JPH0372240B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は合成カルデノライド（cardenolides）
およびそれらの異性体の合成に有用な一定のフリ
ル中間体に関する。
およびそれらの異性体の合成に有用な一定のフリ
ル中間体に関する。
カルデノライドは種々な心臓病に悩まされる
人々を処置するために使用できまた使用されてい
る芳香族化合物である。これらの材料は、配糖体
の混合物であり、加水分解したときアグリコンの
混合物、例えばジギトキシゲニン、ジゴキシゲニ
ン、ジトキシゲニン、およびカルデノライドでも
ある他の多くの化合物を提供するジギタリスを含
む。これらの物質は骨格構造中に、ヒドロキシル
基の位置を除いて、それらが全て23個の炭素原子
を有し、シス−デカリン型のものであることで一
致している。それらは全てステロールであり、縮
合した追加の５員環を有する飽和フエナンスレン
環系の存在を構造的特長として有している。カル
デノライドの識別しうる構造上の特長はC14での
β指向ヒドロキシ基があり、前述した如く５員α
−β−不飽和ラクトン環があることにある。前述
した如く、化合物はシス−デカリン系のものであ
り、核間メチル基および側鎖はβ指向しており、
Ｂ／Ｃ環構造はトランスであるが、一方Ｃ／Ｄ構
造はC14がβ配置を有するからシスである。これ
は構造的に式（）に示す。これはジギトキシゲ
ニンを表わす。
人々を処置するために使用できまた使用されてい
る芳香族化合物である。これらの材料は、配糖体
の混合物であり、加水分解したときアグリコンの
混合物、例えばジギトキシゲニン、ジゴキシゲニ
ン、ジトキシゲニン、およびカルデノライドでも
ある他の多くの化合物を提供するジギタリスを含
む。これらの物質は骨格構造中に、ヒドロキシル
基の位置を除いて、それらが全て23個の炭素原子
を有し、シス−デカリン型のものであることで一
致している。それらは全てステロールであり、縮
合した追加の５員環を有する飽和フエナンスレン
環系の存在を構造的特長として有している。カル
デノライドの識別しうる構造上の特長はC14での
β指向ヒドロキシ基があり、前述した如く５員α
−β−不飽和ラクトン環があることにある。前述
した如く、化合物はシス−デカリン系のものであ
り、核間メチル基および側鎖はβ指向しており、
Ｂ／Ｃ環構造はトランスであるが、一方Ｃ／Ｄ構
造はC14がβ配置を有するからシスである。これ
は構造的に式（）に示す。これはジギトキシゲ
ニンを表わす。
ジゴキシゲニンおよびジトキシゲニンはそれぞ
れ12炭素および16炭素上に追加のヒドロキル基を
有する。
れ12炭素および16炭素上に追加のヒドロキル基を
有する。
カルデノライドのフリル誘導体は従来天然産カ
ルデノライドの水素化物還元によつて得ていた。
天然産カルデノライドから得られるこれらの誘導
体は式（）に示す構造式を有する。
ルデノライドの水素化物還元によつて得ていた。
天然産カルデノライドから得られるこれらの誘導
体は式（）に示す構造式を有する。
これらのフリル誘導体をそれぞれ過酸またはＮ
−ブロモスクシンイミドで酸化すると選択的に下
記（）および（）の型のラクトンを生成し
た。
−ブロモスクシンイミドで酸化すると選択的に下
記（）および（）の型のラクトンを生成し
た。
および
（テトラヘドロンレターズ第30巻第3617頁1966
年のジエイ・エム・フアランド、ワイ・レフエブ
レ、アール・デーエンギー、およびケイ・ウイー
スナーの論文参照）。
年のジエイ・エム・フアランド、ワイ・レフエブ
レ、アール・デーエンギー、およびケイ・ウイー
スナーの論文参照）。
本発明の主目的は続いて合成カルデノライドお
よびそれらの異性体を製造するのに有用なフリル
中間体を提供することにある。
よびそれらの異性体を製造するのに有用なフリル
中間体を提供することにある。
本発明の更に別の目的は以下の説明から明らか
となるであろう。
となるであろう。
本発明のフリル誘導体は式（）で示す構造を
有する。
有する。
本発明のフリル中間体は式（）で示される。
本発明によれば、かかる中間体の合成は、式
（） で示す適当な17位ステロイド系ケトンをアルカリ
またはアルカリ土類金属β−フリル化合物例えば
β−フリルリチウムで処理して下記式（） を有する三級カルビノールを形成させる工程を含
む。このアリル系アルコールを次いでアセチル化
し、立体特異性アリル位置転位させて式（） で示される化合物を生成させる。この化合物
（XI）を次いで水素化して前記式（）で示され
る本発明のフリル中間体を形成させる。この方法
でフランは配置中に立体特異的に挿入される。こ
れは強心剤材料に変換しうるものであるために有
していなければならない。同時にC15−β−ヒド
ロキシル基はCDトランスを要求されるCDシス配
置に変えるためおよびカルデノライドに必要な
C14−β−ヒドロキシ基の導入のためのルートを
提供する。
（） で示す適当な17位ステロイド系ケトンをアルカリ
またはアルカリ土類金属β−フリル化合物例えば
β−フリルリチウムで処理して下記式（） を有する三級カルビノールを形成させる工程を含
む。このアリル系アルコールを次いでアセチル化
し、立体特異性アリル位置転位させて式（） で示される化合物を生成させる。この化合物
（XI）を次いで水素化して前記式（）で示され
る本発明のフリル中間体を形成させる。この方法
でフランは配置中に立体特異的に挿入される。こ
れは強心剤材料に変換しうるものであるために有
していなければならない。同時にC15−β−ヒド
ロキシル基はCDトランスを要求されるCDシス配
置に変えるためおよびカルデノライドに必要な
C14−β−ヒドロキシ基の導入のためのルートを
提供する。
17−ステロイド系ケトン（）は当業界で知ら
れており、テストステロンまたは他の良く知られ
ているステロイドから容易に作ることができる
（マツキーレン等のジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエテイ1963年第5996頁；ダニールソン
等のジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー1962年第237巻第3657頁；ケリー等のジヤ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ1969年第
416頁参照）。
れており、テストステロンまたは他の良く知られ
ているステロイドから容易に作ることができる
（マツキーレン等のジヤーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイエテイ1963年第5996頁；ダニールソン
等のジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー1962年第237巻第3657頁；ケリー等のジヤ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ1969年第
416頁参照）。
以下に本発明のフリル中間体の製造に有用な原
料のステロイド系ケトンの製造の11工程を示す。
料のステロイド系ケトンの製造の11工程を示す。
これらの反応工程を図示すると下記の通りであ
る： 原料製造例 (1) 市販のテストステロン（25ｇ）をエタノール
（400ml）およびジオキサン（100ml）中に溶解
した。水（20ml）中の水酸化カリウム（1.5ｇ）
の溶液を加えて溶液のPHを10.5にした。炭酸カ
ルシウム（３ｇ）上の10％パラジウムを加え
て、水素の吸収がもはやなくなるまで大気圧下
で懸濁液を水素化した。触媒をセライトパツド
を通して別し、溶媒を減圧下に蒸発させて黄
色味のガムを得た。生成物アルコールを氷水を
加えて結晶化させ、アセトン−ヘキサンから再
結晶した。収量は24.1ｇであつた（収率96.4
％、融点137〜140℃）。
る： 原料製造例 (1) 市販のテストステロン（25ｇ）をエタノール
（400ml）およびジオキサン（100ml）中に溶解
した。水（20ml）中の水酸化カリウム（1.5ｇ）
の溶液を加えて溶液のPHを10.5にした。炭酸カ
ルシウム（３ｇ）上の10％パラジウムを加え
て、水素の吸収がもはやなくなるまで大気圧下
で懸濁液を水素化した。触媒をセライトパツド
を通して別し、溶媒を減圧下に蒸発させて黄
色味のガムを得た。生成物アルコールを氷水を
加えて結晶化させ、アセトン−ヘキサンから再
結晶した。収量は24.1ｇであつた（収率96.4
％、融点137〜140℃）。
(2) 次にアルコール（24ｇ、82モル）を乾燥塩化
メチレン（500ml）中に溶解した。ジヒドロピ
