JPH0358969A - ピペリジン化合物およびその製造法 - Google Patents

ピペリジン化合物およびその製造法

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JPH0358969A
JPH0358969A JP2198981A JP19898190A JPH0358969A JP H0358969 A JPH0358969 A JP H0358969A JP 2198981 A JP2198981 A JP 2198981A JP 19898190 A JP19898190 A JP 19898190A JP H0358969 A JPH0358969 A JP H0358969A
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Daniel P Getman
ダニエル ポール ゲットマン
Crescenzo Gary Anthony De
ゲイリィ アンソニ一 デ クレスセンゾ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はグリコシダーゼ阻害活性を示す新規ピペリシン
誘導体ならびにその製造に役立つ新規中間体に関する。
また本発明はこのような誘導体および中間体の製造法に
関する。
更に詳しく言えば、本発明は2−ヒドロキシ基fk−3
,4−ジヒドロキシピペリジン類の5−フルオロ類縁体
および2−ヒドロキシメチル−6゜5−ジヒドロキシピ
ペリジン類の4−フルオロ類縁体に関するもので、これ
ら化合物は1−デオキシ−D−グルコースの環窒素類縁
体であり一般には1−デオキシノジリマイシン(DNJ
 )類縁体と呼ばれる。更に詳しく言えば、本発明は1
,2−デオキシ−2−フルオロノジリマイシンおよヒ1
,3−ジデオキシ−3−フルオロノジリマイシンならび
に対応するN−、誘導体、このようなフッ素化類縁体の
製造に役立つ中間体、出発原料として1デオキシノジリ
マイシンから開始する中間体の製造法、ならびにこのよ
うな中間体金利用する2−フルオロおよび6−フルオロ
類縁体の製造法に関する。
〔従来の技術〕
1−デオキシノジリマイシンは公知のグルコシダーゼ阻
害剤である。例えばTruschei シ等、Aug・
Chemie   Ini、’1,   Ed、、  
 2 0.   7 4 4   (1981)参照。
グルコースおよびグルコース誘導体のフルオロ類縁体も
公知である。例えば、Withers等、1、 Ame
r、 Chem、 Soc、、109.7530〜31
(1987)およびF Fluorinabed Ca
rbohydrat、es:Chemic(69) a
nd Biochemic(69) Aspecbs 
; ACSシンポジウムシリーズ184 j 、N、F
、Taylor編、アメリカ化学会(1988)参照。
Kinash等、ドイツ特許第3620645号は、グ
ルコシダーゼを阻害する2−アミノ−1−デオキシノジ
リマイシン誘導体全開示している。1−デオキシマンノ
ジリマイシンの環状スタニレン中間体は6−ヒドロキシ
基ヲ特異的に機能化するために利用される。
Munava等、J、Org、 Chem、、 41 
、 1832(197(5)は、2−ヒドロキシ基をベ
ンゾイル基で機能化するために利用されるグルコースの
環状スタニレン中間体を開示している。
David  等、Tet、rahedvon、  4
 1  (4)*   6 4 3(1985)は炭水
化物化学におけるスタニレンの利用を論評している。
〔課題を解決するだめの手段〕
本発明は1,2−ジデオキシ−2−フルオロノジリマイ
シンおよび1,3−ジデオキシ−3−フルオロノジリマ
イシンならびにそのN−、J導体に関する。これら化合
物は新規N−置換−4,6−O−ベンジリデン−1,2
−ジデオキシ−2−フルオロノジリマイシン中間体、N
−1ffi換−2,3−アンヒドロ−4、、6−0−ペ
ンゾリデンー1−デオキシマンノゾリマイ7ン中間体、
N〜置換−4,6−○−ペンゾリデンー2−0−(スル
ホニルエステル)−1−デオキシノジリマイシン中間体
、N−置換−4,6−0−ベンジリデン−13−ジデオ
キシ−3−フルオロノジリマイシン中間体、N−置換−
4,6−0−ベンジリデン−2−O−置換−1−デオキ
シノジリマイシン中間体、N−置換−2−o−置換−4
,6−0−ベンジリデン−6−ケト−1−デオキシノジ
リマイシン、N−置換−2−〇−置換−4.6−0−保
護−1−デオキシアロジリマイシン、およびN−置換−
2,3−0−(ジアルキルスタニレン)−4,6−〇−
ベンジリデンー1−デオキシノジリマイシン中間体を利
用することによシつくられる。このようにして、これら
中間体は主題化合物の製造に利用される。
本発明は1−デオキシノジリマイシンの新規2−デオキ
シ−2−フルオロおよび6−ジオキシ−3−フルオロ類
縁体ならびにそのN−誘導体がグリコシダーゼ阻害活性
を示すという発見に基づくものである。これら主題化合
物は式: 式A         弐B (式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
に置換されたアルキル基、1から約1o炭素原子を有す
る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
原子を有する任意に置換されたアリール、アルカリール
およびアルアルキル基、および約1から約10炭素原子
を有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基
を表わす)により表わすことができる。従って、本発明
はこのような新規類縁体、このような類縁体の製造に役
立つ新規中間体、およびこのような新規中間体ひよび類
縁体の製造法を目的とする。
これら新規類縁体および中間体は式: %式% 式C式D 〔式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
原子金有する任意に置換されたアリール、アルカリール
およびアルアルキル基、および約1から約10炭素原子
を有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基
を表わし、R1は水素を表わし、R2は水素、フッ素、
訃よび次式: (式中、RIOは1から約6炭素原子全有する任意に置
換されたアルキル基および任意に置換されたアリール、
アルアルキル、およびアルカリール基を表わす)によシ
表わされるスルホニルエステル全表わし、R″はヒドロ
キシ全表わすか、またはR2と共に式: (式中、R6およびR7はそれぞれ1から約10炭素原
子を有するアルキル基を表わす)の環状スタニレンー!
導体を表わすか、あるいはR3はR1と一緒に結合して
エポキシドを表わすが、ただしR2がフッ素のときR3
はヒドロキシであシ、またR2が水素であるときにはR
1とR3とは一緒にエポキシドを形成することを条件と
し;R4およびR5は水素およびヒドロキシ保護基を表
わし;Rよ1は水素およびヒドロキシルを表わし;R工
′は水素、およびフッ素を表わすか、あるいはRolと
一緒に結合してケト基を表わし;Rよ3はヒドロキシ、
置換および非置換ベンシルおよびアリルエーテル、およ
び次式: %式% (式中、R工10は1から約10炭素原子を有する任意
に置換されたアルキル基、および任意に置換されたアリ
ール、アルアルキル、およびアルカリール基を表わす)
によシ表わされるアシルエステルを表わすか、あるいは
Roと一緒に式:(式中、RfiPよびRよ′はそれぞ
れ1から約10炭素原子を有するアルキル基を表わす)
の環状スタニレン誘導体を表わすが、ただしR工′がフ
ッ素であるとき、Rよはヒドロキシ、置換または非置換
ベンシルエーテルまたはアリルエーテル、あるいはアシ
ルエステルであり;R14pよびR工5は水素訃よびヒ
ドロキシ保護基を表わす〕により表わされる。
更に詳しく言えば、本発明に係る新規類縁体は、式: (式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
原子を有する任意に置換されたアリール、アルカリール
およびアルアルキル基、および約1から約10炭素原子
を有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基
を表わす)によシ表わすことができる。
N−置換−4,6−0−保護−1,2−ジデオキシ−2
−フルオロノジリマイシン訃よび3−ジデオキシ−3−
フルオロノジリマイシン中間体ハ式: 式E        弐F (式中、Rは前記と同じ意味をもち R8とR9はそれ
ぞれ水素、1から約10炭素原子を有する置換および非
置換アルキル基ならびに置換および非置換アリール基を
表わす)にょシ表わすことができる。
式Eのエポキシド中間体は式: (式中x R% R8およびR9は前記と同じ意味をも
つ)により表わす仁とができる。
式FON−置換−2−0−置換−1,3−ジデオキシ−
3−フルオロノジリマイシンハ式二(式中、R,Rよ7
、n8pよびR9は前記と同じ意味金もつ)によシ表わ
すことができる。
N−置換2−o−置換−4,6−0−保護−1−デオキ
シアロジリマイシンは式: (式中、R,R,”、R8pよびR9は前記と同じ意味
をもつ)によシ表わすことができる。
2−訃よび2−o−置換中間体は、 式: (式中、R,Rよ3、R8およびR9は前記と同じ意味
をもつ)によシ表わすことができる。
N−置換−2−0−[換−4,6−0−ベンジリデン−
6−ケト−1−デオキシノジリマイシンは式: 式H 〔式中、Rは前記と同じ意味をもち R2は式:(式中
、R10は1から約6炭素原子を有する任意に置換され
たアルキル基および任意に置換されたアリール、アルア
ルキル、およびアルカリール基と表わす)により表わさ
れる置換および非置換スルホニルエステル全表わし、R
工3は置換3よび非tlt換ベンジルおよびアリルエー
テル、式:%式% (式中、Rユ10は1から約10炭素原子を有する任意
に置換されたアルキル基、pよび任意に置換されたアリ
ール、アルアルキル、およびアルカリ−ル基を表わす)
により表わされる置換および非置換アシルエステルを表
わし、R8およびR9は前記と同じ意味をもつ〕によシ
表わすことができる。
環状スタニレン中間体は式: (式中、R,R89よびR9は上で定義した基を表わし
、R11とR12は1から約10炭素原子を有するアル
キル基全衣わす)により表わすことができる。
本発明に係る1、2−ジデオキシ−2−フルオロノジリ
マイシンおよび1,6−シブオキシ−6−フルオロノジ
リマイシン化合物は1−デオキシノジリマイシン(以下
rDNJJ と称する)から出発してりくることができ
、そして後者は米国特許第4.220,782号、第4
.246,345号、および第4,806.650号明
細書に開示された公知の手順によシ製造できる。次に、
対応するN−アルギル籾導体は公知の手I@(例えば、
米国特許第4.220.782号、第4.266.02
5号、第4.405,714号、および第4,806.
650号明細書参照)に従ってつくシうる。
DNJから出発して最初に公知の手順に従いN−アルキ
ル基を導入できる。次に4−ヒドロキシおよび6−ヒド
ロキシ基を炭水化物の化学の専門家にとってよく知られ
た技術により保護する。これらN−アルキル−4,6−
0−保護誘導体は式:(式中 R8とR9はそれぞれ上
で定義した基を表わす) l/cより宍わすことができ
る。例えば、2゜2−ジメトキシプロパン、あるいはな
るべくはベンズアルデヒドを利用すれば、対応する4、
6−〇−インプロピリデンー(RL:R9二CH3)め
るいは4.6−0−ベンジリデン(RIL−フェニル、
R9−H)N−置換DNJ iつくることができる。こ
れらの反応は一般に不活性有機溶媒中で、触媒として作
用する強酸の存在下に行なわれる。この反応は約0°C
から約50°C5なるべくは約1D℃から40°C2例
えば約20°Cから約30℃の温度で行なうことができ
る。代表的酸触媒には塩化亜鉛、p−トルエンスルホン
酸などが含まれる。反応中になるべくはモレキュラーシ
ープ、例えば6オングストローム(A)モレキュラーシ
ーズを使用することによ浸水全除去するとよい。
別法として、DNJから出発した場合には、上記手順に
従いアミノ基を保護し、次に4−ヒドロキシ3よび6−
ヒドロヤシ基を保護する。アミノ基の保護はアミノ酸化
学に詳しい専門家にとってよく知られた方法によシ達成
できる。例えば、アミノ基は式; 〔式中、R′は1から約10炭素原子を有するアルキル
基、約6から約26炭素原子を有するアリール、アルア
ルキルおよびアルカリール基、るるいは適当な炭素数を
もつアリールまたはアルキルアリールまたはアルアルキ
ルを表わし、Aはr實素を表わし、nは口か1であり、
XはC1、Br 、 rまたはc(0)AHR’ (た
だし、R′、A、j、−よびnは上で定義した通シの意
味をもつ)を表わす〕により表わされるカルボニル化合
物を用いて保護できる。
代表的なアミノ保護基にはカルボベンゾキシ、ブチリル
、ベンゾイルなどが含まれる。これらの反応は一般に極
性溶媒中塩基の存在下で、約0°Cから約50℃、なる
べくは約0℃から約25°C1なるべくは約10°Cか
ら20℃の温度で行なわれる。
代表的な塩基にはNaHCO3、NaOH、Dよびある
種の第6級アミノが含まれる。代表的溶媒は水およびN
、N−ジメチルホルムアミドである。
しかし、本発明化合物はDNJから出発してアミノ基を
カルボベンゾキシ基で保護し、次にベンジリデン保護基
を利用して4−ヒドロキシおよび6−ヒドロキシ基を保
鰻することにより製造するのがよい。次に、アミノ保護
基をこの分野でよく知られた手順によシ、例えば塩基を
用いて、例えばKOH、NaOH、およびLiOHを用
いて任意に除去できる。この場合、アルキル酸塩化物を
4.6−0−ペンゾリデンー1−デオキシノジリマイシ
ンと反応させてN−カルボアルキル−4,6−0−ベン
ジリデン−1−デオキシノジリマイシンをつくり、後述
する後の工程でこのN−カルがアルキルを望むアルキル
基に還元する。別法として、アミノ保護基を後述するよ
うに後の工程で除去してもよい。
残シの工程の説明を促進するため、N−アルキル、N−
カルボアリールオキシ、N−カルボアリルオキシ、およ
びN−カルボアルキルDNJ 計4 体金−括してN−
保護と呼ぶことにする。また、4゜6−o−ベンジリデ
ン化合物を4.6−〇−保護化合物と呼ぶことにする。
次に、上記N−保護−4,6−0−保護−1−デオキシ
ノジリマイシンを適当な溶媒、例えばメタノール、ベン
ゼンまたはトルエン中でジアルキルスズオキシド(R1
lR12SnO)、なるべくはジ−n−ブチルスズオキ
シドと反応させて式;(式中、R,R8およびR9は上
記と同じ意味をもち R11およびR1,2はそれぞれ
1から′約10炭素原子、例えば約1から約6炭素原子
、なるべくは約4炭素原子を有するアルキル基を表わす
)により表わされる新規な対応する環状スタニレン誘導
体をりぐる。
弐Gに対する環状スタニレン誘導体金次に求電子的スル
ホニル化合物と反応させる。適当な求電子試薬はスルホ
