5−D
−Tyr6−D AlalO) LHRH(222)
、RT−28,18分;Fabitffi分析m/e
132g (M+H) ”アミノ酸分子r : 1.0
1アラニン、 1.02プロリン;1.01アルギニン
、 1.00ロイシン、 0.791−リブトファン;
0.9Bチロシン、 0.2[iセリン、 0.92
フエニルアラニン。
ニル)−rho2−D−Trp3−NMeTry5−D
−Tyr6−D AlalO) LHRH(222)
、RT−28,18分;Fabitffi分析m/e
132g (M+H) ”アミノ酸分子r : 1.0
1アラニン、 1.02プロリン;1.01アルギニン
、 1.00ロイシン、 0.791−リブトファン;
0.9Bチロシン、 0.2[iセリン、 0.92
フエニルアラニン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
G ニル) −1−Nal −D−Trp −D−Ala
lo)LHRH(223)、 RT−48,84分;F
ab質量分析s/e H87(M十H) oアミノ酸
分析: 0.95アラニン; 1.04プロリン、 0
.97アルギニン、 1.050イシン;1.00トリ
プトファン;0.4セリン; 1.85トリプトフアン
〇 (2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル)−Phe2−D−Thla ” −D−Lys6
−DA IalO) L HRH(224)= RT
−30−24分;Fab質量分析ale 124B (
M+H) 、アミノ酸分析: i、otアラニン、
0.95プロリン; 1.02アルギニン、 1.05
0イシン; 1.01リジン、 0.97チロシン;0
.59セリン; 0.99フエニルアラニン。
G ニル) −1−Nal −D−Trp −D−Ala
lo)LHRH(223)、 RT−48,84分;F
ab質量分析s/e H87(M十H) oアミノ酸
分析: 0.95アラニン; 1.04プロリン、 0
.97アルギニン、 1.050イシン;1.00トリ
プトファン;0.4セリン; 1.85トリプトフアン
〇 (2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル)−Phe2−D−Thla ” −D−Lys6
−DA IalO) L HRH(224)= RT
−30−24分;Fab質量分析ale 124B (
M+H) 、アミノ酸分析: i、otアラニン、
0.95プロリン; 1.02アルギニン、 1.05
0イシン; 1.01リジン、 0.97チロシン;0
.59セリン; 0.99フエニルアラニン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル) −Phe −D−Thla 2−D−Lys
6(N−ニブシロン−ニコチニル) −D −A Ia
”)LHRH(225)、 RT−31,68分;Fa
bi(jli1分析ts/a 1351 (M+H)
。アミノ酸分析: 1.01アラニン; 1.01プ
ロリン、 0.98アルギニン; 1.040イシン;
I、、01リジン; (1,96チロシン、 0.8
3セリン;1.017エニルアラニン。
ニル) −Phe −D−Thla 2−D−Lys
6(N−ニブシロン−ニコチニル) −D −A Ia
”)LHRH(225)、 RT−31,68分;Fa
bi(jli1分析ts/a 1351 (M+H)
。アミノ酸分析: 1.01アラニン; 1.01プ
ロリン、 0.98アルギニン; 1.040イシン;
I、、01リジン; (1,96チロシン、 0.8
3セリン;1.017エニルアラニン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル) −Phe −D−Thfa 3−NMeTy
r5−D Lys6D−AlalO) LHRH(2
2G)、RT−3045分;Fab質量分析m/a 1
260 (M+H) ”アミノ酸分析、 1.01アラ
ニン、 1.00プロリン;1.00アルギニン、1.
040イシン、 i、ooリジン;036セリン、 0
.96フエニルアラニン。
ニル) −Phe −D−Thfa 3−NMeTy
r5−D Lys6D−AlalO) LHRH(2
2G)、RT−3045分;Fab質量分析m/a 1
260 (M+H) ”アミノ酸分析、 1.01アラ
ニン、 1.00プロリン;1.00アルギニン、1.
040イシン、 i、ooリジン;036セリン、 0
.96フエニルアラニン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル)−Phe2−D−Thfa 3−NMeTyr5
D−Lys8 (N−ニブシロン−ニコチニル)−D−
A1810) LHRH(227)、 RT−32,
12分;Fab質量分析m/a 1365 (M+H)
。アミノ酸分析: 1.01アラニン、 1.00
プロリン、 0.97アルギニン、 1.030イシン
、 0.99リジン、 0.01セリン;0.98フエ
ニルアラニン。
ニル)−Phe2−D−Thfa 3−NMeTyr5
D−Lys8 (N−ニブシロン−ニコチニル)−D−
A1810) LHRH(227)、 RT−32,
12分;Fab質量分析m/a 1365 (M+H)
。アミノ酸分析: 1.01アラニン、 1.00
プロリン、 0.97アルギニン、 1.030イシン
、 0.99リジン、 0.01セリン;0.98フエ
ニルアラニン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル) −D −4−Cf1−Phe2−D−Thla
3D−Lys6−D−AlalO) LHRH(22
8>、 RT37.72分;Fab質量分析tile
128B (M十H) ”アミノ酸分y : 0.94
アラニン、 1.03プロリン:1.02アルギニン;
1.020イシン、 0.98リジン;0.93チロ
シン、 0.54セリン。
ニル) −D −4−Cf1−Phe2−D−Thla
3D−Lys6−D−AlalO) LHRH(22
8>、 RT37.72分;Fab質量分析tile
128B (M十H) ”アミノ酸分y : 0.94
アラニン、 1.03プロリン:1.02アルギニン;
1.020イシン、 0.98リジン;0.93チロ
シン、 0.54セリン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル) −D −4−CI?−Phe2−D−Thla
3−NMeTyr5−D−Lys6−D−Ala”)
LHRH(229)、 RT−31,90分;Fab
!fIL分析s/c 1293 (M+H) 、アミ
ノ酸分析: 0.98アラニン、1.04プロリン、
1.03アルギニン、 0.980イシン、 0.99
リジン:0.5セリン。
ニル) −D −4−CI?−Phe2−D−Thla
3−NMeTyr5−D−Lys6−D−Ala”)
LHRH(229)、 RT−31,90分;Fab
!fIL分析s/c 1293 (M+H) 、アミ
ノ酸分析: 0.98アラニン、1.04プロリン、
1.03アルギニン、 0.980イシン、 0.99
リジン:0.5セリン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル) −4−C1)−Phe2−D−Thia 3N
Me Tyr5−D−LysB−D−AlalO)LH
RH(230)、 RT−32,70分;Fab質量
分析s/e 1294 (M+H) 、アミノ酸分析
: 0.95アラニン;1゜0プロリン、 t、OSア
ルギニン、 1.(120イシン、 0.99リジン、
0.51セリン。
ニル) −4−C1)−Phe2−D−Thia 3N
Me Tyr5−D−LysB−D−AlalO)LH
RH(230)、 RT−32,70分;Fab質量
分析s/e 1294 (M+H) 、アミノ酸分析
: 0.95アラニン;1゜0プロリン、 t、OSア
ルギニン、 1.(120イシン、 0.99リジン、
0.51セリン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル) −D −4−CD−Phe2−D −3−Pa
l”−NMeTyr5−D−LysB (N−xプシロ
ン一二コチニル) −LysB (N−エブロシロンー
イソブロビル)−D−Ala”)LHRH(231)、
RT−26,71分;Fab質量分析i/c 140g
CM+H) ”アミノ酸分析: 0.95アラニン;
1.00プロリン;1.050イシン、 i、oiミ
リジン 0.45セリン。
ニル) −D −4−CD−Phe2−D −3−Pa
l”−NMeTyr5−D−LysB (N−xプシロ
ン一二コチニル) −LysB (N−エブロシロンー
イソブロビル)−D−Ala”)LHRH(231)、
RT−26,71分;Fab質量分析i/c 140g
CM+H) ”アミノ酸分析: 0.95アラニン;
1.00プロリン;1.050イシン、 i、oiミ
リジン 0.45セリン。
(2−10) (N−(アルファーモルホリノカルボ
ニル) −D −4−Cl1−Phe −D −3−
Pa13−Lys5 (N−ニブシロン−ニコチニル)
−〇−Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル) −
LysB(N−ニブシロン−イソプロビル) −D −
A la”)LHRH(232)、 RT−22,8
2分;Fab質量分析s/e 1464 (M+ H)
” 。アミノ酸分析: 1.02アラニン:1.1プ
ロリン、 1.050イシン; 1.94リジン;0.
56セリン。
ニル) −D −4−Cl1−Phe −D −3−
Pa13−Lys5 (N−ニブシロン−ニコチニル)
−〇−Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル) −
LysB(N−ニブシロン−イソプロビル) −D −
A la”)LHRH(232)、 RT−22,8
2分;Fab質量分析s/e 1464 (M+ H)
” 。アミノ酸分析: 1.02アラニン:1.1プ
ロリン、 1.050イシン; 1.94リジン;0.
56セリン。
実施例93
N−(アルファーフェネチルアミノカルボニル) −P
he−D−Trp−Ser−NMeTyr −D−Ty
r−Lcu−Arg−Pro−D−AlaNH2合成に
使用した方法は、モルホリンをフェネチルアミンで置換
し、そして適切なアミノ酸を代えたことを除けば実施例
92で述べられた方法である。
he−D−Trp−Ser−NMeTyr −D−Ty
r−Lcu−Arg−Pro−D−AlaNH2合成に
使用した方法は、モルホリンをフェネチルアミンで置換
し、そして適切なアミノ酸を代えたことを除けば実施例
92で述べられた方法である。
HF処理、合成完了及UHP L Cj!i製後N−(
フルファーフェネチルアミノカルボニル)−Phe−D
−Trp −Ser−NMe Tyr−D−Tyr −
Leu −Arg−Pro−D−AIaNH2がトリフ
ルオロ酢酸塩として得られた: RT−26,78分;
Fab質量分Frm/a 1362 (M+H) 、
アミノ酸分析: 1.027ラニン、1.04プロリン
、 1.00アルギニン、 1.00ロイシン、 0.
94チロシン、 0.26セリン、 0.83 )リブ
トファン。
フルファーフェネチルアミノカルボニル)−Phe−D
−Trp −Ser−NMe Tyr−D−Tyr −
Leu −Arg−Pro−D−AIaNH2がトリフ
ルオロ酢酸塩として得られた: RT−26,78分;
Fab質量分Frm/a 1362 (M+H) 、
アミノ酸分析: 1.027ラニン、1.04プロリン
、 1.00アルギニン、 1.00ロイシン、 0.
94チロシン、 0.26セリン、 0.83 )リブ
トファン。
実施例94
N−(アルファーフェネチルアミノカルボニル)−D
−Phe−D−Trp −Ser−NMe Tyr−D
−Trp −Leu−Arg −Pro−D−AIaN
H2合成に用いられた方法は、Boc−PheをBoc
−D−Pheで置換しそしてBoc−D−Tyr (O
−2−Br−Cbz)をBOC−D−Trpで置換した
ことを除けば実施例93で述べられた方法である。HF
処理、合成完了、及びHPLC精製後、N−(アルファ
ーフェネチルアミノカルボニル)−D−Phe−D−T
rp −Ser−NMe Try−D−Trp −Le
u−Arg −Pro−D−AIaNH2がトリフルオ
ロ酢酸塩として得られた; RT−48,48分;Fa
b質量分析s/c 1385 (M十H) ” 6アミ
ノ酸分析:0.96アラニン、1.04プロリン、 0
.99アルギニン;1、a60イシン;1.77トリブ
トフアン、 0.43セリン。
−Phe−D−Trp −Ser−NMe Tyr−D
−Trp −Leu−Arg −Pro−D−AIaN
H2合成に用いられた方法は、Boc−PheをBoc
−D−Pheで置換しそしてBoc−D−Tyr (O
−2−Br−Cbz)をBOC−D−Trpで置換した
ことを除けば実施例93で述べられた方法である。HF
処理、合成完了、及びHPLC精製後、N−(アルファ
ーフェネチルアミノカルボニル)−D−Phe−D−T
rp −Ser−NMe Try−D−Trp −Le
u−Arg −Pro−D−AIaNH2がトリフルオ
ロ酢酸塩として得られた; RT−48,48分;Fa
b質量分析s/c 1385 (M十H) ” 6アミ
ノ酸分析:0.96アラニン、1.04プロリン、 0
.99アルギニン;1、a60イシン;1.77トリブ
トフアン、 0.43セリン。
実施例95
N−(アルファーフェネチルアミノカルボニル) −P
he −D −Trp−、Scr −NFv4 e T
yr −D−Trp−Lcu−Arg−Pro−D−A
IaNH2使用された合成方法は、Boc−D−Phe
を13ocPheで置換したことを除けば実施例94で
述べられた方法を用いた。HF処理、合成完了、及びH
PLC¥11製後、N−(アルファーフェネチルアミノ
カルボニル) −Phe−D−Trp−3er −NM
e Tyr−D−Trp −Leu−、Arg −Pr
o−D −A l a N H2がトリフルオロ酢酸塩
として得られた: RT−47,64分;Fab質量分
析l1le 1385 (M+H)+。アミノ酸分析:
0.97アラニン;1.0プロリン; 1.02アル
ギニン; t、Oaロイシン、 1.78トリプトフア
ン、 0.39セリン。
he −D −Trp−、Scr −NFv4 e T
yr −D−Trp−Lcu−Arg−Pro−D−A
IaNH2使用された合成方法は、Boc−D−Phe
を13ocPheで置換したことを除けば実施例94で
述べられた方法を用いた。HF処理、合成完了、及びH
PLC¥11製後、N−(アルファーフェネチルアミノ
カルボニル) −Phe−D−Trp−3er −NM
e Tyr−D−Trp −Leu−、Arg −Pr
o−D −A l a N H2がトリフルオロ酢酸塩
として得られた: RT−47,64分;Fab質量分
析l1le 1385 (M+H)+。アミノ酸分析:
0.97アラニン;1.0プロリン; 1.02アル
ギニン; t、Oaロイシン、 1.78トリプトフア
ン、 0.39セリン。
実施例96
使用した方法は、合成で適切なアミノ酸とアミン類を代
えたことを除けば、実施例64で述べられた方法である
。HF処理、合成完了、及びHPLC精製後、以下の化
合物が得られそしてトリフルオロ酢酸塩として特徴づけ
られた: (2−9) (N −(アルファーモルホリノカルボニ
ル) −Phe −D−Thia −D−Trp6
Pro NHE t〕LHRH(23B)、 RT−
43,24分;Fab質量分析m/c 1201 (M
+H) ” oアミノ酸分tl’′r:+、o+プロリ
ン;1.ロアルギニン; 1.02゜イシン:l、旧ト
リプトファン、 1.00チロシン;0.5セリン、
0.9Gフエニルアラニン。
えたことを除けば、実施例64で述べられた方法である
。HF処理、合成完了、及びHPLC精製後、以下の化
合物が得られそしてトリフルオロ酢酸塩として特徴づけ
られた: (2−9) (N −(アルファーモルホリノカルボニ
ル) −Phe −D−Thia −D−Trp6
Pro NHE t〕LHRH(23B)、 RT−
43,24分;Fab質量分析m/c 1201 (M
+H) ” oアミノ酸分tl’′r:+、o+プロリ
ン;1.ロアルギニン; 1.02゜イシン:l、旧ト
リプトファン、 1.00チロシン;0.5セリン、
0.9Gフエニルアラニン。
(2−9)(N−(アルファーモルホリノカルボニル)
−Phe2−1−Nal3−D−TrpG−Pro9N
HE t)LHRH(237)、RT−50,77分;
Fal+質量分析a/e 1305 (M+H) ”
oアミノ酸分析: 1.02プロリン、 1.1アル
ギニン; 1.070イシン;1.0g)リブトファン
、 1.02チロシン、 0.38セリン;0.89フ
エニルアラニン。
−Phe2−1−Nal3−D−TrpG−Pro9N
HE t)LHRH(237)、RT−50,77分;
Fal+質量分析a/e 1305 (M+H) ”
oアミノ酸分析: 1.02プロリン、 1.1アル
ギニン; 1.070イシン;1.0g)リブトファン
、 1.02チロシン、 0.38セリン;0.89フ
エニルアラニン。
(2−9)(N−(アルファーエチルアミノカルボニル
)−Phe2−D −1−Nal3−D−Trp6Pr
o NHE t3LHRH(238)、 RT−48
,08分;Fab質量分析−/e 1263 (M+H
) ” 。アミノ酸分析: 0.98プロリン; !、
lアルギニン、1.040イシン、1.38)リプトフ
ァン、 0.98チロシン;0.42セリン。
)−Phe2−D −1−Nal3−D−Trp6Pr
o NHE t3LHRH(238)、 RT−48
,08分;Fab質量分析−/e 1263 (M+H
) ” 。アミノ酸分析: 0.98プロリン; !、
lアルギニン、1.040イシン、1.38)リプトフ
ァン、 0.98チロシン;0.42セリン。
(2−9) (N −(アルファ一二チルアミノカルボ
ニル)−Phe2−1−Nal3−D−Trp6P r
o N HE t ) L HRH(239)、RT
−49−82分;Fab質量分析Il/e 1263
(M十H) ” oアミノ酸分析: 0.99プロリン
;1,0アルギニン、 1.030イシン、 1.2
)リブトファン、 0.99チロシン;0.35セリン
。
ニル)−Phe2−1−Nal3−D−Trp6P r
o N HE t ) L HRH(239)、RT
−49−82分;Fab質量分析Il/e 1263
(M十H) ” oアミノ酸分析: 0.99プロリン
;1,0アルギニン、 1.030イシン、 1.2
)リブトファン、 0.99チロシン;0.35セリン
。
実施例97
N−(アルファー4−CI−フェネチルアミノカルボニ
ル) −D −4−CI−Phe−D −T hla
−S cr −Tyr −D −Lys −Lcu −
Arg −Pro−D−AIaNH2(240) 使用された方法は、フェネチルアミンを4−Cg−フェ
ネチルアミンで置換し、ポジション3でBoc−D−T
rpをB oc −D −Th1aで、Boc−Phe
をBoc−D −4−Cf1−Pheで置換し、そして
ポジション6でBoc−D−TrpをBoc−D−Ly
s(N−ニブシロン−Cbz)で置換したことを除けば
、実施例95て述べられた方法である。HF処理、合成
光r、そしてHPLC精製後、N−(アルファー4−C
N−フェネチルアミノカルボニル) −D −4−Cj
l) −Phe−D−Thla −Ser−Tyr−D
−Lys−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2
がトリフルオロ酢酸塩として得られた;RT−45,5
2分:Fab質量分析m/e 134g (M十H)+
。アミノ酸分析: 1.02アラニン、 0.96ブロ
リン、 0.97アルギニン、1.040イシン; 1
.00リジン、 0.91チロシン、 0.59セリン
。
ル) −D −4−CI−Phe−D −T hla
−S cr −Tyr −D −Lys −Lcu −
Arg −Pro−D−AIaNH2(240) 使用された方法は、フェネチルアミンを4−Cg−フェ
ネチルアミンで置換し、ポジション3でBoc−D−T
rpをB oc −D −Th1aで、Boc−Phe
をBoc−D −4−Cf1−Pheで置換し、そして
ポジション6でBoc−D−TrpをBoc−D−Ly
s(N−ニブシロン−Cbz)で置換したことを除けば
、実施例95て述べられた方法である。HF処理、合成
光r、そしてHPLC精製後、N−(アルファー4−C
N−フェネチルアミノカルボニル) −D −4−Cj
l) −Phe−D−Thla −Ser−Tyr−D
−Lys−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2
がトリフルオロ酢酸塩として得られた;RT−45,5
2分:Fab質量分析m/e 134g (M十H)+
。アミノ酸分析: 1.02アラニン、 0.96ブロ
リン、 0.97アルギニン、1.040イシン; 1
.00リジン、 0.91チロシン、 0.59セリン
。
実施例98
N−(アルファー4−C4)−フェネチルアミノカルボ
ニル) −D −4−CD −Phe−D −Th1a
−Scr−NMeTyr−D−Lys−Leu −A
rg−Pro−D−AlaNH2(241)使用された
方法はBoc−Tyr (O−2,B r −Cbz)
−をBoC−NMeTyr (O−2,8−dlcR−
Bzl)で置換し、そしてBoC−Ser (O−Bz
l)溶液に0.1%DMAPを添加したことを除けば、
実施例97で述べられた方法である。HF処理、台底完
r1そしてHPLC精製後、N−(アルファー 4−C
,Q−フェネチルアミノカルボニル)−D −4−CI
−Phe−D−Thla −3er−NMeTyr−
D−Lys−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH
がトリフルオロ酢酸塩として得られた;RT−43,3
0分;Fab質量分析s/c 139G (M十H)+
。アミノ酸分析: 0.98アラニン、 0.99プロ
リン、1.00アルギニン;1.050イシン;0.9
8リジン;0.89NMeチロシン、 0.49セリン
。
ニル) −D −4−CD −Phe−D −Th1a
−Scr−NMeTyr−D−Lys−Leu −A
rg−Pro−D−AlaNH2(241)使用された
方法はBoc−Tyr (O−2,B r −Cbz)
−をBoC−NMeTyr (O−2,8−dlcR−
Bzl)で置換し、そしてBoC−Ser (O−Bz
l)溶液に0.1%DMAPを添加したことを除けば、
実施例97で述べられた方法である。HF処理、台底完
r1そしてHPLC精製後、N−(アルファー 4−C
,Q−フェネチルアミノカルボニル)−D −4−CI
−Phe−D−Thla −3er−NMeTyr−
D−Lys−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH
がトリフルオロ酢酸塩として得られた;RT−43,3
0分;Fab質量分析s/c 139G (M十H)+
。アミノ酸分析: 0.98アラニン、 0.99プロ
リン、1.00アルギニン;1.050イシン;0.9
8リジン;0.89NMeチロシン、 0.49セリン
。
実施例99
N−3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D−
4−CD −Phe−D −Th1a −S cr
−Tyr−D−Lys−Lcu−Arg−Pro−D−
AlaNH2(242) 使用した方法はアミノ酸とカルボキシル酸を適切な化合
物に置換したことを除けば、実施例63で述べられた方
法である。HF処理、合成完了、モしてHPLCでの精
製後、N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル
) −D −4−Ci) −Phe −D−Thia
−3er−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pr
o−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得ら
れた; RT−25,91分;Fab質量分析alc1
333 ((M+H) 、アミノ酸分析: 0.97
アラニン、1.06ブロリン、 1.01アルギニン、
1.040イシン、 0.99リジン、 0.95チ
ロシン、 0.56セリン。
4−CD −Phe−D −Th1a −S cr
−Tyr−D−Lys−Lcu−Arg−Pro−D−
AlaNH2(242) 使用した方法はアミノ酸とカルボキシル酸を適切な化合
物に置換したことを除けば、実施例63で述べられた方
法である。HF処理、合成完了、モしてHPLCでの精
製後、N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル
) −D −4−Ci) −Phe −D−Thia
−3er−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pr
o−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得ら
れた; RT−25,91分;Fab質量分析alc1
333 ((M+H) 、アミノ酸分析: 0.97
アラニン、1.06ブロリン、 1.01アルギニン、
1.040イシン、 0.99リジン、 0.95チ
ロシン、 0.56セリン。
大流例100
N−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)−D−4−
CD −Phe−D −3−Pal3−Pa1−5er
−N −D −Lys (N−ニブシロン−ニコチニル
)−Leu −Lys (N−ニブシロン−イソプロビ
ル)P ro D −A I aN H2(243)
使用された方法は(3−(4−クロロフェニル)プロピ
オン酸を3−(2−ナフチル)プロピオン酸で置換し、
Boc −D −’rhlaをBoc−D −3−Pa
lで置換し、Boc−Tyr (O−2−B r−Cb
z)をBoc−NMe Tyr (O−2,8−dII
JI−Bzl)で置換し、BoC−D −Lys (N
−ニブシロン−Cbz) 、Boa−Lys (N、
N−r−プシロンーイソブロビル、Cbz)をBoc−
D−Lys (N−j−ブシロン−FMOC)で置換し
、モしてBoc−3et(O−BZI)溶液に0.1%
DMAPを添加したここを除けば、実施例99で述べら
れた方法である。
CD −Phe−D −3−Pal3−Pa1−5er
−N −D −Lys (N−ニブシロン−ニコチニル
)−Leu −Lys (N−ニブシロン−イソプロビ
ル)P ro D −A I aN H2(243)
使用された方法は(3−(4−クロロフェニル)プロピ
オン酸を3−(2−ナフチル)プロピオン酸で置換し、
Boc −D −’rhlaをBoc−D −3−Pa
lで置換し、Boc−Tyr (O−2−B r−Cb
z)をBoc−NMe Tyr (O−2,8−dII
JI−Bzl)で置換し、BoC−D −Lys (N
−ニブシロン−Cbz) 、Boa−Lys (N、
N−r−プシロンーイソブロビル、Cbz)をBoc−
D−Lys (N−j−ブシロン−FMOC)で置換し
、モしてBoc−3et(O−BZI)溶液に0.1%
DMAPを添加したここを除けば、実施例99で述べら
れた方法である。
レジンN−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)−D
−4−Cg−Phe−D −3−Pal−3cr (
O−Bzl) −NMe Tyr (O−2,0−d
lcR−Bzl)−D−Lys(N−ニブシロン−FM
OC)−Leu−Lys(N、N−ニブシロン−イソプ
ロビル。
−4−Cg−Phe−D −3−Pal−3cr (
O−Bzl) −NMe Tyr (O−2,0−d
lcR−Bzl)−D−Lys(N−ニブシロン−FM
OC)−Leu−Lys(N、N−ニブシロン−イソプ
ロビル。
Cbz)−Pro−D−AlaNH2−レジンはFMO
C基を除去するため一晩30%ピペリジンDMF溶液で
処理された。塩化メチレンでの洗浄(3回)後、レジン
は2つの粘合剤を用い各々 1時間、ニコチン酸と結合
させた。−晩P2O5で乾燥後、レジンはHF/アニソ
ールで0℃でIhr処理された。
C基を除去するため一晩30%ピペリジンDMF溶液で
処理された。塩化メチレンでの洗浄(3回)後、レジン
は2つの粘合剤を用い各々 1時間、ニコチン酸と結合
させた。−晩P2O5で乾燥後、レジンはHF/アニソ
ールで0℃でIhr処理された。
合成完了及びHPLC精製は、トリフルオロ酢酸塩とし
てN−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)−D −
4−Ci) −Phe−D −88−Pa1−3cr−
N e Tyr −D −Lys (N−ニブシロン−
ニコチニル) −LOu−Lys (N−、xブシロン
ーイソブロビル) −Pro−D−AlaNHを与えた
;RT−22,50分;Fab質量分tl−?m/e
1477 (M十H) +。アミノ酸分FIT : 0
.99アラニン、 0.97ブロリン;I、040イシ
ン; 1.02リジン、 0.52セリン。
てN−(3−(2−ナフチル)プロピオニル)−D −
4−Ci) −Phe−D −88−Pa1−3cr−
N e Tyr −D −Lys (N−ニブシロン−
ニコチニル) −LOu−Lys (N−、xブシロン
ーイソブロビル) −Pro−D−AlaNHを与えた
;RT−22,50分;Fab質量分tl−?m/e
1477 (M十H) +。アミノ酸分FIT : 0
.99アラニン、 0.97ブロリン;I、040イシ
ン; 1.02リジン、 0.52セリン。
実施例101
N−(3−2−ナフチル)プロピオニル)−〇−4−C
J2−Phe−D −3−Pal−3er−Lys(N
−ニブシロン−ニコチニル)−D−Lys(N−ニブシ
ロン−ニコチニル) Lcu−Lys(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−Pro−DAlaNH2(245
) 使用された方法はBoc−NMeTyr(O−2,6−
di(J!−Bzl)をBoc−Lys (N−ニブシ
ロン−FMOC)で置換し、0.1%DMAP添加の除
外及びニコチン酸量とその結合時間を倍にしたことを除
けば、実施例100で述べられた方法である。
J2−Phe−D −3−Pal−3er−Lys(N
−ニブシロン−ニコチニル)−D−Lys(N−ニブシ
ロン−ニコチニル) Lcu−Lys(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−Pro−DAlaNH2(245
) 使用された方法はBoc−NMeTyr(O−2,6−
di(J!−Bzl)をBoc−Lys (N−ニブシ
ロン−FMOC)で置換し、0.1%DMAP添加の除
外及びニコチン酸量とその結合時間を倍にしたことを除
けば、実施例100で述べられた方法である。
HF処理、合成完了及びHPLC精製後N−(3−(2
−ナフチル)プロピオニル)−D−4−CD −Phe
−D −3−Pal −Ser −Lys (N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−D−Lys(N−ニブシロン
−ニコチニル) −Leu−Lys (N−ニブシロン
−イソプロピル)−Pro−D−AlaNH2がトリフ
ルオロ酢酸塩として得られた; R1−2G、47分;
Fab質量分析t*/a 1533 (M十H) 、
アミノ酸分析: 0.99アラニン、 0.99プロリ
ン;1.020イシン;1.00リジン、OJ2セリン
。N−(3−2−ナフチル)プロピオニル) −D −
4−CN −Phe−D −3−Pal−Scr (O
−Bzl) −Lys (N−4ブシロンニコチニル)
−D−Lys(N−ニブシロン−ニコチニル) −Lc
u −Lys (N−ニブシロン−イソプロピル) −
P ro −D −A laN R2(24B)が上記
合成より副生成物として得られた。R,−25,38分
;Fab質量分析ale 1623 (M+H) ”
oアミノ酸分析: 0.98アラニン、 0.98プロ
リン; 1.030イシン、 1.98リジン、 0.
