JPH0356415A - 虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤 - Google Patents

虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤

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JPH0356415A
JPH0356415A JP1191064A JP19106489A JPH0356415A JP H0356415 A JPH0356415 A JP H0356415A JP 1191064 A JP1191064 A JP 1191064A JP 19106489 A JP19106489 A JP 19106489A JP H0356415 A JPH0356415 A JP H0356415A
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phenyl
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dimethylaminomethyl
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Daisuke Mochizuki
大介 望月
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Toyo Jozo KK
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤に関し
、更に詳しくは種々の原因により脳細胞が虚血状態にな
ることにより生じる脳細胞の障害に対する細胞保護剤に
関する。
〔従来の技術〕
脳内に高濃度に存在する酸性アミノ酸であるグルタミン
酸あるい・はアスパラギン酸が強力な中枢神経興奮作用
を有し、脳虚血時、虚血部位におけるこれらの酸性アミ
ノ酸の局所濃度が著しく増加することが知られている［
　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ，　４
３．　　Ｎ（Ｌ５．　１３６９−１３７４　（１９８４
）　］　．この酸性アミノ酸が中枢神経系の多くのシナ
ブスで興奮性伝達物質としての役割を果たすだけでなく
、脳の可塑性の発現、急性、慢性に起こるニューロンの
懐死に重要な関連のあることが明らかにされている。こ
の酸性アミノ酸により興奮する中枢神経細胞のレセプタ
ーとしては、キスカル酸型レセブタ、カイニン酸型レセ
ブターおよびＮ−メチルーＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤ
Ａ）型レセブターの少なくとも３種が区別されており、
これらの酸性アミノ酸はＮＭＤＡ型レセブターを異常に
活性化させ、不可逆な脳細胞傷害を引き起すとされてい
る［　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　Ｖｏｌ．２２６．　８５０−
８５２　（１６　Ｎｏｖ，１９８４）　］。このＮＭＤ
Ａ型レセプターはカチオンチャンネルを有する複雑な複
合体を形或しており、ＮＭＤＡ型レセブターの活性化を
増強するス｝　ＩＪキニーネ非感受性グリシンレセプタ
ーが隣接して存在しているために、ＮＭＤＡ型レセブタ
ーのアゴニスト（作動薬）であるグルタミン酸とグリシ
ンレセプターの作動薬であるグリシンが共にそれらのレ
セブターに結合するとＮ　Ｍ　Ｄ．Ａ型レセプターは著
しく活性化され、カチオンチャンネルを大きく開口させ
ることが知られている。このＮＭＤＡ型レセプターによ
って開くチャンネルがＣａ”＋を通しやすいために、神
経細胞内のＣａ’＋濃度の上昇が細胞の懐死の原因とさ
れている。
ＮＭＤＡ型レセブターによって開くチャンネルの中にフ
エンサイクリジン（ＰＣＰ）レセプターが存在し、この
ＰＣＰレセプターの作動薬、例え＋ｆｌ−〔１−（２−
チェニル）シクロヘキシル〕ピペリジン（ＴＣＰ）はＮ
ＭＤＡ型レセプターの活性化を非競合的に抑制すること
が知らされている［ＴＩＰＳ，　Ｖｏｌ．　８．　２４
３−２４４　（Ｊｕｌｙ　１９８７）　］　。このＴＣ
ＰはＮＭＤＡ型レセプター拮抗作用により、動物モデル
に対して脳虚血を保護することが知られている［Ｊ．Ｃ
ｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄＭｅｔ
ａｂｏｌｉｓｍ，　Ｖｏｌ，　？．　Ｓｕｐｐｌ．ｌ，
　Ｓ１４４　（１９８７））。
〔発明が解決しようとする課題〕
しかしながら、未だに臨床において、脳虚血のために起
きる脳細胞障害を有効に抑制し得る薬剤の開発はなされ
ていないのが現状である。
〔課題を解決するための手段〕
興奮性アミノ酸のレセブターの１つであるＮＭＤＡ型レ
セプターはカチオンチャンネルを有する複雑な複合体を
形或しており、ＮＭＤＡ型レセプターの作動薬であるグ
ルタミン酸がこのレセプターに結合した場合、ＮＭＤＡ
型レセブターは著しく活性化され、ＮＭＤＡ型レセブタ
ーのカチ才ンチャンネルは大きく開口される。このカチ
才ンチャンネルを閉じるように作用する物質はＮＭＤＡ
型レセプターのアンタゴニスト　〈拮抗剤〉となり、こ
れは、更に虚血性の脳細胞障害に対する細胞保護剤とし
て使用し得るものである。