ニルハロゲン化物および無水物である。特に適当な求電
子試薬は式; 〔式中、XはCJ、、Br 、Iおよびでめる。この反
応は不活性溶媒中塩基存在下に約0℃から100℃の温
度、なるべくは約0°Cから約25℃の温度で行なう。
代表的な塩基には第6級アミノ、例えばトリエチルアミ
ノおよびジイソプロピルエチルアミノ、ピリジン、N、
N−ジメチルアミノビリジン、1,8−ジアゾビシクロ
(5,4,0]−7−ウンデセン(DEU)および1,
5−ジアゾビシクロ[4,3,O) −5−ノネン(D
BN)が含まれる。環状スタニレンと求電子試薬との反
応で生じた新規生成物は主として式: (式中、RIOは1から約6炭素原子を有する任意に置
換されたアルキル基および任意に置換されたアルアルキ
ルおよびアリール基を表わす)を表わす〕によシ表わさ
れるものである。代表的なRIO基にはフェニル、p−
メチルフェニル、トリフルオロメチル(CF3)および
メチルがある。特に適尚な求電子試薬はp−トルエンス
ルホニルクロリド(式中、R2はスルホニルエステルで
あ、9、R。
R89よびR9は上で定義した通シである)により表わ
されるN−保護−2−o−置換−4,6−0−ベンジリ
デン−1−デオキシノジリマイシンである。「主として
」という意味は2−〇−置換生酸物が6−〇−置換生成
物よシも過剰に生ずることである。
次にN−保護−2−o−置換−4,6−0−ベンジリデ
ン−1−デオキシノジリマイシンのC−2におけるスル
ホニルエステル’t、式:(式中、R,R8hよびR9
は上で定義した通)である)によシ表わされる対応する
N−保護−2゜6−アンヒドロ−4,6−0−ペンゾリ
デンー1−デオキクマンノジリマイシンを生成する条件
下で置換する。例えば、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、カリウムまたはナトリウムアルコキシド、例えば
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムし一ブトキシドなどといった強塩基、あるいはDBU
を用いることによ92位のスルホニルエステルを酸素と
共に置換し、2位の立体配置を反転させて対応する2、
6−アンヒドロ−1−デオキシマンノジリマイシンを得
る。特に適当な塩基は水素化ナトリウムである。この反
応は一般に適当な溶媒中で塩基存在下に約D℃から約1
20°Cの温度、なるぺぐは約0°Cから25℃の温度
で行なわれる。適猫な溶媒の代表例はテトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、メタノールおよびエタノールである
。特に適当な溶媒はテトラヒドロフランである。
次に、このN−保護−2,6−アンヒドロ−4゜6−0
−ベンジリデン−1−デオキシマンノジリマイシンをフ
ッ素源と反応させてC’−2における立体配置を反転さ
せ式: (式中、R,R8およびR9は上で定義した通シである
)によシ表わされる対応するN−保護−4゜6−o−ペ
ンゾリデンー1,2−ジデオキシ−2−フルオロノジリ
マイシンをつくる。反応はなるぺ<ニートで、即ち溶媒
無しで一約50°Cから150°C1なるべくは約10
0°Cから約140°Cの温度で行なうのがよい。代表
的フッ素源には酸二(式中、R13とR14はそれぞれ
1から約6炭素原子を有する任意に置換されたアルキル
基を表わす)によシ表わされるものが含まれる。特に適
当な基はインプロピルである。他のフッ化物源にはフッ
化水素カリウム、フッ化水素、テトラフルオロホウ酸水
素、およびフッ化テトラーアルキルアンモニウム(例え
ば、フッ化テトラーN−ブチルアンモニウム)が含まれ
る。
式Hに対する環状スタニレン誘導体を、次に望むアシル
エステル、ベンシルまたはアリルエーテル誘導体を与え
るのに適した試剤と反応させる。
これら誘導体をここでは2−〇−置換誘導体と呼ぶ。適
当なアシル化剤には式: (式中、XはC1、Br 、 I 、および1 −O−C−R工10 を表わし、Rユ10は1から約10炭素原子を有する任
意に置換されたアルキル基および任意に置換されたアル
アルキルおよびアリール基を表わす)によシ表わされる
ものが包含される。代表的なR10基ニハフエニル、p
−メチルフェニル、クロロメチルおよびメチルが含まれ
る。特に適当なアシル化剤は塩化ベンゾイルである。代
表的塩基には、第3級アミノ、例えばトリエチルアミノ
およびジインプロピルエチルアミノ、ビリシン、N、N
−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアデビシク0 
[5,4,0)−7−ウンデセ7 (DBTJ) オj
び1゜5−ジアザビシクロC4,3,O:] −5−ノ
ネン(DBN)が含まれる。適当なベンジル化剤にはペ
ンシルトリフレートおよびハロゲン化ベンジル、例えば
塩化ベンジル、臭化ベンシルおよびヨウ化ベンジルが含
まれる。適当なアリル化剤にはハo)faン化アリル、
例えば臭化アリルおよびヨウ化アリルが含まれる。これ
らベンジル化およびアリル化の反応は触媒被のヨウ化テ
トラアルキルアンモニウム、例えばヨウ化テトラ−n−
ブチルアンモニウムの存在下に、THF、アセトニトリ
ルまたはN。
N−ジメチルホルムアミドといった適当な溶媒中で行な
われる。反応は不活性溶媒中塩基存在下に約0℃から1
00°Cの温度、なるべくは約0℃から約25℃の温度
で行なう。
環状スタニレンとアシル化剤、ベンジル化剤またはアリ
ル化剤との反応で得られる新規生成物は主として式: (式中、R13は上で定義したアシルエステルを表わし
、R,ReおよびR9は上で定義した通シである)によ
り表わされるN−保護−2−〇−置換−4.6−0−ベ
ンジリデン−1−デオキシノジリマイシンである。「主
として」という用語は2−〇−置換生成物が3−〇−置
換生成物を過剰に生ずることを意味する。
次に、このN−保護−2−〇−置換−4,6−〇−ペン
ゾリデン−1−デオキシノジリマイシンを、式: (式中、R%R,’ 、R8およびR9は上で定義した
通シである)によシ表わされる対応したN−保護一2−
〇−置換−4.6−O−ベンジリデン−1−デオキシア
ロジリマイシンを生ずる条件下で酸化し還元する。
例えば、酸化は種々な酸化剤、例えばピリジニウムクロ
ロクロメート、ピリジニウムジクロメートなどを用いて
行なうことができる。特に適当な酸化剤は当業者によp
 8wern試薬と呼ばれるものである。Swern試
薬は一般にジメチルスルホキシドと無水トリフルオロ酢
酸か塩化オキサリル、およびトリエチルアミノの混合物
でおる。反応は不活性溶媒巾約−80℃から約30℃ま
での温度で行なう。特に適当な不活性溶媒は塩化メチレ
ンである。これら8wern試薬についての論評はA、
J。
ManSu80 &よびり、 8wern、 8ynt
Ihesise 165(1981)(参考文献として
ここに取シ入れた)参照。特に適当な不活性溶媒は塩化
メチレンである。
得られたケトンは式: ムトリアルキルアルミノヒドリドおよびリチウムトリア
ルコキシアルミノヒドリドによシ、約−80覧鵞℃から
約60℃の温度で還元する。ここに得られる還元生成物
は前記ON−保護−2−〇−置侠−4,6−0−ペンゾ
リデンー1−デオキシアロジリマイシンでちる。
次にとのN−保護−2−〇−置換−4.6−0−ベンジ
リデン−1〜デオキシアロシリマイシンを適当なフッ素
源と反応させるとC−3における立体配置の反転を伴な
い式: (式中、8%13 、R8およびR9は上で定義した通
シである)によシ表わされる。次にこのケトンをTHF
 j?よびメタノール存在下に水素化ホウ素金属、例え
ば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、お
よび水素化ホウ素カリウムを用いるか、あるいはTHF
HFシアルミノ水素化物えばリテウ(式中、R,R3、
R8DよびR9は前に定義した通9である)によシ表わ
される対応したN−保護−2−〇−置換−4.6−0−
ベンジリデン−13−ジデオキシ−6−フルオロノジリ
マイシンが得られる。反応はなるぺ〈不活性溶媒、例え
ば塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、
THF7にと(D中”r、約−80’0 カら約120
°c1なるべくは約[1℃から約85℃の温度で行なう
のがよい。代戎的フッ素源は式: %式% (式中 R13とR14はそれぞれ1から約6炭素原子
を有する任意に置換されたアルキル基を表わす)によシ
表わされるものを包含する。待に適当なアルキル基はエ
チルである。
別法として、先ず反転アルコールをそのトリフルオロメ
タンスルホネートるるいはp−メチルベンゼンスルホネ
ート誘導体に変換することによシ活性化し、次に適当な
溶媒中でフッ化物源によシ置換することもできる。適当
なフッ化物源にはフッ化セシウム、フッ化水素カリウム
、フッ化テトラアルキルアンモニウム、例えばフッ化テ
トラ−n−ブチルアンモニウムおよびトリス(ジメチル
アミノ)硫黄(トリメチル7リル)ニンッ化物が含まれ
る。適当な溶媒にはアセトニトリルおよびN、N〜ジメ
チルホルムアミドが含まれる。この反応は約−80°C
から120°Cの温度で行なう。
次の工程はc−2におけるアシル、ベンシルまたはアリ
ル基の除去を含む。これらの基は当業者にとってよく知
られた種々な方法で除去できる。
例えば、アシル基は水仙テトラヒドロフラン中で水酸化
リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用
いることにより除去できる。特に適当な除去法はメタノ
ール中でナトリウムメトキシドを利用するものである。
次の段階は当業者にとって公知の方法による4゜6−〇
−保護基、例えばベンジリデン基の除去である。一般に
、このような保護基は適当な溶媒中室温で酸を用いるこ
とによシ除去できる。例えば水中でCF3Co2H、水
中でCF3Co2Hあるいは水中でHClを用いること
により4−s?よび6−ヒドロキシ基を効果的に脱保護
できる。別法としてこのような保護基は接触的に除去で
きる。例えば、炭素上パラジウムを50℃で、3.51
Kg/cm2のR2下に用いる反応がある。
アミノ保護基(例えば、カルボベンゾキシ基)を水素化
分解により除去する場合、炭素上パラジウム存在下での
水素化は窒素保護基および4,6−〇−ペンゾリデン保
護基の両方共除去してしまうことに任意すべきである。
従って、脱保護は一段階で起こ勺うる。
別法として、アシル基は、適当な溶媒(例えばTHF 
)中ボランニジメチルスルフィド、水素化アルミニウム
リチウムあるいはジボランを約0°Cから約120’C
,なるべくは約0℃から約25°Cの温度で用いること
によ勺還元できる。特に適当な還元剤はボラン:ジメチ
ルスルフィドである。アシル基を対応するアルキル基へ
還元後、4−および6−ヒドロキシ保護基を前記のよう
に除去できる。
しかし、他のアミノ保護基を用いる場合に、このような
基は公知の方法を用いて4−および6−ヒドロキシ基の
脱保護の前後いずれかで除去することができ、また必要
に応じ、この分野でよく知られた方法によシこのような
基を適当なアルキル基でtM侯することができる。
主題の1,2−ジデオキシ−2−ツルオロノジリーrイ
シン、1,3−ジデオキシ−3−フルオロノジリマイシ
ンおよびそのN−誘導体はグリコシダーゼ阻害活性?示
す。本明細書中に開示された幾つかの中間体も同様な活
性を表わすことを企図している。このようにして1種以
上のフルオロ類縁体および(または)中間体を含有する
医薬品組成物を患者に対してこの目的で投与できる。こ
のような組成物は容認できる希釈剤および(または)担
体を含むことがあり、この分野の一般的成書、例えばR
emingt、on’s Pharmaceul、ic
a、I 5ciences。
Arehur 0SOI m、第16版、1980年、
MaCkPublishing Co、 tl−参考に
して調製できる。
DNJ類縁体訃よび誘導体に対して前述した一般式をも
つ企図されたこれらの同等物質ならびに中間体は、種々
なR基のうちの一つ以上がそこに定義された置換基の単
純な変形(例えば、Rが高級アルキル基)であるという
点以外は前記式に一致しかつ同じ一般的性質をもつ化合
物である。更に、ある置換基が水素であると指定されて
いる場合または水素のこともあ夛うるという場合に、そ
の位置が水素以外の置換基であるときの正確な化学的構
造は、全体としての活性訃よび(または)合成手順に悪
影響を及ぼさない限シ特に制限はない。
前記化学反応は、本発明化合物の製造に対する最も広い
応用という点で一般的に開示したものである。場合によ
り、これら反応は開示された範囲内に含まれる各化合物
に対して記載通シには応用できないことがある。このよ
うなことが起こシうる化合物は当業者にとって容易に認
識されるであろう。あらゆるこのような場合に、当業者
にとって公知の通常の修飾によって、例えば妨害性の基
の適当な保護によシ、別個の通常の試薬へ変えることに
よシ、反応条件の常套的変更によシ、などを行なうこと
によシ反応を順調に実行できるようにするか、あるいは
ここに開示された他の反応あるいはそれ以外に従来から
知られた他の反応を相当する本発明化合物の製造に適用
できるだろう。
どの製造法に2いてもすべての出発原料は公知であるか
、または公知の出発原料から容易に調製できる。
これ以上精密に述べなくとも、当業者は前の記述を用い
ることによって本発明を完全に利用できると考えられる
。従って、下記の特に適当な特定の具体例は、単なる例
示に過ぎないと解釈すべきものであって、如何なる場合
にも制限とみなすべきでない。
すべての試薬は精製せずに受は取ったままで使用した。
メタノール、トルエン、ベンズアルデヒドおよびトリエ
チルアミノは3Aモレキユラーシープ上で乾燥した。塩
化メチレンとテトラヒドロフランは無水等級品としてA
ldrich Chemic(69) Co。
から購入し、受は取ったままの状態で用いた。すべての
プロトンNMRおよび炭素NMRスペクトルはVari
an VXR−30[1またはVXR−400核磁気共
鳴分光計で得た。
〔実施例〕
例  1 計75.0 g(0,46モル)の1−デオキシノジリ
マイシンを飽和重炭酸ナトリウム水溶液1500dに溶
かし、次にオーバーヘラVかきまぜ機を用いて窒素雰囲
気下室温において95チクロロギ酸ベンジル73.51
1!7!(87,8g、0.52モル)により18時間
処理した。溶液を250(ニ)の塩化メチレンで1回抽
出を行ない塩化ベンジルと未反応クロロイ酸ベンジルを
除去した。次に水溶液を50(11の酢酸エチルで10
回抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、溶媒を除去した後、102.8.!i+(収率76チ
)の無色油状物を得た。
このものはN−カルボベンゾキシ−1−デオキシノジリ
マイシンとして同定され次の工程で使用するのに十分な
純度を有した。300 MHz lHNMR(cj、 
(’D30D ) 7−40−7.20 (m、 5H
’)、 5.15 (s。
kH>、 4.23 (br rn、 IH)# 4.
