JPH0372057B2 - - Google Patents
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- JPH0372057B2 JPH0372057B2 JP57500844A JP50084482A JPH0372057B2 JP H0372057 B2 JPH0372057 B2 JP H0372057B2 JP 57500844 A JP57500844 A JP 57500844A JP 50084482 A JP50084482 A JP 50084482A JP H0372057 B2 JPH0372057 B2 JP H0372057B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はアミノ酸の新規なエステル化方法に関
するものである。
するものである。
従来の技術
公知のように、アミノ酸のアミノ基に隣接した
位置にあるカルボキシル基をエステル化する場合
には、隣接アミノ基またはアミノ酸の炭化水素側
鎖上の他の官能基をブロツク(保護)して、カル
ボキシル基の縮合が容易に行なえるようにしてい
る。すなわち、上記炭化水素側鎖は、セリンやγ
−アミノヒドロキシブチル酸の場合にはヒドロオ
キシル基を有し、リジンの場合にはアミノ基を有
し、グルタミン酸やアスパラギン酸の場合にはカ
ルボキシル基を有し、また、アルギニンの場合に
はグアニジニル基を有している。従つて、大抵の
場合、分子の一つの反応性官能基と縮合を行う際
には、ペチプチド合成前に、その他の反応性官能
基をブロツクすることが必要になる。
位置にあるカルボキシル基をエステル化する場合
には、隣接アミノ基またはアミノ酸の炭化水素側
鎖上の他の官能基をブロツク(保護)して、カル
ボキシル基の縮合が容易に行なえるようにしてい
る。すなわち、上記炭化水素側鎖は、セリンやγ
−アミノヒドロキシブチル酸の場合にはヒドロオ
キシル基を有し、リジンの場合にはアミノ基を有
し、グルタミン酸やアスパラギン酸の場合にはカ
ルボキシル基を有し、また、アルギニンの場合に
はグアニジニル基を有している。従つて、大抵の
場合、分子の一つの反応性官能基と縮合を行う際
には、ペチプチド合成前に、その他の反応性官能
基をブロツクすることが必要になる。
しかし、ブロツク法を用いたアルキル化剤によ
るカルボキシル基のエステル化では、カルボキシ
ル基に近接したアミノ基もアルキル化されてしま
つて、エステル化が困難になる場合がある。従つ
て、アミノ基と反応するようなアルキル化剤やア
ラルキル剤は避ける必要がある。また、アミノ基
にプロトンが付加されるとカルボキシル基の活性
が無くなるので、強酸を用いたり、極端に低いPH
値にすることは避ける必要がある。更に、酸性媒
体中でエステル化すると水が生成し、反応が平衡
化してしまう。
るカルボキシル基のエステル化では、カルボキシ
ル基に近接したアミノ基もアルキル化されてしま
つて、エステル化が困難になる場合がある。従つ
て、アミノ基と反応するようなアルキル化剤やア
ラルキル剤は避ける必要がある。また、アミノ基
にプロトンが付加されるとカルボキシル基の活性
が無くなるので、強酸を用いたり、極端に低いPH
値にすることは避ける必要がある。更に、酸性媒
体中でエステル化すると水が生成し、反応が平衡
化してしまう。
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、上記欠点の大部分を解決する
方法を提供することにある。
方法を提供することにある。
本発明の方法では、ほぼ定量的な収率でアミノ
酸のアルキルエステルを生成することができ、し
かも、アミノ酸のアルキルエステルを純粋な形で
容易に回収・単離することができる。また、必要
な場合には、未反応のアミノ酸を反応媒体から不
溶化した形で回収することもできる。さらに、本
発明の方法では水が生成しないので、反応が完全
に進行するという利点がある。
酸のアルキルエステルを生成することができ、し
かも、アミノ酸のアルキルエステルを純粋な形で
容易に回収・単離することができる。また、必要
な場合には、未反応のアミノ酸を反応媒体から不
溶化した形で回収することもできる。さらに、本
発明の方法では水が生成しないので、反応が完全
に進行するという利点がある。
課題を解決するための手段
本発明の提供するアミノ酸をエステル化する方
法は、当モル量の硫酸アルキルの存在下でアルカ
ノールとアミノ酸とを反応させて、酸性のアルキ
ル硫酸付加塩の形でアミノ酸のエステルを単離す
ることを特徴としている。
法は、当モル量の硫酸アルキルの存在下でアルカ
ノールとアミノ酸とを反応させて、酸性のアルキ
ル硫酸付加塩の形でアミノ酸のエステルを単離す
ることを特徴としている。
本発明の好ましい態様では、上記アルキル硫酸
付加塩が遊離の塩基に変換され、必要な場合に
は、さらにの遊離の塩基が酸付加塩に変換され
る。
付加塩が遊離の塩基に変換され、必要な場合に
