JPH0366364A - 生体内に用いる再充填可能なグルコースセンサ - Google Patents
生体内に用いる再充填可能なグルコースセンサInfo
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- JPH0366364A JPH0366364A JP2189631A JP18963190A JPH0366364A JP H0366364 A JPH0366364 A JP H0366364A JP 2189631 A JP2189631 A JP 2189631A JP 18963190 A JP18963190 A JP 18963190A JP H0366364 A JPH0366364 A JP H0366364A
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Classifications
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/001—Enzyme electrodes
- C12Q1/005—Enzyme electrodes involving specific analytes or enzymes
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- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/817—Enzyme or microbe electrode
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は再充填可能で埋め込み可能なグルコースセンサ
に間し、非常に細かいグラファイト粒子などのバルクの
粉末上に固定化されたグルコースオキシダーゼなどの酵
素を用いて、消耗したときにはこれを埋め込まれたセン
サから排出し、新しい酵素を持った粒子で置き替えるこ
とができるようにすることにより、埋め込まれたセンサ
の寿命を延ばした再充填可能で埋め込み可能なグルコー
スセンサに間するものである。
に間し、非常に細かいグラファイト粒子などのバルクの
粉末上に固定化されたグルコースオキシダーゼなどの酵
素を用いて、消耗したときにはこれを埋め込まれたセン
サから排出し、新しい酵素を持った粒子で置き替えるこ
とができるようにすることにより、埋め込まれたセンサ
の寿命を延ばした再充填可能で埋め込み可能なグルコー
スセンサに間するものである。
［従来技術〕
酵素を用いるタイプのグルコースセンサはよく知られて
いる。これらのうちの多くのものは、いわゆる“酵素電
極” を特色としている。酵素電極は、グルコースオキ
シダーゼのような固定化酵素によって構成される。グル
コースオキシダーゼはグルコースと酸素が問ねる化学反
応の触媒である。
いる。これらのうちの多くのものは、いわゆる“酵素電
極” を特色としている。酵素電極は、グルコースオキ
シダーゼのような固定化酵素によって構成される。グル
コースオキシダーゼはグルコースと酸素が問ねる化学反
応の触媒である。
この反応は、グルコースをグルコン酸に変換する触媒反
応で、同時に酸素の消費を伴う。その結果おこる酸素の
減少は、電流を検出する酸素電極で測定できる。
応で、同時に酸素の消費を伴う。その結果おこる酸素の
減少は、電流を検出する酸素電極で測定できる。
いろいろなグルコースセンサが、以下の合衆国特許に記
載されている２合衆国特許Ｎｏ、 ４，７０３，７５６
では、カテーテル（ｃａｔｈｅｔｅｒ）の内部にはめこ
まれた第１および第２の縦に並んだセンサを利用してい
る。一方のセンサは対照用であり、もう一方のセンサは
グルコースオキシダーゼと接触するようになっている。
載されている２合衆国特許Ｎｏ、 ４，７０３，７５６
では、カテーテル（ｃａｔｈｅｔｅｒ）の内部にはめこ
まれた第１および第２の縦に並んだセンサを利用してい
る。一方のセンサは対照用であり、もう一方のセンサは
グルコースオキシダーゼと接触するようになっている。
それによって、２つのセンサの間の酸素含有率の差を表
す電気シグナルが作られる。
す電気シグナルが作られる。
合衆国特許Ｎｏ、 ４，２４０，４３８では、疎水性の
膜を使用し、その膜のうえにグルコースオキシダーゼを
固定化し、これが血液中に含まれるグルコースによる酸
素の消費の速度を検知する。合衆国特許Ｎｏ。
膜を使用し、その膜のうえにグルコースオキシダーゼを
固定化し、これが血液中に含まれるグルコースによる酸
素の消費の速度を検知する。合衆国特許Ｎｏ。
４．６５５，８８０では、並列につながれた電極を用い
て、実際に測定する計数電極（ｃｏｕｎｔｅｒ ｅｌｅ
ｃｔｒｏｄｅ）の電子流を対照となる電極の電流と比較
することによってグルコース濃度を測定している。合衆
国特許Ｎｏ、 ３．９７９，２７４では、薄層で覆った
酵素電極で特殊なフィルタ特性を持ったものを用いるこ
とにより、補正あるいは対照電極の必要性をなくしてい
る。
て、実際に測定する計数電極（ｃｏｕｎｔｅｒ ｅｌｅ
ｃｔｒｏｄｅ）の電子流を対照となる電極の電流と比較
することによってグルコース濃度を測定している。合衆
国特許Ｎｏ、 ３．９７９，２７４では、薄層で覆った
酵素電極で特殊なフィルタ特性を持ったものを用いるこ
とにより、補正あるいは対照電極の必要性をなくしてい
る。
会衆・国特許Ｎｏ、 ４，２２４，１２５では、酸化還
元酵素と酸化還元共重合体を用いた酵素電極を用いてい
る。
元酵素と酸化還元共重合体を用いた酵素電極を用いてい
る。
この酸化還元共重合体は、集電極または半透膜上に固定
化された状態で維持される、酵素反応における電子の仲
介物として機能する。合衆国特許Ｎ。
化された状態で維持される、酵素反応における電子の仲
介物として機能する。合衆国特許Ｎ。
、 ４，３７８，６８９においては、補酵素が直接集電
極上に固定されている（そのため膜は不要になっている
）ことによって、酵素の基質に対する活性が直接測定で