05 (br d、 J =8−OHz−IH) s 
3−87 (dd、J=4−0および6.OH2゜IH
)、 3.85−3.a78 (m、 2H)、  3
.78−3.70(m。
2H)、および3.45 (br d、 J=8.0 
Hz、 IH)。
五酸化リン上真空で一晩乾燥しておいたN−カルボベン
ゾキシ−1−デオキシノジリマイシン102 & (0
,345モル)へ1000mのベンズアルデヒド(6X
モレキユラーシープで乾燥)を加えた。油が完全に溶解
するまでこれを回転蒸発器(真空にせず)でゆっくり回
しながら40°Cで加温し、次に半分に分け、各半分を
51三頚フラスコに移シ、更に200ゴのペンズアルデ
ヒVを用いてフラスコをすすぎ、各反応物へ100aず
つ加えた。各反応フラスコを窒素下に置いた後、新しく
活性化した1(11gの3Aモレキユラーシープを加え
、次に257.6 #の無水塩化亜鉛(p2o5上で一
晩真空乾燥)を加えたところ若干の発熱が見られた。室
温で5時間かきまぜ後、1000(ニ)の酢酸エチルを
加え、各フラスコを水浴で冷却し、次に重炭酸す) I
Jウムの冷飽和水溶液1500−を加えた。若干の発泡
が見られた。
生じた白色沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。
濾液を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。
各反応から得た有機層を合わせ、40°Cでストリッピ
ングを行ない、望む生成物のペンズアルデヒP溶液を得
た。次にこれをかきまぜながら1(11のヘキサン中に
注ぎ、沈殿を集め、ヘキサンで洗浄し、風乾した。この
物質をおよそ120(11dの酢酸エチルに加熱溶解し
、曇点に至るまで(約1500fi/)ヘキサンを加え
ると、結晶化が起こった。室温まで冷却後、沈殿を集め
、ヘキサンでよく洗浄して91,1 、!i’ (68
% )のN−カルボベンゾキシ−4,6−0−ベンジリ
デン−1−デオキシノジリマイシンを白色固体として得
た。
融点147−148℃: 300 MHz 1HNMR
(δ、 CD30D ”)7.53−7.28 (m、
 10H’)、 5−61 (s、 1m)、 5.1
4 (s。
2H)、 4.77 (dd、 Js、6=4−6 H
z、 J6,6/−11−OHz。
IH+ H6)+ 4.38 (L Js、6r−J6
,6I=11− OH2t 1HtH6/)、4A6 
(d4+ 31,2=4.2 Hz、 Jl、1z=1
3.4 Hz*IH,H,)、 3.69−3.5[1
(複雑なm+ 3H,I(2,+3および’H4’)1
3.35 (ddd、 J4.5=J5.6’ =11
,0 HzTJs、6=4.6 H2I 1H,H5)
および2.97 (aa、 J1/、2=9.3 Hz
TJ1,1’ =13.4 Hz、  jH,H1/)
; 75 MHz 13CNMR(cD3op’)15
6.7,139.4,138.0.129.9゜129
.7,129.3,129.2,129.L  127
−6+  102.8゜81,9.77.5.71,5
.70.<S、 6B、6.55.9および50.5 
ppm;質量スペクトル(rn/e’) 386(M 
+ H)。
361、327および280;およびC2□H23N0
6に対する分析計算値: c (65,45)、 H(
6,(11)およびN(30品);実測値C(65,4
1)、 H(6,19)およびN (3,59)。
例  2 メタノール425dと水155d中水酸化カリウム44
.5 、!i’ (0,79モル)の溶液へ、N−カル
ボベンゾキシ−4,6−0−ベンジリデン−1デオキシ
ノジリマイシン4!M(0,12モル)を加え、混合物
を窒素雰囲気下で67時間還流した。
室温まで冷却後、メタノールを減圧下で除き、残留物を
2ノ三頚フラスコに移L、1007dのテトラヒドロフ
ランを加えた。懸濁系を激しくかきまぜ、氷で冷却し、
15.5m1(15,9j!、 0.15モル) (1
,24当f#)の塩化ブチリルを10分間にわたり加え
た。水浴を除いた後、反応物を室温でかきまぜ、溶離剤
としてメタノール/塩化メチレン(20% v:v )
を用いるシリカゲル上のtlcによυ反応をモニターし
た。6時間後、更に3dの塩化ブチリルを加え、アミノ
の完全な消失をtlcが示すまでこれを3回繰り返した
。反応物を氷冷し、1N塩酸で中性FJ’(まで酸性に
した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水層を7
00(ニ)の塩化メチレンで2回抽出した。有機層を合
わせた後これを飽和重炭酸す) IJウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥り、濾過し、濃縮し
て49.39の透明油を得た。これを二つのシリカゲル
カートリッジを使用し、最初に50 : 50(v:v
 )酢酸エチル/ヘキサンで、次に酢酸エチルで溶離す
るWatersPrep 500 Aクロマトグラムで
クロマトグラフィーを行なった。この方法で、33.1
 g(収率88%)の無色透明油が得られ、このものは
N−ブチリル−4,6−0−ベンジリデン−1−デオキ
シノジリマイシンとして同定された。次のようKして元
素分析用の試料を調製したニジリカデルを使用するクロ
マタトロンで再クロマトグラフィーを行ない、酢酸エチ
ルで溶離し、ス) IJツピングし、五酸化リン上で真
空乾燥した。
300 MHz ’HNMR(δ、 CDC13) 7
.55−7−33 (m、 5H)。
5−54 (9j1H14−87(dd、Js、6=4
−5 Hz、J6,6メ=11,3 Hz、 1H,H
15’)、 4.61 (t、Js、6’ =Jl!、
6’ ”’ 1l−3Hz、 1H,H6′)、 3.
95 (br s、 1H,OH)、 3.79 (d
J=3.3 Hz、 1L OH)、 3.72 (d
d、 Jl、2=4.2 Hz。
Jl、、I=13.8 H2,iH,H,)、 3.7
0−3.41 (複雑なms 3HI H21H3およ
びHj + 3.21 (br ddd、 Js、6−
4−5 HzT J4,5 =J5,61= j 1,
3Hzs 1H+ H5) + 2−78(dd、 J
1□、2=9.3 )TZ、 Jl、l’ = 13−
8 HzT IHt Hl”) +2.32−2−13
 (rn、 2H)、 1−61 (六重線、J=7.
4 Hz。
2H)および0−97 (t、 J=7.4 Hz、 
3H); 75 MHz 13CNMR(CDCl2)
173.5.137.4.129.3.128.3゜1
26.4.1(11.6.79.5.77.1,70.
1,69.5.56.4゜49.9.36.7.18.
4および13.9 ppm;質量スベクトル(m/e)
 328 (M十Li):およびC17H23NO5K
対する分析計算値: C(63,53)、 H(7,2
3)およびN(4,36);実測値C(63,29)、
 H(7,33)およびN(4,31)。
例  3 N−カルがベンチキシ−4,6−0−ベンジリデン−1
−デオキシノジリマイシン0.5 [1,9(1,30
ミリモル)とジ−n−ブチルスズオキシド0.34,9
(1,36ミリモル)(両者ともP2O3上で一晩真空
乾燥)との混合物へ、窒素雰囲気下で511Ltの乾燥
メタノール(3Aモレキユラーシープ上で乾燥)を加え
、混合物を2時間還流した。
室温まで冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、トルエ
ンを加え、次に2回除去してN−カルボベンゾキシ−2
,3−0−(ジ−n−プチルスタニレン)−4,6−0
−ベンジリデン−1−デオキシノジリマイシンを白色固
体として得た。300MHz ”HNMR(δ、 CD
C13) 7−50−7−25 (In−1DH)−5
,42(s、 IH)、 5.05 (AH四重線、J
AB=12.3)Tz e uAB ”’ 14−2H
2# 2H) # 4−80 (dd + J6 、6
’ =11−8Hz、  Js、6 =4−5 HzI
  IHI H6)#  4−56(ddl J6.6
’ =11,8 Hz、 Js、6/ =11,4 H
z、 IHI T(6/)、 4.39 (dtL、r
、、、t =12.7 HzI J、、2=4.1 )
TI Hl)) 3.51  (dd。
J3.、!9.0 HzI J4,5=9.OHzI 
(61(I H2C3,29(dLldlJ5,6”4
.4 HI J4,5−Js、6’ =IO−5Hz+
 IHI )T5)t3.17−3.03 (m、 2
H,H2およびH3’)−2−62(aa。
Jl、□/−12.7H2,J(11.2−10.2H
2,1H2H1′)および1,60−0−76 (m、
 18H);質量スペクトk (m/e)624 (M
 +Li)。
例  4 N−カルボベンゾキシ−4,6−0−ベンジリデン−1
−デオキシノジリマイシン25.89 (66,9ミリ
モル)およびジ−n−ブチルスズオキシr17.5 J
 (70,2ミリモル、1,05当量)(両者とも前板
て五酸化リン上で真空乾燥した)、および無水メタノー
ル260ゴを窒素雰囲気下で2時間還流した。メタノー
ルを除去し、トルエンを加え、真空で除去した。残留物
を無水塩化メチレン250dに窒素下で溶かし、7.7
1,9(76,3ミリモル、1,14当景)のトリエチ
ルアミノを加え、次に無水塩化メチレン50−中再結晶
したp−)ルエンスルホニルクロリ)” 13.39 
Ii(70,2ミリモル、1,05当t)の溶液を10
分間にわたシ滴加した。20時間かき塘ぜた後、260
81の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、スズ塩を濾
過した(辛うじて)、有機層を分離し、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して38.7 gのフオームを得た。これ
を二つのシリカゲルカートリッジおよび溶離剤として5
0:50(v:v)酢酸工ffi、。
/ヘキサンを使用し九Waters Prep 500
 Aクロマトグラムでクロマトグラフィーを行ない、3
4.0IC94%’)の白色フオームな得た。このもの
はN−カルボベンゾキシ−2−0−(])−)ルエンス
ルホニル)−1−デオキシノジリマイシントルて同定さ
れた。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶により分析用
試料を調製した。融点115−117°C;300■z
 lHNMR(δ、CDC13) 7−82 (am 
J−7−8Hz。
2H)、 7.50−7.35 (m、 10)T)、
 7.31 (d、 、T−7,8Hz。
2H)* 5−51 (s、1)1)、5−12 (s
−2H)−4−76(aa。
JL6=4.5 HzI J6.6’ =11,4s 
IHI H,5)、 4.38 (ddd。
Jl’J = 9−3 H2J Jl、2 ”” 4−
8 Hz l J2,3 = 7−6 Hz 、IHI
H2)、 4−32 (t、J6,6’ ””11,4
 HzI Js、6’ =9.5 )Tz。
IH,)(、/’)14.31 (dds Jl、2x
4.81(zt Jl、、/ =13.6Hem IL
 a、)、 3−78 (dL J2,3’−J3.4
−9−4 Hz+J3.□H=2−6 Hzt 1H1
H3)、 3−59 (L Js、1=Jt、s=9.
4 Hz、 1He H,)、 3.26 (ldtL
 J4,5”9.4 )Tz+J、、、、、=4.5 
Hz、 Js、f =IL4 Hz+ IH,H5)、
 3−(14(dds Jll、2−9−3 Hz #
 Jl、11−13−6 Hz z IHn H(61
) C69,2,67,8,54,2,47,1および
21,7ppm;質量スペクトル(m/e)546 (
M +Li)および374;およびC2旭29NO8S
に対する分析計算値: c (62,32)。
H(’5.42)およびN (2,66);実測値C’
 (62,65LH(5,40)およびN C2,62
”)。
例  5 油分散液とした80%水素化ナトリウム7.40gC5
,90F1,247ミリモル)へ窒素下で28(11の
無水テトラヒドロフランを加えた。短時間かきまぜた後
、固体を沈降させ、注射器により溶液を抜き取る。次に
これへ350(ニ)の無水テトラヒドロフラン中N−カ
ルボベンゾキシ−2−0−(p−トルエンスルホニル)
−4,6−0−ベンジリデン−1−デオキシノジリマイ
シン32.4.9(60ミリモル)の溶液を加えた。室
温で8゜5時間かきまぜた後、スラリーを窒素雰囲気下
で水1400d中酢酸25ゴの溶液中にゆつくυ注入し
た。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、分離し、有
機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、濃縮してやや黄色を帯びた固体24.口、F
を得た。これを塩化メチレンに溶かし、ヘキサンを加え
て結晶化を誘発した。得られた白色結晶を集め、ヘキサ
ンで洗浄し、風乾して20.0.9 (収率91%)の
N−カルボベンゾキシ−2,3−アンヒラロー4.6−
0−ベンジリデン−1−デオキシマンノジリマイシンを
得た。
融点1(14−105 °C: 30口 MHz  I
HNMR(δ、 CDCl3)7.67−7.53 (
複雑なrn、 10H)、 5−67 (s、 11(
C5,16(812H)、 4.76 (br B、 
IH,H,、t)、 4.59 (d。
Jl、1’ =15.0 H2+ 11ET* Hm)
、 4.02 (dd+ J5,5=4−OH2* J
a、ai’ =1L4 Hz、 1H+ H6)、 4
−08(”+J4,5−jQ、Q Hz、 1H,H4
)= 3−46 (dd、 J1+2=[]、9 Hz
Jx41=15.0 Hz、 1H2H11)+ 3−
40 (d+ J2.3 =6.OHz、 i′H+ 
H2iたはH3) 、3−25 (d 、 J2,3 
= 3.0Hz。
IH,H24たはH,)および3.10 (daa、、
 J5.、=4.0Hz、 t15.6’ =J3.4
= 10−OHz+ 1HI H5): 75 MHz
 13C(CDCl2) 156.2.137.8.1
36.6. 129.7.129.1゜128.9.1
28.8.128.5.126.6.102.8.73
.0゜70.4. <58.0.56.0.54.7.