かかる知見に基いて、本発明者らは、ＮＭＤＡ型レセプ
ターによって活性化されるカチ才ンチャンネル内に存在
してカチオンチャンネルを閉じるように働＜　ＰＣＰレ
セプターの作動薬である３Ｈ−ＴＣＰをリガンドとして
結合実験を行えば、カチオンチャンネルを閉じるように
作用する物質は３Ｈ−ＴＣＰ結合を阻害するという形で
検出されることに着目し、鋭意研究した結果、従来より
中枢神経系障害の治療に用いた場合、極めて明らかな抗
うつ作用を有することが知られている後記一般式で表わ
される１−アリール−２−（アミノメチル）シクロプロ
パンカルポキシアミド誘導体がＮＭＤＡ型レセブターの
活性化を抑制し、脳細胞障害に対する細胞保護剤として
有効であることを見い出し、本発明を完或した。
即ち、本発明は、一般式（１） （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、二トロまたはアミノ基を
示し、ｎはｌまたは２を示し、Ｒ１は水素原子、低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン原子で置換
されていてもよいフェニルまたはハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフェニルー低級アルキル基を示し、Ｒ，
は水素原子または低級アルキル基を示すか、あるいはＲ
，およびＲ２が一緒になって分枝鎖を有していてもよい
低級アルキレン基を形或するか、または隣接する窒素原
子と共に５〜６員の複素環を形或してもよい。Ｒ，は水
素原子、低級アルキル、低級アルカノイルまたはＴミノ
ー低級アルカノイル基を示し、Ｒ，は水素原子または低
級アルキル基を示すか、あるいはＲ，およびＲ，は隣接
する窒素原子と共に他のへテロ原子として窒素原子また
は酸素原子を有していてもよい５〜６員の複素環を形威
してもよい。） で表わされる１−アリールー２−（アミノメチル）シク
ロプロパン力ルポキシアミド誘導体またはその非毒性塩
を有効成分とする虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤
を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表わされる１−アリー
ル−２−（アミノメチル）シクロプロパン力ルポキシア
ミド誘導体またはその非毒性塩を有効成分とするＮＭＤ
Ａ型レセプターの拮抗剤を提供するものである。
本発明の有効成分てある式〔Ｉ〕で表わされる１−アリ
ールー２−《アミノメチル）シクロプロパン力ルポキシ
アミド誘導体およびその非毒性塩は、公知の化合物であ
り、特公昭６３−　２８１８６号公報またはＪ，　Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｖａｔ．　３
０，　Ｎａ２．　３１８−３２５　（１９８７）に記載
の方法に従って製造することが出来、例えば次の第１表
に示すものが挙げられる。
以下余白 また、前記の１−アリール−２−（アミノメチル）シク
ロプロパンカルボキシアミド誘導体（１１は、適宜、非
毒性塩を形戊することができる。この非毒性塩としては
、薬学的に許容され得る塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水
素酸、炭酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、ブロピ
オン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、マレ
イン酸、スルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
かかる本発明の有効或分を通常、製剤に使用される賦形
剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤などの添加剤と共に、常法
に従って製剤化することにより、種々の剤形、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、類粒剤、シロップ剤、ドライシ
ロップ剤、注射剤などの本発明虚血性脳細胞障害に対す
る細胞保護剤またはＮＭＤＡ型レセブターの拮抗剤を得
ることができる。
本発明の有効戊分は、経口、非経口のいずれでも投与す
ることができ、投与量は、経口投与の場合、或人１人当
り１〜１．０００　ｍｇ／日、非経口投与の場合、戒人
ｌ日当り１〜５００■７日の範囲である。この投与量は
、患者の体重、症状に応じ、適宜増減することができる
。
尚、本発明の有効成分の毒性は、マウス（ｌ群ｌＯ匹、
雄、２０〜２６ｇ１スイス系）に経口投与した結果、次
の第２表に示すＬＤＳ。値で示される。
以下余白 〔実施例〕 次に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれ
に限定されるものではない。
実施例ｌ 注射剤 ｌ−フェニル−１−ジエチルアミノ力ルボニル−２−ア
ミノメチルーシクロプロパン（Ｚ）塩酸塩１．　０　ｇ
を注射用蒸留水１ｌに溶解し、ＩＮ〜水酸化ナ｝　ＩＪ
ウム水溶液でｐ１１６〜７に調節した後、滅菌し、これ
をアンプルに５ｒＩｄｌずつ充填して注射剤を得た。
実施例２ 錠剤 １−フエニル−１−ジエチルアミ　５０ｍｇノカルボニ