きる０会衆国特許Ｎｏ、 ４，４１８，１４８では、連
続した多層の膜構造を採用することにより、酵素をより
均一に分布させている。
極上に固定されている（そのため膜は不要になっている
）ことによって、酵素の基質に対する活性が直接測定で
きる０会衆国特許Ｎｏ、 ４，４１８，１４８では、連
続した多層の膜構造を採用することにより、酵素をより
均一に分布させている。
現在のところ、消耗した酵素材料が皮膚を通り抜けて交
換できる、生体内での使用に特に利点をもつくすなわち
埋め込み可能な）酵素タイプのグルコースセンサは存在
しない。
換できる、生体内での使用に特に利点をもつくすなわち
埋め込み可能な）酵素タイプのグルコースセンサは存在
しない。
［発明が解決しようとしている課題］
本発明は、酵素材料が体液の成分との反応によって分解
されるグルコースセンサのような埋め込み可能な電気化
学センサの改良である。改良点は分解された酵素材料を
センサが埋め込まれたままで定量的に新しい酵素材料と
取り替えることができることである。この改良によって
、センサを埋め込んで使用できる寿命を延ばした。
されるグルコースセンサのような埋め込み可能な電気化
学センサの改良である。改良点は分解された酵素材料を
センサが埋め込まれたままで定量的に新しい酵素材料と
取り替えることができることである。この改良によって
、センサを埋め込んで使用できる寿命を延ばした。
［！！題を解決するための手段］
本発明の実施例のひとつに従えば、一つ一つに酵素材料
を固定化した微細粒子のバルクの粉末を用意する。この
バルクの粉末は、生理的食塩水のような液体の懸濁物と
して保持される。そうすることにより、皮膚を通り抜け
て埋め込まれたセンサに注入したり、埋め込まれたセン
サから排出したりできる。このセンサにはハウジングが
あり、その中が外槽である。外槽は測定端（ｗｏｒｋｉ
ｎｇ ｅｎｄ〉のところで親水性の外膜で区切られてい
る。この親水性の外膜は体液が陰極および対照電極と相
互作用できるようにしている。外槽の内部には内槽があ
り、疎水性の内膜によって区切られている。
を固定化した微細粒子のバルクの粉末を用意する。この
バルクの粉末は、生理的食塩水のような液体の懸濁物と
して保持される。そうすることにより、皮膚を通り抜け
て埋め込まれたセンサに注入したり、埋め込まれたセン
サから排出したりできる。このセンサにはハウジングが
あり、その中が外槽である。外槽は測定端（ｗｏｒｋｉ
ｎｇ ｅｎｄ〉のところで親水性の外膜で区切られてい
る。この親水性の外膜は体液が陰極および対照電極と相
互作用できるようにしている。外槽の内部には内槽があ
り、疎水性の内膜によって区切られている。
内槽の中には白金の陽極があって、内膜に隣接している
。内膜はグルコースのような分子は透過するが、大きな
分子や水や体液は透過しない、内槽の内部には、バルク
の粉末の粒子上に固定化されたグルコースオキシダーゼ
のような酵素材料がはいっている。グルコースオキシダ
ーゼは、はいってくるグルコースと反応して酸素を消費
する。この酸素の消費を陽極が検知してグルコースの量
を測定する。
。内膜はグルコースのような分子は透過するが、大きな
分子や水や体液は透過しない、内槽の内部には、バルク
の粉末の粒子上に固定化されたグルコースオキシダーゼ
のような酵素材料がはいっている。グルコースオキシダ
ーゼは、はいってくるグルコースと反応して酸素を消費
する。この酸素の消費を陽極が検知してグルコースの量
を測定する。
また、本発明のもうひとつの実施例に従えば、酵素材料
の安定性はさらに改良することができる。
の安定性はさらに改良することができる。
そのために、センサの内部にもうひとつ中央槽を作り、
その中に補充可能なカタラーゼの酵素材料を入れておく
。カタラーゼ酵素材料は懸濁液として保持されるバルク
の粉末の微粒子上に固定化しておく。この方タラーゼ材
料は、グルコースのグルコースオキシダーゼとの反応で
生じる過酸化水素を除去して分解する。内槽と中央槽は
それぞれ再充填用および排出用のチューブをもっていて
、それぞれ埋め込み式の注入用貯蔵器、排出用貯蔵器と
液体状態で連結している。新しいあるいは消耗したグル
コースオキシダーゼとカタラーゼ酵素材料を、Ｐ７！濁
液中のバルクの粉末でこれらのチューブが運ぶ。陽極、
陰極、対照電極は、それぞれ皮膚を通り抜けて、身体の
外にあるシグナルのプロセシングおよびモニタリングを
行う電気回路とミス的あるいは電磁素的に連結している
。
その中に補充可能なカタラーゼの酵素材料を入れておく
。カタラーゼ酵素材料は懸濁液として保持されるバルク
の粉末の微粒子上に固定化しておく。この方タラーゼ材
料は、グルコースのグルコースオキシダーゼとの反応で
生じる過酸化水素を除去して分解する。内槽と中央槽は
それぞれ再充填用および排出用のチューブをもっていて
、それぞれ埋め込み式の注入用貯蔵器、排出用貯蔵器と
液体状態で連結している。新しいあるいは消耗したグル
コースオキシダーゼとカタラーゼ酵素材料を、Ｐ７！濁
液中のバルクの粉末でこれらのチューブが運ぶ。陽極、
陰極、対照電極は、それぞれ皮膚を通り抜けて、身体の
外にあるシグナルのプロセシングおよびモニタリングを
行う電気回路とミス的あるいは電磁素的に連結している
。
［実施例］
第１図に示した本発明の実施例に従えば、グルコースセ
ンサ１０は、本発明の根本方針に従って一般的には円筒
形のハウジング１１をもつ。このハウジング１１は、体
液や組織と有害な反応を起こさない任意の適切な不活性
な材料でできている。
ンサ１０は、本発明の根本方針に従って一般的には円筒
形のハウジング１１をもつ。このハウジング１１は、体
液や組織と有害な反応を起こさない任意の適切な不活性
な材料でできている。
ハウジング１１の中には、−船釣には円筒形で同様に不
活性な材料でできている内部ハウジング１３があり、や
はり不活性な材料でできている環状部分１６によって、
ハウジング１１とは空間をあけて離れた位置関係で支持