50.4および46.6 ppm;質量スペクトル(m
/e)374 (M +Li ) ;およびC2□H2
□NO5に対する分析計算値: C(6B−64’)、
 H(5,77)およびN (3,81);実測値C(
68,42)、 H(5,89’)およびN (3,7
7)。
例  6 1(−カルボベンゾキシ−4,6−0−ベンジリデン−
1−デオキシノジリマイシン0.385 g(0,10
ミリモル)とジブチルスズオキシド0.26711(0
,105ミリモル)の混合物へ、窒素雰囲気下で5dの
乾燥メタノールを加え、混合物を2時間還流した。冷却
後、メタノールを真空で除去し、トルエンとの共沸蒸留
を2回行ない更に乾燥した。粗製スタニレンを1QIL
7!の乾燥塩化メチレンに溶かし、窒素雰囲気下に置き
、−78℃に冷却した。これに100μlの乾燥ピリジ
ンと178μlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物
を加え、反応物を16時間にわたり室温まで温めた。混
合物を塩化メチレン25ffjで希釈し、飽和重炭酸す
) IJウムで抽出した( 2 X 2 Off。
有機相をMg9(14で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
て0H30H1チ、  CH2(1299%を用いるシ
リカゾルクロマトグラフィーの後に、130〜(収率3
6%)の白色固体を得た。このものけN−カルボベンゾ
キシ−2,3−アンヒラロー4.6−0−ベンジリデン
−1−デオキシノジリマイシン、融点1(14〜105
°Cとして同定された。
例  7 250d丸底フラスコに、14.67 g(39,9ミ
リモル)のN−カルボベンゾキシ−2,3−アンヒドロ
−1−デオキシマンノジリマイシンおよび29.34 
、!i’ (196ミリモル−4・g当量)のジイソプ
ロピルアミノ三フッ化水素酸塩を入れた。
次にフラスコを窒素雰囲気下で回転蒸発器K[tき、1
25℃に保った油浴中に浸けて回わした。70時間回し
た後、フラスコを冷却し、混合物を酢酸エチルおよび飽
和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かした。分離後、有機層
を0.2 N塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ストリッ
ピングして14.2gの褐色清秋物を得た。このものの
lHおよび13cNMRスペクトルは二つの異性体フル
オロヒy IJンが2.8 : 1の比で存在すること
と一致した。この粗製物質を二つのシリカゲルカートリ
ッジを用い、最初溶離剤として100%塩化メチレンを
、次に2%(v:v )メタノール/塩化メチレンを使
用するWaters Prep 500 Aクロマトグ
ラム上でクロマトグラフィーを行なった。溶離された最
初の異性体(5,671,37%)は主要異性体に相当
した。これをクロロホルム/ヘキサンから再結晶して4
.3(11 (28% )の白色固体を得、N−カルボ
ベンゾキシ−4,6−0−ベンジリデン−12−ジデオ
キシ−2−フルオロノジリマイシンとして同定された。
融点94−95°C; 300 MHz ”HNMR(
δ、CDC13)  7−57−7−34 (m、10
B)、5−57 (s−1H’)。
5.17(AB四重線、JAB=12.I HzI u
AB=15.0Hz+2H,CBZ)、  4.87 
(dd、 Js、6=4.6 Hz、 Jg、s’ =
11,3Hz、 IHI H6)l 4−53 (dd
dd+ J、2=4−6 H2,Jl’、2=8−7 
Hz+ Jg、3 =6−6 )!Z、 IJ2.、P
 ””48−4 )1z、  IHI H2’)+4−
26 (L Js、6’−J6.6・=11−3 Hz
、 jH,H6・)、4.25(dddl  11,2
=4−6 Hz、 JLX’ =14.1  H2,J
17=13.3HzI  ITL Hl)8 3.88
 (ada、 Jg、3=6.6 HzI J3,4=
9−6Hz、 J3 、? =18.3 Hz l I
 H* H3)+  3.65 (tI J3,4 =
J4,5=9.6 Hr+、 IHI H,’)I 3
.36(dddl Js、6=4.6 H2*J5,6
1−10.2 Hz、 Jg、5=9.6 H2,IH
,H5)、3−26(ddd、  Jl、2=8−7 
Hz+ Jl、1’ =14−I Hzp Jl’、F
=6−OHz、 1)1, Hll)および3.06(
br S、 IL OH): 75M)(z  13C
NbJR(CDC13)  154−9,137.[]
、135−7−129−3゜128.6,128.4,
128.3,128.1,126.2,1(11.7゜
89−5 (do J(!2.?= 180−5 H2
,C2)I 79−6 (do JO4,IP=8−6
 Hz、  c4)、 74−4 (dt J。37=
22−OHz、  c3)。
69.3.67.8.53.4および46.1 (d、
 JO,、F=27.4Hz、 C1) ppm:質量
スペクトh (m/e) 388 (M + H)。
282および238 : CzIHz−05に対する分
析計算値:c (65,10)、 H(5,74)およ
びN (3,61);実測値c (65,37)、 H
(5,82)およびN (3,69)例  8 1,2−ジデオキシ−2−フルオロノ゛シリマイシンの
製造 Fiahqr −Porterびんに、N−カルボベン
ゾキシ−4,6−0−ベンジリデン−1,2−ジデオキ
シ−2−フルオロノジリマイシン3.90、!? (1
0,1ミリモル)、メタノール381L11および水1
0ゴを入れた。この均一溶液に窒素雰囲気下で炭素上1
0q6パラジウム触媒3.99を加えた。
反応器を封じ、2.8 kl? / cm2の窒素で3
回そして3.5に&/an2の水素で4回掃気した。反
応器に3.5kg/(至)2の水素を入れ、50℃で2
1時間加熱した。冷却後、反応器を窒素で掃気し、開放
し、内容物をセライトを通して濾過し、次にセライトを
水洗した。濾液を酢酸エチルで1回抽出して有機物質を
除去し、水層を真空下50℃で濃縮して油を得た。残留
する水をエタノールとの共沸混合物罠よ)除去して1,
29の白色固体を得た。このもののIHNMRは1,2
−ジデオキシ−2−フルオロノジリマイシンと一致した
。これを水に溶かし、濾過して僅かな灰色を除去し、再
びス) IJツビングした。これを最少量の水、次にエ
タノール、そして次にヘキサンに溶かすことにより再結
晶して0.58.9(35%)の白色固体を得た。°こ
の固体は1,2−ジデオキシ−2−フルオロノジリマイ
シンとして同定された。融点1<5L5−162.5°
C;400MHz ”HNMR(tI H20) 4.
38 (aaaa、 Jl’、z =s、s Hz。
Jx、2−10.8Hz+ Jg、3=9.5 H2I
 Jg、F=50.5 I(Zl IH+H2L 3.
83 (aa、 Js、6=3.OH2I J6,6’
 =11,7 Hz(61H* H6)m 3−64 
(dd、 Js、6’ =6−OHz、 J6,6I=
11−7nz、 IL H6I)* 3.62 (at
+ Jg、3=J3.4=9−5 HzIJ3.p= 
14−5 Hz、 IHI H3)、 3−39 (d
ddl Jl、2=5−5Hz、 、r、 、、l−1
2−3Hzj’T1,F = 1−5 Hz、 IHI
 Hl) +3−28 (to J3.4−Jg、5=
9.5 H2,IL H4)、 2.65(ddd、 
Jl、(61−12,3Hzs JIl、z = 10
−7 Hz+ Jll、p=4.9 Hzs IHS 
)ill )および2.56(、iaa、 Js、、5
=jt、OHz、 Js、6+ =6−OHz、 Jg
、5 =9−5 Hz、 1)(、Hs)ニア5 MH
2130NMR(H20)94.6 (at JO2,
7=176.7Hz。
C2’)、79.9  (d、JC3y=16.7 H
z、C3)、74.3 (d。
Jc4y=8.6 ’Hz、 C4)、 64.3.6
3.5および49.3(d、JC1’?=24.0 H
zs cl)ppm;質量スペクトル(m/e) 16
6 (M 十H’)、 148および134; C6H
1,Fh”03に対する分析計算値: c (43,6
3)、 H(7,34)およびN (8,4B);実測
値C(43,79)、 H(7,40)およびN (8
,373゜ 例  9 11丸底フラスコに27.119 (84ミリモル)の
N−ブチリル−4,6−0−ベンジリデン−1−デオキ
シノジリマイシン(前取て五酸化リン上で真空乾燥)、
乾燥トルエン370d、およびジブチルスズオキシ)’
22.05g(88ミリモル、1,05当量)を入れた
。混合物を窒素下に水を共沸除去しながら2時間還流し
た。溶液を室@まで冷却し、9.639 (95ミリモ
ル、1,13当量)の乾燥トリエチルアミノを加え、次
にトルエン45 ml中再結A p −トルエンスルホ
ニルクロリド17.699 (93ミリモル、1,1当
量)の溶液を10分間にわたシ加えた。室温で22時間
かきまぜた後、トルエン層を1N塩酸で洗浄し一無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングし
た。残留物をWaters Prep 50 Q Aク
ロマトグラムでクロマトグラフィーを行なう。この場合
ににつのシリカゲルカートリッジを使用し、最初に20
%(v:v)酢酸エチル/ヘキサンで次に50%酢酸エ
チル/ヘキサンで溶離して望む生成物(28,0&、収
率70俤)を得、次に100チ酢酸エチルで溶離して出
発原料(4,49,84チ変換)を回収した。望む生成
物はN−ブチリル−2−0−(p−トルエンスルホニル
)−4,6−〇−ベンジリデンー1−デオキシノジリマ
イシンとして同定された。3QQ MHz IHNMR
(δ、 cDcL3)7.87 (d、 J”8−3 
Hz、 2H)、 7.52−7.35(m、7H)、
5.54(s、IH)−4,88(dd、 J5.6=
4.5 Hz、 J5,6/ =11,5Hz、  I
H,H6) + 4−49 Dr J5,6’ =J5
.6’ = 11−5 Hz。
IHt H67’)+  4.35 (ddd+ Jl
、2 =C4H2T J112’=9−0Hz、 Jz
、3=9−5 Hz、 ’IHp H2)+ 4−(1
4 (dd、Jz、2=4−4 Hz、 Jl+1’ 
=14−3 Hzt 1H+ HIL  3−78 (
dt。
J4.5=9.5 Hz、 J5.6=4.5 Hz、
 +15,6’ =11−5 Hz。
IH+ H5)、  3−22 (dd、  Jl’、
2=9.3 Hz、 J14”14−3Hz、 IH,
H1′)+ 2.85 (br a+J3.oiz=2
−6 Hz、 1H。
OH)、 2.36−2.18 (m、2H’)、 1
,64 (六重線、J=7.5 Hz、 2H)および
0.99 (t、、 J=7−5 Hz、 3H);7
5 MHz 13CNMR(CDC13)173−4−
 145.3+  137−1−132.9,129.
8.躬亨調存129.’2,128.2,128.0゜
126.1,1C11,、lS、79.3.78.5,
73.6. 69.1,55.4゜47.9.36.3
.21,6.18.3および13−7 ppm:および
質量スペクトル(m/e) 482 (M + Li)
、 476(M + H)および310゜ 例10 の製造 オーバーヘッドかきまぜ機を具えた1!三頚フラスコに
油分散液とした80チナトリウム7.229 (5,8
、!9.0.24モル、4.1当量)を入れた。
フラスコを窒素雰囲気下に置いた後、水素化ナトリウム
を無水テトラヒrロフラン250プで洗浄し、カニユー
レを通して溶媒を除去し、フラスコを水浴で冷却した。
これに20(11FL7!の無水テトラヒドロフラン中
N−ブチリル−2−0−(p−)ルエンスルホニル)−
4,6−0−ベンジリデン−1−デオキシノジリマイシ
ン28.0 g(59ミリモル)の溶液を10分間にわ
たシ加え、温度を10℃以下に保った。トシレートを含
むフラスコを更に2x25atJの無水テトラヒドロフ
ランを用いてすすぎ、反応物に加えた。水浴を取り除き
、反応物を室温で21時間かきまぜた。3Lフラスコに
990(ニ)の水と2(11の酢酸を入れた。これを氷
で冷却し、窒素雰囲気下に置いた。次にこれへ温度を1
5℃以下に保ちながら反応混合物をゆっくり加えた。白
色沈殿が観察された。
これを50(11の塩化メチレンに溶かし、層を分離し
、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
傭酸マグネシウムで乾燥し、濾禍し、ストリッピングし
て17.7,9の灰色固体を得た。これを塩化メチレン
およびヘキサンから再結晶して15.6g(収率87チ
)の純粋な生成物を得た。このものはN−ブチリル−2
,3−アンヒドロ−4,6−0−ベンジリデン−1−デ
オキシノジリマイシンとして同定された。
融点120−120.5℃; 300 MHz IHN
MR(δ、CpC13)7.58−7.49 (m、 
2H)、 7.46−7.37 (m、 3H)、 5
.71(s、 IH)* 5−34 (i、 J5,6
1=J6.6’ =11−OHz、 1H。
H6’)、 4.50 (dd、 Js、a =4.0
 Hz、 J6.6’ =11−OHz。
IHI H6)# 4−19 (br d、 J14I
歇14−9 )1z+ IHI Hl)+4−15 (
d= J4.5−10−I Hz−IH0H4)−3−
57(d−Jl、1’=14.9 HJ IHI H1
’ )* 3.39 (do J2.3=3.5Hz1
1H2H3)−3,25(br d + J2.3 ”
 3−5 Hz l IHI H2)+3.05 (t
ia、i、 J、、5=10.1 H2S J、、、、
=4.OH2,IT5,6’=11−OHz、 IH,
H5)、2−37−2.18 (m、2H)−1−73
1,58(ms 2H)および0−99 (t−J−7
−5Hz−3H);75 MHz 13CNMR(CD
C13) 174−6.137−3−129.1゜12
8.3.126.1,102.2.71,2.70.1
,57.6.54.3゜49.7.47.2.3<5.