39セリン。
−ナフチル)プロピオニル)−D−4−CD −Phe
−D −3−Pal −Ser −Lys (N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−D−Lys(N−ニブシロン
−ニコチニル) −Leu−Lys (N−ニブシロン
−イソプロピル)−Pro−D−AlaNH2がトリフ
ルオロ酢酸塩として得られた; R1−2G、47分;
Fab質量分析t*/a 1533 (M十H) 、
アミノ酸分析: 0.99アラニン、 0.99プロリ
ン;1.020イシン;1.00リジン、OJ2セリン
。N−(3−2−ナフチル)プロピオニル) −D −
4−CN −Phe−D −3−Pal−Scr (O
−Bzl) −Lys (N−4ブシロンニコチニル)
−D−Lys(N−ニブシロン−ニコチニル) −Lc
u −Lys (N−ニブシロン−イソプロピル) −
P ro −D −A laN R2(24B)が上記
合成より副生成物として得られた。R,−25,38分
;Fab質量分析ale 1623 (M+H) ”
oアミノ酸分析: 0.98アラニン、 0.98プロ
リン; 1.030イシン、 1.98リジン、 0.
39セリン。
実施例102
N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−4−C9−Phe−D −3−Pal−3er −
NM e Tyr −D −Lys (N−ニブシロン
−ニコチニル) −Lcu −Lys (N−ニブシロ
ン−イソプロピル) −Pro−AIaNH2(247
)使用された方法は3−(2−す9フチル)プロピオン
酸を3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸で置換し
たことを除けば実施例100で述べられた方法である。
−4−C9−Phe−D −3−Pal−3er −
NM e Tyr −D −Lys (N−ニブシロン
−ニコチニル) −Lcu −Lys (N−ニブシロ
ン−イソプロピル) −Pro−AIaNH2(247
)使用された方法は3−(2−す9フチル)プロピオン
酸を3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸で置換し
たことを除けば実施例100で述べられた方法である。
HF処理、合成完了、及びHPLC精製m、N−(3−
(4−クロロフェニル)プロピオニル) −D −4−
Cf1−Phe−D −3−Pal−8er−N3−P
a1−8er−N (N−ニブシロン−ニコチニル)
−Lcu−Lys(N−ニブシロン−イソプロピル)
−P ro D−A IaN H2がトリフルオロ酢
酸塩として得られた。RT−22,07分;FabIg
t量分析alc1481 (M+H) 、アミノ酸分
析:0.99アラニン、 0.99プロリン、 1.0
20イシン;1.00リジン、OJ2セリン。
(4−クロロフェニル)プロピオニル) −D −4−
Cf1−Phe−D −3−Pal−8er−N3−P
a1−8er−N (N−ニブシロン−ニコチニル)
−Lcu−Lys(N−ニブシロン−イソプロピル)
−P ro D−A IaN H2がトリフルオロ酢
酸塩として得られた。RT−22,07分;FabIg
t量分析alc1481 (M+H) 、アミノ酸分
析:0.99アラニン、 0.99プロリン、 1.0
20イシン;1.00リジン、OJ2セリン。
実施例103
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −4−Cf1−Phe−D−Thia −Ser4
−NM e Tyr −D −Lys −Leu−A
rg −P ro −D−A I aN H2(248
) 使用された方法は3−(4−クロロフェニル)プロピオ
ン酸を3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸で置
換し、Boc−D −3−PalをBoe−D−Thj
aで置換し、Boc −D −Lys (N−1−プシ
ロン−FMOC)をBoc−D−Lys(N−ニブシロ
ン−CL)Z)で置換し、Boa−Lys (N、 N
−ニブシロン−イソプロピル、Cbz)をBoc−Ar
g(T os)で置換したことを除けば実施例102に
おいて述べられた方法である。HF処理、合成完了、及
びHPLC精製後N−(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −D −4−C1−Phe−D −T
hla −3er−NMeTyr−D−Lys−Lcu
−Arg−Pro−D−AlaNH2がトリフルオロ
酢酸塩として得られた。RT−23,5分;Fab質量
分析+1/(11337CM+H) 。アミノ酸分析
: 1.00アラニン、 1.03プロリン、 0.9
7アルギニン、 1.020イシン、 0.98リジン
;0.5セリン。
D −4−Cf1−Phe−D−Thia −Ser4
−NM e Tyr −D −Lys −Leu−A
rg −P ro −D−A I aN H2(248
) 使用された方法は3−(4−クロロフェニル)プロピオ
ン酸を3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸で置
換し、Boc−D −3−PalをBoe−D−Thj
aで置換し、Boc −D −Lys (N−1−プシ
ロン−FMOC)をBoc−D−Lys(N−ニブシロ
ン−CL)Z)で置換し、Boa−Lys (N、 N
−ニブシロン−イソプロピル、Cbz)をBoc−Ar
g(T os)で置換したことを除けば実施例102に
おいて述べられた方法である。HF処理、合成完了、及
びHPLC精製後N−(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −D −4−C1−Phe−D −T
hla −3er−NMeTyr−D−Lys−Lcu
−Arg−Pro−D−AlaNH2がトリフルオロ
酢酸塩として得られた。RT−23,5分;Fab質量
分析+1/(11337CM+H) 。アミノ酸分析
: 1.00アラニン、 1.03プロリン、 0.9
7アルギニン、 1.020イシン、 0.98リジン
;0.5セリン。
実施例104
N−(3−(4−クロロフェニル)フロピオニル)−D
−4−Cf1−Phe−D −1−Nal−8er
−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pro−D−
AlaNH2(249) 使用された方法は3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オン酸を3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸で置
換し、BoC−D−ThiaをBoc−D−1−Nal
で置換し、そして0.1%DMPAを添加せずにBoc
−NM e Tyr (O−2,8−ジCgBzl)
をBoc−Tyr (O−2−B r−Cbz)で置換
したことを除けば、実施例103で述べられた方法であ
る。HF処理、合成完了、及びHPLC精製後N−(3
−(4−クロロフェニル)プロピオニル) −D −4
−CD −Phe−D −1−Nal−5er−Tyr
−1−Nal−5er−Tyr−D−Lys−Leu−
Arがトリフルオロ酢酸塩として得られた。
−4−Cf1−Phe−D −1−Nal−8er
−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pro−D−
AlaNH2(249) 使用された方法は3−(4−フルオロフェニル)プロピ
オン酸を3−(4−クロロフェニル)プロピオン酸で置
換し、BoC−D−ThiaをBoc−D−1−Nal
で置換し、そして0.1%DMPAを添加せずにBoc
−NM e Tyr (O−2,8−ジCgBzl)
をBoc−Tyr (O−2−B r−Cbz)で置換
したことを除けば、実施例103で述べられた方法であ
る。HF処理、合成完了、及びHPLC精製後N−(3
−(4−クロロフェニル)プロピオニル) −D −4
−CD −Phe−D −1−Nal−5er−Tyr
−1−Nal−5er−Tyr−D−Lys−Leu−
Arがトリフルオロ酢酸塩として得られた。
RT−35J分;Fab質量分析rx/a 1377
(M+H)+。アミノ酸分析: 1.01アラニン、
0.99プロリン、 0.99アルギニン;1.020
イシン、 1.02リジン、 0.92チロシン、 0
.45セリン。
(M+H)+。アミノ酸分析: 1.01アラニン、
0.99プロリン、 0.99アルギニン;1.020
イシン、 1.02リジン、 0.92チロシン、 0
.45セリン。
実施例105
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −4−(1! −Phe−D−Thla −5ar
−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pro−D
−AlaNH2(250) 使用された方法は、3−(4−クロロフェニル)プロピ
オン酸を3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸で
置換しそしてBoa−D −1−NalをBoa −D
−Th1aで置換したことを除けば実施例104で述
べられた方法を用いた。HF処理、合成完(、、’cし
rHPLc精製後N−(3−4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−4−C9−PI+c −D −Th
1a −Ser −Tyr −D −Lys −Leu
−Arg−Pro−D−AIaNH2がトリフルオロ酢
酸塩として得られた。RT−27,02分;Fab質量
分析*/c 131g (M + H) ” oアミノ
酸分析: 0.99アラニン、 1.01プロリン;
1.0Bアルギニン; 1.010イシン、1.08リ
ジン、 0.86チロシン; 0.6Bセリン。
D −4−(1! −Phe−D−Thla −5ar
−Tyr−D−Lys−Leu−Arg−Pro−D
−AlaNH2(250) 使用された方法は、3−(4−クロロフェニル)プロピ
オン酸を3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸で
置換しそしてBoa−D −1−NalをBoa −D
−Th1aで置換したことを除けば実施例104で述
べられた方法を用いた。HF処理、合成完(、、’cし
rHPLc精製後N−(3−4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル)−D−4−C9−PI+c −D −Th
1a −Ser −Tyr −D −Lys −Leu
−Arg−Pro−D−AIaNH2がトリフルオロ酢
酸塩として得られた。RT−27,02分;Fab質量
分析*/c 131g (M + H) ” oアミノ
酸分析: 0.99アラニン、 1.01プロリン;
1.0Bアルギニン; 1.010イシン、1.08リ
ジン、 0.86チロシン; 0.6Bセリン。
実施例10B
N−(3−(4−クロロフェニル)フロピオニル)−D
−4−CD −Phe−NMe−D−1−Nat−Se
r4−Tyr−D −Lys −Leu−Arg −P
ro −D −A laN H2(251) 使用された方法はBoc−D −1−NalをBoc−
NMe−D −1−Nalに置換しそしてBoc−D−
4−C1l−Pheの溶液に0.1%DMAPを添加し
たことを除けば、実施例104で述べられた方法である
。HF処理、合成完了、モしてHPLC精製後N−(3
−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D −4−
C1−Phe−NMe −D −1−Nal−5ar
−Tyr −D −Lys −Lcu −Arg −P
ro −D −A I a N H2がトリフルオロ
酢酸塩として得られた。
−4−CD −Phe−NMe−D−1−Nat−Se
r4−Tyr−D −Lys −Leu−Arg −P
ro −D −A laN H2(251) 使用された方法はBoc−D −1−NalをBoc−
NMe−D −1−Nalに置換しそしてBoc−D−
4−C1l−Pheの溶液に0.1%DMAPを添加し
たことを除けば、実施例104で述べられた方法である
。HF処理、合成完了、モしてHPLC精製後N−(3
−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D −4−
C1−Phe−NMe −D −1−Nal−5ar
−Tyr −D −Lys −Lcu −Arg −P
ro −D −A I a N H2がトリフルオロ
酢酸塩として得られた。
RT−28,74分;Fab質量分析t*/e 139
1 (M+H)+。アミノ酸分析: 1.02アラニン
、 0.97プロリン;058アルギニン; 1.00
ロイシン; 1.00リジン、 0.83チロシン、
0.42セリン。
1 (M+H)+。アミノ酸分析: 1.02アラニン
、 0.97プロリン;058アルギニン; 1.00
ロイシン; 1.00リジン、 0.83チロシン、
0.42セリン。
実施例107
使用された方法は、合成においてNNeTyr非存(+
:、の場合、0.1%DMAPを添加せずに適切なアミ
ノ酸に置換したことを除けば、実施例8(で述べられた
方法である。HF処理、合成完了、及びHPLCf7製
後、次の化合物が得られた。
:、の場合、0.1%DMAPを添加せずに適切なアミ
ノ酸に置換したことを除けば、実施例8(で述べられた
方法である。HF処理、合成完了、及びHPLCf7製
後、次の化合物が得られた。
(3−10) (N−3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −D −1−Nal3−Phe” −
D −Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル) −
Lys8(N−工1シcy>−1”/)oヒル) −D
−Alalo)LHRH(252)、 RT−42,
43分;Fab質量分析s/c 1283 (M十H)
” 。アミノ酸分析:0,9アラニン:1.Oプロリ
ン;1.10イシン;1.0リジン;1、Oフェニルア
ラニン;0.6セリン。
プロピオニル) −D −1−Nal3−Phe” −
D −Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル) −
Lys8(N−工1シcy>−1”/)oヒル) −D
−Alalo)LHRH(252)、 RT−42,
43分;Fab質量分析s/c 1283 (M十H)
” 。アミノ酸分析:0,9アラニン:1.Oプロリ
ン;1.10イシン;1.0リジン;1、Oフェニルア
ラニン;0.6セリン。
N(3−10)(N−3−(4−フルオロフェニル)プ
ロピオニル) −D −3−BaI2−NMeTyr5
− D −L ys6(N−ニブシロン−ニコチニル)
−Lys8 (N−ニブシロン−イソプロピル)−り−
Ala10) LHRH(253)、 R−39,3
0分;Fab質量分析■/e 1319 (M+H)
。アミノ酸分析:0.9アラニン;1、lプロリン、
1.10イシン:1.0 リジン;0.Bセリン。
ロピオニル) −D −3−BaI2−NMeTyr5
− D −L ys6(N−ニブシロン−ニコチニル)
−Lys8 (N−ニブシロン−イソプロピル)−り−
Ala10) LHRH(253)、 R−39,3
0分;Fab質量分析■/e 1319 (M+H)
。アミノ酸分析:0.9アラニン;1、lプロリン、
1.10イシン:1.0 リジン;0.Bセリン。
N(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル) −D−Cba −NMeTyr5−
D−Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル)−Ly
s8 (N−ニブシロン−イソプロピル)−D−Ala
) LHRH(254)、RT−39,08分;F
ab質量分tJrn+/c 1209 (M + H)
” o 7 ミ/ 酸分析’0.9アラニン:1.l
プロリン;1.10イシン:1.0 リジン;0,6セ
リン。
プロピオニル) −D−Cba −NMeTyr5−
D−Lys6 (N−ニブシロン−ニコチニル)−Ly
s8 (N−ニブシロン−イソプロピル)−D−Ala
) LHRH(254)、RT−39,08分;F
ab質量分tJrn+/c 1209 (M + H)
” o 7 ミ/ 酸分析’0.9アラニン:1.l
プロリン;1.10イシン:1.0 リジン;0,6セ
リン。
実施例108
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Ser−NMeTl−Nal−5e
r−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys(
N−ニブシロン−イソプロピル)−Pro−9erN
H2(255) 使用された方法は、Boa−D−Ala−NH−レジン
をBoc−3ar−NH−レジンで置換したことを除け
ば、実施例81で述べられた方法である。HF処理、合
成完了、及びHPLC精製後N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル) −D−1−Nal−3er
−N1−Nal−3er−N (N−ニブシロン−ニコ
チニル) −Leu −Lys (N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−Pro−8arNH2がトリフルオロ酢
酸塩として得られた。RT−38,7分:Fab質量分
析II/a HH(M+H) 、アミノ酸分析:1,
3セリン;0.9プロリン;1,0ロイシン;1.0
リジン;0,7セリン。
D −1−Nal−Ser−NMeTl−Nal−5e
r−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys(
N−ニブシロン−イソプロピル)−Pro−9erN
H2(255) 使用された方法は、Boa−D−Ala−NH−レジン
をBoc−3ar−NH−レジンで置換したことを除け
ば、実施例81で述べられた方法である。HF処理、合
成完了、及びHPLC精製後N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル) −D−1−Nal−3er
−N1−Nal−3er−N (N−ニブシロン−ニコ
チニル) −Leu −Lys (N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−Pro−8arNH2がトリフルオロ酢
酸塩として得られた。RT−38,7分:Fab質量分
析II/a HH(M+H) 、アミノ酸分析:1,
3セリン;0.9プロリン;1,0ロイシン;1.0
リジン;0,7セリン。
実施例109
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−8cr−NMeTl−Nal−8c
r−Nアルフy−L−Rha) −Leu−Lys (
N−エプシロンーイソプロビル)−Pro−D−A I
a N H2 ペプチドLcu−Lys (N、 N−ニブシロン−イ
ソプロピル、Cbz)−Pro−D−AIaNI2は固
相合成により調整されそしてその後、DMF中において
N−アルフy−FMOC−D−8er (O−trl
−Ac−アルファーム−ラムノシル) −OHと結合
させ、そしてDCC及びHOBtの存在下、粘製後N−
アルフy−FMOC−D−3er (O−トリーAc−
アルファーム−ラムノシル) −Leu−Lys(N、
N−ニブシロン−イソプロピル。
D −1−Nal−8cr−NMeTl−Nal−8c
r−Nアルフy−L−Rha) −Leu−Lys (
N−エプシロンーイソプロビル)−Pro−D−A I
a N H2 ペプチドLcu−Lys (N、 N−ニブシロン−イ
ソプロピル、Cbz)−Pro−D−AIaNI2は固
相合成により調整されそしてその後、DMF中において
N−アルフy−FMOC−D−8er (O−trl
−Ac−アルファーム−ラムノシル) −OHと結合
させ、そしてDCC及びHOBtの存在下、粘製後N−
アルフy−FMOC−D−3er (O−トリーAc−
アルファーム−ラムノシル) −Leu−Lys(N、
N−ニブシロン−イソプロピル。
Cbz) −Pro−D−AIaNI(、を得た。得ら
れたペプチドはDMF中の30%ジイソプロピルアミン
で処理され、その後、前述の条件下でN −(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−1−Nal
− Ser−NMe Tyr−OHと結合させN−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−l−
Nal−Scr−N1−Nal−Ser4−N (O−
トリーAc−アルファーム−ラムノシル) −LcuL
yS(N、N−ニブシロン−イソプロピル。
れたペプチドはDMF中の30%ジイソプロピルアミン
で処理され、その後、前述の条件下でN −(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−1−Nal
− Ser−NMe Tyr−OHと結合させN−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−l−
Nal−Scr−N1−Nal−Ser4−N (O−
トリーAc−アルファーム−ラムノシル) −LcuL
yS(N、N−ニブシロン−イソプロピル。
Ct>z) −Pro−D−AIaNI2を得た。この
ペブチドはPd触媒存在下pl+45、メタノール中に
おいて、触媒的に水素化した。反応の最後に、触媒は濾
過し、モして濾液は真空内で濃縮した。残渣はジメチル
アセトアミドに再溶解し、室温で4hr含水ヒドラジン
で処理した。真空内での溶媒の除去及びHPLCでの残
渣の精製後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル)−D−L−Nal−Ser−NMeTyr−
D−3er (O−アルファーL−Rha) −Lcu
−Lys (N−エブシoンーイソブロビル)−Pro
−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られ
た。
ペブチドはPd触媒存在下pl+45、メタノール中に
おいて、触媒的に水素化した。反応の最後に、触媒は濾
過し、モして濾液は真空内で濃縮した。残渣はジメチル
アセトアミドに再溶解し、室温で4hr含水ヒドラジン
で処理した。真空内での溶媒の除去及びHPLCでの残
渣の精製後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル)−D−L−Nal−Ser−NMeTyr−
D−3er (O−アルファーL−Rha) −Lcu
−Lys (N−エブシoンーイソブロビル)−Pro
−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られ
た。
実施例11O
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nニブシロン−ニコチニル) −Leu−Lys
(N−ニブシロン−イソプロピル)−Pro−aza
G IyN H2 Cbz −P ro (1,25g ) 、塩酸セミカ
ルバジド(5,5g)、及びHOBt (8,75g)
のDMF溶液(100ml)に0℃で撹拌しながら、ト
リエチルアミン(7,5m1)とDCC(10,5g)
添加した。反応は0℃で24時間、撹拌しながら行なっ
た。沈澱物は濾過しモして濾液は真空ドで濃縮した。残
渣は飽和N a HCOa溶液で粉砕し、$1過し、水
で洗浄し、乾燥してCbz−Pro−azaGIyNH
2を得た。
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nニブシロン−ニコチニル) −Leu−Lys
(N−ニブシロン−イソプロピル)−Pro−aza
G IyN H2 Cbz −P ro (1,25g ) 、塩酸セミカ
ルバジド(5,5g)、及びHOBt (8,75g)
のDMF溶液(100ml)に0℃で撹拌しながら、ト
リエチルアミン(7,5m1)とDCC(10,5g)
添加した。反応は0℃で24時間、撹拌しながら行なっ
た。沈澱物は濾過しモして濾液は真空ドで濃縮した。残
渣は飽和N a HCOa溶液で粉砕し、$1過し、水
で洗浄し、乾燥してCbz−Pro−azaGIyNH
2を得た。
Cbz−Pro −azaGlyNH2(10g)をP
d(パラジウム)触媒71在下、メタノール/DMF(
1:l)中pH4,5で接触水素添加した。水素化の最
後に触媒は濾去し、濾液は真空下で濃縮し、H−Cbz
−Pro−azaGlyNH2・HCl2を得た。H−
P r。
d(パラジウム)触媒71在下、メタノール/DMF(
1:l)中pH4,5で接触水素添加した。水素化の最
後に触媒は濾去し、濾液は真空下で濃縮し、H−Cbz
−Pro−azaGlyNH2・HCl2を得た。H−
P r。
−azaGlyNH2・HCII(2,08g) 、H
o B t(1,63g) 、及びBoc−Lys (
N、 N−ニブシロン−イソプロピル、 Cbz)
−OH(1,2(ig)のDMF溶液(40ml)にD
CCを0℃、 2L?間そしてそれから4℃、24時
間撹拌下、添加した。合成完了及びエーテルでの粉砕後
Boa−Lys (N、 N−ニブシロン−イソプロピ
ル、 Cbz) −P ro −azaGIyNH2
が得られた。
o B t(1,63g) 、及びBoc−Lys (
N、 N−ニブシロン−イソプロピル、 Cbz)
−OH(1,2(ig)のDMF溶液(40ml)にD
CCを0℃、 2L?間そしてそれから4℃、24時
間撹拌下、添加した。合成完了及びエーテルでの粉砕後
Boa−Lys (N、 N−ニブシロン−イソプロピ
ル、 Cbz) −P ro −azaGIyNH2
が得られた。
Boe−Lys (N、 N−ニブシロン−イソプロピ
ル、Cbz)−Pro−azaGIyNH2は室温で1
時Iul 50%TFA/塩化メチレンで処理された。
ル、Cbz)−Pro−azaGIyNH2は室温で1
時Iul 50%TFA/塩化メチレンで処理された。
溶媒と薬剤を真空下で除去後、残渣をエーテルで粉砕後
、H−Lys(N、N−ニブシロン−イソプロピル、C
bz)−Pro−azaGIyNH2を得た。
、H−Lys(N、N−ニブシロン−イソプロピル、C
bz)−Pro−azaGIyNH2を得た。
H−Lys(N、N−ニブシロン−イソプロピル。
Cbz)−Pro−azaGlyNH2を前述の条件を
用いてDCCとHOBtの存在下N−(3−(4−フル
オロフェニル)プロピオニル) −D −1−Nal−
8er−NMeTyr−D−Lys (N−ニブシロン
−ニコチニル)−Lcu−OHと結合させた後N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−1−
Nal−5er−NMeTyr−D−Lys (N−ニ
ブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys (N、
N −ニブシロン−イソプロピル、 Cbz) −P
ro −azaG+yNH2を得た。このペプチドをP
d(パラジウム)触媒の4j在下、pH4,5でメタノ
ール/DMF (1: 1)中において接触水素添加し
た。水素化の最後に、触媒を181大し、濾液は真空下
で濃縮し、HPLCでの精製後、N−(3〜(4−フル
オロフェニル)プロピオニル) −D −11−Nal
−8erN e Tyr −D −Lys (N−ニブ
シロン−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−ニブ
シロン−イソプロピル) −P ro −azaG l
yN H2をトリフルオロ酢酸塩として11た。
用いてDCCとHOBtの存在下N−(3−(4−フル
オロフェニル)プロピオニル) −D −1−Nal−
8er−NMeTyr−D−Lys (N−ニブシロン
−ニコチニル)−Lcu−OHと結合させた後N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−1−
Nal−5er−NMeTyr−D−Lys (N−ニ
ブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys (N、
N −ニブシロン−イソプロピル、 Cbz) −P
ro −azaG+yNH2を得た。このペプチドをP
d(パラジウム)触媒の4j在下、pH4,5でメタノ
ール/DMF (1: 1)中において接触水素添加し
た。水素化の最後に、触媒を181大し、濾液は真空下
で濃縮し、HPLCでの精製後、N−(3〜(4−フル
オロフェニル)プロピオニル) −D −11−Nal
−8erN e Tyr −D −Lys (N−ニブ
シロン−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−ニブ
シロン−イソプロピル) −P ro −azaG l
yN H2をトリフルオロ酢酸塩として11た。
実施例111
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal− Scr−NMe Tyr (OM
e)−D−Lys(N−ニブシロン−ニコチニル)−L
cu−Lys(N−ニブシロン−イソプロピル)−Pr
o−D−AIaNH2 使用された方法はBoa−NMeTyrlO−2,6−
dlC#−Bzl)をBoc−NMeTyr(OMe)
で置換したことを除けば、実施例81で述べられた方法
である。HF処理、合成完了、及びHPLC精製後、N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −
D −1−Nal−8er−NMeTyrl−Nal−
8er−N (N−ニブシロン−ニコチニル) −Lc
u −Lys (N−ニブシロン−イソプロピル)−P
ro−D−AIaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得
られた。
D −1−Nal− Scr−NMe Tyr (OM
e)−D−Lys(N−ニブシロン−ニコチニル)−L
cu−Lys(N−ニブシロン−イソプロピル)−Pr
o−D−AIaNH2 使用された方法はBoa−NMeTyrlO−2,6−
dlC#−Bzl)をBoc−NMeTyr(OMe)
で置換したことを除けば、実施例81で述べられた方法
である。HF処理、合成完了、及びHPLC精製後、N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −
D −1−Nal−8er−NMeTyrl−Nal−
8er−N (N−ニブシロン−ニコチニル) −Lc
u −Lys (N−ニブシロン−イソプロピル)−P
ro−D−AIaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得
られた。
実施例112
使用された方法は、ポジション3におけるアミノ酸を適
切なものに置換したことを除けば、実施例111で述べ
られた方法を用い、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−1−(3−ベンズチエニル)アラニル−セリル−N
−アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リ
ジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジ
ル(N−ニブシロン−イソプロピル)プロリル−D−ア
ラニルアミド。
切なものに置換したことを除けば、実施例111で述べ
られた方法を用い、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−1−(3−ベンズチエニル)アラニル−セリル−N
−アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リ
ジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジ
ル(N−ニブシロン−イソプロピル)プロリル−D−ア
ラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−チエニル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(O−メチル)−〇−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)プロリル−D−アラニル
アミド。
D−3−(2−チエニル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(O−メチル)−〇−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)プロリル−D−アラニル
アミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−トリブチル(N−インドール−フォルミル)−セリ
ルーN−アルファーメチルーチロシル(〇−メチル)−
D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル
−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド。
D−トリブチル(N−インドール−フォルミル)−セリ
ルーN−アルファーメチルーチロシル(〇−メチル)−
D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル
−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−4−クロロフェニルアラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル(O−メチル)−D−’)’;ル
(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
D−4−クロロフェニルアラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル(O−メチル)−D−’)’;ル
(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(2−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−フェニルアラニル−セリル−N−アルファーメチ
ル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ニブシ
ロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−D−フェニルアラニル−セリル−N−アルファーメチ
ル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N−ニブシ
ロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−チロシル(O−メチル)−D−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N
−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニル
アミド。
D−チロシル(O−メチル)−D−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(N
−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニル
アミド。
N−(3−<4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(4−メチルフェニル)アラニル−セリル−N−
アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
D −(4−メチルフェニル)アラニル−セリル−N−
アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(3−シクロヘキシル)アラニル−セリル−N−
アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
D −(3−シクロヘキシル)アラニル−セリル−N−
アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(3,4,5−)リメチルフェニル)アラニル
−セリル−N−アルファーメチル−チロシル(O−メチ
ル)−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロ
イシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミ ド。
D−3−(3,4,5−)リメチルフェニル)アラニル
−セリル−N−アルファーメチル−チロシル(O−メチ
ル)−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロ
イシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プ
ロリル−D−アラニルアミ ド。
N−(1−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ペンタメチルフェニル)アラニル−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−
リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
D−3−(ペンタメチルフェニル)アラニル−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−
リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
り一トリブチル(N−インドール−メチル)−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−
リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
り一トリブチル(N−インドール−メチル)−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−
リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ビフェニル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル(O−メチル)−〇−リジル(N
−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニル
アミド。
D−3−(ビフェニル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル(O−メチル)−〇−リジル(N
−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニル
アミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(7−メチル)トリブチル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシルーリジル(N−
ニブシロン−イソプロピル〉−プロリル−D−アラニル
アミド。
D−3−(7−メチル)トリブチル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシルーリジル(N−
ニブシロン−イソプロピル〉−プロリル−D−アラニル
アミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(4−メチル)トリブチル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(
N−エブシロンーーコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(4−メチル)トリブチル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジル(
N−エブシロンーーコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(+−アダマンチル)アラニル−セリル−N−
アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
D−3−(+−アダマンチル)アラニル−セリル−N−
アルファーメチル−チロシル(O−メチル)−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
実施例113
使用された方法はBoa −Ser (O−Bzl)を
適切なアミノ酸で置換したことを除けば実施例81で述
べられた方法である。HF処理、合成完了、及びHPL
C精製後、以下の化合物が得られた二N−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナ
フチル)アラニル−スレオニル−N−アルファーメチル
−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル
)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル
)プロリル−D−アラニルアミド。
適切なアミノ酸で置換したことを除けば実施例81で述
べられた方法である。HF処理、合成完了、及びHPL
C精製後、以下の化合物が得られた二N−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナ
フチル)アラニル−スレオニル−N−アルファーメチル
−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル
)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル
)プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−アラニル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−3−(1−ナフチル)アラニル−アラニル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−(アルファーアミ
ノ−ベーターグアニブイノ)プロピオニル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−(アルファーアミ
ノ−ベーターグアニブイノ)プロピオニル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−(アルファーアミ
ノ−ベーターアミノ)プロピオニル−N−アルファーメ
チル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチ
ニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−(アルファーアミ
ノ−ベーターアミノ)プロピオニル−N−アルファーメ
チル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチ
ニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロ
ピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(+−ナフチル)アラニル−グルタミニルーN
−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシ
ロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
。
D−3−(+−ナフチル)アラニル−グルタミニルーN
−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシ
ロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
。
N−(3−4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル(O−ベンジ
ル)−N−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニル
アミド。
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル(O−ベンジ
ル)−N−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニル
アミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル(O−t−
ブチル)−N−アルファーメチル−チロシル−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)ロイシル−リジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル(O−t−
ブチル)−N−アルファーメチル−チロシル−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)ロイシル−リジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
実施例114
使用された方法はポジション5でBoc−N−M e
−Tyr (O−2,6−ジC41−Bzl)を適切な
N−アルファーメチルアミノ酸で置換したことを除けば
、実施例81で述べられた方法である。HF処理、合成
完了、及びHPLC精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−4−クロロフェニルアラニル−〇−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシルーリジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
−Tyr (O−2,6−ジC41−Bzl)を適切な
N−アルファーメチルアミノ酸で置換したことを除けば
、実施例81で述べられた方法である。HF処理、合成
完了、及びHPLC精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−4−クロロフェニルアラニル−〇−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシルーリジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−4−フルオロフェニルアラニル−D−リ
ジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジ
ル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−4−フルオロフェニルアラニル−D−リ
ジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジ
ル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−3−シクロヘキシルアラニル−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−3−シクロヘキシルアラニル−D−リジ
ル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル
(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−ア
ラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(〇−エチル)−D−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−ブロリルーD−アラニ
ルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル(〇−エチル)−D−リジル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−ブロリルーD−アラニ
ルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−ヒスチジニル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−ヒスチジニル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−アルギニル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−アルギニル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−アルギニル(N、N−グアニジン−ジエ
チル)−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−
プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−アルギニル(N、N−グアニジン−ジエ
チル)−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−
ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−
プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーシトルリニル−〇−リジル(N−ニブシ
ロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーシトルリニル−〇−リジル(N−ニブシ
ロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−(4−アミノフェニル)アラニル−D
−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−
リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド。
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−(4−アミノフェニル)アラニル−D
−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−
リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−(4−ニトロフェニル)アラニル−D−
リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−(4−ニトロフェニル)アラニル−D−
リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−(4−アミノアセチルフェニル)アラニ
ル−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイ
シル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロ
リル−D−アラニルアミN−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラ
ニル−セリル−N−アルファーメチル−リジル(N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−D−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロピル−〇−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−(4−アミノアセチルフェニル)アラニ
ル−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイ
シル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロ
リル−D−アラニルアミN−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)アラ
ニル−セリル−N−アルファーメチル−リジル(N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−D−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロピル−〇−アラニルアミド。
実施例115
使用された方法はポジション3でアミノ酸を適切なアミ
ノ酸に置換したことを除けば、実施例81で述べられた
方法である。HF処理、合成完了、モしてHPLC精製
後、以下の化合物が得られた:N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)D、トリブチル(N−イン
ドール−ホルミル)−セリル−N−アルファーメチル−
チロシル−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)
−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)
−プロリル−D−アラニルアミド。
ノ酸に置換したことを除けば、実施例81で述べられた
方法である。HF処理、合成完了、モしてHPLC精製
後、以下の化合物が得られた:N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)D、トリブチル(N−イン
ドール−ホルミル)−セリル−N−アルファーメチル−
チロシル−D−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル)
−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)
−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−チエニル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(2−チエニル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−り一トリプチル(N−インドール−メチル)−セリル
−N−アルファーチロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−り一トリプチル(N−インドール−メチル)−セリル
−N−アルファーチロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(2−メチル)トリブチル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リジル(N−エブシロンー
ニコチニル)−口イシル−リジル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D −(2−メチル)トリブチル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リジル(N−エブシロンー
ニコチニル)−口イシル−リジル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(7−メチル)トリブチル、−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D −(7−メチル)トリブチル、−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(4−メチル)トリブチル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−エブシロンーイ
ソブロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D −(4−メチル)トリブチル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−エブシロンーイ
ソブロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(5−フルオロ)トリブチル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D −(5−フルオロ)トリブチル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −(6−フルオロ)トリブチル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D −(6−フルオロ)トリブチル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(4−クロロフェニル)アラニル−セリル−N
−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシ
ロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
。
D−3−(4−クロロフェニル)アラニル−セリル−N
−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシ
ロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(2−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(2−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−フェニルアラニル−セリン−N−アルファーメチル
−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル
)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−フェニルアラニル−セリン−N−アルファーメチル
−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−ニコチニル
)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−チロシル(O−メチル)−セリル−N−アルファー
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−ニコ
チニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−チロシル(O−メチル)−セリル−N−アルファー
メチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン−ニコ
チニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(4−メチルフェニル)アラニル−セリル−N
−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシ
ロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
。
D−3−(4−メチルフェニル)アラニル−セリル−N
−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシ
ロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −3−(3,4,5−)リメチルフェニル)アラニ
ル−セリル−N−アルファーメチル−チロシル−〇−リ
ジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジ
ル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド。
D −3−(3,4,5−)リメチルフェニル)アラニ
ル−セリル−N−アルファーメチル−チロシル−〇−リ
ジル(N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジ
ル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−
アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ペンタメチルフェニル)アラニル−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブ
シロン−イソプロピル)−プロリル−〇−アラニルアミ
ド。
D−3−(ペンタメチルフェニル)アラニル−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブ
シロン−イソプロピル)−プロリル−〇−アラニルアミ
ド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(ビフェニル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−D−リジル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リジル(N〜ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(ビフェニル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−D−リジル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リジル(N〜ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−アダマンチル)アラニル−セリル−N−
アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシ
ロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−アダマンチル)アラニル−セリル−N−
アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシ
ロン−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
実施例116
使用された方法は適切なカルボキシル酸でニコチン酸を
置換したことを除けば、実施例81で述べられた方法で
ある。HF処理、合成完了、及びHPLC精製後、以下
の化合物が得られた二N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)−アラ
ニル−セリル−N−アルファーメチル−チロシル−〇−
リジル(N−ニブシロン−3−インドールカルボニル)
−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)
−プロリル−D−アラニルアミド。
置換したことを除けば、実施例81で述べられた方法で
ある。HF処理、合成完了、及びHPLC精製後、以下
の化合物が得られた二N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル)−アラ
ニル−セリル−N−アルファーメチル−チロシル−〇−
リジル(N−ニブシロン−3−インドールカルボニル)
−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)
−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−2−インドールカルボニル)−ロイシルーリジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−2−インドールカルボニル)−ロイシルーリジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−3−キノリンカルボニル)−ロイシルーリジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−3−キノリンカルボニル)−ロイシルーリジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−2−ピリジンカルボニル)−ロイシルーリジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−2−ピリジンカルボニル)−ロイシルーリジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−(3−ピリジン)アセチル)−ロイシル−リジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−(3−ピリジン)アセチル)−ロイシル−リジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−(4−メトキシフェニル)アセチル)−ロイシル−
リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−(4−メトキシフェニル)アセチル)−ロイシル−
リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−3−メトキシベンゾイル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−3−メトキシベンゾイル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N −(:l−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
)−D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N
−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル−N′−オキシド)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
)−D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N
−アルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブ
シロン−ニコチニル−N′−オキシド)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)−アラニルーセリルーN−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−2−メチルーニコチル)−ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−ブロリルーD−アラニル
アミド。
D−3−(1−ナフチル)−アラニルーセリルーN−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−2−メチルーニコチル)−ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−ブロリルーD−アラニル
アミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−6−メチル−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(1−ナフチル)−アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロ
ン−6−メチル−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
実施例117
使用された方法は、Boc−D−Lys(N−ニブシロ
ン−FMOC)をBoc−D−Orn(N−デルタ−F
MOC)で置換したことを除けば、実施例11Bにおい
て述べられた方法である。HF処理、合成完了、モして
HPLC精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
ン−FMOC)をBoc−D−Orn(N−デルタ−F
MOC)で置換したことを除けば、実施例11Bにおい
て述べられた方法である。HF処理、合成完了、モして
HPLC精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−ニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N −(3−(4〜フルオロフエニル)プロピオニル)
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デル
タ−3−インドールカルボニル)−ロイシル−リジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−ブロリルー〇−アラ
ニルアミド。
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デル
タ−3−インドールカルボニル)−ロイシル−リジル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−ブロリルー〇−アラ
ニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−2−インドールカルボニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−2−インドールカルボニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ−
3−キノリンカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ−
3−キノリンカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−2−ピリジンカルボニル)−ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−ブロリルーD−アラニル
アミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−2−ピリジンカルボニル)−ロイシル−リジル(N−
ニブシロン−イソプロピル)−ブロリルーD−アラニル
アミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリン−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−(3−ピリジン)アセチル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリン−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−(3−ピリジン)アセチル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デル
タ−(4−メトキシフェニル)アセチル)−ロイシル−
リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド。
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デル
タ−(4−メトキシフェニル)アセチル)−ロイシル−
リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド。
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デル
タ−3−メトキシベンゾイル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デル
タ−3−メトキシベンゾイル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−N′−オキシド)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−N′−オキシド)−ロイシル−リジル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−2−メチルニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−オルニチル(N−デルタ
−2−メチルニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
〇−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−チロシル−〇−オルニチル(N−デルタ−
6−メチルニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブ
シロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミ
ド。
〇−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−チロシル−〇−オルニチル(N−デルタ−
6−メチルニコチニル)−ロイシル−リジル(N−ニブ
シロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミ
ド。
実施例118
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)D
−1−Nal−3cr−NMeTl−Nal−3cr−
Nニブシロン−ヒドラジンカルボニル)−Lcu−Ly
s(N−ニブシロン−イソプロピル)P ro D−
A I a N H2使用された方法は、モリホリンを
無水ヒドラジンで置換したこと及び−晩反応を行ったこ
とを除けば、実施例82で述べられた方法である。HF
処理、合成完了、及びHPLC精製後、N−(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル) −D−1−Na
l−5er−N1−Nal−5er−N (N−j−ブ
シロンーヒドラジン力ルボニル) −Leu −Lys
(N−ニブシロン−イソプロピル) −Pro−D−
AlaN H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
−1−Nal−3cr−NMeTl−Nal−3cr−
Nニブシロン−ヒドラジンカルボニル)−Lcu−Ly
s(N−ニブシロン−イソプロピル)P ro D−
A I a N H2使用された方法は、モリホリンを
無水ヒドラジンで置換したこと及び−晩反応を行ったこ
とを除けば、実施例82で述べられた方法である。HF
処理、合成完了、及びHPLC精製後、N−(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル) −D−1−Na
l−5er−N1−Nal−5er−N (N−j−ブ
シロンーヒドラジン力ルボニル) −Leu −Lys
(N−ニブシロン−イソプロピル) −Pro−D−
AlaN H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例+19
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−8er−NMeTl−Nal−8e
r−Nニブシロン−(N’ −アセチル−アルファーア
ザグリシル) ) −Leu −Lys (N−ニブシ
ロン−イソプロピル) −Pro−D−AlaH2 使用された方法は無水ヒドラジンを酢酸ヒドラジドに代
えたことを除けば、実施例118で述べられた方法であ
る。HF処理、合成完了、及びHPLC清製後、N−(
3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D
−1−Nal−5er−N1−Nal−5er−N (
N−ニブシロン−(N’ −アセチル−アルファーアザ
グリシル) ) −Lcu−Lys(N−ニブシロン−
イソプロピル)−Pro−D−A l a N H2が
トリフルオロ酢酸塩として得られた。
D −1−Nal−8er−NMeTl−Nal−8e
r−Nニブシロン−(N’ −アセチル−アルファーア
ザグリシル) ) −Leu −Lys (N−ニブシ
ロン−イソプロピル) −Pro−D−AlaH2 使用された方法は無水ヒドラジンを酢酸ヒドラジドに代
えたことを除けば、実施例118で述べられた方法であ
る。HF処理、合成完了、及びHPLC清製後、N−(
3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D