されている。外膜１７は、任意の適切なよく知られた親
水性の材料でできており、ハウジング１１の一端に張ら
れている。
活性な材料でできている内部ハウジング１３があり、や
はり不活性な材料でできている環状部分１６によって、
ハウジング１１とは空間をあけて離れた位置関係で支持
されている。外膜１７は、任意の適切なよく知られた親
水性の材料でできており、ハウジング１１の一端に張ら
れている。
この端のことを以後、センサ１０の測定端（ｗｏｒｋｉ
ｎｇ ｅｎｄ）１９と呼ぶ。
ｎｇ ｅｎｄ）１９と呼ぶ。
内膜２１は、任意の適切なよく知られた疎水性の材料で
できており、内部ハウジング１３の測定端を覆っている
。内ｌＩ２１は外膜１７の内側にある。そのため、空間
をおいて離れたハウジング１１と１３、およびそれらに
対応するｌ［１７と２１によって、外側の環状の反応槽
２３およびそれらと同心円状の内側の反応槽２５が決ま
る。内槽２６は、測定１１１１１７においては膜１７と
２１の両方によって、また反対側の端においては流体の
漏れない横断壁２６によって効果的に囲われていて、そ
れらが内槽２５の境界となっている。
できており、内部ハウジング１３の測定端を覆っている
。内ｌＩ２１は外膜１７の内側にある。そのため、空間
をおいて離れたハウジング１１と１３、およびそれらに
対応するｌ［１７と２１によって、外側の環状の反応槽
２３およびそれらと同心円状の内側の反応槽２５が決ま
る。内槽２６は、測定１１１１１７においては膜１７と
２１の両方によって、また反対側の端においては流体の
漏れない横断壁２６によって効果的に囲われていて、そ
れらが内槽２５の境界となっている。
同様に、本発明の実施例に従えば、内部ハウジング１３
の内部にあって、環状のスペーサー２９によってそれと
空間を隔てて離れた位ａ関係に保持された中央ハウジン
グ２７を設けることも可能である。スペーサー２９は、
不活性材料でできたスポークのある環の形をとっており
、その形状のゆえに酵素材料が反応槽２６の中で容易に
縦方向に動いてそこを上下に通り抜けることができる。
の内部にあって、環状のスペーサー２９によってそれと
空間を隔てて離れた位ａ関係に保持された中央ハウジン
グ２７を設けることも可能である。スペーサー２９は、
不活性材料でできたスポークのある環の形をとっており
、その形状のゆえに酵素材料が反応槽２６の中で容易に
縦方向に動いてそこを上下に通り抜けることができる。
中央ハウジング２７には、センサの測定端１９のところ
に疎水性膜３１があって、膜２１とは空間をおいて離れ
ている。また、反対側の端には横断壁３２がある。ハウ
ジング２７、壁３２、および膜３１が中央槽３３を決め
ている。
に疎水性膜３１があって、膜２１とは空間をおいて離れ
ている。また、反対側の端には横断壁３２がある。ハウ
ジング２７、壁３２、および膜３１が中央槽３３を決め
ている。
センサ１００反対側の端を以後便宜的に供給端（ｆｅｅ
ｄ ｅｎｄ）３５と呼ぶ、ここには、体液と反応しない
任意の適当なよく知られた材料でできた液もれしないシ
ール３７がある。シール３７は、外槽２３の閉じられた
他端になっていて、どうしても必要ならば横断壁２６お
よび３２のかわりに用いて、内槽２５および中央槽３３
の閉じられた端ヒすることもできる。
ｄ ｅｎｄ）３５と呼ぶ、ここには、体液と反応しない
任意の適当なよく知られた材料でできた液もれしないシ
ール３７がある。シール３７は、外槽２３の閉じられた
他端になっていて、どうしても必要ならば横断壁２６お
よび３２のかわりに用いて、内槽２５および中央槽３３
の閉じられた端ヒすることもできる。
絶縁された電気伝導性のリード線３９は、液漏れが起こ
らないようにシール３７を通り抜け、スペーサ一部分１
６を通り抜けて延びており、反応槽２３の内部に達する
。対照電極４１は銀および塩化銀でできており、反応槽
２３の内部でリード線３９と電気的に繋がっている。対
照電極４１は、外膜１７のすぐ隣にあってもよいし、外
膜１７に物理的にぴったりと接触していてもよい。
らないようにシール３７を通り抜け、スペーサ一部分１
６を通り抜けて延びており、反応槽２３の内部に達する
。対照電極４１は銀および塩化銀でできており、反応槽
２３の内部でリード線３９と電気的に繋がっている。対
照電極４１は、外膜１７のすぐ隣にあってもよいし、外
膜１７に物理的にぴったりと接触していてもよい。
もうひとつの絶縁された電気伝導性のリード線４３は、
液漏れが起こらないようにシール３７を通り抜け、スペ
ーサ一部分１５を通り抜けて、環状の外槽２３の内部の
陰電極あるいは計数電極（Ｃｏｕｎｔｅｒ ｅｌｅｃｔ
ｒｏｄｅ）４５のところまで延びている。
液漏れが起こらないようにシール３７を通り抜け、スペ
ーサ一部分１５を通り抜けて、環状の外槽２３の内部の
陰電極あるいは計数電極（Ｃｏｕｎｔｅｒ ｅｌｅｃｔ
ｒｏｄｅ）４５のところまで延びている。
計数電極４５は、任意の適切な貴金属でできており、外
膜１７のすぐ隣あるいは外膜１７に物理的にぴったりと
接触した位置に反応表面積を広くとるために、螺旋状ま
たは網状または他の適切な形状をとっている。
膜１７のすぐ隣あるいは外膜１７に物理的にぴったりと
接触した位置に反応表面積を広くとるために、螺旋状ま
たは網状または他の適切な形状をとっている。
第３の絶縁された電気リード線４７は、シール３７を通
り抜は内槽２５の内部で終わっており、そこには螺旋状
の白金部の陽極あるいは測定電極（ｗｏｒｋｉｎｇ ｅ
ｌｅｃｔｒｏｄｅ）４９がある。測定電極４９は、内膜
２１のすぐ隣にあるか、または内膜２１とぴったりと物
理的に接触している。
り抜は内槽２５の内部で終わっており、そこには螺旋状
の白金部の陽極あるいは測定電極（ｗｏｒｋｉｎｇ ｅ
ｌｅｃｔｒｏｄｅ）４９がある。測定電極４９は、内膜
２１のすぐ隣にあるか、または内膜２１とぴったりと物
理的に接触している。
親水性の外膜１７は、任意の適切なよく知られた材料で
できていて、体液がそこを通って反応槽２３にはいるこ
とができるようになっている。外１［１７は、大きなタ