ラン（14ｇ）を加え、続いてピリジニウムｐ−
トルエンスルホネート（2.5ｇ）を加えた。４
時間後溶液を蒸発させて小容量にし、次いでエ
ーテル（１）で稀釈した。エーテル溶液を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させてガムとして生成物ケトンを得た、こ
れをヘキサンで０℃で粉砕して結晶化させた
（収量30.1ｇ、収率96.3％、融点83〜85℃）。
メチレン（500ml）中に溶解した。ジヒドロピ
ラン（14ｇ）を加え、続いてピリジニウムｐ−
トルエンスルホネート（2.5ｇ）を加えた。４
時間後溶液を蒸発させて小容量にし、次いでエ
ーテル（１）で稀釈した。エーテル溶液を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発させてガムとして生成物ケトンを得た、こ
れをヘキサンで０℃で粉砕して結晶化させた
（収量30.1ｇ、収率96.3％、融点83〜85℃）。
(3) かく形成させたケトン（30ｇ）を無水ベンゼ
ン（150ml）に溶解し、sec−ブチルアルコール
（450ml）を加えた。次にアルミニウムｔ−ブチ
レート（ｔ−ブチルアルコール中80％、35ｇ）
を加え、懸濁液を15分間還流加熱した。次に反
応混合物を氷水中に加え、形成した固体を１：
３塩化メチレン−エーテル（500mlずつ３回）
で抽出した。一緒にした有機抽出液を飽和塩化
アンモニムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させて前記反応式の工程
(3)で示す如く化合物4aと4bの混合物を得た。
混合物を溶媒としてエーテル−ヘキサン３：７
を用いて短いカラムクロマトグラフイで分離
し、一つが148〜150℃の融点を有し、他が129
〜130℃の融点を有する二つの化合物を得た、
合計の収率は94.5％であつた。
ン（150ml）に溶解し、sec−ブチルアルコール
（450ml）を加えた。次にアルミニウムｔ−ブチ
レート（ｔ−ブチルアルコール中80％、35ｇ）
を加え、懸濁液を15分間還流加熱した。次に反
応混合物を氷水中に加え、形成した固体を１：
３塩化メチレン−エーテル（500mlずつ３回）
で抽出した。一緒にした有機抽出液を飽和塩化
アンモニムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させて前記反応式の工程
(3)で示す如く化合物4aと4bの混合物を得た。
混合物を溶媒としてエーテル−ヘキサン３：７
を用いて短いカラムクロマトグラフイで分離
し、一つが148〜150℃の融点を有し、他が129
〜130℃の融点を有する二つの化合物を得た、
合計の収率は94.5％であつた。
(4) 乾燥塩化メチレン中の第二の化合物4b（19
ｇ）を三酸化クロムピリジン錯体の懸濁液中に
烈しく撹拌しながら加えた。反応が完了するま
で（20分）撹拌を続けた。溶媒を傾瀉し、錯体
を更に塩化メチレン（200mlずつで２回）で洗
浄した。次いで溶媒を減圧下に小容量になるま
で除去し、エーテル（800ml）で稀釈した。エ
ーテル層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続
いて食塩水で洗浄した。全有機抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させてガム（18
ｇ）として前工程(3)のケトンを生成した。この
材料は精製することなく直接使用し、上記二つ
の化合物の混合物に還元した。
ｇ）を三酸化クロムピリジン錯体の懸濁液中に
烈しく撹拌しながら加えた。反応が完了するま
で（20分）撹拌を続けた。溶媒を傾瀉し、錯体
を更に塩化メチレン（200mlずつで２回）で洗
浄した。次いで溶媒を減圧下に小容量になるま
で除去し、エーテル（800ml）で稀釈した。エ
ーテル層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続
いて食塩水で洗浄した。全有機抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させてガム（18
ｇ）として前工程(3)のケトンを生成した。この
材料は精製することなく直接使用し、上記二つ
の化合物の混合物に還元した。
(5) 第一の化合物4a（1.03ｇ）を乾燥ジオキサン
（50ml）中に溶解し、窒素雰囲気下に水素化ナ
トリウム（360mg、油中57％分散液）を加えた。
懸濁液を４時間還流下撹拌加熱し、次いで冷却
させた。臭化ベンジル（560mg）を加え、還流
を更に２時間続けた。懸濁液を焼結ガラスロー
トを介して過し、液を減圧下蒸発させてガ
ムとして生成物を得た。この材料は精製するこ
となく、次の反応のため直接使用した（1.1
ｇ）。
（50ml）中に溶解し、窒素雰囲気下に水素化ナ
トリウム（360mg、油中57％分散液）を加えた。
懸濁液を４時間還流下撹拌加熱し、次いで冷却
させた。臭化ベンジル（560mg）を加え、還流
を更に２時間続けた。懸濁液を焼結ガラスロー
トを介して過し、液を減圧下蒸発させてガ
ムとして生成物を得た。この材料は精製するこ
となく、次の反応のため直接使用した（1.1
ｇ）。
(6) 上記(5)からの粗精生成物（1.1ｇ）をメタノ
ール（150mg）中の２％塩酸中に溶解し、１時
間撹拌した。溶液を10％水酸化ナトリウムで中
和し、メタノールの容量を減圧下に減少させ
た。水性残渣を次いで１：３塩化メチレン−エ
ーテルで（100mlずつ３回）抽出した。一緒に
した有機抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させて生成物アルコール
（900mg）を得た。
ール（150mg）中の２％塩酸中に溶解し、１時
間撹拌した。溶液を10％水酸化ナトリウムで中
和し、メタノールの容量を減圧下に減少させ
た。水性残渣を次いで１：３塩化メチレン−エ
ーテルで（100mlずつ３回）抽出した。一緒に
した有機抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させて生成物アルコール
（900mg）を得た。
(7) 上記アルコール（13ｇ）を乾燥塩化メチレン
（200ml）中に溶解し、室温度で乾燥塩化メチレ
ン（800ml）中の三酸化クロムピリジン錯体
（50ｇ）の懸濁液中に急速に撹拌しつつ加えた。
撹拌を更に20分続け、溶媒を傾瀉し、小容量に
なるまで溶媒を減圧下蒸発させた。エーテル
（600ml）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、続いて食塩水で洗浄した。乾
燥し、溶媒を蒸発させ、エタノールから結晶化
させてケトン（収量11.3ｇ、収率87.9％、融点
134〜136℃）を得た。
（200ml）中に溶解し、室温度で乾燥塩化メチレ
ン（800ml）中の三酸化クロムピリジン錯体
（50ｇ）の懸濁液中に急速に撹拌しつつ加えた。
撹拌を更に20分続け、溶媒を傾瀉し、小容量に
なるまで溶媒を減圧下蒸発させた。エーテル
（600ml）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、続いて食塩水で洗浄した。乾
燥し、溶媒を蒸発させ、エタノールから結晶化
させてケトン（収量11.3ｇ、収率87.9％、融点
134〜136℃）を得た。
(8) 上記ケトン（11ｇ）を無水ベンゼン（350ml）
中に溶解し、エチレングリコール（25ml）およ
びｐ−トルエスルホン酸（1.1ｇ）を加えた。
溶液を５時間還流下撹拌しつつ加熱し、水をデ
イーン−スターク装置によつて集めた。次に溶
液を冷却し、それを更にベンゼン（50ml）で稀
釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いて
食塩水で洗浄した。乾燥し、ベンゼを蒸発さ
せ、エーテル−ヘキサンから結晶化させて融点
95〜97℃のアセタール生成物（97％）を得た。
中に溶解し、エチレングリコール（25ml）およ
びｐ−トルエスルホン酸（1.1ｇ）を加えた。
溶液を５時間還流下撹拌しつつ加熱し、水をデ
イーン−スターク装置によつて集めた。次に溶
液を冷却し、それを更にベンゼン（50ml）で稀
釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いて
食塩水で洗浄した。乾燥し、ベンゼを蒸発さ
せ、エーテル−ヘキサンから結晶化させて融点
95〜97℃のアセタール生成物（97％）を得た。
(9) かく形成させたアセタール（12ｇ）を新たに