ルー２一アミノメチル ーシクロプロパン（Ｚ）塩酸塩 とうもろこし澱粉　　　　　　　　４０ｍｇ結晶セルロ
ース　　　　　　　　　８０ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　０．　５　ｍｇタルク　　　　　　　　
　　　　　　２　９．　５　ｍｇの組或からなる１錠２
００■の錠剤を乾式打錠により得た。
実施例３ ラット大脳皮質膜或分における本発明の有効或分の’Ｈ
−ＴＣＰ結合阻害能 １）ラフ大脳皮質膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（２００〜３００ｇ，５匹）を断頭後
、すばやく脳を取り出し、これを氷冷した０．　３　２
　Ｍシヨ糖溶液に浸しながら大脳皮質を摘出し、重量を
測定したところ４．０ｇであった。これに１０ｍＭＮ−
２−ヒドロキシエチルピベラジン−Ｎ′−２−エタンス
ルホン酸水溶液（ＨＢＰＢＳ）（ｐＨ７．４）　２　０
−（３　０倍量）を加え、ホモジナイザー（５　０　０
　　ｒｐｍ）でホモジネートした。このホモジネートを
遠心分離（　４８０００ｇ，　１　５分（以下の遠心分
離の条件は特記しない限り、これに同じ）コシ、得られ
た沈渣を蒸留脱イオン水２〇一で再浮遊し、３７℃で２
０分間保温した。これを遠心分離し、得られた沈渣を再
び蒸留脱イオン水２０ｍｌで再浮遊し、３７℃で２０分
間保温した後、遠心分離により沈渣を集めた。この沈渣
を１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（１３ＤＴＡ）含有１
０ｍＭｌ１８ＰＢＳ　（ｐＨ７．　４　）　２　０　ｍ
ｌで再浮遊し、３７℃で２０分間保温した後、遠心分離
により沈渣を集め、同様に１ｍＭＢロＴＡ含有１０ｍＭ
ＩＩロＰＢＳ　（ｐｌｌ７．　４　）２０ｍｊ！で再浮
遊し、３７℃で２０分間保温した。
これを再び遠心分離により沈渣を集め、１０ｍＭ｛１ロ
ＰＥＩＳ　ＣｐＨ１．　４　）　２　６　ｍｌ！に再浮
遊した後、２−ずつ分注し、大脳皮質膜画分として−８
０℃で保存した。
２　）　　’ＩＩ−ＴＣＰ結合能の測定方法上記で調製
したラット大脳皮質膜両分凍結保存液２−を測定実験の
直前に解凍し、ｌＯｍＭＩＩＨＰ［ｌＳ　（ｐｔｌ　７
．４）　３　０ｍｊ！　（１　０　０倍量）を加えて希
釈した。この希釈液を遠心分離し、得られた沈渣を１　
０　ｍＭ　ｔｌＢＰＢｓ　（ｐＨ７．　４　）　３　０
　ｍｌ！に再浮遊し、再び遠心分離により沈渣を集めた
。この沈渣を同様の方法でさらに２回洗浄し、得られた
沈渣を１　０　ｍＭ　ＨＢＰＢＳ　（ｐＨ７．　４　）
　６−に再浮遊し、３ｔｌ−ＴＣＰ結合能測定用膜画分
として使用した。
この膜画分０．　１　ｍｉ！に被検体、’Ｉｔ−ＴＣＰ
　　（：＝−−イングランド・ヌクレア社製、比活性６
０Ｃｉ（２２２０　ＧＢｑ）　／ｍＭ，最終濃度２．５
ｎＭ）、グルタミンＷｌ（最終濃度１０−’Ｍ）および
グリシン（最終濃度１０−’Ｍ）を加え、全量１ｍｊ！
とじて２５℃で６０分間保温した。この溶液をガラス繊
維濾紙［Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃ．　０．０５％ポリ
エチレンイミン（ＰＥＩ）で４℃、３時間以上前処理〕
を用いて吸引濾過し、濾紙を１　０　ｍＭ　ｌｌＢＰＨ
ｓ　＜ｐＨ７．　４　）５−で２回洗浄した。この濾紙
をバイアル瓶に移して乾燥させた後、トルエン系液体シ
ンチレータを５ｍＪ！加えて放射活性を測定した。特異
的結合能はｐｃｐ　　ｔｏｏμＭ存在下で行った値を非
存在下で行った値から差し引いて算定した。
３）測定結果 ラット大脳皮質膜両分における本発明の有効成分の’Ｈ
−ＴＣＰ結合阻害能を測定した結果は、次の第３表の通
りである。
第 ３ 表 被検体１ 被検体２ 被検体３ 被検体４ ：ｌ−フエニル＝１−ジエチルアミノカルボニル−２−
アミノメチルーシク口 プロパン（Ｚ）塩酸塩 ：ｌ−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−
アミノメチルーシクロ プロパン（Ｅ）塩酸塩 ：１−フエニル−１−エチルアミノ力ルボニル−２−ア
ミノメチルーシクロプ ロパン（Ｚ）塩酸塩 ：１−ｐ−｝リルー１−ジエチルアミノ力ルボニル−２
−アミノメチノレーシクロプロパン（Ｚ）シ一ウ酸塩 実施例４ ラット海馬膜画分における本有効成分の３１−ＴＣＰ結
合阻害能 ｌ）ラット海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット　（２００〜３００ｇ，５匹）を断頭
後、すばやく脳を取り出し、これを水冷した０．　３　
２　Ｍシヨ糖溶液に浸しながら大脳皮質を摘出し、重量
を測定したところ０．　７　ｇであった。これに１　０
ｍＭ　　ＨＢＰＢＳ　　（ｐＨ７．４）　２　０ｍｌ！
　（３　０倍量）を加え、ホモジナイザー（５００ｒｐ
ｍ）でホモジネートした。このホモジネートを遠心分離
し、得られた沈渣を蒸留脱イオン水２０ｍｆで再浮遊し
、３７℃で２０分間保温した後、遠心分離し、得られた
沈渣を再び蒸留脱イオン水２０−で再浮遊し、３７℃で
２０分間保温した後、遠心分離により沈渣を集めた。こ
の沈渣を１　ｍ　Ｍ　　［ｌＤＴ八含有　１０ｍＭ　Ｈ
ＢＰＢＳ　（ｐＨ７．　４　）　２　０−で再浮遊し、
３７℃で２０分間保温した後、遠心分離により沈渣を集
め、同様に１ｍＭ　　ＢＤＴ＾含有１０ｍＭＩＩロＰＢ