ンパク質や他の大きな分子、微粒子状のものが反応槽２
３にはいるのを防いでいる。疎水性の内膜２１は、分子
の拡散によって機能する任意の適当なよく知られた材料
でできた膜で、体液中に存在する限られた量のグルコー
スを含めた小さな分子だけがこの膜を通って反応槽２５
にはいることができる。水、大きな分子、および大量の
グルコースは膜２１によって排除される。
できていて、体液がそこを通って反応槽２３にはいるこ
とができるようになっている。外１［１７は、大きなタ
ンパク質や他の大きな分子、微粒子状のものが反応槽２
３にはいるのを防いでいる。疎水性の内膜２１は、分子
の拡散によって機能する任意の適当なよく知られた材料
でできた膜で、体液中に存在する限られた量のグルコー
スを含めた小さな分子だけがこの膜を通って反応槽２５
にはいることができる。水、大きな分子、および大量の
グルコースは膜２１によって排除される。
内槽２５は、グルコースオキシダーゼのような酵素材料
がバルクの粉末材料に固定化されて結合した、すなわち
固定されたものが充填されている。
がバルクの粉末材料に固定化されて結合した、すなわち
固定されたものが充填されている。
この粉末材料は、電気伝導性であることが望ましく、細
かいグラファイトの微粒子からなっていればよい。この
粉末材料は数字の５１で示されている。あるいは、材料
５１は、ナイロン、ポリエチレン、ポリスチレンや電気
伝導性のあるポリマーからできていてもよい、酵素の応
答あるいは反応時間は、酵素が微粒子上に乗っていると
き、特にグラファイトのような電気伝導性の微粒子上に
乗っているときのほうがいくらか短いのでこれが利点で
ある。この反応時間は、酵素が従来の技術；こ従ってプ
ローブ（ｐｒｏｂｅ）や棒（ｒｏｄ）や膜に固定された
場合においてはより長くなる。これは、微粒子が動くと
いうこと、サイズが小さいためによく接触すること、お
よび微粒子が電気伝導性であることによっている。
かいグラファイトの微粒子からなっていればよい。この
粉末材料は数字の５１で示されている。あるいは、材料
５１は、ナイロン、ポリエチレン、ポリスチレンや電気
伝導性のあるポリマーからできていてもよい、酵素の応
答あるいは反応時間は、酵素が微粒子上に乗っていると
き、特にグラファイトのような電気伝導性の微粒子上に
乗っているときのほうがいくらか短いのでこれが利点で
ある。この反応時間は、酵素が従来の技術；こ従ってプ
ローブ（ｐｒｏｂｅ）や棒（ｒｏｄ）や膜に固定された
場合においてはより長くなる。これは、微粒子が動くと
いうこと、サイズが小さいためによく接触すること、お
よび微粒子が電気伝導性であることによっている。
中央槽は一般的には数字の５３で示されたカタラーゼ酵
素材料で満たされている。このカタラーゼ酵素材料も、
グルコースオキシダーゼの場合と同様に、グラファイト
の非常に細かい微粒子に固定化され結合している。すな
わち、固定されている。
素材料で満たされている。このカタラーゼ酵素材料も、
グルコースオキシダーゼの場合と同様に、グラファイト
の非常に細かい微粒子に固定化され結合している。すな
わち、固定されている。
反応槽２５に用いるグルコースオキシダーゼ酵素材料５
１は、次の例１に沿って調製することができる。
１は、次の例１に沿って調製することができる。
例１：
（ａ ） ４２．５ｍｇのウシ血清アルブミンと０．１
９ａ＋Ｉの２゜５ｚグルタルアルデヒドに、’ ｌｏｍ
ｇのグルコースオキシダーゼを加えて、架橋された酵素
をつくる。
９ａ＋Ｉの２゜５ｚグルタルアルデヒドに、’ ｌｏｍ
ｇのグルコースオキシダーゼを加えて、架橋された酵素
をつくる。
（ｂ）修飾されたグラファイト上にグルコースオキシダ
ーゼを共有結合で結合させたもの、すなわち微粒子に固
定化されたグルコースオキシダーゼを作るためには、 （１） ２ｇの直径約４４ミクロンまたはそれ以下のサ
イズの細かいグラフアイＩ・粉末を、５ｍｌの０ 、１
Ｍ酢酸バッフアル）１４．５内の、０．１５Ｍの１−
シクロへキシル−３−（２）モルホリノエチルカルボジ
イミドメト−ｐ−＋−ルエンスルホネートに加え摂氏２
０度で２時間おき、（２）蒸溜水で徹底的に洗い、０．
１Ｍ酢酸バッファｐ）１４．５内の、ＩＯＢ／ｍ！グル
コースオキシダーゼを２ｍｌ加え、４度Ｃに３時間おき
、さらに、（３）蒸溜水で洗い、室温の空気で乾燥させ
る。
ーゼを共有結合で結合させたもの、すなわち微粒子に固
定化されたグルコースオキシダーゼを作るためには、 （１） ２ｇの直径約４４ミクロンまたはそれ以下のサ
イズの細かいグラフアイＩ・粉末を、５ｍｌの０ 、１
Ｍ酢酸バッフアル）１４．５内の、０．１５Ｍの１−
シクロへキシル−３−（２）モルホリノエチルカルボジ
イミドメト−ｐ−＋−ルエンスルホネートに加え摂氏２
０度で２時間おき、（２）蒸溜水で徹底的に洗い、０．
１Ｍ酢酸バッファｐ）１４．５内の、ＩＯＢ／ｍ！グル
コースオキシダーゼを２ｍｌ加え、４度Ｃに３時間おき
、さらに、（３）蒸溜水で洗い、室温の空気で乾燥させ
る。
乾燥した粉末は冷蔵庫に保存する。
（Ｃ）上記（ｂ）に従って作った固定化グルコースオキ
シダーゼ１２０ｍｇを、上記（ａ）に従って作った架橋
された酵素に加える。
シダーゼ１２０ｍｇを、上記（ａ）に従って作った架橋
された酵素に加える。
反応槽３３に用いるカタラーゼ５３は次のように作る。
（ｄ ） １．８＋＋＋Ｈのカタラーゼを４２．５ｏ＋
ｇのウシ血清アルブミンと０．１９ｍｔの２．５ｘグル
タルアルデヒドに加える。
ｇのウシ血清アルブミンと０．１９ｍｔの２．５ｘグル
タルアルデヒドに加える。
（ｅ）グルコースオキシダーゼについて上記（ｂ）に記
載したのと同様にカタラーゼを固定化した細かいグラフ
ァイト粉末１２０ｍｇを加える。
載したのと同様にカタラーゼを固定化した細かいグラフ
ァイト粉末１２０ｍｇを加える。
注入あるいは充填チューブ５５も液漏れのないようにシ
ール３７を通り抜けていて、内槽２５にグルコースオキ
シダーゼのような酵素材料の新しいものを導入するのに