蒸溜したテトラヒドロフラン（30ml）中に溶解
した。ピリジニウムマイドパーブロマイド（10
ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中に溶
解し、これを窒素雰囲気下溶液に加えた。溶液
を１時間撹拌した、その後沈澱が生じ、反応混
合物の色が淡くなつた。懸濁液に沃化ナトリウ
ム（7.5ｇ）を加え、撹拌を更に15分間続けた。
次いで溶液をエーテルで稀釈し、飽和チオ硫酸
ナトリウムで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し
た。乾燥し、溶媒を蒸発させて、ガムとして生
成物ブロモアセタールを得た、これを水性メタ
ノールから結晶させた（収量11.5ｇ、収率80.9
％、融点109〜110℃）。
蒸溜したテトラヒドロフラン（30ml）中に溶解
した。ピリジニウムマイドパーブロマイド（10
ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中に溶
解し、これを窒素雰囲気下溶液に加えた。溶液
を１時間撹拌した、その後沈澱が生じ、反応混
合物の色が淡くなつた。懸濁液に沃化ナトリウ
ム（7.5ｇ）を加え、撹拌を更に15分間続けた。
次いで溶液をエーテルで稀釈し、飽和チオ硫酸
ナトリウムで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し
た。乾燥し、溶媒を蒸発させて、ガムとして生
成物ブロモアセタールを得た、これを水性メタ
ノールから結晶させた（収量11.5ｇ、収率80.9
％、融点109〜110℃）。
(10) ブロモアセタール（11.5ｇ、23mモル）を一
部ジメチルスルホキサイド（150ml）中に溶解
し、窒素雰囲気下でカリウムｔ−ブトキサイド
（12ｇ、98mモル）を加えた。懸濁液を40℃で
12時間撹拌し、形成された溶液を乾燥エーテル
（１）中に注入した。エーテルを水で洗浄し、
続いて食塩水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させてフオ
ームの形で生成物アセタール（8.8ｇ、90％）
を得た。
部ジメチルスルホキサイド（150ml）中に溶解
し、窒素雰囲気下でカリウムｔ−ブトキサイド
（12ｇ、98mモル）を加えた。懸濁液を40℃で
12時間撹拌し、形成された溶液を乾燥エーテル
（１）中に注入した。エーテルを水で洗浄し、
続いて食塩水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させてフオ
ームの形で生成物アセタール（8.8ｇ、90％）
を得た。
(11) このアセタール（8.8ｇ）をアセトン（300
ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１
ｇ）を加え、続いて水（40ml）を加えた。溶液
を室温で３時間撹拌し、３：１エーテル−塩化
メチレン（１）で稀釈した。次いで溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて食塩
水で洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させて白色
固体としてステロイド系ケトンを得た。これを
エーテル−ヘキサンから再結晶させた（融点
151〜153℃、7.5ｇ、95％）。
ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１
ｇ）を加え、続いて水（40ml）を加えた。溶液
を室温で３時間撹拌し、３：１エーテル−塩化
メチレン（１）で稀釈した。次いで溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて食塩
水で洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させて白色
固体としてステロイド系ケトンを得た。これを
エーテル−ヘキサンから再結晶させた（融点
151〜153℃、7.5ｇ、95％）。
かくしてフリル中間体の製造のための出発材料
として有用な生成物は、ステロイド的性質を有す
るα，β−不飽和ケトンである。
として有用な生成物は、ステロイド的性質を有す
るα，β−不飽和ケトンである。
前述した如く、本発明のフリル中間体は次いで
上記ケトン化合物をエーテル中でβ−フリルリチ
ウムで処理して作ることができる。ジエチルエー
テルに加えて、他のエーテル例えばジオキサンお
よびテトラヒドロフランを使用できる。これは前
記式（）の三級カルビノールまたはアリル系ア
ルコールを生成する。前述した如くこの材料を次
にアセチル化する。これは上記アルコールを無水
酢酸およびピリジンと反応させて行うことができ
る。次に粗製アセテートを炭酸カルシウムの存在
下に水性アセトン中で還流させることによつてア
リル位置転位させることができる。上記式（）
の形成された二級アリル系アルコールはシリカゲ
ルでクロマトグラフで処理して得られる。転位は
立体特異性であり、α−側から求核的侵害のため
系の明らかな選択性にもかかわらず15β−ヒドロ
キシ化合物を生ぜしめる。エタノール中での10％
Pd−CaCO3での二級アリル系アルコールの水素
化は立体特異性であり、本発明のフリル中間体
（融点109〜110℃）を与えた。
上記ケトン化合物をエーテル中でβ−フリルリチ
ウムで処理して作ることができる。ジエチルエー
テルに加えて、他のエーテル例えばジオキサンお
よびテトラヒドロフランを使用できる。これは前
記式（）の三級カルビノールまたはアリル系ア
ルコールを生成する。前述した如くこの材料を次
にアセチル化する。これは上記アルコールを無水
酢酸およびピリジンと反応させて行うことができ
る。次に粗製アセテートを炭酸カルシウムの存在
下に水性アセトン中で還流させることによつてア
リル位置転位させることができる。上記式（）
の形成された二級アリル系アルコールはシリカゲ
ルでクロマトグラフで処理して得られる。転位は
立体特異性であり、α−側から求核的侵害のため
系の明らかな選択性にもかかわらず15β−ヒドロ
キシ化合物を生ぜしめる。エタノール中での10％
Pd−CaCO3での二級アリル系アルコールの水素
化は立体特異性であり、本発明のフリル中間体
（融点109〜110℃）を与えた。
原料ケトンからのフリル誘導体の合成におい
て、利点はその立体特異性から作られる。他の
CD−トランスステロイドを用いたとき、この化
合物はα−側からの求核性によつて侵害される。
従つてケトンをβ−フリルリチウムで処理する
と、式（）で示される如きアリル系アルコール
が得られる。
て、利点はその立体特異性から作られる。他の
CD−トランスステロイドを用いたとき、この化
合物はα−側からの求核性によつて侵害される。
従つてケトンをβ−フリルリチウムで処理する
と、式（）で示される如きアリル系アルコール
が得られる。
このアリル系アルコール（）はβ配置にヒド
ロキシ基を有し、α配置にフリル基を有する。こ
のアリル系アルコールをアセチル化させると、ア
リル位置転位が生ずる。この転位は立体特異性で
あり、式（）中のヒドロキシル基はβにある。
この二級アリル系アルコールはなおCD−トラン
ス融合を有しており、従つてなおそれはα−側か
ら試薬によつて侵害される。もしもここで水素化
するとこの方法でフランは強心性化合物に要求さ
れる配置に立体特異的に置かれる。
ロキシ基を有し、α配置にフリル基を有する。こ
のアリル系アルコールをアセチル化させると、ア
リル位置転位が生ずる。この転位は立体特異性で
あり、式（）中のヒドロキシル基はβにある。
この二級アリル系アルコールはなおCD−トラン
ス融合を有しており、従つてなおそれはα−側か
ら試薬によつて侵害される。もしもここで水素化
するとこの方法でフランは強心性化合物に要求さ
れる配置に立体特異的に置かれる。
フリル中間体における15β−ヒドロキシ基の存
在が必要である、何故ならそれが物質の実際のカ
ルデノライドへの変換を可能にするからである。
C15−β−OHを有しないフリル中間体の合成は
役に立たない、何故ならばそれは袋小路となり、
CDトランスのCDシスへの変換およびC4−β−
OHの挿入が不可能となるからである。これらは
カルデノライドの本質的な特長である。本発明方
法において、温度に厳密な規制はない、しかしな
がら温度を実施例１の第一工程において０℃〜−
80℃台で低く保つとき収量は良好となり、生成物
が不純物で汚染されることも少なくなることが判
つた。
在が必要である、何故ならそれが物質の実際のカ
ルデノライドへの変換を可能にするからである。
C15−β−OHを有しないフリル中間体の合成は
