JPH0376590A - 光学活性脂肪酸トランス―２―フエニル１―シクロヘキシル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は光学活性トランス−２−フェニル１−シクロヘ
キサノールの合成法およびその合成に有効な新規な中間
体に関する。

〔従来の技術〕

光学活性）ランス−２−フェニル１−シクロヘキサノー
ルは、生理活性物質等の不斉合成において、非常に有用
な不斉源として利用することができる。

たとえば、ポーターら（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　ｍ　１１　（Ｌ６２７６　（１９８８）　）は
、下記の式で示すように光学活性トランス−２−フェニ
ル１−シクロヘキサノール（、）から光学活性トランス
−２−フエニ／ｌ／１−シクロヘキサノールのビニルエ
ーテル（ｂ）を合成し、過酸化物と反応させてジアステ
レオマー（、）をりくす、これを分離しで還元するεい
う手法を用いてＥＰｉｅｈｌｏ・ｔ）’Ｐｈ１ｎａから
抽出窟れる天然物に相当する化合物（ｄ）を得ている。

また、グリーンら（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ。Ｓ６１！
、　、　１０９？　’４７５２（１９Ｂ？）　）は、ア
リルクロリド誘導体（、）と光学活性トランス−２−フ
ェニル１−シクロヘキサノール（、）を結合古せ、その
後、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応させるこ６とにより不
斉誘起させ、セスキチルｄンの一種である（−）−α−
および（＋）−β−ＣｕＰａｒ＠ｎｏｎ＠を合成してい
る。

ＨＨＨ （ａ）　　　　　　　　　　　　　　　（ｂ）（＠）　
　　　　　　　（ａ） ＯＨ（ω 従来の光学活性トランス−２−フェニル１−シクロヘキ
サノールの合成法は、ブラウンら（Ｊ。

ＯｖＬ　Ｃｈｅｍ、４７　、５０４７　（１９８２）他
）による不斉ハイドロボレーションによる方法とロバー
トら（Ｃｈｉｍｉａ、　４０．３１８　（１９８６）　
）による酵素の加水分解能を利用した速度論的光学分割
の方法が知られて−る。しかし、工業的に優れた効率の
良り合成法及び有効な中間体は知られていない。

ブラウンらの不斉ハイドロボレーションの方法は、光学
収率は優れているものの、ホウ素試薬の調製が容易でな
い己と、−度に一方の鏡像体しか得られな−こと、−２
５℃で１６８時間も反応に要すること尋実用的とは言い
難ｈ０ ロバートらの酵素の加水分解方法は、実験室レベルでは
行ない易＜、（＋）−１＝Ｐよび（−）−の両鏡保体が
得られるといった利点もあるが、大量に行なう場合には
反応溶媒、酵素の固定化、生成物の精製管に多数の難点
がある。

〔発明が解決しようとする問題点３ 以上のことから、不斉合成の広範な応用に極めて有用な
光学活性トランス−２−フェニル１−シクロヘキサノー
ルの両鏡保体を効率よく、かつ大量に得られる方法が望
１れている。その一つとして、工業的に容易に大量生産
できる光学活性トランス−２−フェニル１−シクロヘキ
サノールの中間体が強く要望されている。

本発明者らは、辷れらの問題点を解決するためトランス
−２−フェニル１−シクロヘキサノールの中間体を開発
すべく検討した結果、光学活性脂肪酸トランス−２−フ
ェニル１−シクロヘキシルを得ることに成功し、同時に
光学活性トランス−２−フェニル１−シクロヘキサノー
ルの効率よく大量に得る製造法を見出し、本発明を完成
するに至った。

すなわち、本発明の目的は、光学活性トランス−２−フ
ェニル１−シクロヘキサノールの両鏡保体を効率よくか
つ大量に得られる方法を提供することであシ、また、工
業的に容易に大量生産できる新規々中間体を提供するこ
とである。

〔課題を解決するための手段〕

本発Ｆ！Ａの光学活性脂肪酸トランス−２−フェニル１
−シクロヘキシルは、一般式 （式中、Ｒは炭素数２から１５′ｔでのアルキル基、率
は不斉炭素原子を示す。）で示される。

本発明の第１の製造法、すなわち、光学活性なトランス
−２−フェニル１−シクロヘキサノールおよび光学活性
脂肪酸トランス−２−フェニル１−シクロヘキシルの製
造法は、エステラーゼを用いて、一般式 で示される（±）−トランス−２−フェニル１−シクロ
ヘキサノールとトリグリセリドもしくは脂肪酸ビニルと
をエステル交換反応させることを特徴とする。