用いられる。チューブ５５は内槽２５の内部の内膜２１
に近いところにある開口部５７で終わっている。消耗し
た酵素材料を槽２５から押し出すｋめの排出あるいは廃
棄チューブ＜ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｏｒ ｅｘｈａｕｓ
ｔ ｔｕｂｅ）５９は、センサの供給端３５の近くに開
口部６１を持っている。
ール３７を通り抜けていて、内槽２５にグルコースオキ
シダーゼのような酵素材料の新しいものを導入するのに
用いられる。チューブ５５は内槽２５の内部の内膜２１
に近いところにある開口部５７で終わっている。消耗し
た酵素材料を槽２５から押し出すｋめの排出あるいは廃
棄チューブ＜ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｏｒ ｅｘｈａｕｓ
ｔ ｔｕｂｅ）５９は、センサの供給端３５の近くに開
口部６１を持っている。
カタラーゼ酵素充填チューブ６３は、液漏れのないよう
にシール３７を通り抜けて中央槽３３に達しており、膜
３１の近くに間ロ部６５をもっている。カタラーゼの排
出あるいは廃棄チューブ６７も液漏れのないようにシー
ル３７を通り抜けて中央槽３３に達しており、センサの
供給端３５の近くに開口部６９をもつ。従ってこの間口
部は膜３１から比較的離れている。従来技術でよく知ら
れているように、カタラーゼ酵素は内槽２５内て起こる
グルコースの酸化によって生じる過酸化水素を分解する
ために用いられる。これによってグルコースオキシダー
ゼの使用可能な寿命が延びる。
にシール３７を通り抜けて中央槽３３に達しており、膜
３１の近くに間ロ部６５をもっている。カタラーゼの排
出あるいは廃棄チューブ６７も液漏れのないようにシー
ル３７を通り抜けて中央槽３３に達しており、センサの
供給端３５の近くに開口部６９をもつ。従ってこの間口
部は膜３１から比較的離れている。従来技術でよく知ら
れているように、カタラーゼ酵素は内槽２５内て起こる
グルコースの酸化によって生じる過酸化水素を分解する
ために用いられる。これによってグルコースオキシダー
ゼの使用可能な寿命が延びる。
第２図を参照すると、リード線３９．４３．４７は、そ
れぞれの電極、対照電極４１、計数電極あるいは陰極４
５、測定電極あるいは陽極４９に対応しており、定電圧
増幅器（ｐｏｔｅｎｔｉｏｓｔａｔ ａｍｐｉｆｉｅｒ
）６７に入力として繋がっている。酵素を用いたグルコ
ースセンサのｋめのそのような増幅器および増幅器への
連結については、前述の合衆国特許４，７０３，７５６
のような従来技術においてよく知られているので、ここ
では詳しくは述べない。測定電極あるいは陽極４９は、
接触しているセンサによって触媒される化学的過程に比
例する大きさの電流を出力する。特に、ここで関係する
化学的過程とは、従来技術において非常によく知られた
ものであり、内槽２５内における酵素材料とグルコース
との反応によって起こるグルコースの酸化による酸素の
減少と過酸化水素の生成己こよって特徴づけられる。
れぞれの電極、対照電極４１、計数電極あるいは陰極４
５、測定電極あるいは陽極４９に対応しており、定電圧
増幅器（ｐｏｔｅｎｔｉｏｓｔａｔ ａｍｐｉｆｉｅｒ
）６７に入力として繋がっている。酵素を用いたグルコ
ースセンサのｋめのそのような増幅器および増幅器への
連結については、前述の合衆国特許４，７０３，７５６
のような従来技術においてよく知られているので、ここ
では詳しくは述べない。測定電極あるいは陽極４９は、
接触しているセンサによって触媒される化学的過程に比
例する大きさの電流を出力する。特に、ここで関係する
化学的過程とは、従来技術において非常によく知られた
ものであり、内槽２５内における酵素材料とグルコース
との反応によって起こるグルコースの酸化による酸素の
減少と過酸化水素の生成己こよって特徴づけられる。
従来技術においてよく知られているように、測定電極あ
るいは陽極４９は、上述のグルコースの酸化に比例する
大きさの電流を作る。対照電極４１は、定電圧増幅器６
７に較正された対照電圧を与える。陰極あるいは計数電
極４５は、増幅器６７の接地に対応する復路を与える。
るいは陽極４９は、上述のグルコースの酸化に比例する
大きさの電流を作る。対照電極４１は、定電圧増幅器６
７に較正された対照電圧を与える。陰極あるいは計数電
極４５は、増幅器６７の接地に対応する復路を与える。
リード線４７に生じる電流は、増幅器６７によってその
電流と比例する大きさの電圧に変換される。このことは
、電圧を落とす抵抗６９とそれに接続した電圧計７１の
ような適切なモニタあるいは読取装置によって示されて
いる。もちろん従来技術においてよく知られているよう
に、装置７１はシグナルを離れた場所に送る電圧制御の
自動計測電送ユニットや他の適切な実用装置であっても
良い。
電流と比例する大きさの電圧に変換される。このことは
、電圧を落とす抵抗６９とそれに接続した電圧計７１の
ような適切なモニタあるいは読取装置によって示されて
いる。もちろん従来技術においてよく知られているよう
に、装置７１はシグナルを離れた場所に送る電圧制御の
自動計測電送ユニットや他の適切な実用装置であっても
良い。
第３図を参照すれば、充填チューブあるいはライン５５
、および排出又は廃棄チューブあるいはライン５９は、
反応槽２５の中の酵素材料を、それぞれ再充填および排
出するためのものであり、本発明の実施例に従った補給
システムの中に示されている。反応槽５３の中にあるカ
タラーゼ酵素材料の再充填および放出を扱う際にも、チ
ューブ６３と６９を用いてこのシステムが利用される。
、および排出又は廃棄チューブあるいはライン５９は、
反応槽２５の中の酵素材料を、それぞれ再充填および排
出するためのものであり、本発明の実施例に従った補給
システムの中に示されている。反応槽５３の中にあるカ
タラーゼ酵素材料の再充填および放出を扱う際にも、チ
ューブ６３と６９を用いてこのシステムが利用される。
充填チューブ５５の供給端３７よりも上流には貯蔵器７