役に立たない、何故ならばそれは袋小路となり、
CDトランスのCDシスへの変換およびC4−β−
OHの挿入が不可能となるからである。これらは
カルデノライドの本質的な特長である。本発明方
法において、温度に厳密な規制はない、しかしな
がら温度を実施例１の第一工程において０℃〜−
80℃台で低く保つとき収量は良好となり、生成物
が不純物で汚染されることも少なくなることが判
つた。
本発明のフリル中間体の更に詳細な合成を下記
実施例に示す。
実施例に示す。
実施例 １
ｎ−ブチルリチウム（5.3ml、2.2M溶液）を、
無水エーテル（30ml）中の３−ブロモフラン
（1.87ｇ）の撹拌した溶液に−70℃で加えた、こ
の混合物を１時間撹拌した。式（）のα，β−
不飽和ケトン（２ｇ）のエーテル溶液（40ml）を
次いで滴加し、同じ温度で溶液を30分間撹拌し
た。過剰の試薬は水を徐々に加えることによつて
破壊し、混合物を５％クエン酸、５％NaHCO3
で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固さ
せて式（）のアリル系アルコール2.2ｇ（93％）
を得た、これは更に精製することなく次の工程に
使用した。
無水エーテル（30ml）中の３−ブロモフラン
（1.87ｇ）の撹拌した溶液に−70℃で加えた、こ
の混合物を１時間撹拌した。式（）のα，β−
不飽和ケトン（２ｇ）のエーテル溶液（40ml）を
次いで滴加し、同じ温度で溶液を30分間撹拌し
た。過剰の試薬は水を徐々に加えることによつて
破壊し、混合物を５％クエン酸、５％NaHCO3
で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固さ
せて式（）のアリル系アルコール2.2ｇ（93％）
を得た、これは更に精製することなく次の工程に
使用した。
Ｍ／ｅ＝446
I.R（CHCl3）νmax：3600cm-1（OH）
N.M.R.（CDCl3）τ：2.65（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），2.57，2.78，3.58（ブロードｓ，1H
各々，フリル），3.91（ｄ，Ｊ＝６，1H，15
−Ｈ），4.28（dd，Ｊ＝６，1H，16−Ｈ），
5.52（ｓ，2H，ベンジル），6.3（ブロードｓ，
1H，3α−Ｈ），9.0（ｓ，3H，18−CH3），
8.96（ｓ，3H，19−CH3）。
芳香族），2.57，2.78，3.58（ブロードｓ，1H
各々，フリル），3.91（ｄ，Ｊ＝６，1H，15
−Ｈ），4.28（dd，Ｊ＝６，1H，16−Ｈ），
5.52（ｓ，2H，ベンジル），6.3（ブロードｓ，
1H，3α−Ｈ），9.0（ｓ，3H，18−CH3），
8.96（ｓ，3H，19−CH3）。
式（）のアリル系アルコール（4.46ｇ）を、
触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（11mg）の
存在下、ピリジン（10ml）中の無水酢酸（５ml）
で室温で12時間アセチル化した。反応混合物を減
圧下50℃で蒸発乾固させて残渣をエーテルに再溶
解し、５％クエン酸、５％NaHCO3で洗浄し、
乾燥し、減圧下蒸発乾固して定量的にアセテート
を得た、これは更に精製することなく転位させる
ため使用した。
触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（11mg）の
存在下、ピリジン（10ml）中の無水酢酸（５ml）
で室温で12時間アセチル化した。反応混合物を減
圧下50℃で蒸発乾固させて残渣をエーテルに再溶
解し、５％クエン酸、５％NaHCO3で洗浄し、
乾燥し、減圧下蒸発乾固して定量的にアセテート
を得た、これは更に精製することなく転位させる
ため使用した。
Ｍ／ｅ＝488
I.R.（CHCl3）νmax：1728cm-1（＞Ｃ＝０）。
N.M.R.（CDCl3）τ：2.61（ｓ，6H，ベンジル
芳香族およびフリル），2.41，3.44（ブロード
ｓ，1H各々，フリル），7.96（ｓ，3H，アセ
トキシメチル），8.72（ｓ，3H，18−CH3），
8.92（ｓ，3H，19−CH3）。
芳香族およびフリル），2.41，3.44（ブロード
ｓ，1H各々，フリル），7.96（ｓ，3H，アセ
トキシメチル），8.72（ｓ，3H，18−CH3），
8.92（ｓ，3H，19−CH3）。
粗製アセテート（4.65ｇ）をCaCO3（２ｇ）の
存在下水性アセトン（200ml、25％H2O）中で24
時間還流加熱した。反応混合物の液を減圧下蒸
発させてアセトンの大部分を除去し、粗製生成物
をエーテル中に溶解し、５％NaHCO3で洗浄し、
無水MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固させた。生成
物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフイで精
製し、式（）の純粋な二級アリル系アルコール
（3.8ｇ、87％二工程で）を得た。
存在下水性アセトン（200ml、25％H2O）中で24
時間還流加熱した。反応混合物の液を減圧下蒸
発させてアセトンの大部分を除去し、粗製生成物
をエーテル中に溶解し、５％NaHCO3で洗浄し、
無水MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固させた。生成
物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフイで精
製し、式（）の純粋な二級アリル系アルコール
（3.8ｇ、87％二工程で）を得た。
Ｍ／ｅ＝446
I.R（CHCl3）νmax：3605cm-1（OH）、アセトキ
シカルボニル吸収なし。
シカルボニル吸収なし。
N.M.R.（CDCl3）：2.67（ｓ，6H，ベンジル芳香
族およびフリル），2.48，3.5（ブロードｓ，
1H各々，フリル），4.08（ｄ，Ｊ＝３，ビニ
ルＨ），5.47（ブロードｘ，1H，15α−Ｈ），
5.51（ｓ，2H，ベンジル），6.28（ブロードｓ，
1H，3α−Ｈ），8.71（ｓ，3H，18−CH3），
8.93（ｓ，3H，19−CH3）。
族およびフリル），2.48，3.5（ブロードｓ，
1H各々，フリル），4.08（ｄ，Ｊ＝３，ビニ
ルＨ），5.47（ブロードｘ，1H，15α−Ｈ），
5.51（ｓ，2H，ベンジル），6.28（ブロードｓ，
1H，3α−Ｈ），8.71（ｓ，3H，18−CH3），
8.93（ｓ，3H，19−CH3）。
上記二級アリル系アルコール（3.57ｇ）をエタ
ノール中で10％pd／CaCO3（357mg）を用いて室
温で水素化した。触媒はセライトを通して過に
よつて除き、液を減圧下蒸発させて生成物フリ
ル誘導体を得た、これをエーテル−ヘキサンから
結晶化させて本発明の目的化合物フリル中間体を
得た。、109〜110℃で溶融した（3.3ｇ、92％）。
ノール中で10％pd／CaCO3（357mg）を用いて室
温で水素化した。触媒はセライトを通して過に
よつて除き、液を減圧下蒸発させて生成物フリ
ル誘導体を得た、これをエーテル−ヘキサンから
結晶化させて本発明の目的化合物フリル中間体を
得た。、109〜110℃で溶融した（3.3ｇ、92％）。
Ｍ／ｅ＝448
I.R（CH3Cl3）νmax：2.63（ｓ，6H，ベンジル
芳香族およびフラニル），2.75，3.68（ブロー
ドｘ，1H各々，フラニル），2.75，3.68（ブロ
ードｓ，1H各々，フラニル），5.49（ｓ，
2H，ベンジル），5.65（ｔ，Ｊ＝７，1H，
15α−Ｈ），6.28（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），
8.97（ｓ，3H，19−CH3），9.21（ｓ，3H，18
−CH3）。
芳香族およびフラニル），2.75，3.68（ブロー
ドｘ，1H各々，フラニル），2.75，3.68（ブロ
ードｓ，1H各々，フラニル），5.49（ｓ，
2H，ベンジル），5.65（ｔ，Ｊ＝７，1H，
15α−Ｈ），6.28（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），
8.97（ｓ，3H，19−CH3），9.21（ｓ，3H，18
−CH3）。
上記方法によつて作つた本発明によるフリル中
間体はカルデノライドおよびそれらの異性体を作
るのに有用である。かかる製造における第一工程
は最終的にｎ−カルデノライドを得るため過酸に
よつてフリル誘導体を酸化することか、最終的に
カルデノライド異性体を形成するためＮ−ブロモ