本発明の第２の製造法、すなわち、光学活性のトランス
−２−フェニル１−シクロヘキサノールの製造法は、光
学活性脂肪酸トランス−２−フェニル１−シクロヘキシ
ルの反応によシ得ることを特徴とする。

本発明の光学活性脂肪酸トランス−２−フェニル１−シ
クロヘキシルは、前記一般式（Ｉ）で示されるが、具体
的化合物塩もしくは、 （へ）−（２Ｒ，ｌ５）−プロピオン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル、 （ハ）−（２Ｒ，ｌ５）−酪酸トランス２−フェニル１
−シクロヘキシル、 （ハ）−（２Ｒ，ｌ５）−吉草酸トランス２−フェニル
１−シクロヘキシル、 （ハ）−（２Ｒ，ｌ５）−カプロン酸トランス２−フェ
ニル１−シクロヘキシル、 （ハ）−（２Ｒ，ｌ５）−へブタン酸トランス２−フェ
ニル１−シクロヘキシル、 （ハ）−（２Ｒ，ｌ５）−カプリル酸トランス２−フェ
ニル１−シクロヘキシル、 に）−（２Ｒ，ｌ５）−ノナン酸トランス２−フェニル
１−シクロヘキシル、 （ハ）−、（２Ｒ，ｌ５）−デカン酸トランス２−フェ
ニル１−シクロヘキシル、 （ハ）−（２Ｒ，ｌ５）−ウンデカン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル、 （へ）−（２Ｒ，ｌ５）−ラウリン酸トランス２−フェ
ニル１−シクロヘキシル、 日−（２Ｒ，ｌ５）−トリデカン酸トランス２−フェニ
ル１−シクロヘキシル、 （ハ）−（２Ｒ，ｌ５）−ミリスチン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル、 （へ）−（２Ｒ，ｌ５）−ペンタデカン酸トランス２−
フェニル１−シクロヘキシル、 （へ）−（２Ｒ，ｌ５）−パルミチン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２ｓ、ＩＲ）−プロピオン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２ｓ、ＩＲ）−酪酸トランス２−フェニル１
−シクロヘキシル、 （ト）−（２ｓ、ＩＲ）−吉草酸トランス２−フェニル
１−シクロヘキシル、 （ト）−（２ｓ、ＩＲ）−カプロン酸トランス２−フェ
ニル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２８，ＩＲ）−へブタン酸トランス２−フェ
ニル１−シクロヘキシル、 （＋）−（２ｇ、ＩＲ）−カプリル酸トランス２−フェ
ニル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２８，１Ｒ）−ノナン酸トランス２−フェニ
ル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２８，ＩＲ）−デカン酸トランス２−フエニ
ル１−シクロヘキシル、 山−（２Ｓ、ＩＲ）−ウンデカン酸トランス２−フェニ
ル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２Ｓ、１．Ｒ）−ラウリン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２ｓ、ＩＲ）−トリデカン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２８，１Ｒ）−ミリスチン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル、 （ト）−（２８，ＩＲ）−ペンタデカン酸トランス２−
フェニルｌ−シクロヘキシル、 （ト）−（２ｇ、ＩＲ）−パルミチン酸トランス２−フ
ェニル１−シクロヘキシル をあげるこεができる。

本発明の第１の製造法すなわち、光学活性なトランス−
２−フェニル１−シクロヘキシルールレよび光学活性脂
肪酸トランス−２−フェニル１−シクロヘキシルの製造
法の反応は、（±）−トランス−２−フェニル１−シク
ロヘキサノールヲ約０．５当量のアシル化剤すなわち脂
肪酸ビニルまたはトリグリセリドと混合し、エステラー
ゼと効率よく抜触きせる仁とにより行われる。巴のとき
反応温度は室温（１０℃前後）ないし１５０℃が適当で
あシ、特に好ましくは２０ないし４５℃である。反応時
間は、アシル化剤によつで異なるが、１ないし１０００
時間である。（±）−トランス−２−フェニル１−シク
ロヘキサノールと脂肪酸ビニルまたはトリグリセリドと
の割合は１：０．０１ないし１：０．６（モル比）であ
シ、好ましくは１：０．５（モル比）である。