５があって、任意の適切なよく知られた構造をもったふ
いごと一方向バルブ（ｏｎｅ−ｗａｙ ｖａｌｖｅ）７
７とを持っている。排出ライン５９にある第１のバルブ
７８と、排出チューブ５９の供給端の下流にある同様に
ふいご型をした貯蔵器７９とは、消耗した酵素材料を扱
うためのものである。第２の一方向排出バルブ８１が貯
蔵器７９の下流にある。これらのすべての要素はセンサ
の近くに埋め込まれていることが望ましい。
５があって、任意の適切なよく知られた構造をもったふ
いごと一方向バルブ（ｏｎｅ−ｗａｙ ｖａｌｖｅ）７
７とを持っている。排出ライン５９にある第１のバルブ
７８と、排出チューブ５９の供給端の下流にある同様に
ふいご型をした貯蔵器７９とは、消耗した酵素材料を扱
うためのものである。第２の一方向排出バルブ８１が貯
蔵器７９の下流にある。これらのすべての要素はセンサ
の近くに埋め込まれていることが望ましい。
さらに第３図に示されているように、充填および排出チ
ューブ５５と５９とはバルブ７７および８１のすぐ隣の
合流点８３で一点に集まっており、任意の適切なよく知
られた構造をもったニードルガイド（ｎｅｅｄｌｅ ｇ
ｕｉｄｅ）８１５を経て、皮膚を通ってきたひとつの針
または複数の針８４をここで受けるようになっている。
ューブ５５と５９とはバルブ７７および８１のすぐ隣の
合流点８３で一点に集まっており、任意の適切なよく知
られた構造をもったニードルガイド（ｎｅｅｄｌｅ ｇ
ｕｉｄｅ）８１５を経て、皮膚を通ってきたひとつの針
または複数の針８４をここで受けるようになっている。
酵素材料の充填および排出の仕方を以下で説明する。同
じ方法が反応槽２５のグルコースオキシダーゼと反応槽
３３のカタラーゼの両方について適用できる。グルコー
スオキシダーゼのような酵素材料が使用後に消耗しある
いは分解されたときには、貯蔵器７５に新しい酵素材料
を届けるためにガイド８５に針が差し込まれる。貯蔵器
７５と７９とは、チューブ５５と５９を含む液体を扱う
システムの残りの部分とともに基本的には大気圧になっ
ている。例えば、上記の液体に懸濁されたグラファイト
の細かい微粒子に固定化されたグルコースオキシダーゼ
等の酵素材料が充填用の貯蔵器７５の中にはいり、その
ことによってそこにはいっている材料をチューブ５５を
通して流し出し、間口部５７からセンサ１０の内槽２５
の中に押し出す、新しい材料の注入によって生じる僅か
な圧力差のために、消耗した材料は排出チューブ５９の
開口部６１を通って供給端３５のところで反応槽２５か
ら出て、一方向バルブ７８を通って貯蔵器７９に流れ込
む。一方向バルブ７８は消耗した材料が逆流して反応槽
２５にはいり込まないようにしている。
じ方法が反応槽２５のグルコースオキシダーゼと反応槽
３３のカタラーゼの両方について適用できる。グルコー
スオキシダーゼのような酵素材料が使用後に消耗しある
いは分解されたときには、貯蔵器７５に新しい酵素材料
を届けるためにガイド８５に針が差し込まれる。貯蔵器
７５と７９とは、チューブ５５と５９を含む液体を扱う
システムの残りの部分とともに基本的には大気圧になっ
ている。例えば、上記の液体に懸濁されたグラファイト
の細かい微粒子に固定化されたグルコースオキシダーゼ
等の酵素材料が充填用の貯蔵器７５の中にはいり、その
ことによってそこにはいっている材料をチューブ５５を
通して流し出し、間口部５７からセンサ１０の内槽２５
の中に押し出す、新しい材料の注入によって生じる僅か
な圧力差のために、消耗した材料は排出チューブ５９の
開口部６１を通って供給端３５のところで反応槽２５か
ら出て、一方向バルブ７８を通って貯蔵器７９に流れ込
む。一方向バルブ７８は消耗した材料が逆流して反応槽
２５にはいり込まないようにしている。
チューブの間口部５５が反応槽２５の内部で膜２１と電
極４９の近くのセンサの測定端の領域のすぐ隣にあるの
で、補給の間に新しい酵素材料はその領域にＮａｗａさ
れる傾向があり、そこで入ってくるグルコースと反応す
ることができる。一方、消耗した酵素材料は、センサの
供給端３５のところにある排出チューブ５９の開口部６
１を通って、その領域から出ていく傾向がある。排出用
の貯蔵器７９が一杯になったときは、もうひとつの針を
ニードルガイド８５に通して、貯蔵器７５に新しい酵素
材料を注入するのとほぼ同じ速度で消耗した材料を貯蔵
器７９から排出する。必要ならば、２つの針を同時に用
いてもよい。この場合、ひとつは新しい材料の注入用、
ひとつは消耗した材料の排出用である。
極４９の近くのセンサの測定端の領域のすぐ隣にあるの
で、補給の間に新しい酵素材料はその領域にＮａｗａさ
れる傾向があり、そこで入ってくるグルコースと反応す
ることができる。一方、消耗した酵素材料は、センサの
供給端３５のところにある排出チューブ５９の開口部６
１を通って、その領域から出ていく傾向がある。排出用
の貯蔵器７９が一杯になったときは、もうひとつの針を
ニードルガイド８５に通して、貯蔵器７５に新しい酵素
材料を注入するのとほぼ同じ速度で消耗した材料を貯蔵
器７９から排出する。必要ならば、２つの針を同時に用
いてもよい。この場合、ひとつは新しい材料の注入用、
ひとつは消耗した材料の排出用である。
前述したように、カタラーゼ材料の再充填もグルコース
オキシダーゼについて上述したのと全く同様に行われる
。この場合第３図の再充填装置で、チューブ６３を経由
したカタラーゼの再充填とチューブ６７を経由した排出
とが、それぞれ対応するチューブ５５と５９についてと
同様に行われる。
オキシダーゼについて上述したのと全く同様に行われる
。この場合第３図の再充填装置で、チューブ６３を経由
したカタラーゼの再充填とチューブ６７を経由した排出
とが、それぞれ対応するチューブ５５と５９についてと
同様に行われる。
本発明のもうひとつの実施例においては、カタラーゼ酵
素材料は使用する必要がない。そのため、再度第１図を
参照すると、中央ハウジング２７およびそれに付随する