スクシンイミド等の如き材料でフリル誘導体を酸
化することにある。
間体はカルデノライドおよびそれらの異性体を作
るのに有用である。かかる製造における第一工程
は最終的にｎ−カルデノライドを得るため過酸に
よつてフリル誘導体を酸化することか、最終的に
カルデノライド異性体を形成するためＮ−ブロモ
スクシンイミド等の如き材料でフリル誘導体を酸
化することにある。
基の酸化は構造的に下記に示す、式中Ａは原料
フランを表わす。
フランを表わす。
酸化は束縛の少ないα位で求電子性の侵害およ
び続く残存α場での求核的侵害として表わしう
る。
び続く残存α場での求核的侵害として表わしう
る。
過酸酸化は中間体Ｂを経油して進行し、これが
更に酸化を受けてヒドロキシラクトンＣとなると
信ぜられる。この最後の化合物はNaBH4で容易
に還元されて不飽和ラクトンＤになしうる。Ｎ−
ブロモスクシンイミドの場合、中間体Ｅに導き、
これがHBrの除去によつてラクトンＦを生成す
る。これらの反応の収率は、過去における天然カ
ルデノライドの水素化物還元によつてフリル誘導
体を得るときに達成された収率を越えた著しい改
良を示す。
更に酸化を受けてヒドロキシラクトンＣとなると
信ぜられる。この最後の化合物はNaBH4で容易
に還元されて不飽和ラクトンＤになしうる。Ｎ−
ブロモスクシンイミドの場合、中間体Ｅに導き、
これがHBrの除去によつてラクトンＦを生成す
る。これらの反応の収率は、過去における天然カ
ルデノライドの水素化物還元によつてフリル誘導
体を得るときに達成された収率を越えた著しい改
良を示す。
以下にこれが達成できた方法を示す。
フリル誘導体をクロロホルム、酢酸および酢酸
ナトリウムの混合物中でｍ−クロロ過安息香酸で
処理した。
ナトリウムの混合物中でｍ−クロロ過安息香酸で
処理した。
殆ど対応するヒドロキシラクトンを含有する粗
製酸化生成物を単離することなく、直ちに二相系
（CH2Cl2−H2O）中で室温で水素化硼素ナトリウ
ムで３時間還元した。シリカゲルでクロマトグラ
フイ後、純粋の油状ラクトン生成物を約87％の収
率で得た。ピリジン中で塩化メシルでのラクトン
の処理は式（）の結晶不飽和生成物約85％を生
じた（融点151〜152℃）。
製酸化生成物を単離することなく、直ちに二相系
（CH2Cl2−H2O）中で室温で水素化硼素ナトリウ
ムで３時間還元した。シリカゲルでクロマトグラ
フイ後、純粋の油状ラクトン生成物を約87％の収
率で得た。ピリジン中で塩化メシルでのラクトン
の処理は式（）の結晶不飽和生成物約85％を生
じた（融点151〜152℃）。
14−15不飽和化合物を特別に生ずる15β−ヒド
ロキシルの除去は重要な部分である。C15−β−
ヒドロキシルが存在しないとき、二重結合の形成
は可能とならない。
ロキシルの除去は重要な部分である。C15−β−
ヒドロキシルが存在しないとき、二重結合の形成
は可能とならない。
14−ヒドロキシル官能基の導入は、ステロイド
第３巻第593頁（1964年）にエンゲルおよびバツ
ハにより発表された方法の改変法によつて行う。
オレフインを酢酸−水−アセトン混合物中でＮ−
ブロモアセトアミドで臭素化し、粗製反応生成物
を塩化メチレン、メタノールおよび酢酸カリウム
の混合物中でRa−Niと共に撹拌する。これらの
条件の下で反応はレジオおよびステレオ特異性で
あり、エーテル−クロロホルムから結晶化させた
後約78％の収率で３−ベンジルジギトキシゲニン
（融点152〜153℃）を与える。最後にエタノール
−ベンゼン混合物中でPd−活性炭上でのベンジ
ル基の水素添加分解は、結晶（融点253〜255℃）
ジギトキシゲニン約93％を生ずる。これは混合融
点、薄層クロマトグラフイ（T.L.C.）および全て
のスペクトルデータによつて天然の化合物と同一
であつた。
第３巻第593頁（1964年）にエンゲルおよびバツ
ハにより発表された方法の改変法によつて行う。
オレフインを酢酸−水−アセトン混合物中でＮ−
ブロモアセトアミドで臭素化し、粗製反応生成物
を塩化メチレン、メタノールおよび酢酸カリウム
の混合物中でRa−Niと共に撹拌する。これらの
条件の下で反応はレジオおよびステレオ特異性で
あり、エーテル−クロロホルムから結晶化させた
後約78％の収率で３−ベンジルジギトキシゲニン
（融点152〜153℃）を与える。最後にエタノール
−ベンゼン混合物中でPd−活性炭上でのベンジ
ル基の水素添加分解は、結晶（融点253〜255℃）
ジギトキシゲニン約93％を生ずる。これは混合融
点、薄層クロマトグラフイ（T.L.C.）および全て
のスペクトルデータによつて天然の化合物と同一
であつた。
ジギトキシゲニン異性体を合成するため、フラ
ン中間体をＮ−ブロモスクシンイミドで、酢酸ナ
トリウム、水およびジオキサンの混合物中で酸化
することができる。粗製酸化生成物は少量の臭素
化材料を還元するため酢酸中の亜塩で処理する。
純粋の油状ラクトンが約83％の収率でシリカゲル
のクロマトグラフイで単離される。この15β−ヒ
ドロキシラクトンの所望最終生成物異性体への変
換は上記の油状異性体ラクトンのジギトキシゲニ
ンへの変換と正確に同じ方法で行う。
ン中間体をＮ−ブロモスクシンイミドで、酢酸ナ
トリウム、水およびジオキサンの混合物中で酸化
することができる。粗製酸化生成物は少量の臭素
化材料を還元するため酢酸中の亜塩で処理する。
純粋の油状ラクトンが約83％の収率でシリカゲル
のクロマトグラフイで単離される。この15β−ヒ
ドロキシラクトンの所望最終生成物異性体への変
換は上記の油状異性体ラクトンのジギトキシゲニ
ンへの変換と正確に同じ方法で行う。
油状ラクトンの脱水は約87％の収率で式（XI）
の結晶ラクトン（融点159〜160℃）を生ずる。
の結晶ラクトン（融点159〜160℃）を生ずる。
この材料のヒドロキシル化は、約75％の収率で
式（XII）のベンジルヒドロキシラクトン（融点
130〜131℃）を与える。
式（XII）のベンジルヒドロキシラクトン（融点
130〜131℃）を与える。
最後に、最後の誘導体の水素添加分解は、約90
％の収率で式（XII）の全合成ジギトキシゲニン異
性体を与える。
％の収率で式（XII）の全合成ジギトキシゲニン異
性体を与える。
この異性体は全ての点において、天然ジギトキ
シゲニンから作つた同じ材料と同一であつた。こ
こに示した簡単な合成操作は、その治療パラメー
ターにおいて更に改良を達成させる目的で、カル
デノライド分子の系統的操作の有効な基礎を形成
すると信ずる。
シゲニンから作つた同じ材料と同一であつた。こ
こに示した簡単な合成操作は、その治療パラメー
ターにおいて更に改良を達成させる目的で、カル
デノライド分子の系統的操作の有効な基礎を形成
すると信ずる。
例えば上述した如く、一度フリル誘導体が得ら
れると、フランを所望のラクトンに変えられる、
上掲の如く、これは異性体を得るためｎ−強心剤
化合物またはＮ−ブロモ−スクシンイミドに対し
任意の過酸を使用して酸化することによつて行わ
れる。異性体の場合、ブロモニウムイオンを発生
する任意の試薬で充分である。
れると、フランを所望のラクトンに変えられる、
上掲の如く、これは異性体を得るためｎ−強心剤
化合物またはＮ−ブロモ−スクシンイミドに対し
任意の過酸を使用して酸化することによつて行わ
れる。異性体の場合、ブロモニウムイオンを発生
する任意の試薬で充分である。
従つてCD−トランス環系の有利な反応性を利
用し、次いでトランスをシスの形に変えることが
できる。天然産カルデノライドはシスオイドであ
る。
用し、次いでトランスをシスの形に変えることが
できる。天然産カルデノライドはシスオイドであ
る。
最終工程はトランスをシスの形に変えることに
ある。好適な置換基を使用することによつて広い
範囲にわたる種々の所望のカルデノライドを作る
ことができる。ヒドロキシル基は最終工程によつ
て−14β−位に移動した。
ある。好適な置換基を使用することによつて広い
範囲にわたる種々の所望のカルデノライドを作る
ことができる。ヒドロキシル基は最終工程によつ
て−14β−位に移動した。
次下の参考例はジギトキシゲニンおよびその異
性体の形成を示す。
性体の形成を示す。
参考例 １
クロロホルム（６ml）中の式（）の本発明の
フリル中間体（134.4ｇ）、酢酸ナトリウム（61.5
mg）および酢酸（45mg）の混合物をｍ−クロロ過
安息香酸（114mg）で処理し、室温で２時間撹拌
した。次いでクロロホルム（10ml）を加え、混合
物を５％Na2SO3、５％NaHCO3で洗浄し、無水
MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。かくして得ら