ｊＯようにしてエステル交換反応を行った後、エステラ
ーゼは通常Ｏ濾過操作で除去するここができ、そのｔオ
再使用することが可能である。Ｐ液である反応液を減圧
蒸留するか、あるいはカラムクロマトグラフィーにかけ
ることよシ光学活性なトランス−２−フェニル１−シク
ロヘキサノールと光学活性脂肪酸トランス−２−７エニ
ル１−シクロヘキシルεにそれぞれ分離する迄とができ
る。反応終了後、アシル化されなかりたトランス−２−
フェニル１−シクロヘキサノール（残った方）の光学純
度が低かった場合（エステル交換が充分進行しなかった
場合）は、再度エステラーゼによるエステル交換反応を
行うこεにより、光学純度の高いものを得るここができ
る。

なか、用いるエステラーゼによυ得られる脂肪酸トラン
ス−２−フェニル１−シクロへキシルの光学活性の符号
は（ト）−１（ハ）−のどちらもあシ得る。

本発明の第一の製造法における出発物質である式（ＩＩ
）で示される（土）−トランス−２−フェニル１−シク
ロヘキサノールは、已ユンら（Ｔｅ　ｔｒａｈｅａｒｏ
ｎ　Ｌ＠ｔｔ、、　１９７９．１５０３　）が報告して
いるようにフェニルマグネシウムプロミドとシクロヘキ
センオキシドを塩化第一銅存在下反応させるここにより
容易に得ることができる。

本発明に係るトリグリセリドとしては、トリプロピオ二
ン、トリブチリン、トリカプロイン、トリラウリン等が
あげられる。

本発明に係る脂肪酸ビニルεしては、プロピオン酸ビニ
ル、酪酸ビニル、カプロン酸ビニル、ラウリン酸ビニル
等があげられる。これらのトリグリセリド、脂肪酸ビニ
ルはアシル化剤さなる。

本発明に係るエステラーゼとしては、微生物の生産する
エステラーゼまたは動物由来のエステラーゼであう、市
販されているものとして次表に示したものがあげられる
。

また、これらの他に、エステラーゼを生産する微生物で
あれば、その種類を問わずにその微生物からのエステラ
ーゼは使用できる。かかる微生物の例としては、 シュウトモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｕｓ）属、アルス
ロバクタ−（Ａｒｔｈｒｏ−ｂａｅｔｅｒ）属、アクロ
モバクタ−（Ａｃｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、アルカリ
ゲネス（Ａｌｃａｌ　ｉｇ＠ｎｅｓ）属、アスペルギル
ス（Ａａｐａｒｉｇｉｌｌｕｓ）属、クロモバクテリウ
ム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、カンデイダ
（Ｃａｎｄｉｄａ）属、 ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、 リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属 などに属するものがあげられる。

これらの中で特に好ましいのはシュウトモナス（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎｕｓ＋）属由来のものである。

反応溶媒は、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素
系や、ベンゼン、トルエン等、さらにはエーテル類も使
用でき、エステラーゼ活性を阻害しないものであれば広
く使用することができる。

本発明の第２の製造法である光学活性のトランス−２−
フェニル１−シクロヘキサノールの製造法は、光学活性
脂肪酸トランス−２−フェニル１−シクロヘキシルを、
アルカリ（塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどを使用することができる）、あ
るいは酸（酸としては、塩酸、硫酸などを使用すること
ができる）による加水分解、加アルコール（メタノール
、エタノールなど）分解、還元（還元剤としては、水素
化リチウムアルミニウムなどが使用できる。）等を行な
うことじよる。

本発明の第２の製造法で得られる光学活性のトランス−
２−フェニル１−シクロヘキサノールは、本発明の第１
の製造法によシ得られる光学活性なトランス−２−フェ
ニル１−シクロヘキサノールの対象体となる。

以上の本発明の第１の製造法と第２の製造法により、（
ト）一体、（へ）一体それぞれ光学活性なトランス−２
−フェニル１−シクロヘキサノールを得ることができる
。

〔実施例〕

以下、実施例によシ本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はこれらの実施例によって制限されるものではな
い。