Ｓ（ｐＨ７．４）　２　０ｍｌで再浮遊し、３７℃で２
０分間保温した。これを再び遠心分離により沈渣を集め
、１　０ｍＭ　　ＩＩＢＰＢｓ　　（ｐｔｌ７．４　）
　６−に再浮遊した後、２ｍｌ！ずつ分注し、海馬膜画
分として−８０℃で保存した。
２　）　　’Ｉｆ−ＴＣＰ結合能の測定方法上記で調製
したラット海馬膜画分凍結保存液２一を測定実験の直前
に解凍し、１　０　ｍ　Ｍ　　ｔｌＢＰＢｓ（ｐＨ７．
４）　２　３ｍｌ’　（１　０　０倍量》を加えて希釈
した。この希釈液を遠心分離し、得られた沈渣を１　０
ｍＭ　　ＨＢＰＢＳ　　（ｐ｝１７．４）　３　０ｍｊ
！に再浮遊し、再び遠心分離により沈渣を集めた。この
沈渣を同様の方法でさらに２回洗浄し、得られた沈渣を
１　０　ｍＭ　　ＩＩＢＰＢｓ　　（ｐｆｌ７．　４　
）　４．　５　ｍｌに再浮遊し、’ＩＩ−ＴＣＰ結合能
測定用膜画分として使用した。
この膜画分を用いる本発明の有効戊分の３１１−ＴＣＰ
結合阻害能の測定は、実施例３に記載の方法と同様に行
って算定した。
３）測定結果 ラット海鳥膜画分における本発明の有効或分の３１Ｉ−
ＴＣＰ結合阻害能を測定した結果は、次の第４表の通り
である。
第４表 被験体１〜４は実施例３に記載の被験体１〜４と同一物
質である。
上記の実施例３および４における測定結果から朗らかな
如く、本発明の有効或分はＮＭＤＡ型レセブター複合体
数が多く、虚血に弱いラット大脳皮質膜画分および海馬
膜画分における３Ｈ−Ｔ［：Ｐ結合阻害能を有している
ことから、虚血性脳細胞障害に対して細胞保護作用を有
する。
実施例５ マウスにおけるＮＭＤＡ誘発致死作用に対する１−フェ
ニル−１−ジエチルアミノ力ルポニル２−アミノメチル
ーシクロプロパン（Ｚ）塩酸塩（被験薬ｌ）の保護効果 １）測定方法 ｄｄＹ系雄性マウス（１群１０匹、２０〜２８ｇ，５週
齢）に被験薬ｌを各々２０、４０および６０ｍｇ／ｋｇ
（液１０．１ｍｇ／ｌｏｇ体重）ｍびにコントロール群
として生理食塩水（液量０．１−／１０ｇ体重）を腹腔
内投与し、３０分後にＮＭＤＡ　ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ（液
Ｎ０．　０　５　ｍｊ！／　１　０　ｇ体重）を尾静脈
より数秒かけて投与した。コントロール群はＮＭＤＡ投
与後１７？±３３秒で全匹が死亡するが、被験薬投与群
では生き残った匹数の割合をＮＭＤＡ誘発致死作用に対
する保護率として算定した。
２〉測定結果 上記の測定方法によりマウスにおけるＮＭＤＡ誘発致死
作用に対する被験薬ｌの保護効果を測定した結果は、次
の第５表の通りである。
第５表 以上の結果より、被験薬１はＮＭＤＡ型レセプターの活
性化を抑制し、脳細胞樟害に対する細胞保護作用を有す
る。
〔発明の効果〕
本発明の薬剤は有効戊分である１−アリールー２−（ア
ミノメチル〉シクロプロパンカルボキシアミド誘導体（
１）またはその非毒性塩が興奮性アミノ酸レセブターの
１つであるＮＭＤＡ型レセブターの拮抗物質として作用
し、虚血性脳細胞障害に対して細胞保護作用を有するた
め、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、頭部外傷、心停止
、重篤なショック症状などの脳虚血性疾患による脳細胞
陣害の改善および予防に有用なものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ基を
    示し、ｎは１または２を示し、Ｒ＿１は水素原子、低級
    アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン原子で置
    換されていてもよいフェニルまたはハロゲン原子で置換
    されていてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、Ｒ
    ＿２は水素原子または低級アルキル基を示すか、あるい
    はＲ＿１およびＲ＿２が一緒になって分枝鎖を有してい
    てもよい低級アルキレン基を形成するか、または隣接す
    る窒素原子と共に５〜６員の複素環を形成してもよい。 Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルま
    たはアミノ−低級アルカノイル基を示し、Ｒ＿４は水素
    原子または低級アルキル基を示すか、あるいはＲ＿３お
    よびＲ＿４は隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子と
    して窒素原子または酸素原子を有していてもよい５〜６
    員の複素環を形成してもよい。） で表わされる１−アリール−２−（アミノメチル）シク
    ロプロパンカルボキシアミド誘導体またはその非毒性塩
    を有効成分とする虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤
    。 ２、１−アリール−２−（アミノメチル）シクロプロパ
    ンカルボキシアミド誘導体が１−フェニル−１−アミノ
    カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
    ン、１−フェニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２