は、さらにの遊離の塩基が酸付加塩に変換され
る。
本発明の方法は、さらに、以下の特徴によつて
定義することもできる: (1) 上記硫酸アルキルはジ低級アルキル硫酸であ
るのが好ましく、そのアルキル基は溶媒として
使用するアルカノールと同じものであるのが好
ましい。
定義することもできる: (1) 上記硫酸アルキルはジ低級アルキル硫酸であ
るのが好ましく、そのアルキル基は溶媒として
使用するアルカノールと同じものであるのが好
ましい。
(2) 上記アルカノールは低分子量の脂肪族アルカ
ノールであるのが好ましい。
ノールであるのが好ましい。
(3) 上記エステル化反応はアミノ酸とジアルキル
硫酸を当モル量用いて行うのが好ましい。
硫酸を当モル量用いて行うのが好ましい。
(4) 上記エステル化反応はアルカノールの還流温
度で行うのが好ましい。
度で行うのが好ましい。
(5)得られたアミノエステルアルキル硫酸付加塩の
塩基への変換はアルカリ化剤を加えて行うのが
好ましい。
塩基への変換はアルカリ化剤を加えて行うのが
好ましい。
(6) 遊離アミノエステルは、それを予め無水有機
溶剤に溶解し、無機酸または有機酸を添加するこ
とによつて塩に転換することができる。
溶剤に溶解し、無機酸または有機酸を添加するこ
とによつて塩に転換することができる。
本発明の方法によつて得られたアミノ酸エステ
ルは、例えば、オキシトシン、TRHまたはアス
パルテームの合成等のペプチド合成に利用できる
公知の中間体である。
ルは、例えば、オキシトシン、TRHまたはアス
パルテームの合成等のペプチド合成に利用できる
公知の中間体である。
以下、本発明の実施例を説明するが、以下の実
施例は本発明を単に例示するものであつて、本発
明の技術的範囲を何等制限するものではない。
施例は本発明を単に例示するものであつて、本発
明の技術的範囲を何等制限するものではない。
実施例
メチルフエニルアラニネートとその硫酸塩
加熱装置付きのフラスコに165gのL−フエニ
ルアラニン(1モル)と、191ミリリツトルの硫
酸メチルとを入れ、600ミリリツトルのメタノー
ルで希釈する。この混合物を攪拌下に6時間還流
加熱する。フエニルアラニンがそのメチルエステ
ルへ完全に変換されたことは、TLC(シリカゲル
G60Merckのプレート上での薄層クロマトグラム
溶剤:クロロホルム64、メタノール30、水4、蟻
酸2)で確認される。スポツトの発色はニンヒド
リンをスプレーして行う。
ルアラニン(1モル)と、191ミリリツトルの硫
酸メチルとを入れ、600ミリリツトルのメタノー
ルで希釈する。この混合物を攪拌下に6時間還流
加熱する。フエニルアラニンがそのメチルエステ
ルへ完全に変換されたことは、TLC(シリカゲル
G60Merckのプレート上での薄層クロマトグラム
溶剤:クロロホルム64、メタノール30、水4、蟻
酸2)で確認される。スポツトの発色はニンヒド
リンをスプレーして行う。
反応混合物を減圧下で濃縮すると、499gのメ
チルフエニルアラニネートの硫酸メチル付加塩が
回収される。この塩を0゜で213ミリリツトルの5N
カセイソーダで中和し、遊離した塩基をトリ−ク
ロロエタンで3回抽出する。トリ−クロロエタン
抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真
空蒸溜すると、192gの油状の粗L−フエニルア
ラニンメチルエステルが得られる。この粗生成物
は0℃で1週間保存することができる。この油状
粗生成物をアセトン中に溶解し、冷却しながら、
アセトン中に15%硫酸溶液をゆつくりと加える
と、ピンク色の透明な溶液が得られ、これはすぐ
に濁つて結晶化する。この方法で、上記粗生成物
を硫酸付加塩の形で結晶化させることができる。
チルフエニルアラニネートの硫酸メチル付加塩が
回収される。この塩を0゜で213ミリリツトルの5N
カセイソーダで中和し、遊離した塩基をトリ−ク
ロロエタンで3回抽出する。トリ−クロロエタン
抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真
空蒸溜すると、192gの油状の粗L−フエニルア
ラニンメチルエステルが得られる。この粗生成物
は0℃で1週間保存することができる。この油状
粗生成物をアセトン中に溶解し、冷却しながら、
アセトン中に15%硫酸溶液をゆつくりと加える
と、ピンク色の透明な溶液が得られ、これはすぐ
に濁つて結晶化する。この方法で、上記粗生成物
を硫酸付加塩の形で結晶化させることができる。
結晶をロ過分離し、アセトンで洗い、減圧下ま
たは40℃の通風オーブンで乾燥すると、191.92g
のメチルフエニルアラニネートの硫酸塩(白色の
結晶)が回収される。
たは40℃の通風オーブンで乾燥すると、191.92g
のメチルフエニルアラニネートの硫酸塩(白色の
結晶)が回収される。
実施例
エチル−L−バリネートの合成
3ツ首フラスコ中に112gのL−バリンと、
154gの硫酸エチルとを入れ、450ミリリツトルの