実施例１ １００１Ｌｌ三ロフラスコに（±）−トランス−２−フ
ェニル１−シクロヘキサノール１．７６．９（１０ｍｍ
ｏ１）とラウリン酸ビニル１．１３１１（５ｍｍｏｌ）
をヘプタン２０１！Ｌｌ中で混合して入れ、エステラー
ゼとしてリパーゼＰ（天野製薬製）５ｇを加え室温で４
０時間撹拌した。リパーゼＰの粉末をＦ側抜減圧濃縮し
て３．２ｊ’の液体を得た。つぎにこれをシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液、トルエン：酢酸エチル＝１
０：１）によシ、（へ）−（２Ｒ，ｌ５）−ラウリン酸
トランス２−フェニル１−シクロヘキジル１．１９１　
（３，３ｍｍｏｌ、収率３３％）と、（ト）−（ＩＲ，
２Ｓ　）−）ランス−２−フェニル１−シクロヘキサノ
ール１．２２Ｎ（６，９ｍｍｏｌ）を得た。

（ト）−（ＩＲ，２８）−）ランス−２−フェニルｌ−
シクロヘキサノールの比旋光度は、〔α）、＋２６．３
°（ｃ　１．１５．　ＭｅＯＨ）であった。

更に、光学純度を高めるためつぎの反応を行った。

上記の（ト）−（ＩＲ１２８）−トランス−２−フェニ
ル１−シクロヘキサノール１．２２１　（６，９ｍｍｏ
　ｌ　）とラウリン酸ビニル０．９　ｊｉ　（４ｍｍｏ
ｌ　）をヘプタン２０１１ｊ中で混合して入れ、先に使
用したリパーゼＰ（天野製薬製）３ｇを加え室温で６時
間撹拌した。リパーゼＰ粉末をＦ側抜減圧濃縮して２．
１ｇの液体を得た。つぎに前述と同様にシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液、トルエン：酢酸エチル＝１０
：１）によって精製し、比旋光度が、（α）、＋５６．
１２°（ｃ　Ｏ，３９、ＭｅＯＨ）である（ト）−（Ｉ
Ｒ，２Ｓ）−）ランス−２−７エニル１−シクロヘキサ
ノール０．８６ＪＦ　（４９ｍｍｏｌ。

収率４９％）を得た。

実施例２ 実施例１で得られた（へ）−（２Ｒ，ｌ５）−ラウリン
酸トランス２−フェニル１−シクロヘキシル１．１９１
　（３，３ｍｍｏｌ　、収率３３係）は、水酸化ナトリ
ウム０．３７１　（８ｍｍｏｌ　）とジオキサン−水（
３／１　”）混合溶媒２０ｄ中２時間加熱還流した。

トルエン５０ｒ１１１を加え分液ロートに移した後、巴
の有機相を氷冷した２Ｎ−塩酸２０ｍで洗い、さらに洗
液が中性になるまで水洗した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去し、白色結晶を得た。己れを
ヘキサンで再結晶し、比旋光度が 〔α）Ｄ−５５，１°　（ｃ　Ｏ，２５，Ｍ＠ＯＨ）で
ある（へ）−（２Ｒ，ｌ５）−トランス２−フェニル１
−シクロヘキサノール０．５４．５’　（３，１ｍｎｍ
ｏｌ。

収率３１％）を得た。

実施例３ ３００２７７三日フラスコに（土）−トランス−２−フ
ェニル１−シクロヘキサノール３．　（３１／　（５Ｑ
ｍｍｏｌ　）εカプロン酸ビニル３．６９　（２５ｒｎ
ｒｎｏｌ　）をトルエン２〇−中に混合して入れ、リパ
ーゼＰ（犬骨製薬製）３ｇを加え室温で４８時間撹拌し
た。リパーゼＰ粉末を戸別後減圧濃縮して液体を得た。

つぎにこれをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、
トルエン：酢酸エチル−１０：１）により、（ハ）−（
２Ｒ，ｌ５）−カプロン酸トランス−２−フェニル−１
−シクロヘキシル４．６１　（１６，８ｍｍｏｌ、収率
３４％）と、（ト）−（ＩＲ１２８）−トランス−２−
フェニル１−シクロヘキシル６、Ｏｇ（３７，５ｙｎ、
ｍｏｌ）を得た。