    −ジメチルアミノメチル−シクロプロパン、１−フェニ
    ル−１−エチルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノ
    メチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ジエチル
    アミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（４
    ′−クロロフェニル）−シクロプロパン−カルボキシア
    ミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ−
    （４′−クロロベンジル）−シクロプロパン−カルボキ
    シアミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−
    Ｎ−（２−フェニルエチル）−シクロプロパン−カルボ
    キシアミド、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
    ジメチルアミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロプロ
    パン−カルボキシアミド、１−フェニル−１−ピロリジ
    ノカルボニル−２−モルホリノメチル−シクロプロパン
    、１−ｐ−クロロフェニル−１−アミノカルボニル−２
    −アミノメチル−シクロプロパン、１−ｏ−クロロフェ
    ニル−１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチ
    ル−シクロプロパン、１−ｐ−ヒドロキシフェニル−１
    −アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
    ロプロパン、１−ｐ−ニトロフェニル−１−ジメチルア
    ミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプ
    ロパン、１−ｐ−アミノフェニル−１−ジメチルアミノ
    カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
    ン、１−ｐ−トリル−１−メチルアミノカルボニル−２
    −ジメチルアミノメチル−シクロプロパン、１−ｐ−メ
    トキシフェニル−１−メチルアミノカルボニル−２−ア
    ミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−アミ
    ノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１
    −フェニル−１−エチルアミノカルボニル−２−アミノ
    メチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ジメチル
    アミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    、１−ｏ−クロロフェニル−１−ジエチルアミノカルボ
    ニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−ｍ−ク
    ロロフェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ア
    ミノメチル−シクロプロパン、１−ｐ−クロロフェニル
    −１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−
    シクロプロパン、１−ｐ−フルオロフェニル−１−ジエ
    チルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロ
    パン、１−ｐ−トリル−１−ジエチルアミノカルボニル
    −２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−
    ２−アミノメチル−Ｎ−エチル−Ｎ−２ヒドロキシエチ
    ル−シクロプロパン−カルボキシアミド、１−フェニル
    −１−ジプロピルアミノカルボニル−２−アミノメチル
    −シクロプロパン、１−フェニル−２−アミノメチル−
    Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−シクロプロパン−カルボキ
    シアミド、１−フェニル−１−ジブチルアミノカルボニ
    ル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル
    −１−ジヘキシルアミノカルボニル−２−アミノメチル
    −シクロプロパン、１−フェニル−１−ピロリジノカル
    ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェ
    ニル−１−（２，５−ジメチルピロリジノ）カルボニル
    −２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−
    １−（２，６−ジメチルピペリジノ）カルボニル−２−
    アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ジ