エタノールで希釈する。この混合物を攪拌下に還
流温度に加熱する。ついで、溶液を室温まで冷却
し、半分の容量に濃縮する。結晶化は室温でスク
ラツチすることによつて開始する。結晶混合物を
冷所に1夜だけ保存する。結晶をロ過分離し、低
温のエタノールで洗い、乾燥する。276gのエチ
ル−L−バリネートの硫酸エチル付加塩が得られ
る。
154gの硫酸エチルとを入れ、450ミリリツトルの
エタノールで希釈する。この混合物を攪拌下に還
流温度に加熱する。ついで、溶液を室温まで冷却
し、半分の容量に濃縮する。結晶化は室温でスク
ラツチすることによつて開始する。結晶混合物を
冷所に1夜だけ保存する。結晶をロ過分離し、低
温のエタノールで洗い、乾燥する。276gのエチ
ル−L−バリネートの硫酸エチル付加塩が得られ
る。
実施例
メチル−L−リシネートの合成
750ミリリツトルのメタノール中に147gのL−
リジンを懸濁し、これに191ミリリツトルの硫酸
メチルを少しずつ加える。添加が完了したら、混
合物を4時間還流加熱し、次いで、雰囲気温度に
なるまで放置する。溶媒を減圧蒸発除去し、
404gの乾燥残渣を回収する。これはゆつくりと
結晶化する。冷蔵庫で1夜保持後、結晶をロ過分
離し、メタノールで洗い、通風オーブンで乾燥さ
せる。398.5gのメチル−L−リシネートのメチル
硫酸付加塩が得られる。
リジンを懸濁し、これに191ミリリツトルの硫酸
メチルを少しずつ加える。添加が完了したら、混
合物を4時間還流加熱し、次いで、雰囲気温度に
なるまで放置する。溶媒を減圧蒸発除去し、
404gの乾燥残渣を回収する。これはゆつくりと
結晶化する。冷蔵庫で1夜保持後、結晶をロ過分
離し、メタノールで洗い、通風オーブンで乾燥さ
せる。398.5gのメチル−L−リシネートのメチル
硫酸付加塩が得られる。
実施例
第3−ブチルトリプトフアネートの合成
204gのトリプトフアンと、210gの第3ブチル
サルフエートとを混合し、予め50゜に加熱した450
ミリリツトルの第3ブタノールで希釈する。
サルフエートとを混合し、予め50゜に加熱した450
ミリリツトルの第3ブタノールで希釈する。
均質化後、混合物を6時間80℃に加熱し、雰囲
気温度まで冷却する。過剰な溶媒を減圧蒸溜して
除去する。残つた乾燥残渣を加熱した最少量のジ
オキサンで取り出し、冷却して結晶化させる。数
時間後に、第3ブチルトリプトフアネートの第3
ブチル硫酸付加塩をロ過分離する。結晶を分離
し、乾燥し、減圧下で定重量になるまで乾燥す
る。更に、300ミリリツトルの塩化メチレン中に
溶解し、カセイソーダ水溶液で向流抽出する。有
機相をデカンテーシヨンし、中和するまで水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロ過し、次い
で、蒸発乾燥する。結晶残渣をイソプロピルエー
テルで取り出し、得られた溶液を同量のシクロヘ
キサンで希釈する。第3ブチルトリプトフアネー
トがゆつくりと結晶する。結晶をロ過分離し、乾
燥後、シクロヘキサンで洗い、更に、乾燥する。
気温度まで冷却する。過剰な溶媒を減圧蒸溜して
除去する。残つた乾燥残渣を加熱した最少量のジ
オキサンで取り出し、冷却して結晶化させる。数
時間後に、第3ブチルトリプトフアネートの第3
ブチル硫酸付加塩をロ過分離する。結晶を分離
し、乾燥し、減圧下で定重量になるまで乾燥す
る。更に、300ミリリツトルの塩化メチレン中に
溶解し、カセイソーダ水溶液で向流抽出する。有
機相をデカンテーシヨンし、中和するまで水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロ過し、次い
で、蒸発乾燥する。結晶残渣をイソプロピルエー
テルで取り出し、得られた溶液を同量のシクロヘ
キサンで希釈する。第3ブチルトリプトフアネー
トがゆつくりと結晶する。結晶をロ過分離し、乾
燥後、シクロヘキサンで洗い、更に、乾燥する。
得られた残渣は291gの実質的に純粋な第3ブ
チルトリプトフアネートであつた。
チルトリプトフアネートであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 アミノ酸を等モル量の硫酸アルキルの存在下
でアルカノールと反応させて、上記アミノ酸と上
記アルカノールとのアミノ酸エステルをアルキル
硫酸付加塩の形で単離することを特徴とするアミ
ノ酸のエステル化方法。 2 アミノ酸を等モル量の硫酸アルキルの存在下
でアルカノールと反応させて、上記アミノ酸と上
記アルカノールとのアミノ酸エステルをアルキル
硫酸付加塩の形で単離し、単離したアミノ酸エス
テルのアルキル硫酸付加塩をさらにアルカリ処理
して、アミノ酸エステルの遊離塩基に変換するこ
とを特徴とする方法。 3 アミノ酸を等モル量の硫酸アルキルの存在下
でアルカノールと反応させて、上記アミノ酸と上
記アルカノールとのアミノ酸エステルをアルキル
硫酸付加塩の形で単離し、単離したアミノ酸エス
テルのアルキル硫酸付加塩をさらにアルカリ処理