れた粗製ヒドロキシラクトンをCH2Cl2−H2O混
合物（CH2Cl230ml、H2O6ml）中でNaBH4（57
mg）で室温で３時間還元した。次いで混合物を５
％クエン酸で酸性にし、エーテルで抽出し、エー
テル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発乾固した。この材料を分取TLCで精製して純
粋の油状15β−ヒドロキシラクトン97.5mg（87％）
を得た。
フリル中間体（134.4ｇ）、酢酸ナトリウム（61.5
mg）および酢酸（45mg）の混合物をｍ−クロロ過
安息香酸（114mg）で処理し、室温で２時間撹拌
した。次いでクロロホルム（10ml）を加え、混合
物を５％Na2SO3、５％NaHCO3で洗浄し、無水
MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。かくして得ら
れた粗製ヒドロキシラクトンをCH2Cl2−H2O混
合物（CH2Cl230ml、H2O6ml）中でNaBH4（57
mg）で室温で３時間還元した。次いで混合物を５
％クエン酸で酸性にし、エーテルで抽出し、エー
テル抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発乾固した。この材料を分取TLCで精製して純
粋の油状15β−ヒドロキシラクトン97.5mg（87％）
を得た。
Ｍ／ｅ＝464
I.R.（CHCl3）νmax：3610，3480（OH），1785，
1750cm-1（＞Ｃ＝０）。
1750cm-1（＞Ｃ＝０）。
N.M.R.（CDCl3）τ：2.64（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），4.11（ブロードｓ，1H，22−Ｈ），
5.23（ブロードｓ，2H，21−Ｈ），5.48（ｓ，
2H，ベンジル），5.62（ｔ，Ｊ＝７，1H，
15α−Ｈ），6.27（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），
8.97（ｓ，3H，19−CH3），9.09（ｓ，3H，18
−CH3）。
芳香族），4.11（ブロードｓ，1H，22−Ｈ），
5.23（ブロードｓ，2H，21−Ｈ），5.48（ｓ，
2H，ベンジル），5.62（ｔ，Ｊ＝７，1H，
15α−Ｈ），6.27（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），
8.97（ｓ，3H，19−CH3），9.09（ｓ，3H，18
−CH3）。
ピリジン（２ml）中の15β−ヒドロキシラクト
ン（185.6mg）を塩化メシル（55mg）と60℃で４
時間撹拌し、続いて減圧下に蒸発乾固した。残渣
をエーテルに溶解し、５％クエン酸、５％
NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、蒸発
乾固した。粗製材料を分取TLCで精製し、純粋
の不飽和ラクトン（）（152mg、85％）を得た、
これをエーテル−ヘキサンで結晶化した。融点
151〜152℃。
ン（185.6mg）を塩化メシル（55mg）と60℃で４
時間撹拌し、続いて減圧下に蒸発乾固した。残渣
をエーテルに溶解し、５％クエン酸、５％
NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、蒸発
乾固した。粗製材料を分取TLCで精製し、純粋
の不飽和ラクトン（）（152mg、85％）を得た、
これをエーテル−ヘキサンで結晶化した。融点
151〜152℃。
Ｍ／ｅ＝446
I.R（CHCl3）νmax：ヒドロキシ吸収なし、
1784，1750cm-1（＞Ｃ＝０）。
1784，1750cm-1（＞Ｃ＝０）。
N.M.R.（CDCl3）τ：2.64（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），4.11（ｔ，Ｊ＝１，1H，22−Ｈ），
4.77（ｄ，Ｊ＝2.1H，15−ビニル），5.25（ｄ，
Ｊ＝2.2H，21−Ｈ），5.49（ｓ，2H，ベンジ
ル），6.28（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.01
（ｓ，3H，19−CH3），9.18（ｓ，3H，18−
CH3）。
芳香族），4.11（ｔ，Ｊ＝１，1H，22−Ｈ），
4.77（ｄ，Ｊ＝2.1H，15−ビニル），5.25（ｄ，
Ｊ＝2.2H，21−Ｈ），5.49（ｓ，2H，ベンジ
ル），6.28（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.01
（ｓ，3H，19−CH3），9.18（ｓ，3H，18−
CH3）。
アセトン（３ml）中の純粋のラクトン（89.5
mg）、酢酸（18mg）および水（0.3ml）の混合物を
室温で30分Ｎ−ブロモ−アセトアミド（34.5mg）
と共に撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で稀釈し、
５％Na2SO3で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、
室温で減圧下蒸発乾固させた。残渣をCH2Cl2と
CH3OHの１：１混合物（４ml）中に再溶解し、
酢酸カリウム（30mg）の存在下１時間Ra−Ni
（３ｇ）と共に室温で撹拌した。Ra−Niを別
し、液を水洗し、無水MgSO4上で乾燥し、蒸
発乾固した。粗製生成物を分取TLC精製し、エ
ーテル−CHCl3から結晶化させて純粋のベンジル
ジギトキシゲニン（84mg、78％、融点152〜153
℃）を得た。
mg）、酢酸（18mg）および水（0.3ml）の混合物を
室温で30分Ｎ−ブロモ−アセトアミド（34.5mg）
と共に撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で稀釈し、
５％Na2SO3で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、
室温で減圧下蒸発乾固させた。残渣をCH2Cl2と
CH3OHの１：１混合物（４ml）中に再溶解し、
酢酸カリウム（30mg）の存在下１時間Ra−Ni
（３ｇ）と共に室温で撹拌した。Ra−Niを別
し、液を水洗し、無水MgSO4上で乾燥し、蒸
発乾固した。粗製生成物を分取TLC精製し、エ
ーテル−CHCl3から結晶化させて純粋のベンジル
ジギトキシゲニン（84mg、78％、融点152〜153
℃）を得た。
Ｍ／ｅ＝464
I.R（CHCl3）νmax：3600，3450（OH），1748
cm-1（＞Ｃ＝０）。
cm-1（＞Ｃ＝０）。
N.M.R.（CDCl3）τ：2.65（ｓ，5H，ベンジ
ル），4.13（ｔ，Ｊ＝2.1H，22−Ｈ），5.12
（ｔ，Ｊ＝2.2H，21−Ｈ），5.5（ｓ，2H，ベ
ンジル），6.23（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），
9.03（ｓ，3H，19−CH3），9.11（ｓ，3H，18
−CH3）。
ル），4.13（ｔ，Ｊ＝2.1H，22−Ｈ），5.12
（ｔ，Ｊ＝2.2H，21−Ｈ），5.5（ｓ，2H，ベ
ンジル），6.23（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），
9.03（ｓ，3H，19−CH3），9.11（ｓ，3H，18
−CH3）。
ベンジルジギトキシゲニン（93mg）をエタノー
ル−ベンゼン混合物（エタノール16ml、ベンゼン
４ml）中に溶解し、大気圧で10％Pd／Ｃ（18.6mg）
で室温で３時間水素化した。続いてセライトを通
して過した。液を減圧下蒸発させて合成ジギ
トキシゲニン（70mg、93％）を得た。これをエー
テル−クロロホルムから結晶化させた。融点253
〜255℃。
ル−ベンゼン混合物（エタノール16ml、ベンゼン
４ml）中に溶解し、大気圧で10％Pd／Ｃ（18.6mg）
で室温で３時間水素化した。続いてセライトを通
して過した。液を減圧下蒸発させて合成ジギ
トキシゲニン（70mg、93％）を得た。これをエー
テル−クロロホルムから結晶化させた。融点253
〜255℃。
合成ジギトキシゲニンは、全てのスペクトルデ
ータ、TLCにおいて天然のジギトキシゲニンと
一致し、また融点降下も与えなかつた。
ータ、TLCにおいて天然のジギトキシゲニンと
一致し、また融点降下も与えなかつた。
Ｍ／ｅ＝374
I.R（CHCl3）νmax：3610，3455（OH），1783，
1748cm-1（＞Ｃ＝０）。