構成要素の膜３１およびチューブ６３．６７は省略でき
る。その結果、この実施例に従うと、それぞれ対応する
ハラジングミｔと１３および対応する膜１７と２１とに
よって決まる外槽２３と内槽２５だけがあることになる
。
素材料は使用する必要がない。そのため、再度第１図を
参照すると、中央ハウジング２７およびそれに付随する
構成要素の膜３１およびチューブ６３．６７は省略でき
る。その結果、この実施例に従うと、それぞれ対応する
ハラジングミｔと１３および対応する膜１７と２１とに
よって決まる外槽２３と内槽２５だけがあることになる
。
好都合にも、この実施例ではグルコースオキシダーゼ酵
素材料は次の例２に従って調製するのが望ましい。
素材料は次の例２に従って調製するのが望ましい。
例２：
（１） １０ｍｇのグルコースオキシダーゼ活性種（５
０，０００ｕｎｉｔｓ１０．２９ｇ）を、０．２５ｍ１
の蒸溜水に溶かした１４２．５１ｍｇのウシ血清アルブ
ミンに加え、それを０．５５ｍ１のｐＨ７，４リン酸バ
ツフ７に溶かす。
０，０００ｕｎｉｔｓ１０．２９ｇ）を、０．２５ｍ１
の蒸溜水に溶かした１４２．５１ｍｇのウシ血清アルブ
ミンに加え、それを０．５５ｍ１のｐＨ７，４リン酸バ
ツフ７に溶かす。
（２） Ｏ，１８ｍ１ｃ７） （２，５Ｘ）グＪｌ、
夕Ｊｌ／ ７ ルデヒドを加え、この溶液を湿度の高い
空気の中に６０分間おき、それから−晩架橋反応を起こ
させる。
夕Ｊｌ／ ７ ルデヒドを加え、この溶液を湿度の高い
空気の中に６０分間おき、それから−晩架橋反応を起こ
させる。
（３）上記（ｂ）に示したやり方で、修飾されたグラフ
ァイトの粉末上にグルコースオキシダーゼを共有結合さ
せる。
ァイトの粉末上にグルコースオキシダーゼを共有結合さ
せる。
（４）上記く３）で作った固定化グルコースオキシダー
ゼ１２０ｍｇを上記（１）と（２）のステップで作った
架橋酵素に加える。
ゼ１２０ｍｇを上記（１）と（２）のステップで作った
架橋酵素に加える。
本質的に本発明の実施例に従って構築された装置を用い
たテストによって、グルコースの変動に対するセンサの
反応性が連続して４力月間以上に渡って維持されたこと
が示された。 大量の固定化酵素および／あるいは架橋
酵素を使うことによってセンサの寿命が非常に延び、従
って再充填が必要になるまでの期間が長くなるというこ
とを示している。
たテストによって、グルコースの変動に対するセンサの
反応性が連続して４力月間以上に渡って維持されたこと
が示された。 大量の固定化酵素および／あるいは架橋
酵素を使うことによってセンサの寿命が非常に延び、従
って再充填が必要になるまでの期間が長くなるというこ
とを示している。
さらに、本発明におけるこの再充填可能なグルコースセ
ンサには、次のような重要な利点がある。
ンサには、次のような重要な利点がある。
（ｉ）グルコース濃度の連続的なモニター（ｉｉｉ）再
充填によって得られる数年という長い寿（ｉｉｉ）使用
する電圧が低いこと、 （ｉｖ）バルクの微粒子状物質への酵素の固定化によっ
てグルコースとの反応が効率よくなり、線形間係に基づ
いたグルコースレベルの測定が可能になったこと。
充填によって得られる数年という長い寿（ｉｉｉ）使用
する電圧が低いこと、 （ｉｖ）バルクの微粒子状物質への酵素の固定化によっ
てグルコースとの反応が効率よくなり、線形間係に基づ
いたグルコースレベルの測定が可能になったこと。
本発明は体液中のグルコースレベルの検出および測定に
ついて述べられているが、他の化合物あるいは分子につ
いても適用可能であることは理解されるへきである。そ
の中には、アミノ酸、乳酸や、オキシダーゼ酵素の基質
とり酵素反応に気体状の分子を必要とする体液中に存在
する同様の分子が含まれるが、それだけに限定されるわ
けではない。また、本発明は、反応容器や他の生体外の
装置に関連して、実験室内の環境にも応用できる。
ついて述べられているが、他の化合物あるいは分子につ
いても適用可能であることは理解されるへきである。そ
の中には、アミノ酸、乳酸や、オキシダーゼ酵素の基質
とり酵素反応に気体状の分子を必要とする体液中に存在
する同様の分子が含まれるが、それだけに限定されるわ
けではない。また、本発明は、反応容器や他の生体外の
装置に関連して、実験室内の環境にも応用できる。
［発明の効果］
本発明により、酵素材料が体液の成分との反応によって
分解されるグルコースセンサのような埋め込み可能なミ
ス化学センサが改良できた。すなわち、分解された酵素
材料をセンサが埋め込まれたままで定期的に新しい酵素
材料と取り習えることができるため、センサを埋め込ん
で使用できる寿命を延ばした。
分解されるグルコースセンサのような埋め込み可能なミ
ス化学センサが改良できた。すなわち、分解された酵素
材料をセンサが埋め込まれたままで定期的に新しい酵素
材料と取り習えることができるため、センサを埋め込ん
で使用できる寿命を延ばした。
第１図は本発明の実施例に従うグルコースセンサの縦方
向の断面図、 第２図は本発明の実施例に従うグルコース濃度の読取を
表示するための装置の模式的な回路図、第３図は本発明
の実施タリに従う酵素材料の補充のための再充填および
排出装置の模式図である。 図中、１１・・・ハウジング、１３・・・内部ハウジン
グ、１７・・・親水性の外膜、２１・・・疎水性の内膜
、２３・・・外側の反応槽、２５・・・内側の反応槽、
２７・・・中央ハウジング、３１・・・疎水性膜、３３
・・・中央槽、４１・・・対照電極、４５・・・陰電極
、４９・・・陽極、５５・・・内槽の充填チューブ、５
９・・・内槽の排出チューブ、６３・・・中央槽の充填
チューブ、６７・・・中央槽の排出チューブである。 手 続 補 正 書 （自発） 平成２年１０月１５日 特 許 庁 長 官 殿 １、事件の表示 特開平２−１８９６３１号 ２、発 明の名称 生体内に用いる再充填可能なグルコースセンサ補正をす
る者 事件との関係 ユニバーシティ
向の断面図、 第２図は本発明の実施例に従うグルコース濃度の読取を
表示するための装置の模式的な回路図、第３図は本発明