して、アミノ酸エステルの遊離塩基に変換し、こ
のアミノ酸エステルの遊離塩基を無水溶媒中で無
機酸または有機酸によつて酸付加塩に変換する方
法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR81.04816 | 1981-03-11 | ||
FR8104816A FR2501677A1 (fr) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Nouveau procede d'esterification d'amino-acides |
PCT/FR1982/000043 WO1982003074A1 (en) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | New process for the esterification of amino acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58500442A JPS58500442A (ja) | 1983-03-24 |
JPH0372057B2 true JPH0372057B2 (ja) | 1991-11-15 |
Family
ID=9256088
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57500844A Granted JPS58500442A (ja) | 1981-03-11 | 1982-03-11 | 新規なアミノ酸のエステル化方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0074968A1 (ja) |
JP (1) | JPS58500442A (ja) |
FR (1) | FR2501677A1 (ja) |
WO (1) | WO1982003074A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL1005901C2 (nl) * | 1997-04-25 | 1998-10-27 | Dsm Nv | Werkwijze voor de verestering van aminozuren en peptiden. |
DE102004008042A1 (de) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Goldschmidt Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Aminosäureestern und deren Säure-Additions-Salzen |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2615042A (en) * | 1951-01-27 | 1952-10-21 | Eastman Kodak Co | Process for preparing gallic esters |
JPS549240A (en) * | 1977-06-23 | 1979-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | New derivative of phenylglycolic acid, its preparation and analgesic and antiinflammatory agent contining it as effective component |
-
1981
- 1981-03-11 FR FR8104816A patent/FR2501677A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-03-11 WO PCT/FR1982/000043 patent/WO1982003074A1/en not_active Application Discontinuation
- 1982-03-11 JP JP57500844A patent/JPS58500442A/ja active Granted
- 1982-03-11 EP EP19820900808 patent/EP0074968A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0074968A1 (fr) | 1983-03-30 |
FR2501677A1 (fr) | 1982-09-17 |
JPS58500442A (ja) | 1983-03-24 |
FR2501677B1 (ja) | 1983-06-17 |
WO1982003074A1 (en) | 1982-09-16 |
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