−1−Nal−5er−N1−Nal−5er−N (
N−ニブシロン−(N’ −アセチル−アルファーアザ
グリシル) ) −Lcu−Lys(N−ニブシロン−
イソプロピル)−Pro−D−A l a N H2が
トリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例12O
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)=
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nニブシロン−3−アミノ−ピリジンカルボニル
) −Leu −Lys (N−ニブシロン−イソプロ
ピル) −Pro−D−AlaNH2使用された方法は
酢酸ヒドラジドを3−アミノピリジンに代えたことを除
けば、実施例!19で述べられたJj法である。HF処
理、合成完了、及びHPLC稍製後、N−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−Na
l1−Nal−Ser4−N −D −Lys (N−
ニブシロン−3−アミノ−ピリジンカルボニル) −L
cu −Lys (N−ニブシロン−イソプロピル)−
Pro−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として
得られた。
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nニブシロン−3−アミノ−ピリジンカルボニル
) −Leu −Lys (N−ニブシロン−イソプロ
ピル) −Pro−D−AlaNH2使用された方法は
酢酸ヒドラジドを3−アミノピリジンに代えたことを除
けば、実施例!19で述べられたJj法である。HF処
理、合成完了、及びHPLC稍製後、N−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−Na
l1−Nal−Ser4−N −D −Lys (N−
ニブシロン−3−アミノ−ピリジンカルボニル) −L
cu −Lys (N−ニブシロン−イソプロピル)−
Pro−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として
得られた。
実施例121
使用された方法はモルホリンを適切な第一アミンあるい
は第二アミンに代えたことを除けば、実施例85で述べ
られた方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC
精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−N′ −アセチルピペラジンカルボニル)−ロイシル
−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド。
は第二アミンに代えたことを除けば、実施例85で述べ
られた方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC
精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−N′ −アセチルピペラジンカルボニル)−ロイシル
−リジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン
−ピロリジノカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リジル(N−ニブシロン
−ピロリジノカルボニル)−ロイシル−リジル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−エブシロン
ービベリジノ力ルボニル)−ロイシル−リジル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−エブシロン
ービベリジノ力ルボニル)−ロイシル−リジル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−ジエチルアミノカルボニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−ジエチルアミノカルボニル)−ロイシル−リジル(N
−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−(4−メトキシアニリノカルボニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リジル(N−ニブシロン
−(4−メトキシアニリノカルボニル)−ロイシル−リ
ジル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
実施例122
使用された方法は、7−位置でBoC−Leuの代わり
に適切なアミノ酸を用いたことを除けば、実施例80で
述べられた方法である。HF処理、合成完了、そしてH
PLC精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーチロシルーD−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−(3−シクロヘキシル)アラニル−リ
シル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
に適切なアミノ酸を用いたことを除けば、実施例80で
述べられた方法である。HF処理、合成完了、そしてH
PLC精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーチロシルーD−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−(3−シクロヘキシル)アラニル−リ
シル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D
−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−エプシロン
一二コチニル)−セリル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−エプシロン
一二コチニル)−セリル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−スレオニル−リシル(N=ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−スレオニル−リシル(N=ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ノルロイシル−リシル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ノルロイシル−リシル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーチロシルーD−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−フェニルアラニル−リシル(N−ニブ
シロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミ
ド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーチロシルーD−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−フェニルアラニル−リシル(N−ニブ
シロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミ
ド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−メチオニル−リシル(N−ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−メチオニル−リシル(N−ニブシロン
−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−トリブチル−リシル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−トリブチル−リシル(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−〇−リシル(Nニブシロン
−ニコチニル)−セリル(O−1−ブチル)−リシル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−〇−リシル(Nニブシロン
−ニコチニル)−セリル(O−1−ブチル)−リシル(
N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラ
ニルアミド。
実施例123
使用された方法はBoc−Leuの代わりに適切なN−
メチルアミノ酸を用いたこと及びBoc−D−Lys(
N−、:I−ブシロン−FMOC)の溶液に0.1%D
MAPを添加したことを除けば、実施例80で述べられ
た方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精製
後、以下の化合物が得られた二N−(3−<4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−アルファーメチルーチロシル
ー〇−リシル(N−ニブシロン−ニコチニル)−N−ア
ルファーメチル−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
メチルアミノ酸を用いたこと及びBoc−D−Lys(
N−、:I−ブシロン−FMOC)の溶液に0.1%D
MAPを添加したことを除けば、実施例80で述べられ
た方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精製
後、以下の化合物が得られた二N−(3−<4−フルオ
ロフェニル)プロピオニル)−D−3−(1−ナフチル
)アラニル−セリル−N−アルファーメチルーチロシル
ー〇−リシル(N−ニブシロン−ニコチニル)−N−ア
ルファーメチル−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーチロシルーD−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−N−フルファーメチル−(3−シクロ
ヘキシル)アラニル−リシル(N−ニブシロン−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーチロシルーD−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−N−フルファーメチル−(3−シクロ
ヘキシル)アラニル−リシル(N−ニブシロン−イソプ
ロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーチロシルー〇−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−N−アルファーメチル−ノルロイシル
−リシル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド。
D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチルーチロシルー〇−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−N−アルファーメチル−ノルロイシル
−リシル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル
−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−N−7/I、ファーメチル−セリル−
リシル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−N−7/I、ファーメチル−セリル−
リシル(N−ニブシロン−イソプロピル)−プロリル−
D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−N−アルファーメチル−セリル(O−
t−ブチル)−リシル(N−ニブシロン−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−N−アルファーメチル−セリル(O−
t−ブチル)−リシル(N−ニブシロン−イソプロピル
)−プロリル−D−アラニルアミド。
実施例124
使用された方法は8−位置においてBoc−Lys(N
、N−ニブシロン−イソプロピル、Cbz)の代わりに
適切なアミノ酸を用いたことを除けば、実施例80で述
べられた方法である。HF処理、合成完了、及びHPL
C精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リシル(N−エブシロン
一二コチニル)−ロイシルーオルニチル(N−デルタ−
イソプロピル)−プロリルD−アラニルアミド。
、N−ニブシロン−イソプロピル、Cbz)の代わりに
適切なアミノ酸を用いたことを除けば、実施例80で述
べられた方法である。HF処理、合成完了、及びHPL
C精製後、以下の化合物が得られた: N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リシル(N−エブシロン
一二コチニル)−ロイシルーオルニチル(N−デルタ−
イソプロピル)−プロリルD−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
シクロヘキシル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
シクロヘキシル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(Nニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−プ
ロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(Nニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−プ
ロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リシル(N−エプシロン
一二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
エチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−〇−リシル(N−エプシロン
一二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
エチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
シクロペンチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
シクロペンチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−エブシロン
一二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
シクロへブチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−エブシロン
一二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
シクロへブチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
メチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
メチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リシル(N、N−ニブシロン
−ジメチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リシル(N、N−ニブシロン
−ジメチル)−プロリル−D−アラニルアミド。
実施例+25
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)D
−1−Nal−3er−NMeTl−Nal−3er
−Nニブシロン−ニコチニル) −LcuHell −
Pro−D−AIaNH2使用された方法は、化含物1
73のBoc−D−Trp” (N−インドール−ホ
ルミル)をBoc−D−I−Nalで置換し、Boc−
D−Lys (N、 N −エブンロンーイソブロビ
ル、 Cbz)をBoc−D−Lys(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)で置換し、そしてBoc−Arg (
Tos)をBoc−Hcltで置換したことを除けば火
縄側79で述べられた方法である。HF処理、合成完了
、及びHPLC精製後、N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D −1−Nal−8er−N
MeTyl−Nal−8er−Nブシロン一二コチニル
) −Leu−HCiL−Pro−D−AlaNH2が
トリフルオロ酢酸塩として得られた。
−1−Nal−3er−NMeTl−Nal−3er
−Nニブシロン−ニコチニル) −LcuHell −
Pro−D−AIaNH2使用された方法は、化含物1
73のBoc−D−Trp” (N−インドール−ホ
ルミル)をBoc−D−I−Nalで置換し、Boc−
D−Lys (N、 N −エブンロンーイソブロビ
ル、 Cbz)をBoc−D−Lys(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)で置換し、そしてBoc−Arg (
Tos)をBoc−Hcltで置換したことを除けば火
縄側79で述べられた方法である。HF処理、合成完了
、及びHPLC精製後、N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D −1−Nal−8er−N
MeTyl−Nal−8er−Nブシロン一二コチニル
) −Leu−HCiL−Pro−D−AlaNH2が
トリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例126
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−3er−NMeTl−Nal−3e
r−Nニブシロン−ニコチニル) −Leu−C1tP
ro−D−AIaNH2 使用された方法はBoc−Hcitの代わりに13oc
−CILを用いたことを除けば実施例125で述べられ
た方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精製
後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −D −1−Nal1−Nal−3er−N −D
−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル)−Leu
−clt−pro−D−AIaNH2がトリフルオロ酢
酸塩として得られた。
D −1−Nal−3er−NMeTl−Nal−3e
r−Nニブシロン−ニコチニル) −Leu−C1tP
ro−D−AIaNH2 使用された方法はBoc−Hcitの代わりに13oc
−CILを用いたことを除けば実施例125で述べられ
た方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精製
後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −D −1−Nal1−Nal−3er−N −D
−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル)−Leu
−clt−pro−D−AIaNH2がトリフルオロ酢
酸塩として得られた。
実施例127
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−3er−NMeTl−Nal−3e
r−Nニブシロン−ニコチニル) −Leu−Arg(
N g−ジエチル) −Pro−D−AIaNH使用さ
れた方法は、化合物174のBoc−Arg(Tos)
の代わりにBoc−Arg (Ng、Ng−ジエチル、
Tos)を用いたことを除けば実施例79で述べられ
た方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精製
後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −D −1−Nal−5er −NMeTyr−D
−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル) −Lcu
−Arg (Ng−ジエチル)−Pro−D A I
a N H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
D −1−Nal−3er−NMeTl−Nal−3e
r−Nニブシロン−ニコチニル) −Leu−Arg(
N g−ジエチル) −Pro−D−AIaNH使用さ
れた方法は、化合物174のBoc−Arg(Tos)
の代わりにBoc−Arg (Ng、Ng−ジエチル、
Tos)を用いたことを除けば実施例79で述べられ
た方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精製
後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −D −1−Nal−5er −NMeTyr−D
−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル) −Lcu
−Arg (Ng−ジエチル)−Pro−D A I
a N H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例128
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Ser41−Nal−Ser4−N
、rg(N g−ジエチル) −Lcu−Arg (N
g−ジエチル) P ro D A I a N
H2使用された方法はBoc−D−Lys(N−ニブ
シロン−ニコチニル)の代わりにBoa−D−Arg(
Ng、Ng−ジエチル、 Tos)を用いたことを除け
ば実施例127で述べられた方法である。
D −1−Nal−Ser41−Nal−Ser4−N
、rg(N g−ジエチル) −Lcu−Arg (N
g−ジエチル) P ro D A I a N
H2使用された方法はBoc−D−Lys(N−ニブ
シロン−ニコチニル)の代わりにBoa−D−Arg(
Ng、Ng−ジエチル、 Tos)を用いたことを除け
ば実施例127で述べられた方法である。
HF処理、合成完了、モしてHPLC精製後、N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−I−
Nal−5er−NMeTl−Nal−5er−Nジエ
チル) −Leu−Arg (Ng−ジエチル)Pro
−D−AIaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られ
た。
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−I−
Nal−5er−NMeTl−Nal−5er−Nジエ
チル) −Leu−Arg (Ng−ジエチル)Pro
−D−AIaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られ
た。
実施例129
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−3er−NMeTl−Nal−3e
r−Nニブシロン−ニコチニル)−Lcu−Arg(N
−アミノ) −P ro D 7 A l aN
H2使用された方法は、Boe−Arg (Tos)の
代わりにBoe−Orn(N−デルタ−FMOC)を用
いたことを除けば、化合物+74についての実施例79
で述べられた方法である。合成の完了の後、レジンN−
(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)D −
1−Nal−5er (O−Bzl) −NMeTyr
(O−2,6−dlcj! −Bzl) −D−Lys
(N−ニブシロン−ニコチニル) −Leu−Orn
(N−デルタ−FMOC)−Pro−D−AIaNH
2−レジンは、FMOC基を除くため、30%ピペリジ
ン/DMFで一晩処理した。塩化メチレンでの洗浄(3
同)後、レジンはDMF/塩化メチレン(1: 1)(
20ml)中の過剰2−メチル−2−チオシュードセミ
カルバジドヨウ化物で処理され、P2O5(五酸化リン
)で−晩中乾燥、HF/アニソール処理、合成完了、そ
してHPLC精製でN−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D−1−Nal−Scr−N1−
Nal−Ser4−N (N−ニブシロン−ニコチニル
) −Lcu−Arg (Ng−アミノ)−Pro−D
−AIaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
D −1−Nal−3er−NMeTl−Nal−3e
r−Nニブシロン−ニコチニル)−Lcu−Arg(N
−アミノ) −P ro D 7 A l aN
H2使用された方法は、Boe−Arg (Tos)の
代わりにBoe−Orn(N−デルタ−FMOC)を用
いたことを除けば、化合物+74についての実施例79
で述べられた方法である。合成の完了の後、レジンN−
(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)D −
1−Nal−5er (O−Bzl) −NMeTyr
(O−2,6−dlcj! −Bzl) −D−Lys
(N−ニブシロン−ニコチニル) −Leu−Orn
(N−デルタ−FMOC)−Pro−D−AIaNH
2−レジンは、FMOC基を除くため、30%ピペリジ
ン/DMFで一晩処理した。塩化メチレンでの洗浄(3
同)後、レジンはDMF/塩化メチレン(1: 1)(
20ml)中の過剰2−メチル−2−チオシュードセミ
カルバジドヨウ化物で処理され、P2O5(五酸化リン
)で−晩中乾燥、HF/アニソール処理、合成完了、そ
してHPLC精製でN−(3−(4−フルオロフェニル
)プロピオニル) −D−1−Nal−Scr−N1−
Nal−Ser4−N (N−ニブシロン−ニコチニル
) −Lcu−Arg (Ng−アミノ)−Pro−D
−AIaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例13O
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal−3cr−NMel−Nal−3
cr−Nニブシロン−ニコチニル)−Lcu−Hell
(N −アミノ) −Pro−D−AlaNH2 使用された方法はBoe−Orn(N−デルタF M
OC)の代わりにBoc−Lys(N−エブシロンーF
MOC)を用いたことを除けば実施例129で述べられ
た方法である。合成完了の後、レジンN−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル)−D −1−Nal
−3er (O−Bzl) −NMeTyr(O−2,
[1−dlcff −Bzl) −D−Lys (N−
ニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−
ニブシロン−FMOC)−Pro−D−AlaNH−レ
ジンはFMOC)i、を除くために一晩30%ピペリジ
ン/DMFで処理した。塩化メチレンによる洗浄(3回
〉後、レジンはlO分間DMF中の過剰のカルボニルジ
イミダゾールで処理、それから塩化メチレンで再び洗浄
(3回)後、DMF/塩化メチレン(1: l) (1
5ml)中の無水ヒドラジン(3mf)と反応させた。
−D −1−Nal−3cr−NMel−Nal−3
cr−Nニブシロン−ニコチニル)−Lcu−Hell
(N −アミノ) −Pro−D−AlaNH2 使用された方法はBoe−Orn(N−デルタF M
OC)の代わりにBoc−Lys(N−エブシロンーF
MOC)を用いたことを除けば実施例129で述べられ
た方法である。合成完了の後、レジンN−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル)−D −1−Nal
−3er (O−Bzl) −NMeTyr(O−2,
[1−dlcff −Bzl) −D−Lys (N−
ニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−
ニブシロン−FMOC)−Pro−D−AlaNH−レ
ジンはFMOC)i、を除くために一晩30%ピペリジ
ン/DMFで処理した。塩化メチレンによる洗浄(3回
〉後、レジンはlO分間DMF中の過剰のカルボニルジ
イミダゾールで処理、それから塩化メチレンで再び洗浄
(3回)後、DMF/塩化メチレン(1: l) (1
5ml)中の無水ヒドラジン(3mf)と反応させた。
レジンを洗浄、P2O5での一晩乾燥、HF/アニソー
ルでの処理、合成完了、及びHPLCによる精製の結果
、N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −D −1−Nal−3er−NMe Tyr−D
−Lys (N−、xプシロンーニコチニル) −Lc
u−HClt(N −アミノ)−P ro−D A
I a N H2をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ルでの処理、合成完了、及びHPLCによる精製の結果
、N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル
) −D −1−Nal−3er−NMe Tyr−D
−Lys (N−、xプシロンーニコチニル) −Lc
u−HClt(N −アミノ)−P ro−D A
I a N H2をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例+3f
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal −Scr −NM e Tyr−D
−Lys(N−ニブシロン−ニコチニル)−Lcu−
Harg(Ng−メチル−N′g−シアノ) −Pr。
D −1−Nal −Scr −NM e Tyr−D
−Lys(N−ニブシロン−ニコチニル)−Lcu−
Harg(Ng−メチル−N′g−シアノ) −Pr。
−〇A l a N H2
実施例130で述べられた方法を用いN −(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−1Nal−
Scr (O−Bzl) −NMeTyr (O−2,
0−dicN −Bzl) −D−Lys (N−ニブ
シロン−ニコチニル) −Lcu −Lys (N−ニ
ブシロン−FMOC)−Pro−D−AlaNH−レジ
ンを得た。
−フルオロフェニル)プロピオニル)−D−1Nal−
Scr (O−Bzl) −NMeTyr (O−2,
0−dicN −Bzl) −D−Lys (N−ニブ
シロン−ニコチニル) −Lcu −Lys (N−ニ
ブシロン−FMOC)−Pro−D−AlaNH−レジ
ンを得た。
レジンはFMOC,lを除くため30%ピペリジン/D
MFで一晩処理した。塩化メチレンでの洗浄(3同)後
、レジンをDMF/塩化メチレン(III)中の過剰S
−メチル−N−シアノ−N′−メチルカルバミドチオエ
ートで処理した。更にレジンを洗浄、P2O5での一晩
乾燥、HF/アニソールで処理、合成完了、及びHPL
Cによる精製で、N−(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル)−D −1−Nal−8er−NMeT
yrl−Nal−8er−Nブシロ:/−ニコチニル)
−Leu−Harg(Ng−メチル−N′g−シアノ
)−Pro−D−A I a N H2をトリフルオロ
酢酸塩として得た。
MFで一晩処理した。塩化メチレンでの洗浄(3同)後
、レジンをDMF/塩化メチレン(III)中の過剰S
−メチル−N−シアノ−N′−メチルカルバミドチオエ
ートで処理した。更にレジンを洗浄、P2O5での一晩
乾燥、HF/アニソールで処理、合成完了、及びHPL
Cによる精製で、N−(3−(4−フルオロフェニル)
プロピオニル)−D −1−Nal−8er−NMeT
yrl−Nal−8er−Nブシロ:/−ニコチニル)
−Leu−Harg(Ng−メチル−N′g−シアノ
)−Pro−D−A I a N H2をトリフルオロ
酢酸塩として得た。
実施例132
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Na!−8er−NMeTyr−D−Lys
(N−、zプシロン−=:+チニル) −Lcu−Ly
s(N−ニブシロン−ジイソプロビル)−Pro−D−
AIaNH2 使用された方法は6−位置をBoc−D−Lys(N−
エブンロンーニコチニル)に、モして8−位置をBoc
−Lys (N、 N−ニブシロン−イソプロビル、
FMOC)に置換したことを除けば実施例80で述べら
れた方法である。合成完了後、レジン、N−(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−N
al−3er (O−Bzl) −NMeTyr (O
−2,G−di(1! −Bzl) −D−Lys (
N−ニブシロン−ニコチニル) −Lcu −Lys
(N。
D −1−Na!−8er−NMeTyr−D−Lys
(N−、zプシロン−=:+チニル) −Lcu−Ly
s(N−ニブシロン−ジイソプロビル)−Pro−D−
AIaNH2 使用された方法は6−位置をBoc−D−Lys(N−
エブンロンーニコチニル)に、モして8−位置をBoc
−Lys (N、 N−ニブシロン−イソプロビル、
FMOC)に置換したことを除けば実施例80で述べら
れた方法である。合成完了後、レジン、N−(3−(4
−フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−N
al−3er (O−Bzl) −NMeTyr (O
−2,G−di(1! −Bzl) −D−Lys (
N−ニブシロン−ニコチニル) −Lcu −Lys
(N。
N−ニブシロン−イソプロビル、FMOC)−Pro−
D−AIaNH−レジンはFMOC基を除くため、30
%ピペリジン/DMFで一晩処理した。
D−AIaNH−レジンはFMOC基を除くため、30
%ピペリジン/DMFで一晩処理した。
塩化メチレンでの洗浄く3回)後、レジンを塩化メチレ
ン/アセトン/酢酸(3:l:0.1)中の過剰シアノ
ボロハイドライドNaで4時間処理した。史にレジンを
塩化メチレン(3同)、及びメタノール(2同)で洗浄
、P2O5で一晩乾燥、HF/アニソ−ルで処理、合成
完了、モしてHPLCによる精製の結果、N−(3−(
4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−
Nal1−Nal−5er−N −D−Lys(N−ニ
ブシロン−ニコチニル) −Lou−Lys(N−ニブ
シロン−ジイソプロピル)−P ro −D −A I
a N H2をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ン/アセトン/酢酸(3:l:0.1)中の過剰シアノ
ボロハイドライドNaで4時間処理した。史にレジンを
塩化メチレン(3同)、及びメタノール(2同)で洗浄
、P2O5で一晩乾燥、HF/アニソ−ルで処理、合成
完了、モしてHPLCによる精製の結果、N−(3−(
4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−
Nal1−Nal−5er−N −D−Lys(N−ニ
ブシロン−ニコチニル) −Lou−Lys(N−ニブ
シロン−ジイソプロピル)−P ro −D −A I
a N H2をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例133
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)D
−1−Nal−Ser−NMeTl−Nal−5er
−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Orn(N
−デルタ−ジイソプロピル)−Pro−D−A I a
N H2 使用された方法はBoc−Lys (N、 N−ニブシ
ロン−イソプロピル、FMOC)の代わりにBoc−O
rn(N、N−デルタ−イソプロピル。
−1−Nal−Ser−NMeTl−Nal−5er
−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Orn(N
−デルタ−ジイソプロピル)−Pro−D−A I a
N H2 使用された方法はBoc−Lys (N、 N−ニブシ
ロン−イソプロピル、FMOC)の代わりにBoc−O
rn(N、N−デルタ−イソプロピル。
FMOC)を用いたことを除けば実施例132で述べら
れた方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精
製後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル) −D −1−Nal−31−Nal−3er−N
−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル)−Lcu
−Orn(N−デルタ−ジイソプロピル)−Pro−D
−A!aNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
れた方法である。HF処理、合成完了、及びHPLC精
製後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル) −D −1−Nal−31−Nal−3er−N
−Lys (N−ニブシロン−ニコチニル)−Lcu
−Orn(N−デルタ−ジイソプロピル)−Pro−D