の実施タリに従う酵素材料の補充のための再充填および
排出装置の模式図である。 図中、１１・・・ハウジング、１３・・・内部ハウジン
グ、１７・・・親水性の外膜、２１・・・疎水性の内膜
、２３・・・外側の反応槽、２５・・・内側の反応槽、
２７・・・中央ハウジング、３１・・・疎水性膜、３３
・・・中央槽、４１・・・対照電極、４５・・・陰電極
、４９・・・陽極、５５・・・内槽の充填チューブ、５
９・・・内槽の排出チューブ、６３・・・中央槽の充填
チューブ、６７・・・中央槽の排出チューブである。 手 続 補 正 書 （自発） 平成２年１０月１５日 特 許 庁 長 官 殿 １、事件の表示 特開平２−１８９６３１号 ２、発 明の名称 生体内に用いる再充填可能なグルコースセンサ補正をす
る者 事件との関係 ユニバーシティ
Claims (12)
- （１）生体内に埋め込むことができ、体液の成分との反
応を行わせるために酵素材料を使用する型で、その酵素
材料が反応の後に消耗または分解される電気化学センサ
の寿命を延ばす方法であつて、 ［ａ］酵素材料を埋め込まれたセンサ内での体液成分と
の反応を行わせるためバルクの微粒子状物質上に固定し
、 ［ｂ］前記埋め込まれたセンサへ前記バルクの微粒子状
物質上に固定された新しい酵素材料を再充填し、且つ分
解された酵素材料を固定している前記バルクの微粒子状
物質を除去することを特徴とする方法。 - （２）前記バルクの微粒子状物質が流体に懸濁された電
気伝導性の粒子であることを特徴とする請求項第１項記
載の方法。 - （３）酵素材料がグルコースオキシダーゼであること、
および体液成分がグルコースであることを特徴とする請
求項第２項記載の方法。 - （４）微粒子状物質が液体中に懸濁されたバルクの粉末
の形状をもつ電気伝導性の粒子から成ることを特徴とす
る請求項第１項記載の方法。 - （５）体液のひとつまたはそれ以上の成分を検出するた
めに生体内に従来よりも長い時間にわたつて埋め込んで
おくことのできる電気化学センサであつて、 ［ａ］反応槽手段を限定し、ひとつまたはそれ以上の体
液成分が前記反応槽手段に入れるようになつている膜手
段を有するハウジング手段と、 ［ｂ］前記体液成分の少なくとも１成分と化学反応する
酵素を含む微粒子状物質を前記反応槽手段に入れ、また
前記反応槽系から押し出す、前反応槽系と連結された注
入および排出の液流手段と、 ［ｃ］酵素材料と体液成分との間の化学反応に対応する
電気的なシグナルをつくる前記反応槽手段の内部にある
電極手段とを備えることを特徴とする電気化学センサ。 - （６）前記反応槽手段および膜手段が、体液を内部に入
れるための第１の膜をもつ第１の反応槽、および前記体
液のグルコース成分を内部に入れるための第２の膜をも
つ第２の反応槽を含むことを特徴とする請求項第５項記
載の方法。 - （７）前記第２の反応槽内に位置する酵素が本質的にグ
ルコースオキシダーゼであることを特徴とする請求項第
６項記載の方法。 - （８）前記反応槽手段にはさらにカタラーゼ酵素のはい
つた第３の反応槽があり、また前記膜手段にさらに前記
第３の反応槽と第２の反応槽を分けている第３の反応槽
のための第３の膜があることにより、前記第２の反応槽
内での化学反応によつて生じる過酸化水素が、上記第３
の膜を通りカタラーゼで分解されるようになつているこ
とを特徴とする請求項第７項記載の方法。 - （９）前記微粒子状物質が液体の中に懸濁されているこ
とを特徴とする請求項第５項記載の方法。 - （１０）生体内に埋め込まれたグルコースセンサの反応
槽内でのグルコースオキシダーゼとグルコースとの間の
化学反応のために化学反応性の物質として用いることに
適しており、さらに新しい状態において前記反応槽に導
入することができ、消耗した状態において前記反応槽か
ら取り出すことのできるように懸濁液として保持するこ
とに適しているグルコースオキシダーゼのバルク粉末材
料であつて、本質的には、 ［ａ］細かい微粒子からなるバルクの粉末と、 ［ｂ］本質的にウシ血清アルブミンおよびグルタルアル
デヒドと混合したグルコースオキシダーゼから成る架橋
された酵素と、 ［ｃ］前記架橋された酵素に加えられ、大量の前記粒子
と共有結合で結合したある量のグルコースオキシダーゼ
とから成ることを特徴とするグルコースオキシダーゼの
バルク粉末材料。 - （１１）前記微粒子１つ１つが本質的に電気伝導性を持
つことを特徴とする請求項第１０項記載の方法。 - （１２）前記酵素がグルコースオキシダーゼであること
を特徴とする請求項第１０項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/382,603 US4986271A (en) | 1989-07-19 | 1989-07-19 | Vivo refillable glucose sensor |
| US382,603 | 1989-07-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0366364A true JPH0366364A (ja) | 1991-03-22 |
Family
ID=23509690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2189631A Pending JPH0366364A (ja) | 1989-07-19 | 1990-07-19 | 生体内に用いる再充填可能なグルコースセンサ |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4986271A (ja) |
| EP (1) | EP0409467A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0366364A (ja) |
Cited By (1)
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