6.18.2および13.8 ppm:質量スペクトル
(m/q) 310 (M + r、1); C17H
21No、に対する分析計算値: C(67,31)、
 H(6,98)およびN(4,152);実測値 c
 (67,15)、 H(7,28)およびN(4,3
3)。
例11 製造 250 R1丸底フラスコに15.24 、!i’ (
50,2ミリモル)のN−ブチリル−2,3−アンヒド
ロ−4,6−0−ベンジリデン−1−デオキシマンノジ
リマイシンと30.5 g(189ミリモル、6当t)
のジイソゾロぎルアミノ三フフ化水素酸塩を入れた。次
にフラスコを窒素雰囲気下で回転蒸発器に取シ付け12
5℃に保った油浴中に浸けて回わした。54時間回わし
た後、フラスコを冷却し、混合物を酢酸エチルおよび飽
和重炭酸す) IJウム水溶液に溶かした。層を分離し
た後、有機層を0.2N塩酸および飽和塩化す) IJ
ウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、ストリッピングして12.29の粗製物質を得た。こ
れのIHおよび13CNMRは異性体フルオロヒドリン
の2.8 : 1混合物であることを示した。これらを
二つのシ!!カデルカートリッジを用いるWa t e
 r 5Prep 500 Aクロマトグラムで、溶離
剤として最初塩化メチレン、続いて2 % (v:v 
)メタノール/塩化メチレンを用いて分離した。溶離さ
れた最初の異性体(5,7i35%)は主要異性体に相
当し、N−ブチリル−4,6−0−ベンジリデン−1,
2−ジデオキシ−2−フルオロノジリマイシントシて同
定された。これをクロロホルムおよびヘキサンから再結
晶して結晶中にクロロホルムを含む物質6.09を得た
。これはその後の合成に適当であった。200ηを酢酸
エテル/ヘキサンから再結晶して分析試料を調製し純粋
な化合物143js!7を得た。融点111°−112
℃; 300 MHz lHNMRCa、 cDcl、
)7.57−7.48 (m、 2H)、 7.47−
7.38(m、 3H)、 5.61 (s、 IH)
、 4.96 (dd、 Js、a=4.4H2# J
6,6/ −11,3H2S IHI H6)14.6
0 (ddddt Jl、z−4,1)1z、 J2.
3=5.7 Hz、 、7.z、、=7,5 H2,J
2.F=a、3  Hz、  I H,J)、  4.
31   (t、  J5.6’  =J6.6’  
=11−3Hz= IH,H6’ )−4−03−3−
87(m−IH,Hs)+  3−91(ddd * 
J z、2−4−I Hz + Jl、11−14−5
 Hz * Jl 、F =16.3Hz、 IHj 
H,’)a  3.75 (t、、 J、、、=J、、
、=9.7 Hz、 1H。
H4)+ 3−54 (ddd T J4.5 =9−
7 H2+ J5.6 =4−4 H2*Jy、、6’
 =11−3 Hz、  1)?、 )T5)、  3
.45 (dd、 Jl’、2=7.5Hz、 J、、
、z=14.6 H2S  IH,)11’L 2.4
3−2.25 (m+2)() 、 1,67(六重線
、J=7−4 Hz、 2H)および1,(11(t=
 J瑠7−4 Hz13H);  75 MHz 13
CNMR(CDC13)173.8,137.2,12
9.5,128.5,126.4,102.1゜90−
6 (ds J(!2.?=181−5 H2,C2)
179.3 (do JC4,F=9−OI(z、  
c4) l  74−5 (do Jas、p=23−
3 Hzt C3)+69.4+  54.3+ 46
.7 (at Jel、F−29,3Hz、  cl)
36.5.18.5および13.9 ppm;質量スペ
クトル(m/e) 330 (M 十L1); C,7
H22FNO,に対する分析計算値; C(63,13
)、 H(6,87)およびN (4,33);実測値
C(62,98)、 H(6,80)およびN (4,
17)。
例12 無水テトラヒドロフラン8.9d中N−プチリル−4,
6−0−ベンジリデン−1,2−ジデオキシ−2−フル
オロノジリマイシン1,509 (4,64ミリモル)
の溶液へ、窒素雰囲気下に0℃において、3HI(30
ミリモル、6.5当量)の10Mボラン:メチルスルフ
ィP複合体を10分間にわたり加えた。水浴を取り除き
、反応物を室温で4時間かき捷ぜた。0°CK冷却後、
8.4dの無水メタノールを10分間にわたりゆっくり
加え、かき捷ぜを更に60分間続けた。揮発性物質を温
圧下で除去し、残留物を50ゼの塩化メチレンに溶かし
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回抽出し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ストリッピングして
1,439の透明油状物を得だ。これを水15dとトリ
フルオロ酢酸15dとの混合物に溶かし、室温で3時間
かきませた。揮発性物質を減圧下で除去し、トルエンを
加え、除去し、次にメタノールを加え、除去した。残留
物をジエチルエーテルとすシまぜた。残留物を真空下で
乾燥して1,09の灰色固体を得た。Amberli 
te CG −400(Ct−形)樹脂を次のように調
製した。滴下ロート中で25m1の樹脂を2507dの
1N水酸化す)・リウム水溶液で洗浄し、次に−が約5
に安定化するまで水洗した。粗製生成物を最少量の水に
溶かしてカラムに適用し1,150反の水で溶離した。
溶離液を凍結乾燥して610mQの物質を得た。次にこ
れを23.!9のAldrichシリカゲル(230〜
400メツシユ、60A)上で、10%(v:v)エタ
ノール/塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーにか
け250m124チ)の純粋物質を得、これをエタノー
ル/ヘキサンから再結晶して210mQ(収率20チ)
の白色粉末を得た。
融点92°C: 300 h/Ez IHNMR(δ、
 D20)4.44(ddd(L Jl、2=5−3 
Hz、 J1’、2=11,OH2I T2.3=9−
1HzI T2.7=50−5 H2I 1HI H2
)13.91 (、id、Js、6=2.6 Hz、 
J66I=12.8 Hz、 1H,H,、)、 3.
84 (、′]a。
T5,61=2.6 Hz、 T6,6I= 12−8
 Hz+ 1Ht H6”) + 3.57(d L 
T2.3 = T3.4 =9.1 ”Z + T3 
、F = 15.3 Hz r iH。
H3)l 3−43 (L T3.4=J4.5=9.
1 H2,iH+ H4)。
3−24 (ddd+ Jl、2 =5−3 HzI 
Jl、l’ −11,OHz、 、T1,F=4.i 
Hz、 1H,Hl)、 2.83−2.61 (m、
 2H,N−CH2)。
2.50  (ddd *  J1’、2 ”’ 11
,0 Hz +  Jl 、、1−=11−D Hz 
+、r1/、F=!5.I Hz、  1H,(69)
l)+ 2.29 (dt+ lT5.+5=J5.6
’=2.6 H2,T4.5=9.1  H7,iH,
H5)1,55−1,42(m。
2811,31 (六重線、J=7.0 Hz、 2B
’)および0.93  (t、J=7.Q  T(z、
3H):  1(11  MHz  13CNMR(D
、○)92.7 (do  Ja2.r=173.7 
Hz、  C2’)、  79.5 (d、  JC3
,F=17−OHz、 c3)、  72.6(do 
Ja4.p=11−6 Hz、  c4)。
67−6、 60−1, 55−3 (d、 JCI、
IP=25.4.  C1j  54.6゜28.0.
23.0および16.1 ppm:質量スペクトル(m
/e)222 CM +H); Cl0H20FNO3
に対する分析計算値:c (54,27)、 H(9,
13)およびN (/’、、32’);実測値C(54
,54)、 H(9,42)およびN (6,24)。
例16 N−カルボベンゾキシ−4,6−0−ベンジリデン−1
−デオキシノジリマイシン0.509(1,30ミリモ
ル)とジ−n−ブチルスズオキシ−0,649(1,3
6ミリモル)(両方ともP2O5上で一晩真空乾燥)と
の混合物へ窒素雰囲気下で5 rnlの乾燥メタノール
(6λモレキユラーシーブ上で乾燥)を加え、混合物を
2時間還流した。室温−tで冷却した後揮発性物質を真
空で除去し、トルエンを加え、次に除去し、この操作を
2回行なってN−カルボベンゾキシ−2,3−〇=(ジ
−η−ブチルスタニレン)−4,6−0−ベンジリチン
−1デオキシノジリマイシンを白色固体として得だ。
30Q MHz IHNMR(d、 CDC13)7−
50−7.25 (m、 IOH’)。
5−42 (s、 1H’)、 5.05 (AB四重
線、JAB=12.3 H2゜uAB= 14.2 E
z、 2H14,80(ddl Ja、5・=11,8
 Hz。
T5.6=4.5 H2,1H,H6’)+ 4.56
(dd、T6.6・=11゜8Hz、 T5.6’ −
IL4 Hz、 iH,H6”)+ 4−39 (dd
、 Jl、1’=12.7 Hz、 Jl、2=4.i
 Hz、 H,)、 3−51 (ddl T3.4=
9、[] H2I J、、5=9.OH2I IH,a
4L 3.29 (tiaa、 T5.6=4.4H2
,T4−5 ”” Js 6’ −10−5’f(z 
r l Hh H5) 、3−17−3−03 (m、
2H1H2およびH312,62(aa、 J、、l−
−12,7Hz、 J1!、2=10−2 Hz、 1
)!、 Jl)および1,60−0.76 (m、 1
8H);および質量スペクトル(m/e’) 624(
M+Li)。
例14 乾燥)ルエン480mj中N−カルボペンψキシ−4,
6−0−ベンジリデン−1−デオキシノジリマイシン3
0.0.9 (77,8ミリモル)とジ−n−ブチルス
ズオキシ)”20.3# (81,7ミリモル)の懸濁
液を水を共沸除去しつつ2時間加熱すると均一な溶液を
生じた。室温まで冷却後、乾燥トリエチルアミノ9.4
39 (93,4ミリモル)、次に塩化ベンゾイル11
,169 (79,4ミリモル)を加えた。室温で15
時間かきまぜた後、飽和重炭酸すl−IJウム水溶液を
加えて固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分
離し、有機層を1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して38.19の白色固体を得た
。これを熱塩化メチレンおよびヘキサンから再結晶して
24.69 (67%)のN−カルボベンゾキシ−2−
〇−ベンゾイルー4.6−0−ベンジリデン−1−デオ
キシノジリマイシンを得た。8点120−121°C;
 3QQ MHz ’HNMR(d、 CDCl5)7
−99 (d、J=7.7 Hz、 2H)、 7.5
7 (t、 J=7.7 Hz、 IH)、 7.52
−7.28 (複雑なm、 7B)、 5.59 (s
、 1H)、 5.12 (s。
2’rG、 5.11−5.05 (m、 IL H2
)、 4.86 (da、 Js、6=4.4Hz、 
J6.6・=11,1Hz、 IH,H6)、 4−2
0 (t、 J6.6’=J5.61 =11,I H
2I 1H,H6/)14.17 (ad、 Jl、2
=4.1Hz t J14’ = 14−D I”ze
 1Hr J) * 3.99 rdd l tT2,
3=6−2Hz、 t13,4= 9.0 Hze 1
81 H3)e 3.84 (t、J3,4−J4,5
−9.0H2,1H9 H4)、3−50 (ddd、 J4.5=9−OHz
、 Js、6”4−4 Hz、 t15.6’ =11
−I Hz、 IH* H5)、 3−43 (dd+
J17,2 =7.7 H2I Jl、1/ =14−
OH2,IHI H(61)1および2.81 (br
 s、 IH,OB)、 75 MHz 13CNMR
(CDC13)165.9.155.4.137.2.
135.9.133.5.129.8゜129.4.1
29.3.128.(5,128,5,128,4,1
28,3゜128.1,126.3.102.0.80
.1,74.L 73.6.69.5゜67.7.53
.1および45.2 ppm;質量スペクトル(m/e
)496 (M + Li); 02B)127NO7
に対する分析計算値: c (68,70)、 H(5
,55)およびN (2,86);実測値C(<58.