更に光学純度を高めるためにつぎの反応を行った。

上記の（ト）−（ＩＲ，２８）−トランス−２−フェニ
ル１−シクロヘキサノール６、０　、Ｓ’　（３７，５
ｒｎｍｏｌ　）とカプロン酸ビニル４゜１１　（３５ｍ
ｒｎｏｌ　）をヘキサン３０１Ｒ１中に混合して入れ、
リパーゼＰ（犬骨製薬製）５ｇを加え室温で４８時間撹
拌した。リパーゼＰ粉末を戸別後減圧濃縮して液体を得
た。つぎに前述と同様にシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液、トルエン：酢酸エチル−１０：１）によって
精製し、比旋光度が、 〔α）　　　＋３１．９９°（ｅ　Ｏ，５２，ＣＨＣ４
）である（ト）−（ＩＢ、２Ｂ　）−）ランス−２−フ
ェニル１−シクロヘキサノール３゜８１　（２４ａｍｏ
ｌ、収率４８％）を得た。

実施例４ 実施例３で得られた（へ）−（２Ｒ，ｌ５）−カプロン
酸トランス２−フェニル１−シクロヘキシル４．６　Ｉ
Ｉ　（１６，８ｎｘｍｏｌ　）は、水素化ナトリウム１
゜６ｆ！　（２４ｍｍｏｌ　）とエタノール−水（３／
１）混合溶媒３〇−中２時間加熱還流した。トルエン５
０ＴＲ１を加え分液ロートに移した後、己の有機相を氷
冷した２Ｎ−塩酸２０Ｍ！４で洗い、さらに洗液が中性
になるまで水洗した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去し、白色結晶を得た。

これをヘキサンで再結晶し、比旋光度が、である（へ）
−（２Ｒ，１８）−）’ランス２−フェニル１−シクロ
ヘキサノール１４６　ｌｌ（１５ｍｍｏｌ、収率３１％
）を得た。

〔発明の効果〕

本発明の光学活性脂肪酸トランス−２−フェニル１−シ
クロヘキシルは、本発明者らによって初めて合成された
新規化合物である。この新規化合物ハ光学活性トランス
−２−フェニル１−シクロヘキサノールの前駆体（中間
体）であシ、加水分解などを行って光学活性トランス−
２−フェニル１−シクロヘキサノールにするここにより
生理活性物質専の不斉合成にかいて非常に有用な不斉源
こして利用できる。

本発明の第１訃よび第２の製造法により光学活性トラン
ス−２−フェニル１−シクロヘキサノールを光学純度良
く、効率的に、しかも大量に両鏡僧体を得る巴とができ
る。

以上 〔α）　　＋３２．６４°　（ｅ　Ｏ，３９，ＣＨＣＡ
’ｓ　）手続補正書（自発） 平底２年４月１９日 １、事件の表示 平成１年特許願第２０９９５８号 ２、発明の名称 光学活性脂肪酸トランス−２−７エニル１−シクロヘキ
シル ８、補正をする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市北区中之島三丁目６番３２号（〒５３０）
（２０７）チッソ株式会社 代表者野木貞雄 ４、代理人 東京都新宿区新宿２丁目８番１号（〒１６０）５、補正
命令の日付 ６、補正により増加する請求項の数 なし ７、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ８、補正の内容 １）明細書の第４頁の最終行、 に改める。

２）明細書の第６頁、５〜６行、「反応溶媒、・・・難
点がある。」ヲ「反応溶媒の選択、ｐＨの調整が微妙で
あり、しかもくり返し同じ酵素を使用するためには固定
化が必要である。しかも、反応溶液がエマルジョンとな
るため、生成物の精製が不可欠であるなどの難点が多い
。」に改める。

３）明細書の「第８頁７行目、第１６頁１行目、第１６
頁１２行目」の「光学活性の」ヲ「光学活性な」に改め
る。

４）　ＥＡ細書の第８頁、下から４行目、「もしくは、
」を「としては、」に改める。

５）明細書の第１５頁６行目「Ａｒｔｈｒｏ　−ｂａｃ
ｔｅｒＪｔ　ｒ　Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ　Ｊに改め
る。

以上

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数２から１５までのアルキル基、＊は
   不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性脂肪酸トラ
   ンス−２−フェニル１−シクロヘキシル。
2. （２）エステラーゼを用いて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される（±）−トランス−２−フェニル１−シクロ
   ヘキサノールとトリグリセリドもしくは脂肪酸ビニルと
   をエステル交換反応させることを特徴とする光学活性な
   トランス−２−フェニル１−シクロヘキサノールおよび
   光学活性脂肪酸トランス−２−フェニル１−シクロヘキ
   シルの製造法。
3. （３）光学活性脂肪酸トランス−２−フェニル１−シク
   ロヘキシルの反応により得ることを特徴とする光学活性
   のトランス−２−フェニル１−シクロヘキサノールの製
   造法。