−A!aNH2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例134
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−9cr−NMeTl−Nal−9c
r−Nニブシロン−ニコチニル) −Leu−Lys(
N−ニブシロン−N′−メチル−ピペラジンカルボニル
) −Pro−D−AIaNH2使用された方法はBo
c−Lys (N、N−ニブシロン−イソプロピル、F
MOC)の代わりにBoc−Lys(N−jLニブシロ
ンFMOC)を用いたことを除けば実施例132で述べ
られた方法である。
D −1−Nal−9cr−NMeTl−Nal−9c
r−Nニブシロン−ニコチニル) −Leu−Lys(
N−ニブシロン−N′−メチル−ピペラジンカルボニル
) −Pro−D−AIaNH2使用された方法はBo
c−Lys (N、N−ニブシロン−イソプロピル、F
MOC)の代わりにBoc−Lys(N−jLニブシロ
ンFMOC)を用いたことを除けば実施例132で述べ
られた方法である。
合成完了後、レジン、N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal−5ar (
O−Bzl) −NMeTyr (O−2,8−dlc
R−Bzl)−D−Lys(N−ニブシロン−ニコチニ
ル)−Leu−Lys(N−ニブシロン−FMOC)−
Pr。
ル)プロピオニル) −D −1−Nal−5ar (
O−Bzl) −NMeTyr (O−2,8−dlc
R−Bzl)−D−Lys(N−ニブシロン−ニコチニ
ル)−Leu−Lys(N−ニブシロン−FMOC)−
Pr。
−D −A laN H−レジンはFMOCMを除くた
め、30%ピペリジン/DMFで一晩処理した。塩化メ
チレンでの洗浄(31川)後、レジンをDMF中のカル
ボニルジイミダゾール大過剰で10分間処理し、再び洗
浄し続いて、DMF/塩化メチレン(1:l)中のN−
メチル−ピペラジンの大過剰で一晩処理した。史にレジ
ンは塩化メチレンで洗浄(3回)、P 20 sで一晩
乾燥、HF/アニソールで処理、合成完了、モしてHP
LCによる精製の結果、N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D −1−Nal− Ser−
NMe Tyr−D −Lys (N−ニブシロン−ニ
コチニル) Leu −Lys (N−工プシロンーN
′−メチルーピペラジンカルボニル)−Pro−D−A
IaNH2をトリフルオロ酢酸塩として得た。
め、30%ピペリジン/DMFで一晩処理した。塩化メ
チレンでの洗浄(31川)後、レジンをDMF中のカル
ボニルジイミダゾール大過剰で10分間処理し、再び洗
浄し続いて、DMF/塩化メチレン(1:l)中のN−
メチル−ピペラジンの大過剰で一晩処理した。史にレジ
ンは塩化メチレンで洗浄(3回)、P 20 sで一晩
乾燥、HF/アニソールで処理、合成完了、モしてHP
LCによる精製の結果、N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)プロピオニル)−D −1−Nal− Ser−
NMe Tyr−D −Lys (N−ニブシロン−ニ
コチニル) Leu −Lys (N−工プシロンーN
′−メチルーピペラジンカルボニル)−Pro−D−A
IaNH2をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例135
N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)
−D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−S
er4−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Ly
s(N−ニブシロン−モルホリンカルボニル)−Pro
D AlaNH2 使用された方法は、N−メチル−ピペラジンの代わりに
モルホリンを用いたことを除けば実施例134で述べら
れた方法である。HF処理、合成完了、及びHPLCに
よる精製後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル)−D−1−Nal−8er−NMeTyr−
D−Lys (N−ニブシロンニコチニルカルボニル)
−Leu −Lys (N−ニブシロン−モルホリン
) −P ro D A I a N H2がトリ
フルオロ酢酸塩として得られた。
−D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−S
er4−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Ly
s(N−ニブシロン−モルホリンカルボニル)−Pro
D AlaNH2 使用された方法は、N−メチル−ピペラジンの代わりに
モルホリンを用いたことを除けば実施例134で述べら
れた方法である。HF処理、合成完了、及びHPLCに
よる精製後、N−(3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオニル)−D−1−Nal−8er−NMeTyr−
D−Lys (N−ニブシロンニコチニルカルボニル)
−Leu −Lys (N−ニブシロン−モルホリン
) −P ro D A I a N H2がトリ
フルオロ酢酸塩として得られた。
実施例H6
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−81−Nal−8er−N −4−
(4−メトキシベンゾイル) −、Ho1oala−L
eu −Arg−Pro−p−AlaNH2 使用された方法は、化合物206においてBoc−Ty
r (O−2−B r −Cbz)の代わりにBoc−
NMeArg(Tos)を、Boc−D−Lys (N
−:Lブシロン−4−メトキシベンゾイル)の代わりに
Boa −D −4−(4−メトキシベンゾイル)−H
otaoa l aを、BoC−Lys (N、N−ニ
ブシロン−イソプロピル、 Cbz)の代わりにB
oc −A rg(T os)を用いたこと、及びBo
c −S er (O−B Zl)溶液に0.1%DM
APを添加したことを除けば実施例80で述べられた方
法である。HF処理、合成完r、ソしてHPL、C精製
後、N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル)−D−1−Nal−51−Nal−5er−N −
4−(4−メトキシベンゾイル) −Halloala
−L cu −A rg −P ro −DA l
a N H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
D −1−Nal−81−Nal−8er−N −4−
(4−メトキシベンゾイル) −、Ho1oala−L
eu −Arg−Pro−p−AlaNH2 使用された方法は、化合物206においてBoc−Ty
r (O−2−B r −Cbz)の代わりにBoc−
NMeArg(Tos)を、Boc−D−Lys (N
−:Lブシロン−4−メトキシベンゾイル)の代わりに
Boa −D −4−(4−メトキシベンゾイル)−H
otaoa l aを、BoC−Lys (N、N−ニ
ブシロン−イソプロピル、 Cbz)の代わりにB
oc −A rg(T os)を用いたこと、及びBo
c −S er (O−B Zl)溶液に0.1%DM
APを添加したことを除けば実施例80で述べられた方
法である。HF処理、合成完r、ソしてHPL、C精製
後、N −(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニ
ル)−D−1−Nal−51−Nal−5er−N −
4−(4−メトキシベンゾイル) −Halloala
−L cu −A rg −P ro −DA l
a N H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例!37
N−(3−<4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−1−Nal−3er−NMeTyr−D−Lys(
N−ニブシロン−ニコチニル)−Lcu−NMe、Ar
g−Pro−D−AlaNH2使用された方法は、化合
物174においてBoc−Arg(Tos)の代わりに
Boc −NM e A rg(Tos)を用いたこと
及びBoC−Leu溶液に0.i%DMAPを添加した
ことを除けば実施例79で述べられた方法である。HF
処理、合成完了、及びHPLCによる精製後、N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D −
1−Nal−8erNM1−Nal−8erN (N−
1ブシロン一二コチニル) −Lcu−NMeArg−
Pro−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として
14られた。
D−1−Nal−3er−NMeTyr−D−Lys(
N−ニブシロン−ニコチニル)−Lcu−NMe、Ar
g−Pro−D−AlaNH2使用された方法は、化合
物174においてBoc−Arg(Tos)の代わりに
Boc −NM e A rg(Tos)を用いたこと
及びBoC−Leu溶液に0.i%DMAPを添加した
ことを除けば実施例79で述べられた方法である。HF
処理、合成完了、及びHPLCによる精製後、N−(3
−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −D −
1−Nal−8erNM1−Nal−8erN (N−
1ブシロン一二コチニル) −Lcu−NMeArg−
Pro−D−AlaNH2がトリフルオロ酢酸塩として
14られた。
実施例138
N−(3−<4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−NMeSer−Tyrl−Nal−
N Lcu −A rg −P ro −D −A I
aN H2使用された方法は、化合物169においてB
oc−3cr (O−Bzl)の代わりにBoe−NM
eSer(O−Bzl)を用い、Boc−NMeTyr
(O−2,6−dlcN −BZI)の代わりにBo
c−Tyr(O−2−Br−Cbz)を用いたこと及び
Boc−D−1−Nal溶液に0.1%DMAPを添加
したことを除けば、実施例79で述べられた方法である
。
D −1−Nal−NMeSer−Tyrl−Nal−
N Lcu −A rg −P ro −D −A I
aN H2使用された方法は、化合物169においてB
oc−3cr (O−Bzl)の代わりにBoe−NM
eSer(O−Bzl)を用い、Boc−NMeTyr
(O−2,6−dlcN −BZI)の代わりにBo
c−Tyr(O−2−Br−Cbz)を用いたこと及び
Boc−D−1−Nal溶液に0.1%DMAPを添加
したことを除けば、実施例79で述べられた方法である
。
HF処理、合成完了、モしてHPLCによる精製後、N
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −
D −1−Nal−NMeScl−Nal−N −Ly
s−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2がトリ
フルオロ酢酸塩として得られた。
−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル) −
D −1−Nal−NMeScl−Nal−N −Ly
s−Leu−Arg−Pro−D−AlaNH2がトリ
フルオロ酢酸塩として得られた。
実施例H9
N−(バラ−フルオロシンナモイル) −D−1−Na
l−Ser4−N1−Nal−Ser4−N (N−ニ
ブシロン−ニコチニル) −Leu−Lys (N−ニ
ブシロン−イソプロピル) −Pro−D−AlaH2 使用された方法は、3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオン酸の代わりにバラ−フルオロシンナミン酸を用い
たことを除けば、実施例8Iで述べられたノj法である
。HF処理、合成完了、及びHPLCによる精製後、N
−(バラ−フルオロシンナモイル) −D −1−Na
l−51−Nal−Ser4−N −LyS(N−xブ
シロン一二コチニル)−Lcu−Lys(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−Pro−D AIaNH2がト
リフルオロ酢酸塩として得られた。
l−Ser4−N1−Nal−Ser4−N (N−ニ
ブシロン−ニコチニル) −Leu−Lys (N−ニ
ブシロン−イソプロピル) −Pro−D−AlaH2 使用された方法は、3−(4−フルオロフェニル)プロ
ピオン酸の代わりにバラ−フルオロシンナミン酸を用い
たことを除けば、実施例8Iで述べられたノj法である
。HF処理、合成完了、及びHPLCによる精製後、N
−(バラ−フルオロシンナモイル) −D −1−Na
l−51−Nal−Ser4−N −LyS(N−xブ
シロン一二コチニル)−Lcu−Lys(N−ニブシロ
ン−イソプロピル)−Pro−D AIaNH2がト
リフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例140
使用された方法は、3−(4−フルオロフェニル)ブビ
オン酸の代わりに適切なカルボキシル酸を用いたことを
除けば、実施例81で述べられた方法である。HF処理
、合成完了、及びHPLC精製後、以下の化合物が得ら
れた: N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
オン酸の代わりに適切なカルボキシル酸を用いたことを
除けば、実施例81で述べられた方法である。HF処理
、合成完了、及びHPLC精製後、以下の化合物が得ら
れた: N−(3−(4−クロロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(3−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−チロシル−D−リシル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−Nアルフ
ァーメチル−チロシル−D−リシル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(2−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アル
ファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロン
−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N −(3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピオ
ニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−ロイシルリシル(N−ニブシ
ロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
。
ニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−ロイシルリシル(N−ニブシ
ロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド
。
N −(3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオ
ニル) −D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル
−N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−
ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
ニル) −D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル
−N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−
ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルア
ミド。
N −(3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロピオ
ニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブ
シロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミ
ド。
ニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−
N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニ
ブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブ
シロン−イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミ
ド。
N−(3−(ペンタフルオロフェニル)プロピオニル)
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシルリシル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシルリシル(N−ニブシロン−
イソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−ブロモフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチルーチロシルー〇−リシル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチルーチロシルー〇−リシル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロピ
オニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル
−N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−
ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)プロリル−D−アラニルアミ
ド。
オニル)−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル
−N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−
ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニ
ブシロン−イソプロピル)プロリル−D−アラニルアミ
ド。
N−(3−(4−メチルフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロピル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−ニトロフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル〜D−リシル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−〇イシルーリシル(N−ニブシロン−イ
ソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル〜D−リシル(N−ニブシロン−
ニコチニル)−〇イシルーリシル(N−ニブシロン−イ
ソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−シアノフェニル)プロピオニル)−D
−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−D−リシル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−D−リシル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−メロトキシフェニル)プロピオニル)
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン
−イソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−D−3−(+−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−〇−リシル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン
−イソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニル)
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン
−イソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−D−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−ア
ルファーメチル−チロシル−D−リシル(N−ニブシロ
ン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン
−イソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−アミノフェニル)プロピオニル)−D
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−D−リシル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
−3−(1−ナフチル)アラニル−セリル−N−アルフ
ァーメチル−チロシル−D−リシル(N−エブシロン一
二コチニル)−ロイシル−リシル(N−ニブシロン−イ
ソプロビル)−プロリル−D−アラニルアミド。
N−(3−(4−(N−アセチルアミノ)フェニル)プ
ロピオニル)−D−3−<1−ナフチル)アラニル−セ
リル−N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N
−ニブシロン−イソプロビル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
ロピオニル)−D−3−<1−ナフチル)アラニル−セ
リル−N−アルファーメチル−チロシル−D−リシル(
N−ニブシロン−ニコチニル)−ロイシル−リシル(N
−ニブシロン−イソプロビル)−プロリル−D−アラニ
ルアミド。
火砲側141
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル−D
−1−Nal−N−アルフy−azaGIy−NMe
Tyr−D−Lys (N−”ニブシロン−ニコチニ
ル) −Leu −Lys (N−ニブシロン−イソプ
ロビル) Pro−D−AlaNH2文施例81実流側
られた方法を、(5−10)ペプチドBoc−NM e
Tyr (O−2,6−dlcl −Bzl)−D−
Lys(N−ニブシロン−ニコチニル)−Leu−Ly
s (N、 N−ニブシロン−イソプロビル。
−1−Nal−N−アルフy−azaGIy−NMe
Tyr−D−Lys (N−”ニブシロン−ニコチニ
ル) −Leu −Lys (N−ニブシロン−イソプ
ロビル) Pro−D−AlaNH2文施例81実流側
られた方法を、(5−10)ペプチドBoc−NM e
Tyr (O−2,6−dlcl −Bzl)−D−
Lys(N−ニブシロン−ニコチニル)−Leu−Ly
s (N、 N−ニブシロン−イソプロビル。
Cbz) −Pro−D−AlaNH−レジン合成の為
に用いた。このレジンを20分間、脱ブロックし、塩基
性洗浄液と塩化メチレンで洗浄(3回)、その後DMF
中の大過剰のカルボニルジイミダゾールと10分間反応
させた。塩化メチレンでの洗浄(3回)後、レジンはD
MF中t−プチルカルバゼートの大過剰と一晩反応させ
た。塩化メチレンでの洗浄(3回)後、このレジンを2
0分間、脱ブロックし、塩基性洗浄液と塩化メチレンで
洗浄(3回)した後、先に記載した方法を用いてBoc
−D −1−Nal及び3−(4−フルオロフェニル)
プロピオン酸に粘合した。HF処理、合成完了、及びH
PLCによる部製後、N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal−N−アルフ
y−azaGly−NMeTyr−D−Lys (N−
ニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−
ニブシロン−イソプロビル) P ro D−A
I a N H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた
。
に用いた。このレジンを20分間、脱ブロックし、塩基
性洗浄液と塩化メチレンで洗浄(3回)、その後DMF
中の大過剰のカルボニルジイミダゾールと10分間反応
させた。塩化メチレンでの洗浄(3回)後、レジンはD
MF中t−プチルカルバゼートの大過剰と一晩反応させ
た。塩化メチレンでの洗浄(3回)後、このレジンを2
0分間、脱ブロックし、塩基性洗浄液と塩化メチレンで
洗浄(3回)した後、先に記載した方法を用いてBoc
−D −1−Nal及び3−(4−フルオロフェニル)
プロピオン酸に粘合した。HF処理、合成完了、及びH
PLCによる部製後、N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)プロピオニル) −D −1−Nal−N−アルフ
y−azaGly−NMeTyr−D−Lys (N−
ニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys (N−
ニブシロン−イソプロビル) P ro D−A
I a N H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた
。
火砲側142
N−アセチル−アルファーアザ−4−ClJ−Phe−
D −1−Nal−31−Nal−3cr−N −Ly
s(N−ニブシロン−ニコチニル)Lcu−Lys(N
−ニブシロン−イソプロビル) −Pr。
D −1−Nal−31−Nal−3cr−N −Ly
s(N−ニブシロン−ニコチニル)Lcu−Lys(N
−ニブシロン−イソプロビル) −Pr。
D A I a N H2
実施例81で述べられた方法を、(3−10)ペプチド
Boa−D −1−Nal−5er (O−Bzl)
−NMeTyr (O−2,6−dl(、l! −Bz
l) −D −Lys(N−ニブシロン−ニコチニル)
−Leu−Lys(N、N−ニブシロン−イソプロビル
、 Cbz)−Pro−D−AIaNH−レジン合成
の為に用いた。
Boa−D −1−Nal−5er (O−Bzl)
−NMeTyr (O−2,6−dl(、l! −Bz
l) −D −Lys(N−ニブシロン−ニコチニル)
−Leu−Lys(N、N−ニブシロン−イソプロビル
、 Cbz)−Pro−D−AIaNH−レジン合成
の為に用いた。
このレジンを20分間、脱ブロックし、塩基性洗浄液と
塩化メチレンで洗浄(3回)、その後DMF中の大過剰
のカルボニルジイミダゾールと10分間反応させた。塩
化メチレンでの洗浄(3回)後′、レジンはDMF中の
N−アセチル−N’−(4−クロロベンジル)ヒドラジ
ンの大過剰と反応させた。塩化メチレンでの洗浄(3回
)、P2O,での乾燥−晩の後、レジンはHF/アニソ
ールで0℃、1時間処理した。合成完了及びHPLC精
製後N−アセチル−アルファーアザ−4−C9−Phe
−D −1−Nal−8cr−NMeTyr−D−Ly
s (N−xプシo > −二:Iチニル) −Lcu
−Lys (N−ニブシロン−イソプロビル) −P
ro−D−AIaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得
られた。
塩化メチレンで洗浄(3回)、その後DMF中の大過剰
のカルボニルジイミダゾールと10分間反応させた。塩
化メチレンでの洗浄(3回)後′、レジンはDMF中の
N−アセチル−N’−(4−クロロベンジル)ヒドラジ
ンの大過剰と反応させた。塩化メチレンでの洗浄(3回
)、P2O,での乾燥−晩の後、レジンはHF/アニソ
ールで0℃、1時間処理した。合成完了及びHPLC精
製後N−アセチル−アルファーアザ−4−C9−Phe
−D −1−Nal−8cr−NMeTyr−D−Ly
s (N−xプシo > −二:Iチニル) −Lcu
−Lys (N−ニブシロン−イソプロビル) −P
ro−D−AIaNH2がトリフルオロ酢酸塩として得
られた。
実施例143
N−(3−(4−フルオロフェニル)プロピオニル)−
D −1−Nal−Ser4−NMeTl−Nal−S
er4−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Ly
s(N−ニブシロン−イソプロビル)−シス−ベーター
アミノ−シクロペンクンカルボニル−DA l a N
H2及び N−(3−(4−フルオロフェニル〉プロピオニル)−
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys
(N−ニブシロン−イソプロビル)−トランス−ベータ
ーアミノ−シクロペンタンカルボニル−D−A l a
N H2 使用された方法は、Boc−Forの代わりに、各々別
々に、Boc−シス−ベーターアミノ−シクロペンクン
カルボキシル酸と、Boc−トランス−ベーターアミノ
−シクロペンタンカルボキシル酸を用いたことを除けば
、実施例81で述べられた方法である。HF処理、合成
完了、及びHPLC精製後、N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル) −D −1−Nal−Sl
−Nal−Ser4−N −Lys(N−ニブシロン−
ニコチニル)−Lcu−Lys(N−ニブシロン−イソ
プロビル)−シス−ベーターアミノ−シクロペンタンカ
ルボニル−D−A IaN H2及びN−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−Na
l−3cr−N1−Nal−3cr−N (N −、:
c、ブシロンーニコチニル)−Leu −Lys (N
−ニブシロン−イソプロビル)−トランス−ベーターア
ミノ−シクロペンタンカルボニル−D A l a
N H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
D −1−Nal−Ser4−NMeTl−Nal−S
er4−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Ly
s(N−ニブシロン−イソプロビル)−シス−ベーター
アミノ−シクロペンクンカルボニル−DA l a N
H2及び N−(3−(4−フルオロフェニル〉プロピオニル)−
D −1−Nal−Scr−NMeTl−Nal−Se
r4−Nニブシロン−ニコチニル) −Lcu−Lys
(N−ニブシロン−イソプロビル)−トランス−ベータ
ーアミノ−シクロペンタンカルボニル−D−A l a
N H2 使用された方法は、Boc−Forの代わりに、各々別
々に、Boc−シス−ベーターアミノ−シクロペンクン
カルボキシル酸と、Boc−トランス−ベーターアミノ
−シクロペンタンカルボキシル酸を用いたことを除けば
、実施例81で述べられた方法である。HF処理、合成
完了、及びHPLC精製後、N−(3−(4−フルオロ
フェニル)プロピオニル) −D −1−Nal−Sl
−Nal−Ser4−N −Lys(N−ニブシロン−
ニコチニル)−Lcu−Lys(N−ニブシロン−イソ
プロビル)−シス−ベーターアミノ−シクロペンタンカ
ルボニル−D−A IaN H2及びN−(3−(4−
フルオロフェニル)プロピオニル) −D −1−Na
l−3cr−N1−Nal−3cr−N (N −、:
c、ブシロンーニコチニル)−Leu −Lys (N
−ニブシロン−イソプロビル)−トランス−ベーターア
ミノ−シクロペンタンカルボニル−D A l a
N H2がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
アッセイ< ap1定)方法
本発明化合物の坐物学的活性は以下の測定方法で決定し
た: (a) レセプター結合 ラジオリガンドレセプター結合アッセイを、文献(J、
Marlon ct al、+ Mo1.PharI
lacol、 19399(1981))において述べ
られているのと同様の方法で行なった。CD −Lcu
6−dcs G 1ylO) −L HRHエチルアミ
ドを、クロラミン−T法によりラジオヨウ素化し、ラジ
オリガンドとして使用した。
た: (a) レセプター結合 ラジオリガンドレセプター結合アッセイを、文献(J、
Marlon ct al、+ Mo1.PharI
lacol、 19399(1981))において述べ
られているのと同様の方法で行なった。CD −Lcu
6−dcs G 1ylO) −L HRHエチルアミ
ドを、クロラミン−T法によりラジオヨウ素化し、ラジ
オリガンドとして使用した。
LHRHCrQ体形成ホルモン−放出ホルモン)レセプ
ターを含む下垂体膜は、Hllltop Labsよ
り人手した急速冷凍ラット下垂体からのバッチ法で調製
した。ラジオリガンド(50pM) 、レセプタ、及び
テストされる化合物を、4℃で2時間、いっしょにイン
キュベートした。結合リガンドは、遠心及び吸引操作に
よりフリーのリガンドと分離した。化合物は6つの片対
数濃度増加(half−1Bgconcentrati
on increment)でテストし、平衡解離定数
(pKr)の負の対数(log)を、持具的結合ラジオ
リガンドの50%置換濃度より求めた。
ターを含む下垂体膜は、Hllltop Labsよ
り人手した急速冷凍ラット下垂体からのバッチ法で調製
した。ラジオリガンド(50pM) 、レセプタ、及び
テストされる化合物を、4℃で2時間、いっしょにイン
キュベートした。結合リガンドは、遠心及び吸引操作に
よりフリーのリガンドと分離した。化合物は6つの片対
数濃度増加(half−1Bgconcentrati
on increment)でテストし、平衡解離定数
(pKr)の負の対数(log)を、持具的結合ラジオ
リガンドの50%置換濃度より求めた。
(b) I n vltro L H(m体形成ホル
モン)放出本アッセイは文献(11,A、 Jlnna
h and P、 M。
モン)放出本アッセイは文献(11,A、 Jlnna
h and P、 M。
Conn、 Endroerlno!ogy 1182
599 (1988))より引用した。未成熟メスラッ
トより下垂体を摘出し、ミンスし、コラゲナーゼ/ヒア
ルロニダーゼで解離した。それらを48ウエルのミクロ
タイタープレートに48〜72時間付着させ、その後、
3時間、37℃でテスト化合物にさらした。RIAによ
り、メディウム中、放出されたLHの測定を行った。本
アッセイは、LHの最大放出の半分(pD2)を生成す
る濃度の負の女・1数(+og)よりLHRHHゴニス
トの有効性を定量的に決定する為に使われた。
599 (1988))より引用した。未成熟メスラッ
トより下垂体を摘出し、ミンスし、コラゲナーゼ/ヒア
ルロニダーゼで解離した。それらを48ウエルのミクロ
タイタープレートに48〜72時間付着させ、その後、
3時間、37℃でテスト化合物にさらした。RIAによ
り、メディウム中、放出されたLHの測定を行った。本
アッセイは、LHの最大放出の半分(pD2)を生成す
る濃度の負の女・1数(+og)よりLHRHHゴニス
トの有効性を定量的に決定する為に使われた。
LHRHアンタゴニストの定量のために、外因性のスー
パーアゴニスト[D −Leu6− P ro9NHE
t] LHRHを添加する。アンタゴニストによるLH
放出の抑制は、使用m (dose)に関係する。本ア
ッセイで、LHの最大抑制の”1分(pAz)を生成す
る濃度のf’tの対数(log)よりLHRHHンタゴ
ニストの有効性を定量する。
パーアゴニスト[D −Leu6− P ro9NHE
t] LHRHを添加する。アンタゴニストによるLH
放出の抑制は、使用m (dose)に関係する。本ア
ッセイで、LHの最大抑制の”1分(pAz)を生成す
る濃度のf’tの対数(log)よりLHRHHンタゴ
ニストの有効性を定量する。
(e) Invlvo LHH害
テスト化合物を、オス去勢ラットにボールス庄人により
皮下に30μg / kgで投与し、そして血液サンプ
ルを24時間以上周期的に採果した。時間の関数として
のLHH制データのAUG (カーブ下面積)は、式l
og (LHt/LHi)を用いて求めた。ここに、L
Htは時間口こおける血中LH濃度であり、LHiは血
中の最初のベースラインLHa度である。AUC値は負
の数である。
皮下に30μg / kgで投与し、そして血液サンプ
ルを24時間以上周期的に採果した。時間の関数として
のLHH制データのAUG (カーブ下面積)は、式l
og (LHt/LHi)を用いて求めた。ここに、L
Htは時間口こおける血中LH濃度であり、LHiは血
中の最初のベースラインLHa度である。AUC値は負
の数である。
(d) I n vlvo LH放放出テスト化物
物大勢ラットに!、v、投与した。そして、各時間の血
清LHH度はRIAにより測定した。LH応答の時間積
分を計算し、LHH大放出の十分(ED5o)を生成す
る量を記録した。
物大勢ラットに!、v、投与した。そして、各時間の血
清LHH度はRIAにより測定した。LH応答の時間積
分を計算し、LHH大放出の十分(ED5o)を生成す
る量を記録した。
代表的化合物のIn vltro及びIn vivoに
おける生物学的活性を以下に示す。
おける生物学的活性を以下に示す。
7.17
7.7
7.0
7.64
7.3
6.12
6.48
8.65
9.28
8.20
8.43
8.91
8.72
7.80
8.11
8.85
8」8
8.58
7.43
9.55
6.85
7.93
6.0
8.8−7.0
6.69
5.46
8.18
8.74
7.10
7.80
8.52
7.89
5.4B
6.24
7.22
7.83
8.20
8.44
9.25
6.69
5.87
6.7!