88L H(5,64)およびN (2,70”)。
例15 ベンジリデン−1−デオキシノジリマイシンを白色固体
、融瑯118〜120°Cとして得た。このもののスペ
クトルは例6の物質と同一であった。
例16 例2から得られたスタニレン中間体(1,30ミリモル
)を窒素雰囲気下に置き、5m7の無水塩化メチレンを
加え、続いて0.2 Qm/! (150Inq。
1,48ミリモル)(1,14当量)の乾燥トリエチル
アミノ次KO,15m1(183aI9.1,30ミリ
モル’)(1,0当量)の塩化ベンゾイルを加えた。室
温で1時間15分かきまぜた後、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液を加え、層を分離し、有機層を1N塩酸で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して0.9
3 、!i+の粗製物質を得た。これを2mlシリカゲ
ルクロマタトロン板上で塩化メチレン、1チメタノール
/塩化メチレンおよび2チメタノール/塩化メチレンを
用いてクロマトグラフィーを行ない、0.459 (7
3% )のN−カルボベンゾキシ−2−0−ベンゾイル
−4,6−0−窒素入口、オーバーヘッドかきまぜ機、
およびゴム隔膜を装置した250m1三頚丸底フラスコ
に、蒸留したメチルスルホキシド2.459 (30,
9ミリモル)および乾燥ジクロロメタン5Qynlを入
れ、rライアイス/アセトン浴で一60℃に冷却し、た
これに約20分にわたシ5.63 # (26,8ミリ
モル)のトリフルオロ酢酸無水物を滴下した(白色沈殿
が生ずるにちがいない)。更に10分のかきまぜの後、
ジクロロメタン5(111j中N−カルがベンゾキシ−
2−0−ベンゾイル−4,6−0−ベンジリデン−1−
デオキシノジリマイシン10.109 (20,6ミリ
七ル)の溶液を一60℃の反応温度を保つ速度で加えた
。反応物を更に50分かきまぜ、この時間で浴を取り除
き、直ちにIL8mのトリエチルアミノで反応を失活さ
せた。溶液を0℃まで温め、50(ニ)のジクロロメタ
ン中に注いだ、この溶液をl 、Q M I−fcl 
、飽和重炭酸す) IJウムおよび飽和塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、
トルエンと共沸蒸留することにより9.90 Fの白色
フオーム様の油を得た。このものはN−カルボベンゾキ
シ−2−○−ベンゾイルー4.6−〇−ペン、>+ 1
7 、Jノー3−ケト−1−デオキシノジリマイシンと
して同定された。300 MHz ’HNMR(d、 
CDC13) 8−10−7−30 (m、15H)、
 5.67 (s、 1F)、 5.54 (dd、J
l、2=5.81(Z、 JlJ、2=9.3 Hl、
 IHI Hl)15.22 (ddl JAB=16
−I Hl、JAB−11−7Hz、2HI Z CH
2) + 4.86 (dd。
Js、e=5.6 Hz、 H6,61=11,3 H
z、 1H,H6)、 4.70(aa、 J、、2=
5.7 HzI J、、、1 = 13.7 HzI 
1HI H,)14−65 (d、JA、5=9−4 
HzI 1HI H4)+ 4−60 (to H5,
61=10 Hl、 H6,61= 11,3 )1z
、  IH,H6/ )、 3.74 (at、。
JA、5 =9−4 HzI H5,61=5−6 H
z、 H5,6I= 10.0 Hz。
jH,15)および3−62 (d(L Jl、1’ 
−13−7Hz、 Jlt、2=9−3 Hz、  j
H,Hl・)。
この粗製ケトンはそれ以上精製せずに使用した。
これを50(ニ)のメタノールに溶かし、400(ニ)
のテトラヒVロフランを加えた。溶液を水浴中で一5°
Cに冷却し、j、2ynlの酢酸を加え、続いて0.7
70 g(20,6ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウ
ムを加えて10分間かきまぜ、この時点で更K O,7
70、!i’の水素化ホウ紫ナトリウムを加えて更に1
分間かきまぜた。100(ニ)の飽和塩化アンモニウム
で反応を停止させ、水25rnl!で希釈して沈殿を溶
かした。溶液を3X200+dの酢酸エチルで抽出した
。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
で濃縮して反転したアIJ )−ル対グルシトール2:
1の混合物(移動した3−〇−ベンゾイルアリトール1
0%未満)を得だ。
この粗製品を溶離剤としてジクロロメタン:酢酸エチル
(95:5)を使用して5in2クロマトグラフイーに
かけ、3.36.Fの望むアリトールを得、これをジク
ロロメタン:ヘキサンから再結晶して3.36 、!@
 (収率64%)の白色結晶を得た。このものは望むア
リトール誘導体として同定された。
融点143−144℃: 300 MHz IHNMR
(d、 CDC13)8.08−7.30 (m、 1
5H)、 5.56 (S、 1)T)、 5.13(
aa。
JAB=21,2 H2I JA、B””12.5 H
zI 2H,Z CH2’)l 5.08(ddd、 
Jl、2 =5.0 )JZ−JlJ、2 =11,8
 Hz、 H2,3=3−OHzI 1HI Hl)l
 4−89 (aa、 H5,6=4.4 Hz、 J
L6’ =IL7 H2I IH,a6L 4.56(
to J、6/ =ILOHz。
H6,6’ =IL7 Hz、 IH,H6I)、 4
.50 (br s、 11H。
H3)# 4−31 (ddl Jl、2=5−OHz
I J111=12−7 Hz、 1H+ Hl )+
 3.85 (dd + H3,4= 1−9 Hz 
l JA、5 = 9−8 Hz。
1H* E(4) + 3−78 (d t + H5
,6=4−4 Hz r JA、5 =9.8 Hl 
tJ5,6’ =11−OHz、 IHI Hり)およ
び3.45 (da、 Jl−,2−11,8Hz、 
J11□/ =12.7 Hz、 j)J、 1(、/
); 75 MHz13CNMR(CDC13) 16
5.5.154.9.137.2.136.1゜133
.4.129.9. H29,6,129,3,128
,6,128,,1゜128.3.128.2.126
.L 1(11.4.77.9.69.6.6B、9゜
67.7.67.6.50.6.43.6ppm 49
6 (M 十Lt)。
例17 3−フルオロノジリマイシンの製造 ジクロロメタン20+ff/中N−カルざベンゾキシ−
2−0−ベンゾイル−4,6−0−ベンジリデン−1,
5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−アリトール3.
31,9 (6,7ミリモル)の溶液へ、1,11RI
C14ミIJモル)のピリジンを加え、溶液を一78℃
に冷却し、2.7 d rat (20,7ミリモル)
のジエチルアミノ硫黄三フッ化物(DAST )を5分
間にわたり滴加した。浴を取り除き、反応物をおだやか
に加温して16時間還流し、室温捷で冷却し、飽和重炭
酸す) IJウムで反応を停止させた。溶液をジクロロ
メタンで抽出し%  I N HCI。
飽和重炭酸ナトリウム、および塩水で洗浄し、乾燥し、
濾過し、濃縮した。これをシリカゲル上で溶離剤として
10%酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィ
ーKかけ、望む画分を合わせて塩化メチレン/ヘキサン
から再結晶し、1,92g(収”460%)のN−カル
ヴベンゾキシー2−〇−ベンゾイル−4,6−0−ベン
ジリデン−1,3−ゾデオキシ−6−フルオロノジリマ
イシンを白色針状晶として得た。融点i、13−144
°C: 400M)Jz ’HNMR(d、 CDCl
3’) 8−11N (d−J=8−[1Hz、2H’
)。
7.60−7.25 (me 13H)、 5.61 
(S、 IH)、 5.31 (ddad。
Jl、2 =3.7 Hz、 J(61、2=8−OH
za J2,3 =5−9 H2,LT20、=17.
2 Hz、 IH,H2)、5.10 (8,2H)、
 4.89 (ddd。
J5.6 =4−4 FIZs J6.6’ =10.
7 Hz、 J6.?=1−7 Hz、 IH+H6)
+ 4−80 (d t r J3.1’ ”” 51
−1 HzI J2.3 =5−9 Hz + J3.
4=8−5 Hz、 IH9H3)、4−27 (t、
、 J5.s’ =10−3 Hz。
J6.6’ ” 10−7 Hz、 i)J、 H6’
 ) * 4−22 (ddd 、 Jl、2 =3.
7)1zIJ1,17マ13−9 Hz、J17=2−
4 Hz、 1)T+ HIL4.09 (ddd +
 J3.4 = 8−5 Hz I ’74.5 = 
10.5 Hz l J4.p −18,7Hz、 I
H1H4)、3−51 (ddd、J5.6=4−4 
Hz。
J4.5=10.5 HzI J5.c =10−3 
HzI IH,H5)および3−45 (dd+ Jl
’、2 ””8−OHz、 Jl、l’ =13.9 
Hz、 IHIJ□ ); 1(11 MHz ”CN
MR(CDC13)165.1,155−4−137.
0.135.8.133.6.129.8.129.3
.129.2゜128.7.128.6.128.4.
128.3.128.L 126.2゜1(11.6.
92−0 (d、 do3.IF= 187.9 H2
,03)、 78.1(d、 J−19,8Hz)、 
70.5 (d、 J=23.7 Hz)、 69.6
゜67.9.52.5 (d、 J(!5.1F=7.
3 I(Z、 C5)および45.1(dl JCI、
F=5.3 HzI C1)ppmおよび質量スペクト
ル(m/e) 498 (M + Li)。
例18 400dの乾燥メタノール中N−カルボベンゾキシ−2
−0−ベンゾイル−4,6−0−ベンジリデン−1,3
−ジデオキシ−3−フルオロノジリマイシン1,929
 (3,9ミリモル)の溶液に、ナトリウムメトキシド
0.730.9(1,3ミリモル)を加え、反応混合物
を溶液が透明になるまで窒素雰囲気下室源でかき着せた
。更に500#I9のナトリウムメトキシドを追加後、
反応はtlc (1%酢酸エチル、ジクロロメタン)で
完了したことが分かった。溶液をDowex 5 [I
 W −X 8樹脂(H形)で中和し、直ちに濾過した
。溶媒を除去し、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより溶離剤として1〜3チ酢酸エチル/塩化メチ
レンを用いて精製し、1,109(収率73%)の望む
フルオロヒドリンを得た。400 MHz ’FI N
MR(d、 CDC13)7.50−7.30 (m、
 10)T)、 5.58 (s、 IH)、 5.1
2 (AB四重線、2H)、4−82 (ddd、 J
5.6=4−5 )Jz、J6,61=11−51(Z
l J67=2−0 )(Zl 1H* H6)* 4
−45 (dt+ J’3.F=52.3H2,J3.
4=J2,3=8.3 HzI IHI H3)I 4
.44 (L ’T5.”IQ、5 Hz、 J6,6
/ =1i、5 T(z、 1a、 )T6’)s 4
.30 (dt、。
Jl、2 =5.0 Hz、 J141−13−5 H
ze Jl、?= 5−OHzI IH。
Hl)、 3−89 (dddd、 Jl、2 =5−
0 )1z、 J2,3”8−3 Hz#Jl’、2=
10−3 HzI 1)1+ H2)、 3−87 (
ddd、 J3.4=8−3HzI J4,5”do−
I Hzs J4.IP=12.6H2I IL H4
)13.3Q (dt、 J5,6=4.6 Hz、 
J5.6’ =J4.5=10.1 Hz。
IH,a5)および2−88 (dd+ J>’、2 
= 10.2 HzI Jl、1’ =j3.5 Hz
、 1H1H11); 75 MHz 13CNMR(
CDC13)154.8,137.0.135.8,1
29.3,128.8,128.6゜128.4,12
8.3,126−3,1(11−4.96−1  (d
、JOB、?=183 Hz378.2 (d、 J”
17.9 Hz); 69.2 (d、 J=37Hz
’) 68.3 (d、 、7”58 Hz) 54.
25 (d、 J=7.8 Hz)48.4  (d、
 J−7,2Hz)。
例19 1,3−ジデオキシ−3−フルオロノジリマイシンの製
造 50ゴの氷酢酸中N−カルざベンゾキシ−4゜6−o−
ベンジリデン−1,3−ジデオキシ−3−フルオロノジ
リマイシンLO0,9(2,5ミリモル)ノ溶液へ10
tsPd/C225〜を加え、溶液をかきませなから5
0ボン)1/平方インチゲージ圧のH2を72時間作用
させた。溶液をセライトを通して濾過し、真空で濃縮し
、トルエンと共沸蒸留し、真空ポンプで乾燥させること
により478■の酢酸塩を得た。この酢酸塩をAmbe
rlitcCG 400 (OH形)樹脂ノ1(11I
LZカラムに通過すせ、75dの水で溶離することによ
シ酢酸イオンを除いた。溶液を凍結乾燥し、エタノール
/ヘキサンから再結晶して3791n9(収率80チ)
の1,3−ジデオキシ−3−フルオロノジリマイシンを
得た。融点163°C; 500MHz IHNMR(
d、 D20)4.26 (dL J37=53−2H
2e J2.3=J3.4=9.2 Hz、 i)(。
H3)−3−80(br d、 J6,6I−11−7
Hz−1)1, Hs)−3−76(dddd、 Jl
、2−5−5 Hz、 Jl’、2 = 11−9 H
z、 J2.3 =9−OH2# J2.1’ = 5
.3Hz、 IH,)(2)、 3−53 (dL J
3,4 ==9.2 Hz+ J4.5 =9.6 H
z+ J4.F=131 Hz、 11L H4)+6
A4 (dtz Jl、2 =5−4Hz+ Jl、1
’ = 12−4 Hz、 Jユ、p =5.4Hz+
 jH+ I−]□l 2.60 (ddd+ J5.
6 =3−OHz、 t75.6’ =5−5 Hz、
 J4.5 ”’ 9−6 Hz+ 1)]+ H5’
lおよび2.51 (t、。
Jl、2−12−OHz、 t71,l’ −12−4
Hz+  IHL H(61) : 75MHz 13
CNMR(D20)102−3 (d、 JO3,?=
 179.5 Hz。
C3)、  72.8 (d、 J = 16.8 )
Jz)、  72.4  (d、 J=16.5)Jz
l 63−8+ 62.9.(dt Jc5.p−6−
6Hz)および50.7 (at JcL、p=7.9
 Hz、 c、j ppm;質量スペクトル(m/e’
l 166 (M +H): C6H12FNO3に対
する分析計算値: C(43,63)、 I((7,3
2)およびN (8,48);実測値c (43,85
)、 H(7,41)およびN (8,41’l。
例20 メタノール10縦中340m9(2,06ミリモル)−
ブチルアルデヒドを加えた。この溶液を10%Pd/C
’250■を含む水素化びんに入れ、がき捷ぜながら5
ポンド/平方インチデージ圧の(612に24時間さら
した。更に2当量のブチルアルデヒドを追加I−1溶液
を更に48時間かきまぜた。
触謀を濾別し、溶媒を真空で除去した。この物質をシリ
カゲル上で溶離剤として10チエタノール/塩化メチレ
ンを用いてクロマトグラフィーにかけ、次にエタノール
/ヘキサンから再結晶して380 !nq(収率85チ
)のN−ブチル−1,3−ジデオキシ−3−フルオロノ
ジリマイシンを得た。融点116°C: 500 MH
z IHNMR(d、CD30D) 4−(11 (d
ddd。
J2.3 =8 、9  Hz (613.4 =9−
2 Hz、  J=1,0 I(z、J37=J1’、
2 =11− OH2(612,3 = 8−9 Hz
 +  J 2.f ”” 4−2 Hz r  IH
H2) + 3−58 (dddd r J3.4 =
 9−2 Hz +  J4.5 =9−4 Hz +
J=1−OHz、J4.F=14.0 Hz)、  2
.99 (dt−Jl、2=5−OHz、  Jl、l
’ =11,0 Hz、J17=5.0 Hz+  1
HI  H])12.79 (dt、、 J=8.8お
よび13.7 I−Jz、 1H)、 2.56(ci
t。
J=7.8および13.7 Hz、 1H)、 2.1
6 (L Jll、2=J1,1’=ii、Q I(z
、  lH,Hll)+  2−11  (br da
  J4,5=−9,4Hz。
IH,H5)、1−45 (rn、2H)−1−31(
m、2H’)および0−93  (t、  J=7−O
Hz、3H);  75 MPJz  13CN1vl
’R(CDこ○I”)  100.8 (d、  Jc
3.p=18L4Hz、  c3)+ 69.9(A、
J=20.1  Hz)、69.0  (d、J=17
.5 Hz)、66.8(d、 Jc5.p=A、d 
H2,C3)l  58.8,56.8 (d、  J
Cl、F−9,OHz、 cl)、 53.2.27.