1748cm-1（＞Ｃ＝０）。
N.M.R.（CDCl3）τ：4.11（ｔ，Ｊ＝２，1H，
22−Ｈ），5.08（ｔ，Ｊ＝２，2H，21−Ｈ），
5.85（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.01（ｓ，
3H，19−CH3），9.1（ｓ，3H，18−CH3）。
22−Ｈ），5.08（ｔ，Ｊ＝２，2H，21−Ｈ），
5.85（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.01（ｓ，
3H，19−CH3），9.1（ｓ，3H，18−CH3）。
参考例 ２
本発明によるフリル誘導体（）（179.2mg）、
酢酸ナトリウム（56mg）、水（0.4ml）、およびジ
オキサン（８ml）の混合物を、室温で10分内にも
はや脱色がなくなるまで少しずつＮ−ブロモスク
シンイミド（合計で121mg）で処理した。混合物
を次いでエーテル（20ml）で稀釈し、５％
Na2SO3で洗浄し、５％NaHCO3で洗浄した。乾
燥し、蒸発乾固した。残渣を酢酸（３ml）中に溶
解し、室温で30分間亜鉛（1.5ｇ、30メツシユ）
と共に撹拌した。通常の方法で処理した後得られ
た粗製生成物を分取TLCで精製し、純粋の油状
15β−ヒドロキシラクトン（155mg、83％）を得
た。
酢酸ナトリウム（56mg）、水（0.4ml）、およびジ
オキサン（８ml）の混合物を、室温で10分内にも
はや脱色がなくなるまで少しずつＮ−ブロモスク
シンイミド（合計で121mg）で処理した。混合物
を次いでエーテル（20ml）で稀釈し、５％
Na2SO3で洗浄し、５％NaHCO3で洗浄した。乾
燥し、蒸発乾固した。残渣を酢酸（３ml）中に溶
解し、室温で30分間亜鉛（1.5ｇ、30メツシユ）
と共に撹拌した。通常の方法で処理した後得られ
た粗製生成物を分取TLCで精製し、純粋の油状
15β−ヒドロキシラクトン（155mg、83％）を得
た。
Ｍ／ｅ＝464
I.R（CHCl3）νmax：3610，3470（OH），1752
cm-1（＞Ｃ＝０）。
cm-1（＞Ｃ＝０）。
N.M.R.（CDCl3）τ：2.69（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），2.86（ブロードｓ，1H，22−Ｈ），
5.25（ブロードｓ，2H，23−Ｈ），5.53（ｓ，
2H，ベンジル），5.72（ｔ，Ｊ＝7.1H，15α−
Ｈ），6.28（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.0
（ｓ，3H，19−CH3），9.17（ｓ，3H，18−
CH3）。
芳香族），2.86（ブロードｓ，1H，22−Ｈ），
5.25（ブロードｓ，2H，23−Ｈ），5.53（ｓ，
2H，ベンジル），5.72（ｔ，Ｊ＝7.1H，15α−
Ｈ），6.28（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.0
（ｓ，3H，19−CH3），9.17（ｓ，3H，18−
CH3）。
ピリジン（２ml）中の15β−ヒドロキシラクト
ン（139.5mg）を、室温で塩化メシル（42mg）で
処理し、続いて60℃で４時間撹拌処理した。反応
混合物を参考例１の結晶ラクトンの製造において
既に述べた方法で処理した。得られた粗製生成物
を分取TLCで精製し、エーテル−ヘキサンで結
晶化して純粋の結晶不飽和ラクトン（116mg、87
％、融点159〜160℃）を得た。
ン（139.5mg）を、室温で塩化メシル（42mg）で
処理し、続いて60℃で４時間撹拌処理した。反応
混合物を参考例１の結晶ラクトンの製造において
既に述べた方法で処理した。得られた粗製生成物
を分取TLCで精製し、エーテル−ヘキサンで結
晶化して純粋の結晶不飽和ラクトン（116mg、87
％、融点159〜160℃）を得た。
Ｍ／ｅ＝446
I.R（CHCl3）νmax：ヒドロキシ吸収なし、
1755cm-1（＞Ｃ＝０）。
1755cm-1（＞Ｃ＝０）。
N.M.R.（CDCl3）τ：2.65（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），2.81（ｔ，Ｊ＝2.1H，22−Ｈ），
4.76（ｄ，Ｊ＝2.1H，15−ビニル），5.2（ｔ，
Ｊ＝2.2H，23−Ｈ），5.5（ｓ，2H，ベンジ
ル），6.26（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.01
（ｓ，3H，19−CH3），9.23（ｓ，3H，18−
CH3）。
芳香族），2.81（ｔ，Ｊ＝2.1H，22−Ｈ），
4.76（ｄ，Ｊ＝2.1H，15−ビニル），5.2（ｔ，
Ｊ＝2.2H，23−Ｈ），5.5（ｓ，2H，ベンジ
ル），6.26（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.01
（ｓ，3H，19−CH3），9.23（ｓ，3H，18−
CH3）。
酸性にした水性アセトン（酢酸27mg、アセトン
4.5ml、H2O0.45ml）の中の結晶ラクトン（134
mg）を室温で30分間Ｎ−ブロモアセトアミド（52
mg）と共に撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で稀
釈し、５％Na2SO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥
し、室温で蒸発乾固させた。残渣をCH2Cl2と
CH3OHの１：１混合物（４ml）に再溶解し、室
温でRa−Niと共に撹拌した。分取TLCは純粋の
イソラクトン（105.5mg、75％、融点130〜131℃）
を得た。
4.5ml、H2O0.45ml）の中の結晶ラクトン（134
mg）を室温で30分間Ｎ−ブロモアセトアミド（52
mg）と共に撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で稀
釈し、５％Na2SO3で洗浄し、無水MgSO4で乾燥
し、室温で蒸発乾固させた。残渣をCH2Cl2と
CH3OHの１：１混合物（４ml）に再溶解し、室
温でRa−Niと共に撹拌した。分取TLCは純粋の
イソラクトン（105.5mg、75％、融点130〜131℃）
を得た。
Ｍ／ｅ＝448
I.R（CHCl3）νmax：3605cm-1（OH）。
N.M.R.（CDCl3）τ：2.67（ｓ，6H，ベンジル
芳香族およびフリル），2.8，3.53（ブロード
ｓ，1H各々，フリル），5.51（ｓ，2H，ベン
ジル），6.28（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），
9.04（ｓ，3H，19−CH3），9.28（ｓ，3H，18
−CH3）。
芳香族およびフリル），2.8，3.53（ブロード
ｓ，1H各々，フリル），5.51（ｓ，2H，ベン
ジル），6.28（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），
9.04（ｓ，3H，19−CH3），9.28（ｓ，3H，18
−CH3）。
ヒドロキシイソラクトン（170mg）をベンジル
ジギトキシゲニンの水素添加分解について説明し
たのと正確に同じ方法で水素化してジギトキシゲ
ニン異性体（50mg、90％）を得た、これをエーテ
ル−クロロホルムで結晶化させた、融点101〜103
℃。合成化合物は全ての点で同じ構造の前述した
材料と同じであつた。
ジギトキシゲニンの水素添加分解について説明し
たのと正確に同じ方法で水素化してジギトキシゲ
ニン異性体（50mg、90％）を得た、これをエーテ
ル−クロロホルムで結晶化させた、融点101〜103
℃。合成化合物は全ての点で同じ構造の前述した
材料と同じであつた。
Ｍ／ｅ＝374
I.R（CHCl3）νmax：3610，3445（OH），1747
cm-1（＞Ｃ＝０）。
cm-1（＞Ｃ＝０）。
N.M.R.（CDCl3）τ：2.67（ブロードｓ，1H，
22−Ｈ），5.17（ｄ，Ｊ＝２，2H，23−Ｈ），
5.83（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.03（ｓ，
3H，19−CH3），9.16（ｓ，3H，18−CH3）。
22−Ｈ），5.17（ｄ，Ｊ＝２，2H，23−Ｈ），
5.83（ブロードｓ，1H，3α−Ｈ），9.03（ｓ，
3H，19−CH3），9.16（ｓ，3H，18−CH3）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式 を有する17β−フリル、15β−ヒドロキシル中間