8.43
6.91
8.77
8.86
9.34
8゜Ol
8.46
7.78
7.44
7.86
7.38
6.69
7.77
7.69
7.54
6.93
5.36
B、93
7.35
8.31
6.43
7.33
6.72
5.56
6.72
8.07
8.50
7.83
7.98
6.06
6.08
7.56
8.45
6.11
6.83
5.76
5.82
6.19
8.40
8.22
7.96
8.37
7.26
6.78
6.88
7、G6
7.56
7.69
7.82
9.19
9.67
7.65
11.08
8.28
9.37
4.96
7.97
5.93
6.87
6.6(
7,85
6,37
4,90
4,77
5,90
5,25
8,62
7,58
9,2
7,93
7,44
pK。
7.98
7.30
6.36
9.57
8.75
9.24
7.66
8.98
9.84
8.50
9.78
7.15
7.58
8.15
7.3B
8.40
7.97
8.71
7.30
9.23
D2
A 2
7.10
6.30
6.70
7.50
B。50
8.20
B、70
B、80
9.70
7.30
7.50
6.63
7.00
7.20
7.02
7.27
7.10
8.10
B、53
9.04
μg/kgi、v・
pl(。
9.53
9.91
8.85
10.13
+0.76
9.89
10.24
8.88
10.50
10.54
10.50
io、s。
9.51
10.11
9.57
10.48
10.28
10.08
8.54
7.90
D2
A 2
8.24
8.81
7.64
9.80
10.08
9.02
9.35
9.05
f185
10.41
7.90
9.00
10.50
8.62
9.02
9.23
9.90
7.81
7.35
7.52
μg/kgi、v。
7.76
+0.10
9.08
9.07
9.59
9.74
9.50
to、o。
8.56
9.50
9.51
11.24
8.65
8.30
8.73
8.65
9.4
10.4
10.02
7.42
8.88
8.26
7.35
8.58
8.24
8、Ol
7.80
9.32
7.65
8.15
8.63
9、OB
7.94
7.40
7.95
7.94
7.68
11.15
9.94
+1.02
9.48
9.46
7.43
9.70
9.35
8.73
9.56
9.20
10.05
8.84
9.40
9.34
9.61
9.58
9.00
B、90
9.27
+0.36
10.05
8.84
8.70
8.5B
8.37
8.52
8.02
9.00
9.18
9.10
8.91
8.32
8.53
8.54
8.51
レセプター結合
K1
7.70
10.05
1(1,59
10,14
10,31
10,59
10、(io
8.90
10.70
10.28
10.53
10.99
10.55
10.87
10.62
10.50
10.31
10.1B
10.32
10.76
LH阻害 AUG
pA2 (2Jhr後:投与量30μg/kg)7.
42 10.80 −195 9.8 9.84 −237 10.60 11.15 11.30 −247 7.68 8.62 !0.gO−161 10,80 10,45 1o、oe −115 10,80−328 11、OO−1411 11,40 11,25 11,20 レセプター結合 p K + 10.25 9.96 10.98 10.80 10.27 +(1,58 11,31 9,34 9,89 10,69 10,17 8,92 目624 to、gg 1.1.20 8.54 11.23 11.02 LH阻害 AUG pA2(2Ahr後:投与ff13o u gAg)1
1.50 11.00 +0.BO−101 10,80−119 10,50−361 10,90−5(+4 8.73 10.00 −208 8.89 9.94 +1J5−1142 9.61 9.82 8.30 10.80 −241 11.25 −938 10.25 −394 8.84 Jl、30 −938 11.50 −371 レセプター結合 pKl 11.34 11.26 11.40 10.55 10.58 11.20 0J1 10.47 10.65 11.48 11゜2B 10.80 11.02 11.17 9.72 10.63 10.63 10.95 11.03 11.08 LH阻害 AUG pA2 (2Ahr後:投与!30 μg/kg)1
1.87 −781 10.70 11.20 −363 9.32 9.3B 10.90 −442 11.55 −879 10.75 −378 10.80 −239 10.80 11.70 −442 11.25 10.70 11.60 9.19 10.75 −158 10.50 0.40 −6311 11JO−769 11,25−924 レセプタ一結合 p k + 1J6 10.69 9.86 10.68 10.87 10.52 11.89 11.54 10.90 11.62 11.05 10.82 10.47 10.83 9.85 9.47 8.72 9.08 9.16 9.77 LH阻害 AUG pA2 (24hr後:投与ff130 μg/kg
)10.48 11.25 −302 10.10 10.30 11.35 11.45 11.33 −412 11.40 −412 11.45 −269 11.43 −343 11.43 11.50 −449 10.45 11.15 8.37 8.78 8.20 8.27 8.11 9.68 レセプター結合 pK。
42 10.80 −195 9.8 9.84 −237 10.60 11.15 11.30 −247 7.68 8.62 !0.gO−161 10,80 10,45 1o、oe −115 10,80−328 11、OO−1411 11,40 11,25 11,20 レセプター結合 p K + 10.25 9.96 10.98 10.80 10.27 +(1,58 11,31 9,34 9,89 10,69 10,17 8,92 目624 to、gg 1.1.20 8.54 11.23 11.02 LH阻害 AUG pA2(2Ahr後:投与ff13o u gAg)1
1.50 11.00 +0.BO−101 10,80−119 10,50−361 10,90−5(+4 8.73 10.00 −208 8.89 9.94 +1J5−1142 9.61 9.82 8.30 10.80 −241 11.25 −938 10.25 −394 8.84 Jl、30 −938 11.50 −371 レセプター結合 pKl 11.34 11.26 11.40 10.55 10.58 11.20 0J1 10.47 10.65 11.48 11゜2B 10.80 11.02 11.17 9.72 10.63 10.63 10.95 11.03 11.08 LH阻害 AUG pA2 (2Ahr後:投与!30 μg/kg)1
1.87 −781 10.70 11.20 −363 9.32 9.3B 10.90 −442 11.55 −879 10.75 −378 10.80 −239 10.80 11.70 −442 11.25 10.70 11.60 9.19 10.75 −158 10.50 0.40 −6311 11JO−769 11,25−924 レセプタ一結合 p k + 1J6 10.69 9.86 10.68 10.87 10.52 11.89 11.54 10.90 11.62 11.05 10.82 10.47 10.83 9.85 9.47 8.72 9.08 9.16 9.77 LH阻害 AUG pA2 (24hr後:投与ff130 μg/kg
)10.48 11.25 −302 10.10 10.30 11.35 11.45 11.33 −412 11.40 −412 11.45 −269 11.43 −343 11.43 11.50 −449 10.45 11.15 8.37 8.78 8.20 8.27 8.11 9.68 レセプター結合 pK。
9.09
10.57
10.68
9.68
9.96
9.40
9.15
10.45
9.60
9.08
10.88
11.03
10.92
10.82
LH阻害 AUG
pA2 (24hr後:投与量30μg/kg)9.
35 8.91 8.00 8.48 8.04 9.53 8.14 9.14 9.18 8.57 10.95 11.45 10.70 1JO 図1及び2は、成熟去勢オスラットにおけるそれぞれ化
合物20と24の1.v、投与中及び投与後の血漿LH
レベルに対する影響を示す。
35 8.91 8.00 8.48 8.04 9.53 8.14 9.14 9.18 8.57 10.95 11.45 10.70 1JO 図1及び2は、成熟去勢オスラットにおけるそれぞれ化
合物20と24の1.v、投与中及び投与後の血漿LH
レベルに対する影響を示す。
以上の記載は本発明を小に説明するにすぎず、本明細書
に例示の化合物のみに限定するものではない。11j業
乙に目明な変更および変化は、特許請求の範囲に記載し
ている本発明の範囲内のものである。
に例示の化合物のみに限定するものではない。11j業
乙に目明な変更および変化は、特許請求の範囲に記載し
ている本発明の範囲内のものである。
図1は、LHRHアンタゴニスト化合物20をIOμg
/)tg/g+Inで静脈西注入している間とその後(
時間0で開始)の成熟した去勢オスラットにおけるLH
レベルをプロットしたものである。注入は、120分続
けた。 図2は、LHRHアゴニスト化合物24をlOμg/k
g/winで静脈内注入している間とその後(時間0で
開始)の成熟した去勢オスラットにおけるLHレベルを
プロットしたものである。 注入は、 120分続けた。 」臥ア示′ヅト・ラボラドリース“
/)tg/g+Inで静脈西注入している間とその後(
時間0で開始)の成熟した去勢オスラットにおけるLH
レベルをプロットしたものである。注入は、120分続
けた。 図2は、LHRHアゴニスト化合物24をlOμg/k
g/winで静脈内注入している間とその後(時間0で
開始)の成熟した去勢オスラットにおけるLHレベルを
プロットしたものである。 注入は、 120分続けた。 」臥ア示′ヅト・ラボラドリース“
Claims (13)
- (1)次式の化合物: T−Q−X−A−B−C−D−E−F−Y 12345678910 又はその薬学的に許容され得る塩。 −Tは存在しなくてもよく、存在する場合はD−かL−
N−δ−Et−グルタミル、或いは次式のアシル残基で
ある。 Z−W−W′−C(O)− ここで、Zは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、
1−アダマンチル、ナフチル、5,6−ジヒドロ−5,
5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H
)−ピラジニル、フェニル、置換フェニル、複素環式;
Wは存在しなくてもよく、存在する場合はアルキレンか
アルケニレン基;W′は存在しなくてもよく、存在する
場合はOかSかNH:−Qは存在しなくてもよく、存在
する場合はα−アミノ窒素原子が水素或いはC_1−C
_3アルキルで置換されたD−かL−アミノアシル残基
であり、フェニルアラニル、ホモフェニルアラニル、ヒ
スチジル、3−(1−ナフチル)−アラニル、3−(2
−ナフチル)−アラニル、3−ピリジルアラニル、3−
キノリルアラニル、3−(2−ナフチル)−アラニル、
o−メチル−チロシル、トリブチル、トリブチル(N−
インドール−フォルミル)、3−(5−チアゾリル)−
アラニル、3−(2−チエニル)−アラニル、3−(3
−ベンズチエニル)−アラニル、3−(3−ピラゾリル
)−アラニル、(置換フェニル)−アラニルから選択さ
れる;或いはQはα−アミノ窒素原子が水素或いはC_
1−C_3アルキルで置換されたα−アザアミノ酸残基
であり、α−アザ−フェニルアラニル、α−アザ−(4
−クロロフェニル)−アラニル、α−アザ−(2−ナフ
チル)−アラニル、α−アザ−(4−フルオロフェニル
)−アラニル、α−アザ−ヒスチジル、α−アザ−トリ
ブチル及びα−アザ−3−(3−ベンズチエニル)−ア
ラニルから選択される;或いはTが存在しない場合Qは
次式のアシル残基である: ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はK−V−V′−C(O)−又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでKは水素、低級アルキル、シクロアルキル、1−
アダマンチル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒド
ロナフチル、フェニルまたは置換フェニルである。或い
はKは5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−オキ
ソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジニルか複素環
式である;Vは存在しなくてもよく、存在する場合アル
キレンまたはアルケニレン基である;V′は存在しなく
てもよく、存在する場合O、S、またはNHである;そ
してJは水素、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチ
ルであり、WとZは別々に上記の通り定義する; 或いはQは次式を有する: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでMはNHかCH_2;R_1は低級アルキル、シ
クロアルキル、R_1_6(CH_2)_q−である。 尚、このqは1〜5でありR_1_6はナフチル、1,
2,3,4−テトラヒドロナフチル、インドリル、置換
インドリル(インドールを低級アルキル、ハロゲン、ト
リフルオロメチルかメトキシで置換したもの)、フェニ
ルか置換フェニルである;R_2は水素、低級アルキル
、シクロアルキル、R_1_7(CH_2)_s−であ
る。尚、このsは1〜5でありR_1_7は、ナフチル
、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、フェニルか
置換フェニルである;或いはR_1とR_2とが一緒に
なってモルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、チオモ
ルフォリン、N−アセチルピペラジン及びN−(C_1
−C_3アルキル)ピペラジンから選択された複素環を
形成する;そして、R_3は1−ナフチル、2−ナフチ
ル、1−アダマンチル、複素環式、フェニルか置換フェ
ニルである; −Xは存在しなくてもよく、存在する場合α−アミノ窒
素原子が水素又はC_1−C_3アルキルで置換された
D−かL−アミノアシル残基であり、トリブチル、ハロ
ゲン、メトキシか低級アルキルで置換されたトリブチル
、トリブチル−(N−インドール−フォルミル)、3−
(1−ナフチル)−アラニル、3−(2−ナフチル)−
アラニル、3−キノリルアラニル、3−(3−ベンズチ
エニル)−アラニル、3−(3−ベンズオキサゾリル)
−アラニル、3−(3−ピリジル)−アラニル、3−(
3−ピリジル−N′−オキシド)−アラニル、トリブチ
ル−(N−インドール−メチル)、プロリル、置換プロ
リル(プロリンの3位を低級アルキルかフェニルで置換
したもの)、3−(5−チアゾリル)−アラニル、3−
(2−チエニル)−アラニル、シクロヘキシルアラニル
、3−(3−ピラゾリル)− アラニル、3−(3−イ
ンダゾリル)−アラニル、3−(ペンタメチルフェニル
)−アラニル、3−(3,4,5−トリメチルフェニル
)−アラニル、ホモフェニルアラニル、フェニルアラニ
ル、(置換フェニル)−アラニル、チロシル、チロシル
−(o−メチル)、1,2−ジヒドロ−3−カルボニル
−インドリル及び1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
カルボニル−イソキノリルから選択される; 或いはXはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_
3アルキルで置換されたα−アザアミノ酸残基であり、
α−アザ−3−(1−ナフチル)−アラニル、α−アザ
−トリブチル、α−アザ−フェニルアラニル、α−アザ
−(置換フェニル)−アラニル、α−アザ−3−(3−
ベンズチエニル)−アラニル、α−アザ−3−(2−チ
エニル)−アラニル、α−アザ−3−(4−メチルフェ
ニル)−アラニル、α−アザ−3−(ペンタメチルフェ
ニル)−アラニル、α−アザ−3−(3−ピリジル)−
アラニル、α−アザ−3−(3−キノリル−アラニル、
α−アザ−トリブチル(N−インドール−メチル)及び
α−アザ−3−(5−チアゾリル)−アラニルから選択
される; 或いはTとQが存在しない場合、Xは次式のアシル残基
である: ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はL−U−U′−C(O)−又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでW、Z、Jは別々に上記の通り定義する;Lは、
水素、低級アルキル、シクロアルキル、1−アダマンチ
ル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル
、1−ナフチルオキシ、フェノキシ、フェニル、置換フ
ェニルか複素環式である;Uは存在しなくてもよく、存
在する場合アルキレン或いはアルケニレン基であり、U
′は存在しなくてもよく、存在する場合O、S、或いは
NHである; 或いはXは ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでGはNHかCH_2である;R_2_0は低級ア
ルキル、シクロアルキルまたは R_1_8(CH_2)_t−であり、このtは1〜5
である。R_1_8はナフチル、1,2,3,4−テト
ラヒドロナフチル、複素環式、フェニルまたは置換フェ
ニルである;R_2_1は水素、低級アルキル、シクロ
アルキルかR_1_9(CH_2)_v−である。 ここでvは1〜5であり、R_1_9はナフチル、1,
2,3,4−テトラヒドロナフチル、フェニルか置換フ
ェニルである。或いはR_2_0とR_2_1とが一緒
になって、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、チ
オモルフォリン、N−アセチルピペラジン及びN−(C
_1−C_3アルキル)−ピペラジンから選択した複素
環を形成する;そして、R_2_2は低級アルキルか−
(CH_2)_yR_3_0である。ここでyは0〜5
であり、R_3_0はアミノ、アルキルアミノ、グアニ
ジノ、ヒドロキシ、アルコキシかチオアルコキシである
。或いはR_2_2は1−ナフチル、2−ナフチル、1
−アダマンチル、複素環式、フェニルか置換フェニルで
ある; −Aはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_3ア
ルキルで置換されたアミノアシル残基であり、L−セリ
ル、L−セリル−(o−ベンジル)、アラニル、グルタ
ミニル、プロリル、3−ヒドロキシプロリル、3位を低
級アルキルかフェニルで置換したプロリル、スレオニル
、セリル、セリル−(o−PO_3H_2)、セリル−
(o−PO_3Me_2)−、スレオニル(o−PO_
3H_2)、スレオニル−(o−PO_3Me_2)、
α−アミノ−3−グアニジノ−プロピオニル、2,3−
ジアミノプロピオニルやそれらの置換された誘導体(3
−アミノ基が低級アルキルか−C(O)−複素環式で置
換されたもの)から選択される; 或いはAはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_
3アルキルで置換されたα−アザアミノ酸残基であり、
α−アザ−グリシル、α−アザ−セリル、α−アザ−ア
ラニル及びα−アザ−スレオニルから選択される; 或いはAはセリンかスレオニンのグリコシル誘導体であ
る; −Bはα−アミノ窒素原子が水素またはC_1−C_3
アルキルで置換されたアミノアシル残基であり、L−チ
ロシル、L−チロシル−(o−PO_3H_2)−、L
−チロシル−(o−PO_3Me_2)、L−トリブチ
ル、L−3−(1−ナフチル)−アラニル、L−3−(
2−チエニル)−アラニル、L−ヒスチジル、L−3−
(3−ベンズチエニル)−アラニル、L−トリブチル−
(N−インドール−メチル)、L−3−(4−クロロフ
ェニル)−アラニル、L−3−(4−フルオロフェニル
)−アラニル、L−3−(4−アセチルアミノフェニル
)−アラニル、L−3−(1−ナフチル)−アラニル、
L−3−(4−アミノフェニル)−アラニル、L−3−
(シクロヘキシル)−アラニル、L−ホモフェニルアラ
ニル、L−フェニルアラニル、L−チロシル−(o−メ
チル)、セリル、スレオニル、L−チロシル−(o−エ
チル)及び ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択される。 ここでnは1〜4であり、R_5_0は水素、メチル、
エチル、プロピルかイソプロピルである。R_4はアミ
ノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノかアルカノ
イルアミノである; 或いはR_4は−N(R_6)C(O)(CH_2)_
a_aR_1_0_0か−NHC(NH(R_6))=
NR_7である。ここでR_6は水素、低級アルキルか
シクロアルキル、R_7は水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、アミノまたはシアノ、aaは0〜6、R_1
_0_0は低級アルキル、ジアルキルアミノ、複素環式
、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルまたは−N
HR_1_0_1である。ここでR_1_0_1は水素
、低級アルキル、シクロアルキル、アミノ、アルカノイ
ルアミノ、複素環式、フェニルまたは置換フェニルであ
る; −Cはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_3ア
ルキルで置換されたD−アミノアシル残基であり、天然
に存在するα−アミノ酸或いは合成の天然でないα−ア
ミノ酸から誘導される;或いはcはセリル(o−PO_
3H_2)、セリル(o−PO_3Me_2)、スレオ
ニル(o−POH_2)かスレオニル(o−PO_3M
e_2)である;或いはCはセリンまたはスレオニンの
グリコシル誘導体である; −Dはα−アミノ窒素原子が水素又はC−C_3アルキ
ルで置換されたアミノアシル残基であり、L−ロイシル
、L−イソロイシル、L−ノルロイシル、L−バリル、
フェニルアラニル、セリル、スレオニル、スレオニル−
(O−PO_3H_2)、スレオニル−(o−PO_3
Me_2)、セリル−(oPO_3H_2)、セリル−
(o−PO_3Me_2)、トリブチル、チロシル、チ
ロシル−(OMe)、プロリル、ピペコリル、ノルバリ
ル、2−アミノブチリル、アロイソロイシル及び3−(
シクロヘキシル)−アラニルから選択される; 或いはDはセリンかスレオニンのグリコシル誘導体であ
る; 或いはCとDとが一緒になって次式の残基である: ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでR_0_0は低級アルキル、フェニルかインドリ
ルであり、R_3_3は、水素、低級アルキル、3−イ
ンドリルメチル、2−ナフチルメチル、2−ベンズイミ
ダゾリル、2−チエニル、3−ベンズチエニルか置換ベ
ンジルである; −Eは次式のL−アミノアシル残基である:▲数式、化
学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があ
ります▼ ここでpは1〜4、R_4_1は水素、メチル、エチル
、プロピルかイソプロピルであり、R_1_0はアミノ
、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノかアルカノイ
ルアミノであり、或いはR_1_0は−N(R_1_2
)C(O)(CH_2)_i_iR_1_0_2か−N
HC(NH(R_1_2))=NR_1_3である。こ
こでR_1_2は水素、低級アルキルかシクロアルキル
であり、R_1_3は水素、低級アルキル、シクロアル
キル、アミノかシアノであり、iiは0〜6、R_1_
0_2は低級アルキル、ジアルキルアミノ、複素環式、
フェニル、置換フェニル、シクロアルキルか−NHR_
1_0_3である。 尚、R_1_0_3は水素、低級アルキル、シクロアル
キル、フェニル、置換フェニル、複素環式、アミノかア
ルカノイルアミノである; −Fはイミノアシル残基か脂肪族アミノアシル残基であ
り、L−プロリル、L−ピペコリル、トランス−β−ア
ミノシクロペンタンカルボニル、シス−β−アミノシク
ロペンタンカルボニル、N−(C_1−C_3アルキル
)−L−アラニル、3−(低級アルキル)−プロリル、
3−フェニルプロリル、N−(C_1−C_3アルキル
)−L−ノルバリル、α−アザ−プロリル、1−ジヒド
ロイソインドール−2−L−カルボニル及びチアゾリジ
ン−5−L−カルボニルから選択される。 −YはL−アラニルアミド、D−アラニルアミド、サル
コシルアミド、グリシルアミド、N−(C_1−C_3
アルキル)上−アラニルアミド、N−(C_1−C_3
アルキル)−D−アラニルアミド、L−2−アミノブチ
リルアミド、D−2−アミノブチリルアミド、α−アザ
−アラニルアミド、L−ノルバリニルアミド、D−ノル
バリニルアミド、L−セリルアミド、D−セリルアミド
、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−モルフォ
リニル、−NHR_1_4か−NHCH_2C(O)N
HR_1_4である。ここでR_1_4は、水素、低級
アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキ
ルかフルオロ置換低級アルキルである;或いはYは−N
(R_1_5_0)N(R_1_5_1)C(O)NH
R_1_5であり、ここでR_1_5は、水素、低級ア
ルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル
かフルオロ置換低級アルキルである。R_1_5_0と
R_1_5_1は、水素や低級アルキルから別々に選択
する。 - (2)次式の化合物: T−Q−X−A−B−C−D−E−F−Y 12345678910 又はその薬学的に許容され得る値。 −Tは存在しなくてもよく、存在する場合D−かL−N
−δ−Et−グルタミルであるか或いは次式のアシル残
基である; Z−W−W′−C(O)− ここでZは水素、低級アルキル、シクロアルキル、1−
アダマンチル、ナフチル、5,6−ジヒドロ−5,5−
ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−
ピラジニル、フェニル、置換フェニル、複素環式である
;Wは存在しなくてもよく、存在する場合アルキレンか
アルケニレン基である:W′は存在しなくてもよく、存
在する場合O、SかNHである; −Qは存在しなくてもよく、存在する場合α−アミノ窒
素原子が水素又はC_1C_3アルキルで置換されたD
−かL−アミノアシル残基であり、フェニルアラニル、
ホモフェニルアラニル、ヒスチジル、3−(1−ナフチ
ル)−アラニル、3−(2−ナフチル)−アラニル、−
ピリジルアラニル、3−キノリルアラニル、3−(2−
ナフチル)−アラニル、o−メチル−チロシル、トリブ
チル、トリブチル(N−インドール−フォルミル)、3
−(5−チアゾリル)−アラニル、3−(2−チエニル
)−アラニル、3−(3−ベンズチエニル)−アラニル
、3−(3−ピラゾリル)−アラニルまたは(置換フェ
ニル)−アラニルから選択される; 或いはQはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_
3ルキルで置換されたα−アザアミノ酸残基であり、α
−アザ−フェニルアラニル、αアザ−(4−クロロフェ
ニル)−アラニル、α−アザ−(2−ナフチル)−アラ
ニル、α−アザ−(4−フルオロフェニル)−アラニル
、α−アザ−ヒスチジル、α−アザ−トリブチル及びα
−アザ−3−(3−ベンズチエニル)−アラニルから選
択される;或いはTが存在しない場合、Qは次式のアシ
ル残基である: ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はK−V−V′−C(O)−又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでKは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、1
−アダマンチル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフチル、フェニルまたは置換フェニルである。或
いはには5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−2−オ
キソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジニルか複素
環式である。Vは存在しなくてもよく、存在する場合ア
ルキレンまたはアルケニレン基である。V′は存在しな
くてもよく、存在する場合O、SまたはNHである;そ
してJは、水素、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメ
チルであり、WとZは別々に上記の通り定義する。 或いはQは▲数式、化学式、表等があります▼である: ここでMはNHかCH_2;R_1は低級アルキル、シ
クロアルキル、R_1_6(CH_2)_q−である。 尚、このgは1〜5であり、R_1_6はナフチル、1
,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インドリル、置
換インドリル(インドールを低級アルキル、ハロゲン、