5.21,7および14.3ppm:質量スペクトk 
(m/e’) 222 (M 十H)および2(14;
Cl0H2oFNO3に対する分析計算値コc (54
,28)。
H(91)およびN (6,33’);実測値c (5
4,21’)、 H(9,14’lおよびN (6,3
1)。
例21 製造 N−カルボベンゾキシ−4,6−〇−ベンジリデンー1
−デオキシノジリマイシンi]、50 j!(1,30
ミリモル)およびジ−n−ブチルスズオキシV(両者と
もP2O5上で一晩真空乾燥した)0.34.9(1,
36ミリモル、1,05当量)の混合物へ窒素下で5W
Llの乾燥メタノールを加えた。2時間還流後、溶液を
冷却し、濃縮し、トルエンを加え、真空で除去しく2回
)、白色固体を得た。
これを5mlの無水塩化メチレンに窒素雰囲気下で溶か
し、0.20献(0,15g、1,43ミリモル、1,
10当量)の乾燥トリエチルアミノ、続いて92m1(
10?+9.1,29ミリモル、1,0当量)の塩化ア
セチルを加えた。室温で1時間かき寸ぜた後、1N塩酸
を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空で濃縮して0.89 gの油を得た。これ
の(61(NMRスペクトルは2−0−アセチルと3−
〇−アセチルの誘導体それぞれ9(110の混合物であ
ることを示した。
21シリカゲルクロマタトロン板上で塩化メチレン1%
メタノール/塩化メチレン、2%メタノール/塩化メチ
レンおよび5%メタノール/塩化メチレンを用いたクロ
マトグラフィーによりo、24g(44チ)のN−カル
ボベンゾキシ−2−〇−アセチルー4.6−0−ベンジ
リデン−1−デオキシノジリマイシンを白色フオームと
して得た。
300 MHzlHN)tR(、i、 CDCl5) 
7.52−7.3[1(vJ、mなm、 10H)、 
5.56(S、 1H)、 5.12 (AB四重線、
JAB=12−3 Hz、uAB = 19.8 Fi
z、2H)、4.89−4.78(複雑なm、 2H,
H2およびH6)+ 4.26 (L Ja、6’ =
10.7 Hz、  1H+ H6I)*  4−12
  (dd+ Jl、2 =4−4 Hz。
Hl、1’ =13.9 Hz+  IHz  H,)
、  3.79 (br  L J2,3=J3.4=
9−7  )1z+  IHz )i3)+  3−7
1  (L  J3,4 =J4.5”’9ニア Hz
、  1Ha H,)、 3−3F3  (aaa+ 
J5,6=4−4HzaJi、5=Js、6’ =9.
7 I(z、 IH,H5)+ 3.17 (da、 
Jet、2=8−I Hz、 J□、1’ = 13−
9 Hz、 IH,H(61)および2.80(br 
S、  IL  OH):  75 MHz  13C
NMR(CDC13)、170−4(c)、155.2
  (c)、137゜1  (c)、  13(ls、
0  (Co)、  129.4(aH)、128.7
 (CH)、128.4  (cp)、128.3 (
cH)。
128.1  (CH)、  126.3  (cn)
、  10L9  (cH)、  8[1,1(cs)
74.0 (CB、、  69.4  (CI−12)
、  67.7 (CI(2)、  53.5 (a(
)。
45.5 (C’H2)および20−9 (CH3) 
ppm;質量スペクトル(m/e)434 (M +L
i)。
例22 シンの製造 N−カルボベンゾキシ−4,6−0−ベンジリデン−1
−デオキシノジリマイシン10.09(0,0260ミ
リモル)およびジブチルスズオキシY6.799(0,
0273モル)の混合物へ窒素雰囲気下で1oomzの
乾燥メタノールを加え、混合物を3時間還流した。室温
まで冷却後、溶媒を真空で除去した。粗製フオームを2
X100(ニ)のトルエン共沸混合物により更に乾燥し
て16.0.!9(収率99チ)のN−カルボベンゾキ
シ−4,6−〇−ベンジリデンー2.3−0−(ジ−n
−プチルスタニレン)−1−デオキシノジリマイシンを
得た。この粗製スタニレンを65f!tl(0,4M)
のアセトニトリルに溶かし、これに2.OF (20モ
ルチ)のヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウムと4.
5 d (1,5当景)の臭化ベンシルを加え、混合物
を24時間還流した。冷却後、溶媒を真空で除去して2
−0−ベンジルおよび3−0−ベンジル生成物それぞれ
3:1混合物11,!M(94%)を得た。この混合物
をメタノール0.5%、塩化メチレン99.5%の溶離
剤を用いてフラッシュカラム(シリカ)上でクロマトゲ
ラン1−にかけ、4.5IのM粋なN−カルボベンゾキ
シ−2−〇−ベンジルー4.6−0−ベンジリデン−1
−デオキシノジリマイシン(収率38チ)を得だ。融点
112.5°C; 300 MIl(z ’HNMR(
d−CDC13)、7.551−7−27(、15H)
、 5.53 (s、 IH)、 5.10 (s、 
2H)、 4.78(dda Hs、s =4−5 h
z、 H6,6I= 10−8 Hz、 1’H,)1
6)+4.67 (s、 2B)、 4.28 (t、
 J5.e’ =J6,6’ =10.8 Hz。
IHz H6’ )+ a−15(dd+ Jl、1’
 =13.5 Hz、 J112=4.1Hzr 1H
+ Hl)I 3.79 (dd+ J2,3 ”’7
.0 Hz、 +13.4 =8−7 )1z、 In
s 13)* ”r、64 (ts J4,5 =J3
.4 = 8−7 Hz+lHt H,)、 3−48
 (ddd* Jl、2=4−1 )(z、 J(61
、2=9−IHz、 J2.3=7.OH2I IH,
H2)# 3.33 (aaa、 J5,6=4−5 
Hz、 J5.6−10−5 Hz、 J4.5 = 
8−7 Bz* 1H1H5)および3.(11 (d
d、 Jl、1’ =13.5 Hz、 J(61、2
”’9.1 Hz。
IH,Hl7 );75 MHz 13CNMR(CD
C13) 155.1137.9.137.3.136
.L 129.4.129.4.129.3゜129.
3.129.2.128.7.128.6.128.7
.128.4゜128.3.128.2.127.9.
127.8.127.8.126.3゜1(11.8.
80.4.75.8.72.3.69.6.67.6.
54.0およびJa、5;および質量スペクトル(m/
e) 482(M 十Li)。
例23 本例け1,2−ジデオキシ−2−フルオロノジリマイシ
ン(1)、N−ブチル−1,2−ジデオキシ−2−フル
オロノジリマイシン(2)、1 、3−ジデオキシ−3
−フルオロノジリマイシン(3’l 、およびN−ブチ
ル−1,3−ジデオキシ−6−フルオロノジリマイシン
(4)に対するグリコシダーゼ阻害活性を説明する。他
のN−誘導体もグリコシダーゼ阻害活性を発揮すること
が期待される。
このグリコシダーゼ阻害活性はEvans等、Phyt
ochemistry、  22 + 768〜770
 (1983)に記軟された検定手順を修正することに
より決定される。更に詳しく言えば、酵母α−グルコシ
ダーゼとアーモンVβ−グルコシダーゼ活性ハ、N−2
−ヒrロキシエチルビペラジンーN−2−エタンスルホ
ン酸(Hgpgs )緩衝液中−7,4で活性を検定し
、96−ウェルマイクロタイター板で測定し、対照試料
および試験試料K DMSOI 0%を含めることによ
シ修飾したEvans等の方法により測定した。
基質p−ニトロフェニルグリコシ’fカラtりp−ニト
ロフェノールの遊離は試験化合物の存在下および欠如下
で分光光度計で測定した。各検定は標準として公知の酵
素阻害剤を含む。1ミリモル濃度で酵素を50%より多
く阻害する化合物に対してIC50値を決定した。
p(69) 7.4 マイクロタイター板に入れた5 0 mM HEPES
緩衝液(pi−17,4’) 100μlへ、DMSO
中試験化合物20μl(対照にはDMSO単独)および
HEPES緩衝液中酵母α−グルコシダーゼ(Sigm
a ) 40μl(0,(113単位)を加え、室温で
15分間前インキュベーションした。基質としてHEP
ES緩衝液中1,25mMp−ニトロフェニル−α−〇
−グルコピラノシド(Sigma ”) 40μlを加
え、405nmにおける吸光度変化をBiotek E
工A Auzoreaderでモニターした。吸収の変
化を15から25分で測定した(反応は少なくとも30
分間は直線的であった)。各試料を三回重複で試験した
。3点の最小値から得られたlog濃度対阻害パーセン
ト曲線の直線部分から工C5o値を決定した。標準閉害
剤としてデオキシノジリマイシンを使用した。
p)17.4: マイクロタイター板に入れた5DmλJ HEPES緩
衝液(pi−17,4)100μlへ、Il:’MSO
中試験化合物20μl(対照にはDMSO単独)および
HEPES緩衝液中β−グルコシダーゼ(Sigma 
) 40μl(0,136単位)を加乏、室温で15分
間前インキュベーションした。HEPES緩搾」液中1
,25mMp−二トロフェニルーβ−D−グルコヒラノ
シドA Opl!を基質として加え、Biotek E
工AAutOreaderを用いて405 nmにおけ
る吸光度変化をモニターした。吸収の変化を15から2
5分で測定した(反応は少なくとも60分ル1直線的で
ある)。各試料を三回重複で試験した。3点の最小値か
ら得たlog敏度対阻害パーセント曲線の直線部分から
■C5o値を決定した。標準阻害物質としてカスタノス
ペルミンを用いた。
p)(4,8: マイクロタイター板に入れた5 0 mMクエン酸ナナ
トリウム緩衝液pHΔ−8’)100plへ、DMSO
中試験化合物20μl(対照にはDMSO単独)および
クエン酸塩緩衝液中β−グルコシダーゼ(Sigma 
’) 20μJ (0,[l 17単位)を加え、室温
で15分間前インキュベーションした。クエン酸塩M衝
液中2.50 mM p−ニトロフェニル−β−D−グ
ルコピラノシド20μjを基質として加え、50μノを
加え、405 nmにおける吸収の変化をBiotek
 ELA AuT、oreaderを用いて測定した。
各試料を三回重複で試験した。6点の最小値から得たL
og濃度対阻害パーセント曲線の直線部分から工C5o
値を決定した。標準阻害物質としてカスタノスペルミン
を用いた。
表   1 24%@ 1mM 64チ@ 1mM 6チ@ 1mM 25%@ 1mM 11%@ 1mM 25%@ ynM 4%@ 771M 5チ@ 1mM 19チ@ 1mM 11チ@ 5yr+M 8チ@ 1mM 13チ@ 1mM 2%@ 1mM −6%@ 1mM 4%@ hr+M 11チ@ 1mM 3%@ 1mM 5チ@ 5仇M 71チ@ 1mM 12チ@ 5乳M 26%@ m1J 66%@ 1mM 4チ@ 1飢M 10チ@ 1mM 3チ@ 77LM 24%@ 1mM 11%@ 1mM 19チ@ 1mM 10チ@ 1乳M 30%@ 1mM 11チ@ 1mM 18チ@ 1mM 8%@ 1mM 10チ@ 5扉M 0%@ 1mM 2チ@ 1mM 6%@ 1mM 5%@ 5ユM 7%@ 7nM 11%@ 1mM 上記例で用いたものの代りに、本発明に係る一般的にあ
るいは特定的に記載された反応体および(または)操作
条件を用いることにより上記の例を繰り返して同様な成
功を収めることができる。
上記の記載から当業者は本発明の本質的特徴を容易に確
かめることができ、本発明の主旨と範囲から離れること
なく、本発明に種々な変更と変法を行なうことによって
それを各種用法および条件に適合せしめることができる

Claims (73)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ 式A 式B 〔式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
    原子を有する任意に置換されたアリール、アルカリール
    およびアルアルキル基、および約1から約10炭素原子
    を有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基
    を表わし;R^1は水素を表わし;R^2は水素、フッ
    素および式:▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^0は1から約6炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基を表わす)により表わされるス
    ルホニルエステルを表わし;R^3はヒドロキシを表わ
    すか、あるいはR^2と一緒に式:▲数式、化学式、表
    等があります▼ (式中、R^6およびR^7はそれぞれ1から約10炭
    素原子を有するアルキル基を表わす)の環状スタニレン
    誘導体を表わすか、あるいはR^3はR^1と一緒に結
    合してエポキシドを表わすが、ただし、R^2がフッ素
    のときR^3はヒドロキシであり、またR^2が水素で
    あるときにはR^1とR^3とは一緒にエポキシドを形
    成することを条件とし;R^4およびR^5は水素およ
    びヒドロキシ保護基を表わし;R_1は水素およびヒド
    ロキシを表わし;R_1^2は水素、ヒドロキシおよび
    フッ素を表わすか、あるいはR_1^1と一緒に結合し
    てケト基を表わし;R_1^3はヒドロキシ、置換およ
    び非置換ベンジルおよびアリルエーテル、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1^1^0は1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルキル基、アリール、アルアルキ
    ル、およびアルカリール基を表わす)により表わされる
    アシル基を表わすか、あるいはR^2と一緒に式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1^6およびR_1^7はそれぞれ1から
    約10炭素原子を有するアルキル基を表わす)の環状ス
    タニレン誘導体を表わすが、ただしR_1^2がフッ素
    であるとき、R_1^3はヒドロキシ、アシルエステル
    、ベンジルエーテルまたはアリルエーテルであり、また
    R^1がヒドロキシであるとき、R_1^3はヒドロキ
    シ、アシルエステル、あるいはベンジルエーテルまたは
    アリルエーテルであることを条件とし;R_1^4およ
    びR_1^5は水素およびヒドロキシ保護基を表わす〕
    により表わされる化合物。
  2. (2)式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ 式C 式D (式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
    原子を有する任意に置換されたアリール、アルカリール
    およびアルアルキル基、および約1から約10炭素原子
    を有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基
    を表わす)により表わされる請求項第1項記載の化合物
  3. (3)Rは水素を表わす、請求項第2項記載の化合物。
  4. (4)Rは1から約10炭素原子を有するアルキル基を
    表わす、請求項第2項記載の化合物。
  5. (5)Rは1から約6炭素原子を有するアルキル基を表
    わす、請求項第2項記載の化合物。
  6. (6)Rは4炭素原子を有するアルキル基を表わす、請
    求項第2項記載の化合物。
  7. (7)Rはn−ブチルである、請求項第2項記載の化合
    物。
  8. (8)式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ 式E 式F (式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
    原子を有する任意に置換されたアリール、アルカリール
    およびアルアルキル基、および1から約10炭素原子を
    有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基を
    表わし、そしてR^8およびR^9はそれぞれ水素、1
    から約10炭素原子を有する置換および非置換アルキル
    基、および置換および非置換アリール基を表わす)によ
    り表わされる請求項第1項記載の化合物。
  9. (9)Rは水素を表わす、請求項第8項記載の化合物。
  10. (10)Rは1から約10炭素原子を有するアルキル基
    を表わす、請求項第8項記載の化合物。
  11. (11)Rは1から約6炭素原子を有するアルキル基を
    表わす、請求項第8項記載の化合物。
  12. (12)Rは4炭素原子を有するアルキル基を表わす、
    請求項第8項記載の化合物。
  13. (13)Rはn−ブチルである、請求項第8項記載の化