体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/080,004 US4259240A (en) | 1979-09-28 | 1979-09-28 | Synthesis of furyl intermediates, and cardenolides and their isomers prepared therefrom |
| US80004 | 1979-09-28 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13419280A Division JPS5657800A (en) | 1979-09-28 | 1980-09-25 | Furyl intermediate* cardenolide made therefrom and synthesization of their isomers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0276897A JPH0276897A (ja) | 1990-03-16 |
| JPH0372240B2 true JPH0372240B2 (ja) | 1991-11-18 |
Family
ID=22154308
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13419280A Granted JPS5657800A (en) | 1979-09-28 | 1980-09-25 | Furyl intermediate* cardenolide made therefrom and synthesization of their isomers |
| JP1212863A Granted JPH0276897A (ja) | 1979-09-28 | 1989-08-18 | フリル中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13419280A Granted JPS5657800A (en) | 1979-09-28 | 1980-09-25 | Furyl intermediate* cardenolide made therefrom and synthesization of their isomers |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4259240A (ja) |
| EP (1) | EP0027023B1 (ja) |
| JP (2) | JPS5657800A (ja) |
| AT (1) | ATE17856T1 (ja) |
| CA (1) | CA1159050A (ja) |
| DE (1) | DE3071409D1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4380624A (en) * | 1981-07-31 | 1983-04-19 | Advance Biofactures Corp. | Novel isomers of bufalin and resibufogenin and their preparation |
| CA1241324A (en) * | 1984-03-08 | 1988-08-30 | Paul A. Aristoff | Interphenylene carbacyclin derivatives |
| GB8606105D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE4221538C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-03-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 14-Desoxy-14alpha-cardenolid-3beta-thioderivate |
| DE4221636C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-03-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Cyclopentanperhydrophenanthren-17beta-(3-furyl)-3-Derivate |
| DE4221635C1 (de) * | 1992-07-01 | 1994-05-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3beta-Digitoxigenin- und 3beta-Dihydrodigitoxigenin-Derivate |
| DE69417248T2 (de) * | 1993-10-27 | 1999-08-19 | Merrell Pharma Inc | Delta 16 ungesättigtes c17 heterocyclische steroide zur verwendung als steroid c17-20 lyase inhibitoren |
| CN102964417A (zh) * | 2012-11-30 | 2013-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 17-羟基四氢吡喃醚甾族化合物的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3398138A (en) * | 1966-05-24 | 1968-08-20 | American Home Prod | Novel cardenolides and derivatives |
| GB1553222A (en) * | 1975-05-07 | 1979-09-26 | Steele Chemical Co Ltd | 14 - hydroxy 3- eoxycardenolides |
| DE2744255A1 (de) * | 1976-10-05 | 1978-04-06 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer steroidverbindungen mit 19-staendiger sauerstoffunktion |
-
1979
- 1979-09-28 US US06/080,004 patent/US4259240A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-24 CA CA000360950A patent/CA1159050A/en not_active Expired
- 1980-09-25 JP JP13419280A patent/JPS5657800A/ja active Granted
- 1980-09-29 EP EP80303433A patent/EP0027023B1/en not_active Expired
- 1980-09-29 DE DE8080303433T patent/DE3071409D1/de not_active Expired
- 1980-09-29 AT AT80303433T patent/ATE17856T1/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-18 JP JP1212863A patent/JPH0276897A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4259240A (en) | 1981-03-31 |
| EP0027023B1 (en) | 1986-02-05 |
| DE3071409D1 (en) | 1986-03-20 |
| JPH0276897A (ja) | 1990-03-16 |
| EP0027023A1 (en) | 1981-04-15 |
| ATE17856T1 (de) | 1986-02-15 |
| JPH0210840B2 (ja) | 1990-03-09 |
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| CA1159050A (en) | 1983-12-20 |
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