トリフルオロメチルかメトキシで置換したもの)、フェ
ニルか置換フェニルである;R_2は水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、R_1_7(CH_2)_s−で
ある。尚、このsは1〜5であり、R_1_7はナフチ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、フェニル
か置換フェニルである;或いはR_1とR_2とが一緒
になって、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、チ
オモルフォリン、N−アセチルピペラジン及びN−(C
_1−C_3アルキル)ピペラジンから選択された複素
環を形成する;そして、R_3は1−ナフチル、2−ナ
フチル、1−アダマンチル、複素環式、フェニルか置換
フェニルである; −Xは存在しなくてもよく、存在する場合α−アミノ窒
素原子が水素又はC_1−C_3アルキルで置換された
D−かL−アミノアシル残基であり、トリブチル、ハロ
ゲン、メトキシか低級アルキルで置換されたトリブチル
、トリブチル−(N−インドール−フォルミル)、3−
(1−ナフチル)−アラニル、3−(2−ナフチル)−
アラニル、3−キノリルアラニル、3−(3−ベンズチ
エニル)−アラニル、3−(3−ベンズオキサゾリル)
−アラニル、3−(3−ピリジル)−アラニル、3−(
3−ピリジル−N′−オキシド)−アラニル、トリブチ
ル−(N−インドール−メチル)、プロリル、置換プロ
リル(プロリンの3位を、低級アルキルかフェニルで置
換したもの)、3−(5−チアゾリル)−アラニル、3
−(2−チエニル)−アラニル、シクロヘキシルアラニ
ル、3−(3−ピラゾリル)−アラニル、3−(3−イ
ンダゾリル)−アラニル、3−(ペンタメチルフェニル
)−アラニル、3−(3,4,5−トリメチルフェニル
)−アラニル、ホモフェニルアラニル、フェニルアラニ
ル、(置換フェニル)−アラニル、チロシル、チロシル
−(o−メチル)、1,2−ジヒドロ−3−カルボニル
−インドリル及び1,2,3,4−テトラヒドロ−3−
カルボニル−イソキノリルから選択される; 或いはXはα−アミノ窒素原子が水素又はC−C_3ア
ルキルで置換されたα−アザアミノ酸残基であり、α−
アザ−3−(1−ナフチル)−アラニル、α−アザ−ト
リブチル、α−アザ−フェニルアラニル、α−アザ−(
置換フェニル)−アラニル、α−アザ−3−(3−ベン
ズチエニル)−アラニル、α−アザ−3−(2−チエニ
ル)−アラニル、α−アザ−3−(4−メチルフェニル
)−アラニル、α−アザ−3−(ペンタメチルフェニル
)−アラニル、α−アザ−3−(3−ピリジル)−アラ
ニル、α−アザ−3−(3−キノリル)−アラニル、α
−アザ−トリブチル−(N−インドール−メチル)及び
α−アザ−3−(5−チアゾリル)−アラニルから選択
される; 或いはTとQが存在しない場合、Xは次式のアシル残基
である: ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はL−U−U′−C(O)−又は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでW、Z、Jは別々に上記の通り定義する;Lは水
素、低級アルキル、シクロアルキル、1−アダマンチル
、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、
1−ナフチルオキシ、フェノキシ、フェニル、置換フェ
ニルか複素環式である;Uは存在しなくてもよく存在す
る場合アルキレン或いはアルケニレン基であり、U′は
存在しなくてもよく、存在する場合O、S、或いはNH
である; 或いはXは▲数式、化学式、表等があります▼である; ここでGはNHかCH_2である。R_2_0は低級ア
ルキル、シクロアルキルまたは R_1_8(CH_2)_t^−であり、このtは1〜
5である。R_1_8はナフチル、1,2,3,4−テ
トラヒドロナフチル、複素環式、フェニルまたは置換フ
ェニルである。R_2_1は水素、低級アルキル、シク
ロアルキルかR_1_9(CH_2)_v^−である。 ここでvは1〜5であり、R_1_9はナフチル、1,
2,3,4−テトラヒドロナフチル、フェニルか置換フ
ェニルである;或いはR_2_0とR_2_1とが一緒
になって、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、チ
オモルフォリン、N−アセチルピペラジン及びN−(C
_1−C_3アルキル)−ピペラジンから選択した複素
環を形成する;そして、R_2_2は低級アルキルか−
(CH_2)_yR_3_0であり、ここでyは0〜5
である。R_3_0はアミノ、アルキルアミノ、グアニ
ジノ、ヒドロキシ、アルコキシかチオアルコキシである
。或いはR_2_2は1−ナフチル、2−ナフチル、1
−アダマンチル、複素環式、フェニルか置換フェニルで
ある; −Aはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_3ア
ルキルで置換されたアミノアシル残基であり、L−セリ
ル、L−セリル−(o−ベンジル)、アラニル、グルタ
ミニル、プロリル、3−ヒドロキシプロリル、3位が低
級アルキルかフェニルで置換されたプロリル、スレオニ
ル、セリル、セリル−(o−PO_3H_2)、セリル
−(o−PO_3Me_2)、スレオニル−(o−PO
_3H_2)、スレオニル−(o−PO_3Me_2)
、2−アミノ−3−グアニジノ−プロピオニル、2,3
−ジアミノプロピオニル及びそれらの置換された誘導体
(ここで3−アミノ基は低級アルキルか−C(O)−複
素環式で置換される)から選択される; 或いはAはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_
3アルキルで置換されたα−アザアミノ酸残基であり、
α−アザ−グリシル、α−アザ−セリル、α−アザ−ア
ラニル及びα−アザ−スレオニルから選択される; 或いはAはグリコシル誘導体かセリンかスレオニンであ
る; −Bはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_3ア
ルキルで置換されたアミノアシル残基であり、L−チロ
シル、L−チロシル−(o−PO_3H_2)、L−チ
ロシル−(o−PO_3Me_2)、L−トリブチル、
L−3−(1−ナフチル)−アラニル、L−3−(2−
チエニル)−アラニル、L−ヒスチジル、L−3−(3
−ベンズチエニル)−アラニル、L−トリブチル−(N
−インドール−メチル)、L−3−(4−クロロフェニ
ル)−アラニル、L−3−(4−フルオロフェニル)−
アラニル、L−3−(4−アセチルアミノフェニル)−
アラニル、L−3−(1−ナフチル)−アラニル、L−
3−(4−アミノフェニル)−アラニル、L−3−(シ
クロヘキシル)−アラニル、L−ホモフェニルアラニル
、L−フェニルアラニル、L−チロシル−(o−メチル
)、セリル、スレオニル、L−チロシル−(o−エチル
)及び ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択される。 ここでnは1〜4であり、R_5_0は水素、メチル、
エチル、プロピルかイソプロピルである;R_4はアミ
ノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノかアルカノ
イルアミノである;或いは R_4は−N(R_6)C(O)(CH_2)_a_a
R_1_0_0か−NHC(NH(R_6))=NR_
7である。ここでR_6は水素、低級アルキルかシクロ
アルキル;R_7は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、アミノまたはシアノ;aaは0〜6;R_1_0_
0は低級アルキル、ジアルキルアミノ、複素環式、フェ
ニル、置換フェニル、シクロアルキルまたは−NHR_
1_0_1である。ここでR_1_0_1は水素、低級
アルキル、シクロアルキル、アミノ、アルカノイルアミ
ノ、複素環式フェニルまたは置換フェニルである; −Cは次式のD−アミノアシル残基である:▲数式、化
学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 或いはそれらの保護された誘導体〔D−トリブチル−(
N−インドール−フォルミル)を含む〕である。ここで
Zは1か2;R_3_1とR_3_2は、水素と低級ア
ルキルから別々に選択する;R_4_0は水素、メチル
、エチル、プロピルかイソプロピルである;R_0はC
_1−C_6の直鎖状か分岐鎖状アルキル、C_3−C
_6のシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ
アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換
ベンジルか複素環式である;或いはR_0は−(CH_
2)_mR_8か▲数式、化学式、表等があります▼ である。ここでmは0〜4。R_8はアミノ、アルキル
アミノ、シクロアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、
ベンゾイル、又はハロ、アルコキシ、低級アルキル、シ
アノかニトロで置換されたベンゾイルである;或いはR
_8は−N(R′)C(O)(CH_2)_h_hR_
1_1_6又は−NHC(NH(R′ ))=NR″で
あり、ここでR′は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ルである;R″は水素、低級アルキル、シクロアルキル
、アミノかシアノである;hhは0〜8;R_1_1_
6は低級アルキル、ジアルキルアミノ、複素環式、フェ
ニル、置換フェニル、シクロアルキルか−NHR_1_
1_7であり、ここでR_1_1_7は水素、低級アル
キル、シクロアルキル、複素環式、フェニル、置換フェ
ニル、アミノかアルカノイルアミノである; 或いはCはセリル(o−PO_3H_2)、セリル(o
−PO_3Me_2)、スレオニル(o−PO_3H_
2)又はスレオニル(o−PO_3Me_2)である; 或いはCはセリンかスレオニンのグリコシル誘導体であ
る; −Dはα−アミノ窒素原子が水素又はC_1−C_3ア
ルキルで置換されたアミノアシル残基であり、L−ロイ
シル、L−イソロイシル、L−ノルロイシル、L−バリ
ル、フェニルアラニル、セリル、スレオニル、スレオニ
ル−(o−PO_3H_2)、スレオニル−(o−PO
_3Me_2)、セリル−(o−PO_3H_2)、セ
リル−(o−PO_3Me_2)、トリブチル、チロシ
ル、チロシル−(OMe)、プロリル、ピペコリル、ノ
ルバリル、2−アミノブチリル、アロイソロイシル及び
3−(シクロヘキシル)−アラニルから選択される;或
いはDはセリンかスレオニンのグリコシル誘導体である
; 或いはCとDとが−緒になって次式の残基である:▲数
式、化学式、表等があります▼ ここでR_0_0は低級アルキル、フェニルかインドリ
ルであり、R_3_3は水素、低級アルキル、3−イン
ドリルメチル、2−ナフチルメチル、2−ベンズイミダ
ゾリル、2−チエニル、3−ベンズチエニルか置換ベン
ジルである; 上は次式のL−アミノアシル残基である: ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ ここでpは1〜4;R_4_1は水素、メチル、エチル
、プロピルかイソプロピルである;R_1_0はアミノ
、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノかアルカノイ
ルアミノであり、或いはR_1_0は−N(R_1_2
)C(O)(CH_2)_1_1R_1_0_か−NH
C(NH(R_1_2))=NR_1_3である。ここ
でR_1_2は水素、低級アルキルかシクロアルキルで
あり、R_1_3は、水素、低級アルキル、シクロアル
キル、アミノかシアノである;iiは0〜6;R_1_
0_2は低級アルキル、ジアルキルアミノ、複素環式、
フェニル、置換フェニル、シクロアルキルか−NHR_
1_0_3である。 尚、R_1_0_3は水素、低級アルキル、シクロアル
キル、フェニル、置換フェニル、複素環式、アミノかア
ルカノイルアミノである; −Fはイミノアシル残基か脂肪族アミノアシル残基であ
り、L−プロリル、L−ピペコリル、トランス−β−ア
ミノシクロペンタンカルボニル、シス−β−アミノシク
ロペンタンカルボニル、N−(C_1−C_3アルキル
)−L−アラニル、3−(低級アルキル)−プロリル、
3−フェニルプロリル、N−(C_1−C_3アルキル
)−L−ノルバリル、α−アザ−プロリル、1−ジヒド
ロイソインドール−2−L−カルボニル及びチアゾリジ
ン−5−Lカルボニルから選択される; −YはL−アラニルアミド、D−アラニルアミド、サル
コシルアミド、グリシルアミド、N−(C_1−C_3
アルキル)−L−アラニルアミド、N−(C_1−C_
3アルキル)−D−アラニルアミド、L−2−アミノブ
チリルアミド、D−2−アミノブチリルアミド、α−ア
ザ−アラニルアミド、L−ノルバリニルアミド、D−ノ
ルバリニルアミド、L−セリルアミド、D−セリルアミ
ド、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−モルフ
ォリニル、−NHR_1_4か−NHCH_2C(O)
NHR_1_4である。ここでR_1_4は、水素、低
級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アル
キルかフルオロ置換低級アルキルである;或いはYは−
N(R_1_5_0)N(R_1_5_1)C(O)N
HR_1_5であり、ここでR_1_5は、水素、低級
アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換低級アルキ
ルかフルオロ置換低級アルキルである;R_1_5_0
とR_1_5_1は、水素や低級アルキルから別々に選
択する。 - (3)請求項2の化合物: −Tはアセチル、シクロペンチルカンボニル、フェニル
アセチル、3−フェニルプロピオニル、2−ナフチルプ
ロピオニル、3−(m−フルオロフェニル)−プロピオ
ニル、3−(p−フルオロフェニル)−プロピオニル、
3−(o−フルオロフェニル)−プロピオニル、3−(
m,p−ジフルオロフェニル)−プロピオニル、3−(
o,p−ジフルオロフェニル)−プロピオニル、3−(
p−クロロフェニル)−プロピオニル、1−ナフチルア
セチル、3−(p−フルオロフェニル)−アセチル、モ
ルフォリノカルボニル、2−ナフチルエチルアミノカル
ボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、ジエチルア
ミノカルボニル、フェニルエチルアミノカルボニル、エ
チルアミノカルボニル、5−フルオロ−3−インドール
プロピオニル、5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチル−
2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジン−
アセチル、3−インドールプロピオニル、3−インドー
ルアセチル、ニコチニルか3−インドールカルボニルで
ある; −QはD−かL−N−メチル−フェニルアラニル、D−
かL−フェニルアラニル、D−かL−ヒスチジル、D−
かL−p−クロロフェニルアラニル、D−かL−N−メ
チル−p−クロロフェニルアラニル、D−かL−p−フ
ルオロフェニルアラニル、D−かL−3−フェニルプロ
リル、D−かL−チロシル、D−かL−o−メチル−チ
ロシル、D−かL−3−2−ナフチルアラニル、D−か
L−3−1−ナフチルアラニル、D−かL−トリブチル
、D−かL−N−メチル−トリブチル、D−かL−N−
メチル−チロシル、D−かL−5−チアゾリルアラニル
、D−かL−N−メチル−ヒスチジル、D−かL−N−
メチル−フルオロフェニルアラニル、3−フェニルプロ
ピオニル、フェニルアセチル、3−(p−クロロフェニ
ル)−プロピオニル、p−クロロフェニルアセチル、3
−(p−フルオロフェニル)−プロピオニル、p−フル
オロフェニルアセチル、3−(p−トリフルオロメチル
フェニル)−プロピオニル、3−(3,4−ジフルオロ
フェニル)−プロピオニル、p−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチル、3−(2−ナフチル)−プロピオニル
、3−(1−ナフチル)−プロピオニル、2−ナフチル
アセチル、3−(2−チエニル)−プロピオニル、3−
(4−イミダゾリル)−プロピオニル、3−(p−メト
キシフェニル)−プロピオニル、3−(2−ベンゾチエ
ニル)−プロピオニル、3−(3−ピリジル)−プロピ
オニル、3−(2−ピリジル)−プロピオニル、5,6
−ジヒドロ、5,5−ジメチル−2−オキソ−3−フェ
ニル−1−(2H)−ピラジンアセチル、1−アダマン
チルアセチル、N−(N−α−モルフォリノカルボニル
)−フェニルアラニル、N−(N−α−モルフォリノカ
ルボニル)−(4−クロロフェニル)−アラニル、N−
(N−α−モルフォリノカルボニル)−3−(2−ナフ
チル)−アラニル、N−(N−α−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル)−(4−フルオロフェニル)−アラニル
、N−(N−α−モリフォリノカルボニル)−(4−ク
ロロフェニル)−アラニル、N−(N−α−ピロリジノ
カルボニル)−(4−クロロフェニル)−アラニル、N
−(N−α−モルフォリノカルボニル)−3−(1−ナ
フチル)−アラニル、N−(N−α−エチルアミノカル
ボニル)−3−(1−ナフチル)−アラニル、N−(N
−α−フェネチルアミノカルボニル)−フェニルアラニ
ル、N−(2−(4−フルオロフェニル)−メチル)−
4−モルフォリノアミド)−スクシニル、N−(2−(
1−ナフチル)−メチル)−4−(エチルアミド)−ス
クシニル、3−インドールプロピオニル、3−インドー
ルアセチルか3−インドールカルボニル; −XはD−かL−トリブチル、D−かL−N−メチル−
トリブチル、D−かL−(5−フルオロ)−トリブチル
、D−かL−N−メチル−(5−フルオロ)−トリブチ
ル、D−かL−3−(1−ナフチル)−アラニル、D−
かL−3−(2−ナフチル)−アラニル、D−かL−フ
ェニルアラニル、D−かL−N−メチル−フェニルアラ
ニル、D−かL−N−メチル−3−1−ナフチルアラニ
ル、D−かL−チロシルD−かL−N−メチル−O−メ
チル−チロシル、D−かL−O−メチルチロシル、D−
かL−O−エチルチロシル、D−かL−3−(4−クロ
ロフェニル)−アラニル、D−かL−3−(4−フルオ
ロフェニル)−アラニル、D−かL−N−メチル−3−
(4−フルオロフェニル)−アラニル、D−かL−N−
メチル−3−(2−チエニル)−アラニル、D−かL−
プロリル、D−かL−(3−フェニル)−プロリル、D
−かL−(3−エチル)−プロリル、D−かL−N−メ
チル−3−(1−ナフチル)−アラニル、D−かL−3
−(3−ピリジル)−アラニル、D−かL−N−メチル
−3−(4−クロロフェニル)−アラニル、3−(p−
フルオロフェニル)−プロピオニル、3−(p−クロロ
フェニル)−プロピオニル、(p−トリフルオロメチル
)−フェニルアセチル、3−(2−ナフチル)−プロピ
オニル、3−(1−ナフチル)−プロピオニル、3−(
3−インドール)−プロピオニル、3−インドールアセ
チル、3−インドールブチリル、1−アダマンチルアセ
チル、N−(N−α−モルフォリノカルボニル)−3−
(1−ナフチル)−アラニル、N−(N−α−シクロヘ
キシルアミノカルボニル)−3−(2−ナフチル)−ア
ラニル、N−(N−α−ジエチルアミノカルボニル)−
3−(4−クロロフェニル)−アラニル、N−(N−α
−ピロジノカルボニル)−3−(1−ナフチル)アラニ
ル、N−(N−α−モルフォリノカルボニル)−(O−
メチル)−チロシル、N−(N−α−(N−メチル)−
(ピペリジノカルボニル))−3−(4−フルオロフェ
ニル)−アラニル、5,6−ジヒドロ−5,5−ジメチ
ル−2−オキソ−3−フェニル−1−(2H)−ピラジ
ンアセチル、N−(1−(1−ナフチルメチル)−4−
モルフォリンアミド)−スクシニル、N−(1−(2−
ナフチルメチル)−4−モルフォリンアミド)−スクシ
ニル、N−(1−フェニルメチル)−4−(モルフォリ
ンアミド)−スクシニル、N−(1−(4−クロロフェ
ニル)−メチル−4−モルフォリンアミド)−スクシニ
ル、N−(1−(3−ピリジル)−メチル)−4−(モ
ルフォリンアミド)−スクシニルか5,6−ジヒドロ−
5,5−ジメチル−2−オキソ−3−フェニル−1−(
2H)−ピラジンアセチル; −AはL−セリル、N−メチル−セリル、O−ベンジル
−セリル、N−メチル−O−ベンジル−セリル、アラニ
ル、N−メチルアラニル、プロリル、3−ヒドロキシプ
ロリル、2,3−ジアミノプロピオニル、3−N−ニコ
チニル−2,3−ジアミノプロピオニル、スレオニルか
N−メチル−スレオニル; −Bはチロシル、N−メチル−チロシル、フェニルアラ
ニル、N−メチルフェニルアラニル、O−メチル−チロ
シル、N−メチル−O−メチル−チロシル、O−エチル
−チロシル、N−メチル−O−エチル−チロシル、アル
ギニル、リシル、リシル−(N−ε−ニコチニル)、リ
シル−(N−ε−イソプロピル)かリシル−(N−ε−
3−キノリルカルボニル); −CはD−ロイシル、D−トルブチル、D−チロシル、
D−4−Cl−フェニルアラニル、D−4−F−フェニ
ルアラニル、D−3−(2−ナフチル)−アラニル、D
−3−(1−ナフチル)−アラニル、D−アルギニル、
D−リシル−(N−ε−ニコチニル)、D−リシル−(
N−E−3−キノリルカルボニル)、D−ホモアラニル
−(8−(4−メトキシベンゾイル))、D−フェニル
アラニル、D−プロリル、D−S−エチル−ペニシルア
ミニル、D−3−(3−ピリジル)−アラニル、D−3
−(3−キノリル)−アラニル、D−シクロヘキシルア
ラニル、N−メチル−D−ロイシル、N−メチル−D−
トリブチル、N−メチル−D−3−(2−ナフチル)−
アラニル、N−メチル−D−チロシル、D−セリル−(
O−t−ブチル)、D−N−メチル−セリル−(O−t
−ブチル)、D−セリルかN−メチル−D−セリル; −Dはロイシル、N−メチル−ロイシル、イソロイシル
、ノルロイシル、セリル、トリブチル、チロシル、プロ
リル、3−シクロヘキシルアラニルかN−メチル−3−
(シクロヘキシル)−アラニル; −Eはアルギニル、リシル、リシル−(N−ε−イソプ
ロピル)、リシル−(N−ε−シクロヘキシル)、ホモ
アルギニル−(N−グアニドジエチル)、オルニチル、
N−メチル−アルギニル、リシル−(N−ε−ニコチニ
ル); −Fはプロリル、ピペコリル、N−メチル−アラニル、
N−メチル−ノルバリル、3−エチルプロリル、3−フ
ェニルプロリルか3−プロピルプロリル; −Yはグリシンアミド、D−アラニルアミド、エチルア
ミド、アザグリシンアミド。 - (4)次のグループから選択された化合物:(4−9)
(N−3−(1−ナフチル)プロピオニル)−Ser^
4−D−2−Nal^6−Pro^9NHEt)LER
H; (4−9)(N−(3−(3−インドール)プロピオニ
ル)−Ser^4−D−2−Nal^6)LHRH;(
3−9)(N−(N−(α)−モルフォリノカルボニル
)−1−Nal^3−D−Trp^6−Pro^9−N
HEt)LHRH; (2−9)(N−(N−(α)−モルフォリノカルボニ
ル)−Phe^2−D−Trp^6−Pro^9−NH
Et)LHRH; (3−9)(N−(3−(4−フルオロフェニルプロピ
オニル)Tro^3−D−Trp^6−Pro^9−N
HEt)LHRH; (3−9)(N−3−(4−クロロフェニル)プロピオ
ニル−D−Trp^3^,^6−Pro^9NHEt)
LHRH; (3−9)(N−3−(4−クロロフェニル)プロピオ
ニル−D−Trp^3−D−Trp^6−Pro^9N
HEt)LHRH; (3−9)(N−3−(2,4−ジフルオロフェニル)
プロピオニル−D−Trp^3^,^6−Pro^9−
NHEt)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−D−Trp^3^,^6−Pro^9NHE
t)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−D−Trp^3−D−Lys^6(Nic)
−Pro^9−NHEt)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−D−Trp^3−D−2−Nal^6−Pr
o^9NHEt)−LHRH; (3−9)(N−3−(4−クロロフェニル)−プロピ
オニル−Trp^3−D−Trp−Pro^9NHEt
)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−D−Trp^3^,^6−N−Me−Ser
^4−Pro^9−NHEt)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−D−Trp^3−N−Me−Tyr^5−P
ro^9NHEt)−LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−D−Tro^3−N−Me−Tyr^5−D
−Lys^6(Nic)Pro^9NHEt)LHRH
;(3−10)(N−3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル−D−2−Thia^3−N−Me−Ty
r^6−D−Lys^6(Nic)−D−Ala^1^
0)LHRH; (3−9)(N−3−(2−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−Trp^3−D−Trp^6−Pro^9N
HEt)LHRH; (3−9)(N−3−(3−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−Trp^3−D−Trp^6−Pro^9N
HEt)LHRH; (3−9)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プロ
ピオニル−D−4−Cl−Phe^3−D−Trp^6
−Pro^9−NHEt)LHRH; (3−9)(N−3−(3−インドール)−プロピオニ
ル−D−Trp^3^,^6−ProNHEt)LHR
H;(3−10)(N−3−(4−フルオロフェニル)
−プロピオニル−D−Trp^3^,^6(N−インド
ール−フォルミル)−D−Ala^1^0)LHRH;
(3−10)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プ
ロピオニル−D−Trp^3^,^6−N−Me−Ty
r^5−D−Ala^1^0)−LHRH; (3−10)(N−3−(4−フルオロフェニル)−プ
ロピオニル−D−3−Pal^3−N−Me−Tyr^
5−D−Lys^6(Nic)−D−Ala^1^0)
LHRH;(3−10)(N−3−(4−フルオロフェ
ニル)−プロピオニル−D−2−Thia^3−N−M
e−Tyr^5−D−Lys^6−D−Ala^1^0
)LHRH;(3−10)(N−3−(4−フルオロフ
ェニル)−プロピオニル−D−3−Trp^3−N−M
e−Tyr^5−D−Lys^6(Nic)−D−Al
a^1^0)LHRH;(2−10)(N−3−(2−
ナフチル)−プロピオニル−D−4−Cl−Phe^2
−D−Thia^3−D−Lys^6−D−Ala^1
^0)−LHRH;(2−10)(N−3−(4−クロ
ロフェニル)−プロピオニル−D−4−Cl−Phe^
2−D−Thia^3−、D−Lys^6−D−Ala
^1^0)LHRH;(2−10)(N−3−(ナフチ
ル)−プロピオニル−D−4−Cl−Phe^2−D−
3−Pal^3−Lys^4(N−Nic)−D−Ly
s^6(Nic)−Lys^8(N−イソプロピル)−
D−Ala^1^0)LHRH; (2−10)(N−3−(4−クロロフェニル)−プロ
ピオニル−D−4−Cl−Phe^2−D−Thia^
3−N−Me−Tyr^5−D−Lys^6−D−Al
a^1^0)LHRH; (2−10)(N−3−(4−クロロフェニル)−プロ
ピオニル−D−4−Cl−Phe^2−D−Thia^
3−N−Me−Ser^4−D−Lys^6−D−Al
a^1^0)LHRH; (2−10)(N−3−(4−クロロフェニル)−プロ
ピオニル−D−4−Cl−Phe^2−D−Thia^
3−N−Me−Ser^4−N−Me−Tyr^5−D
−Lys^6−D−Ala^1^0)−LHRH;(2
−10)(N−3−(ナフチル)−プロピオニル−D−
4−Cl−Phe^2−D−3−Pal^3−N−Me
−Tyr^5−D−Lys^6(Nic)−Lys^8
(N−isp)−D−Ala^1^0)LHRH;(2
−10)(N−3−(ナフチル)−プロピオニル)−D
−4−Cl−Phe^2−D−3−Pal^3−N−M
e−Ser^4−N−Me−Tyr^5−D−Lys^
6(Nic)−Lys^8(N−isp)−D−Ala
^1^0)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−Bal^3−NMeTyr^5−
D−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−Lys^8(
N−ε−イソプロピル)−D−Ala^1^0)LHR
H;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル
)−プロピオニル)−D−Trp^3−NMeTyr^
5−D−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−Lys^
8(N−ε−イソプロピル)−D−Ala^1^0)L
HRH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)−プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMe
Tyr^5−D−3−Pal^6−Lys^8(N−ε
−イソプロピル)−D−Ala^1^0)−LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5−D−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−Lys^
8(N−ε−イソプロピル)−Sar^1^0)LHR
H;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル
)−プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTy
r^5−D−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−Ly
s^8(N−ε−イソプロピル)−Azagly^1^
0)LHRH;(3−10)(N−(3−(4−フルオ
ロフェニル)−プロピオニル)−D−1−Nal^3−
NMeTyr^5−D−(Lys^6(N−ε−ニコチ
ニル)−Lys^8(N−ε−イソプロピル)−D−S
er^1^0)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr(
OCH_3)^5−D−Lys^6(N−ε−ニコチニ
ル)−Lys^8(N−ε−イソプロピル)−D−Al
a^1^0)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5−D−Ser^6(O−α−L−Rha)−Lys^
8(N−ε−イソプロピル)−D−Ala^1^0)L
HRH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェ
ニル)−プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMe
Arg^5−D−4−(4−メトキシベンゾイル)−H
omoala^1^0−D−Ala^1^0)LHRH
; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5−D−Arg^6(N^G−diEt)−Arg^8
(N^G−diEt)−D−1−Ala^1^0)LH
RH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニ
ル)−プロピオニル)−D−1−Nal^3−Arg^
5−D−4−(4−メトキシベンゾイル)−Homoa
la^6−D−Ala^1^0)−LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5−D−Cit^6−D−Ala^1^0)LHRH;
(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−D−Cit^6
−D−Ala^1^0)−LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5−D−Lys^6(N−ε−2−カルボニルピラジン
)−Lys^8(N−ε−イソプロピル)−D−Ala
^1^0)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5−D−Lys^6−(N−ε−4−メトキシベンゾイ
ル)−Lys^8(N−ε−イソプロピル)−D−Al
a^1^0)LHRH; (2−10)(N−Ac−α−アザ−(4−Cl−Ph
e)^2−D−1−Nal^3−NMeTyr^5−D
−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−Lys^8(N
−ε−イソプロピル)−D−Ala^1^0)LHRH
;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)
−プロピオニル)−D−1−Nal^3−α−Azag
ly^4−NMeTyr^5−D−Lys^6(N−ε
−ニコチニル)−Lys(N−ε−イソプロピル)−D
−Ala^1^0)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTry^
5−D−Lys^6(N−ε−ニコチニル−N′−オキ
シド)−Lys^8(N−ε−イソプロピル)−D−A
la^1^0)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5−D−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−Cha^
7−Lys^8(N−ε−イソプロピル)−D−Ala
^1^0)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5D−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−NMeLc
u^7−Lys^8(N−ε−イソプロピル)−D−A
la^1^0)LHRH; (3−10)(N−(3−(4−フルオロフェニル)−
プロピオニル)−D−1−Nal^3−NMeTyr^
5−D−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−Lys^
8(N−ε−シクロヘキシル)−D−Ala^1^0)
LHRH;(3−10)(N−(3−(4−フルオロフ
ェニル)−プロピオニル)−D−1−Nal^3−NM
eTyr^5D−Lys^6(N−ε−ニコチニル)−
Orn^8(N−8−イソプロピル)−D−Ala^1
^0)LHRH;(3−10)(N−(3−(4−フル
オロフェニル)−プロピオニル)−D−1−Nal^3
−NMeTyr^5−D−Lys^6(N−ε−ニコチ
ニル)−Orn^8(N−8−シクロヘキシル)−D−
Ala^1^0)LHRH。 - (5)N−(4−フルオロフェニルプロピオニル)−D
−Nal−Ser−NMeTyr−D−Lys(Nic
)−Leu−Lys(Isp)−Pro−D−Ala−
NH_2;或いはその薬学的に許容され得る塩。 - (6)請求項1のLHRHアゴニスト化合物の治療上有
効量を処置が必要な宿主に投与することからなる、オス
かメス哺乳動物における性ホルモンのレベル増加また抑
制方法。 - (7)請求項1のLHRHアンタゴニスト化合物の治療
上有効量を処置が必要な宿主に投与することからなる、
オスかメス哺乳動物における性ホルモンのレベル抑制方
法。 - (8)薬学的キャリア及び請求項1のLHRHアゴニス
ト化合物の治療上有効量を含む、オスかメス哺乳動物に
おける性ホルモンのレベル増加または抑制のための医薬
組成物。 - (9)薬学的キャリア及び請求項1のLHRHアンタゴ
ニストの治療上有効量を含む、オスかメス哺乳動物にお
ける性ホルモンのレベル抑制のための医薬組成物。 - (10)抗男性ホルモン剤の治療上有効量と組み合わせ
て請求項1の化合物の治療上有効量を処置が必要な哺乳
動物に投与することからなる、オスかメス哺乳動物の性
ホルモンのレベル抑制方法。 - (11)抗男性ホルモン剤の治療上有効量と組み合わせ
てLHRHアンタゴニストの化合物の治療上有効量を処
置が必要な哺乳動物に投与することからなる、オスかメ
ス哺乳動物の性ホルモンのレベル抑制方法。 - (12)適当に保護されたアミノ酸かアミノ酸アナログ
を逐次的にカップリングした後保護基を除去することか
らなる、請求項1の化合物の製造方法。 - (13)2つ以上の適当に保護されたアミノ酸かアミノ
酸アナログ(類似体)の配列をカップリングし、生じた
ペプチドをカップリング後保護基を除去することからな
る、請求項12の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39026989A | 1989-08-07 | 1989-08-07 | |
US390269 | 1989-08-07 | ||
US07/548,511 US5140009A (en) | 1988-02-10 | 1990-07-10 | Octapeptide LHRH antagonists |
US548511 | 1990-07-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0381292A true JPH0381292A (ja) | 1991-04-05 |
Family
ID=27013055
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2209059A Pending JPH0381292A (ja) | 1989-08-07 | 1990-08-07 | 小さなlhrhアナログ |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5140009A (ja) |
EP (1) | EP0417454A3 (ja) |
JP (1) | JPH0381292A (ja) |
KR (1) | KR0161972B1 (ja) |
AU (2) | AU6028590A (ja) |
CA (1) | CA2022437C (ja) |
HU (1) | HUT55414A (ja) |
IE (1) | IE902739A1 (ja) |
IL (1) | IL95135A0 (ja) |
NO (1) | NO903454L (ja) |
PL (1) | PL286389A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5968980A (en) * | 1994-12-14 | 1999-10-19 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3-dialkylurea derivative |
US6358391B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-03-19 | Matsushita Electric Industrial Co, Ltd. | Method for making anode foil for aluminum electrolytic capacitor |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
US5783562A (en) * | 1990-11-10 | 1998-07-21 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Luteinizing hormone releasing hormone analogs |
US5569741A (en) * | 1992-07-27 | 1996-10-29 | Biomeasure, Inc. | Cyclic octapeptide neuromedin B receptor antagonists |
US5656727A (en) * | 1992-09-15 | 1997-08-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
JPH08504209A (ja) * | 1992-12-04 | 1996-05-07 | アボツト・ラボラトリーズ | 6位修飾デカペプチドlhrh拮抗薬 |
TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
DE4338015A1 (de) * | 1993-11-08 | 1995-05-11 | Asta Medica Ag | Verwendung von D-glucopyranuronsäuren und deren Derivaten zum Einbau in pharmakologisch wirksame Peptide und deren Salze |
TW449600B (en) * | 1994-04-19 | 2001-08-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use |
US6048863A (en) * | 1994-04-19 | 2000-04-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed-ring thiophene derivatives and thienopyrimidine derivatives, their production and use |
US5516759A (en) * | 1994-12-08 | 1996-05-14 | Tap Holdings Inc. | LHRH antagonists having lactam groups at the N-terminus |
US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
ATE223902T1 (de) * | 1995-10-19 | 2002-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chinolinderivate als gnrh antagonisten |
WO1997014697A1 (en) * | 1995-10-19 | 1997-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine derivatives as gonadotropin releasing hormone antagonists |
DE19544212A1 (de) * | 1995-11-28 | 1997-06-05 | Asta Medica Ag | Neue LH-RH-Antagonisten mit verbesserter Wirkung |
US6147088A (en) * | 1996-05-20 | 2000-11-14 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US5828149A (en) * | 1996-07-18 | 1998-10-27 | Baker Hughes Incorported | Lubricant inducer pump for electrical motor |
AU4046197A (en) * | 1996-07-22 | 1998-02-10 | Ilex Oncology, Inc. | Use of 5,6-dihydro-5-azacytidine in the treatment of prostate cancer |
TR199901765T2 (xx) * | 1997-01-23 | 1999-10-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | S�lfomid-metalloproteaz inhibit�rleri |
ZA98376B (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
EP0882736A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-09 | Laboratoire Theramex S.A. | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
US6130220A (en) * | 1997-10-16 | 2000-10-10 | Syntex (Usa) Inc. | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
US6110931A (en) * | 1998-04-02 | 2000-08-29 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6191115B1 (en) * | 1998-08-12 | 2001-02-20 | Abbott Laboratories | C-terminus modified heptapeptide LHRH analogs |
WO2000009544A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Abbott Laboratories | Heptapeptide lhrh analogs |
WO2000009545A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Abbott Laboratories | Pentapeptide lhrh analogs |
US6297354B1 (en) | 1998-08-12 | 2001-10-02 | Abbott Laboratories | Pentapeptide LHRH antagonists |
US6235782B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
US6235776B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
US5981521A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-09 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinoline derivatives as LHRH antagonists |
KR100440643B1 (ko) * | 1999-01-28 | 2004-07-21 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 치환 페네틸아민 유도체 |
US6455499B1 (en) | 1999-02-23 | 2002-09-24 | Indiana University Foundation | Methods for treating disorders associated with LHRH activity |
DE19911771B4 (de) | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
RU2248982C9 (ru) | 2000-03-14 | 2005-06-10 | Центарис Гмбх | Антагонисты lhrh, их получение, фармацевтическая композиция и ее получение, способ лечения опухолей и бесплодия у млекопитающих |
US6583153B2 (en) | 2000-12-12 | 2003-06-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 7-heterocyclyl quinoline and thieno[2,3-b]yridine derivatives useful as antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6598784B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-29 | Meadwestvaco Packaging Syatens, Llc | Beverage carton with strap type carrying handle |
US7169888B2 (en) * | 2001-10-31 | 2007-01-30 | Abbott Laboratories | Tetra-, penta-, hexa- and heptapeptides having antiangiogenic activity |
DE10157628A1 (de) * | 2001-11-26 | 2003-06-12 | Zentaris Ag | Injektionslösung eines LHRH-Antagonisten |
US7214662B2 (en) * | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
IL147138A0 (en) * | 2001-12-17 | 2002-08-14 | Yeda Res & Dev | Methods of and pharmaceutical compositions for modulating cell adhesion, migration and extravasation |
US7569570B2 (en) | 2002-01-30 | 2009-08-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thienopyrimidines, process for preparing the same and use thereof |
SG173223A1 (en) | 2003-04-22 | 2011-08-29 | Ipsen Pharma Sas | Peptide vectors |
US20060029644A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Kenyon Keith E | In vitro biochemical reactions with free anhydrous D-ribose |
US20220267347A1 (en) | 2019-07-29 | 2022-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrimidinedione compounds and uses thereof |
CN118159541A (zh) | 2021-11-01 | 2024-06-07 | 山东绿叶制药有限公司 | 促性腺素释放激素拮抗剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4087419A (en) * | 1976-11-05 | 1978-05-02 | Parke, Davis & Company | Heptapeptides and methods for their production |
US4493934A (en) * | 1979-10-01 | 1985-01-15 | Merck & Co., Inc. | 2(3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl) acetic acid and n-acylated derivatives thereof |
DE3165535D1 (en) * | 1980-06-02 | 1984-09-20 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonists |
IL74827A (en) * | 1984-05-21 | 1989-06-30 | Salk Inst For Biological Studi | Peptides active as gnrh antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4690916A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
WO1989007451A1 (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-24 | Abbott Laboratories | Reduced size lhrh analogs |
-
1990
- 1990-07-10 US US07/548,511 patent/US5140009A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 IL IL95135A patent/IL95135A0/xx unknown
- 1990-07-27 IE IE273990A patent/IE902739A1/en unknown
- 1990-08-01 CA CA002022437A patent/CA2022437C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 EP EP19900114752 patent/EP0417454A3/en not_active Withdrawn
- 1990-08-06 KR KR1019900011998A patent/KR0161972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 NO NO90903454A patent/NO903454L/no unknown
- 1990-08-06 HU HU904911A patent/HUT55414A/hu unknown
- 1990-08-07 PL PL28638990A patent/PL286389A1/xx unknown
- 1990-08-07 AU AU60285/90A patent/AU6028590A/en not_active Abandoned
- 1990-08-07 JP JP2209059A patent/JPH0381292A/ja active Pending
-
1994
- 1994-03-17 AU AU57894/94A patent/AU675274B2/en not_active Ceased
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5968980A (en) * | 1994-12-14 | 1999-10-19 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3-dialkylurea derivative |
US6358391B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-03-19 | Matsushita Electric Industrial Co, Ltd. | Method for making anode foil for aluminum electrolytic capacitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE902739A1 (en) | 1991-02-27 |
EP0417454A2 (en) | 1991-03-20 |
AU5789494A (en) | 1994-05-19 |
PL286389A1 (en) | 1991-05-06 |
KR910004660A (ko) | 1991-03-29 |
CA2022437A1 (en) | 1991-02-08 |
NO903454D0 (no) | 1990-08-06 |
CA2022437C (en) | 2002-10-22 |
HUT55414A (en) | 1991-05-28 |
AU6028590A (en) | 1991-02-07 |
AU675274B2 (en) | 1997-01-30 |
US5140009A (en) | 1992-08-18 |
HU904911D0 (en) | 1991-01-28 |
EP0417454A3 (en) | 1991-07-10 |
NO903454L (no) | 1991-02-08 |
IL95135A0 (en) | 1991-06-10 |
KR0161972B1 (ko) | 1998-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0381292A (ja) | 小さなlhrhアナログ | |
US5110904A (en) | Lhrh analogs | |
US5300492A (en) | LHRH analogs | |
US5470947A (en) | CHRH antagonists with low histamine release | |
US7732412B2 (en) | Methods of treatment using novel LHRH antagonists having improved solubility properties | |
KR910002550B1 (ko) | Lhrh의 노나펩타이드 및 데카펩타이드 동족체 및 이의 제조방법 | |
JPH0791314B2 (ja) | Lhrh拮抗体として有用なlhrhのノナペプチドおよびデカペプチド類似体 | |
EP0559756B1 (en) | Nonapeptide bombesin antagonists | |
JPS61122297A (ja) | 新規ハロ低級アルキルグアニジノ置換アミノ酸化合物およびその製法 | |
EP0201260B1 (en) | Gnrh antagonists | |
WO1995004540A1 (en) | N-terminus modified analogs of lhrh | |
EP0328090A2 (en) | LHRH analogs | |
US5698522A (en) | 6-position modified decapeptide LHRH antagonists | |
JP2673025B2 (ja) | 小さいサイズのlhrh類似体 | |
EP0738154A1 (en) | N-terminus modified analogs of lhrh | |
JP2672677B2 (ja) | Lhrh同族体 | |
PT94923B (pt) | Processo de preparacao de analogos "pseudo" hexapeptidos, heptapeptidos, octapeptidos e nonapeptidos da lhrh e de composicoes farmaceuticas que os contem |