    合物。
  14. (14)Rはカルボベンゾキシ基を表わす、請求項第8
    項記載の化合物。
  15. (15)Rはブチリル基を表わす、請求項第8項記載の
    化合物。
  16. (16)式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ 式G 式H 〔式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルケニル基、式Gの場合には、約
    7から約14炭素原子を有する、また式Hの場合には約
    6から16炭素原子を有する任意に置換されたアリール
    、アルカリールおよびアルアルキル基、1から約10炭
    素原子を有する任意に置換されたアシルおよびアシルオ
    キシ基を表わし、R_1^3は置換および非置換ベンジ
    ルエーテルおよびアリルエーテル、および式:▲数式、
    化学式、表等があります▼ (式中、R_1^1^0は1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルキル基および任意に置換された
    アリール、アルアルキル、およびアルカリール基を表わ
    す)により表わされるアシルエステルを表わし、そして
    R^8およびR^9はそれぞれ水素、1から約10炭素
    原子を有する置換および非置換アルキル基、および置換
    および非置換アリール基を表わす〕により表わされる、
    請求項第1項記載の化合物。
  17. (17)Rは水素を表わす、請求項第16項記載の化合
    物。
  18. (18)Rは1から約10炭素原子を有するアルキル基
    を表わす、請求項第16項記載の化合物。
  19. (19)Rは1から約6炭素原子を有するアルキル基を
    表わす、請求項第16項記載の化合物。
  20. (20)Rは4炭素原子を有するアルキル基を表わす、
    請求項第16項記載の化合物。
  21. (21)Rはn−ブチルである、請求項第16項記載の
    化合物。
  22. (22)Rはカルボベンゾキシ基である、請求項第16
    項記載の化合物。
  23. (23)Rはブチリル基を表わす、請求項第16項記載
    の化合物。
  24. (24)式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ 〔式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
    原子を有する任意に置換されたアリール、アルカリール
    およびアルアルキル基、および1から約10炭素原子を
    有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基を
    表わし;R^2は式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^0は1から約6炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基および任意に置換されたアリー
    ル、アルアルキルおよびアルカリール基を表わす)によ
    り表わされるスルホニルエステルを表わし;そしてR_
    1^3はベンジンまたはアリルエーテルあるいは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^0は1から約10炭素原子を有する任
    意に置換されたアルキル基および任意に置換されたアリ
    ール、アルアルキルおよびアルカリール基を表わす)に
    より表わされるアシルエステルを表わし;R^8および
    R^9はそれぞれ水素、1から約10炭素原子を有する
    置換および非置換アルキル基および置換および非置換ア
    リール基を表わす〕により表わされる請求項第1項記載
    の化合物。
  25. (25)Rは水素を表わす、請求項第24項記載の化合
    物。
  26. (26)Rは1から約10炭素原子を有するアルキル基
    を表わす、請求項第24項記載の化合物。
  27. (27)Rは1から約6炭素原子を有するアルキル基を
    表わす、請求項第24項記載の化合物。
  28. (28)Rは4炭素原子を有するアルキル基を表わす、
    請求項第24項記載の化合物。
  29. (29)Rはn−ブチルである、請求項第24項記載の
    化合物。
  30. (30)Rはカルボベンゾキシ基を表わす、請求項第2
    4項記載の化合物。
  31. (31)Rはブチリル基である、請求項第24項記載の
    化合物。
  32. (32)式: ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ 〔式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
    原子を有する任意に置換されたアリール、アルカリール
    およびアルアルキル基、および約1から約10炭素原子
    を有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基
    を表わし、R_1^3はベンジルまたはアリルエーテル
    、あるいは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1^1^0は1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルキル基および任意に置換された
    アリール、アルアルキル、およびアルカリール基を表わ
    す)により表わされるアシルエステルを表わし、R^8
    およびR^9はそれぞれ水素、1から約10炭素原子を
    有する任意に置換されたアルキル基、および任意に置換
    されたアリール基を表わし、R^1^1およびR^1^
    2は1から約10炭素原子を有するアルキル基を表わす
    〕により表わされる、請求項第1項記載の化合物。
  33. (33)Rは水素を表わす、請求項第32項記載の化合
    物。
  34. (34)Rは1から約10炭素原子を有するアルキル基
    を表わす、請求項第32項記載の化合物。
  35. (35)Rは1から約6炭素原子を有するアルキル基を
    表わす、請求項第32項記載の化合物。
  36. (36)Rは4炭素原子を有するアルキル基を表わす、
    請求項第32項記載の化合物。
  37. (37)Rはn−ブチルである、請求項第32項記載の
    化合物。
  38. (38)Rはカルボベンゾキシ基を表わす、請求項第3
    2項記載の化合物。
  39. (39)Rはブチリル基を表わす、請求項第32項記載
    の化合物。
  40. (40)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは水素、1から約10炭素原子を有する任意
    に置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有す
    る任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素
    原子を有する任意に置換されたアリール、アルカリール
    およびアルアルキル基、および約1から約10炭素原子
    を有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基
    を表わし、R^3はベンジルまたはアリルエーテルある
    いは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^0は1から約10炭素原子を有する任
    意に置換されたアルキル基および任意に置換されたアリ
    ール、アルアルキルおよびアルカリール基を表わす)を
    有するアシルエステルを表わし、そしてR^8およびR
    ^9はそれぞれ水素、1から約10炭素原子を有する任
    意に置換されたアルキル基および任意に置換されたアリ
    ール基を表わす〕により表わされる、請求項第1項記載
    の化合物。
  41. (41)Rは水素を表わす、請求項第40項記載の化合
    物。
  42. (42)Rは1から約10炭素原子を有するアルキル基
    を表わす、請求項第40項記載の化合物。
  43. (43)Rは1から約6炭素原子を有するアルキル基を
    表わす、請求項第40項記載の化合物。
  44. (44)Rは4炭素原子を有するアルキル基を表わす、
    請求項第40項記載の化合物。
  45. (45)Rはn−ブチルである、請求項第40項記載の
    化合物。
  46. (46)Rはカルボベンゾキシ基を表わす、請求項第4
    0項記載の化合物。
  47. (47)Rはブチリル基を表わす、請求項第40項記載
    の化合物。
  48. (48)請求項第40項記載の化合物の製造法において
    、 (イ)N−保護−1−デオキシノジリマイシン化合物の
    4−ヒドロキシおよび6−ヒドロキシ基を保護し、 (ロ)生じたN−保護−4,6−O−保護−1−デオキ
    シノジリマイシンをジアルキルスズオキシドと反応させ
    て対応する環状スタニレン誘導体をつくり、そして (ハ)工程(ロ)の反応生成物をアシル化剤、ベンジル
    化剤およびアリル化剤からなる群から選ばれる試剤と反
    応させる という諸工程からなる上記方法。
  49. (49)請求項第32項記載の化合物の製造法において
    、 (イ)N−保護−1−デオキシノジリマイシン化合物の
    4−ヒドロキシおよび6−ヒドロキシ基を保護し、そし
    て (ロ)生じたN−保護−4,6−O−保護−1−デオキ
    シノジリマイシンをジアルキルスズオキシドと反応させ
    て対応する環状スタニレン誘導体をつくる という諸工程からなる上記方法。
  50. (50)N−保護−2−O−置換−4,6−O−保護−
    1−デオキシノジリマイシンを適当な酸化剤と反応させ
    る、請求項第49項記載の方法。
  51. (51)N−保護−2,3−O−(ジ−n−アルキルブ
    チルスタニレン)−4,6−O−保護−1−デオキシノ
    ジリマイシンを適当な求電子スルホニル化合物と反応さ
    せることからなる、請求項第24項記載の化合物の製造
    法。
  52. (52)N−保護−2−O−置換−6−ケト−4,6−
    O−保護−1−デオキシノジリマイシンを還元すること
    からなる、請求項第24項記載の化合物の製造法。
  53. (53)−N−保護−2−O−置換−4,6−O−保護
    −1−デオキシノジリマイシンのスルホニルエステルを
    、対応するN−保護−2,3−アンヒドロ−4,6−O
    −保護−1−デオキシマンノジリマイシンを生成する条
    件下で置換することからなる、請求項第16項記載の化
    合物の製造法。
  54. (54)N−保護−2−O−置換−4,6−O−保護−
    1−デオキシアロジリマイシンを適当なフッ素源と反応
    させることからなる、請求項第16項記載の化合物の製
    造法。
  55. (55)N−保護−2,3−アンヒドロ−4,6−O−
    保護−1−デオキシマンノジリマイシンをフッ素源と反
    応させることからなる、請求項第8項記載の化合物の製
    造法。
  56. (56)N−保護−1,2−ジデオキシ−4,6−O−
    保護−2−フルオロノジリマイシンを保護基除去の条件
    下で反応させることからなる、請求項第2項記載の化合
    物の製造法。
  57. (57)N−保護−1,3−ジデオキシ−4,6−O−
    保護−3−フルオロノジリマイシンを保護基除去の条件
    下で反応させることからなる、請求項第2項記載の化合
    物の製造法。
  58. (58)1,2−ジデオキシ−2−フルオロノジリマイ
    シンのアミノ基の水素の代りに1から約10炭素原子を
    有する任意に置換されたアルキル基、1から約10炭素
    原子を有する任意に置換されたアルケニル基、約6から
    約16炭素原子を有する任意に置換されたアリール、ア
    ルカリールおよびアルアルキル基、および約1から約1
    0炭素原子を有する任意に置換されたアシルおよびアシ
    ルオキシ基で置き換えることからなる、請求項第2項記
    載の化合物の製造法。
  59. (59)N−置換−2−O−置換−4,6−O−ベンジ
    リデン−1,3−ジデオキシ−6−フルオロノジリマイ
    シンから置換基を除去してC−2のところに対応する遊
    離ヒドロキシ基をつくることからなる、請求項第8項記
    載の化合物の製造法。
  60. (60)請求項第2項記載の化合物の製造法において、
    1,3−ジデオキシ−3−フルオロノジリマイシンのア
    ミノ基の水素を、1から約10炭素原子を有する任意に
    置換されたアルキル基、1から約10炭素原子を有する
    任意に置換されたアルケニル基、約6から約16炭素原
    子を有する任意に置換されたアリール、アルカリールお
    よびアルアルキル基、および約1から約10炭素原子を
    有する任意に置換されたアシルおよびアシルオキシ基か
    らなる群から選ばれる基で置換することからなる上記方
    法。
  61. (61)請求項第1項記載の化合物を含有する組成物。
  62. (62)請求項第2項記載の化合物を含有する組成物。
  63. (63)請求項第8項記載の化合物を含有する組成物。
  64. (64)請求項第16項記載の化合物を含有する組成物
  65. (65)請求項第24項記載の化合物を含有する組成物
  66. (66)請求項第32項記載の化合物を含有する組成物
  67. (67)請求項第49項記載の化合物を含有する組成物
  68. (68)N−ブチル−1,2−ジデオキシ−2−フルオ
    ロノジリマイシン。
  69. (69)1,2−ジデオキシ−2−フルオロノジリマイ
    シン。
  70. (70)N−ブチル−1,3−ジデオキシ−3−フルオ
    ロノジリマイシン。
  71. (71)1,3−ジデオキシ−3−フルオロノジリマイ
    シン。
  72. (72)請求項第69項記載の化合物の製造法において
    、 (イ)N−保護−1−デオキシノジリマイシン化合物の
    4−ヒドロキシおよび6−ヒドロキシ基を保護し、 (ロ)生じたN−保護−4,6−O−保護−1−デオキ
    シノジリマイシンをジアルキルスズオキシドと反応させ
    て対応する環状スタニレン誘導体をつくり、 (ハ)環状スタニレン誘導体を適当な求電子性スルホニ
    ル化合物と反応させ、 (ニ)生じたN−保護−2−O−置換−4,6−O−保
    護−1−デオキシノジリマイシンの脱離基を、対応する
    N−保護−2,3−デンヒドロ−4,6−O−保護−1
    −デオキシマンノジリマイシンを生成する条件下で置換
    し、(ホ)得られた工程(ニ)の生成物をフッ素源と反
    応させて対応するN−保護−4,6−O−保護−1,2
    −ジデオキシ−2−フルオロノジリマイシンをつくり、 (ヘ)4−ヒドロキシおよび6−ヒドロキシ基を脱保護
    し、工程(ホ)の生成物のアミノ基を脱保護する という工程からなる上記方法。
  73. (73)請求項第71項記載の化合物の製造法において
    、 (イ)N−保護−1−デオキシノジリマイシン化合物の
    4−ヒドロキシおよび6−ヒドロキシ基を保護し、 (ロ)生ずるN−保護−4,6−O−保護−1−デオキ
    シノジリマイシンをジアルキルスズオキシドと反応させ
    て対応する環状スタニレン誘導体をつくり、 (ハ)環状スタニレン誘導体を適当なアシル化剤、ベン
    ジル化剤、あるいはアリル化剤と反応させ、 (ニ)生ずるN−保護−2−O−置換−4,6−O−保
    護−1−デオキシノジリマイシンを、対応するN−保護
    −2−O−置換−3−ケト−4,6−O−保護−1−デ
    オキシノジリマイシンを生成する条件下で酸化し、 (ホ)工程(ニ)の生成物を適当な還元剤で還元して対
    応するN−保護−2−O−置換−4,6−O−保護−1
    −デオキシアロジリマイシンをつくり、 (ヘ)得られた工程(ホ)の生成物を適当なフッ素源と
    反応させて対応するN−保護−2−O−置換−4,6−
    O−保護−1,3−ジデオキシ−3−フルオロノジリマ
    イシンをつくり、そして (ト)工程(ヘ)の生成物の2−ヒドロキシ、4−ヒド
    ロキシおよび6−ヒドロキシ基を脱保護し、アミノ基を
    脱保護する という工程からなる上記方法。
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