    エチルアミノカルボニル−２−メチルアミノメチル−シ
    クロプロパン、１−フェニル−１−ジエチルアミノカル
    ボニル−２−アセチルメチル−シクロプロパン、１−フ
    ェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−グリシル
    アミノメチル−シクロプロパンまたは１−フェニル−１
    −ジエチルアミノカルボニル−２−（４−メチルピペラ
    ジノ）メチル−シクロプロパンである請求項１記載の虚
    血性脳細胞障害に対する細胞保護剤。 ３、有効成分が１−フェニル−１−ジエチルアミノカル
    ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸
    塩である請求項１記載の虚血性脳細胞障害に対する細胞
    保護剤。 ４、有効成分が１−フェニル−１−ジエチルアミノカル
    ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｅ）塩酸
    塩である請求項１記載の虚血性脳細胞障害に対する細胞
    保護剤。 ５、有効成分が１−フェニル−１−エチルアミノカルボ
    ニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）シュウ
    酸塩である請求項１記載の虚血性脳細胞障害に対する細
    胞保護剤。 ６、有効成分が１−ｐ−トリル−１−ジエチルアミノカ
    ルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩
    酸塩である請求項１記載の虚血性脳細胞障害に対する細
    胞保護剤。 ７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、
    低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ基を
    示し、ｎは１または２を示し、Ｒ＿１は水素原子、低級
    アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン原子で置
    換されていてもよいフェニルまたはハロゲン原子で置換
    されていてもよいフェニル−低級アルキル基を示し、Ｒ
    ＿２は水素原子または低級アルキル基を示すか、あるい
    はＲ＿１およびＲ＿２が一緒になって分枝鎖を有してい
    てもよい低級アルキレン基を形成するか、または隣接す
    る窒素原子と共に５〜６員の複素環を形成してもよい。 Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル、低級アルカノイルま
    たはアミノ−低級アルカノイル基を示し、Ｒ＿４は水素
    原子または低級アルキル基を示すか、あるいはＲ＿３お
    よびＲ＿４は隣接する窒素原子と共に他のヘテロ原子と
    して窒素原子または酸素原子を有していてもよい５〜６
    員の複素環を形成してもよい。） で表わされる１−アリール−２−（アミノメチル）シク
    ロプロパンカルボキシアミド誘導体またはその非毒性塩
    を有効成分とするＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型レ
    セプターの拮抗剤。 ８、１−アリール−２−（アミノメチル）シクロプロパ
    ンカルボキシアミド誘導体が１−フェニル−１−アミノ
    カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
    ン、１−フェニル−１−ジメチルアミノカルボニル−２
    −ジメチルアミノメチル−シクロプロパン、１−フェニ
    ル−１−エチルアミノカルボニル−２−ジメチルアミノ
    メチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ジエチル
    アミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（４
    ′−クロロフェニル）−シクロプロパン−カルボキシア
    ミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−Ｎ−
    （４′−クロロベンジル）−シクロプロパン−カルボキ
    シアミド、１−フェニル−２−ジメチルアミノメチル−
    Ｎ−（２−フェニルエチル）−シクロプロパン−カルボ
    キシアミド、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
    ジメチルアミノメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロプロ
    パン−カルボキシアミド、１−フェニル−１−ピロリジ
    ノカルボニル−２−モルホリノメチル−シクロプロパン
    、１−ｐ−クロロフェニル−１−アミノカルボニル−２
    −アミノメチル−シクロプロパン、１−ｏ−クロロフェ
    ニル−１−アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチ
    ル−シクロプロパン、１−ｐ−ヒドロキシフェニル−１
    −アミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シク
    ロプロパン、１−ｐ−ニトロフェニル−１−ジメチルア
    ミノカルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプ
    ロパン、１−ｐ−アミノフェニル−１−ジメチルアミノ
    カルボニル−２−ジメチルアミノメチル−シクロプロパ
    ン、１−ｐ−トリル−１−メチルアミノカルボニル−２
    −ジメチルアミノメチル−シクロプロパン、１−ｐ−メ
    トキシフェニル−１−メチルアミノカルボニル−２−ア
    ミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−アミ
    ノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１
    −フェニル−１−エチルアミノカルボニル−２−アミノ
    メチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ジメチル
    アミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン
    、１−ｏ−クロロフェニル−１−ジエチルアミノカルボ
    ニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−ｍ−ク
    ロロフェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ア
    ミノメチル−シクロプロパン、１−ｐ−クロロフェニル
    −１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチル−
    シクロプロパン、１−ｐ−フルオロフェニル−１−ジエ
    チルアミノカルボニル−２−アミノメチル−シクロプロ
    パン、１−ｐ−トリル−１−ジエチルアミノカルボニル
    −２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−
    ２−アミノメチル−Ｎ−エチル−Ｎ−２ヒドロキシエチ
    ル−シクロプロパン−カルボキシアミド、１−フェニル
    −１−ジプロピルアミノカルボニル−２−アミノメチル
    −シクロプロパン、１−フェニル−２−アミノメチル−
    Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−シクロプロパン−カルボキ
    シアミド、１−フェニル−１−ジブチルアミノカルボニ
    ル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル
    −１−ジヘキシルアミノカルボニル−２−アミノメチル
    −シクロプロパン、１−フェニル−１−ピロリジノカル
    ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェ
    ニル−１−（２，５−ジメチルピロリジノ）カルボニル
    −２−アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−
    １−（２，６−ジメチルピペリジノ）カルボニル−２−
    アミノメチル−シクロプロパン、１−フェニル−１−ジ
    エチルアミノカルボニル−２−メチルアミノメチル−シ
    クロプロパン、１−フェニル−１−ジエチルアミノカル
    ボニル−２−アセチルメチル−シクロプロパン、１−フ
    ェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−グリシル
    アミノメチル−シクロプロパンまたは１−フェニル−１
    −ジエチルアミノカルボニル−２−（４−メチルピペラ
    ジノ）メチル−シクロプロパンである請求項７記載のＮ
    −メチル−Ｄ−アスパラギン酸型レセプターの拮抗剤。 ９、有効成分が１−フェニル−１−ジエチルアミノカル
    ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）塩酸
    塩である請求項７記載のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン
    酸型レセプターの拮抗剤。 １０、有効成分が１−フェニル−１−ジエチルアミノカ
    ルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｅ）塩
    酸塩である請求項７記載のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギ
    ン酸型レセプターの拮抗剤。 １１、有効成分が１−フェニル−１−エチルアミノカル
    ボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）シュ
    ウ酸塩である請求項７記載のＮ−メチル−Ｄ−アスパラ
    ギン酸型レセプターの拮抗剤。 １２、有効成分が１−ｐ−トリル−１−ジエチルアミノ
    カルボニル−２−アミノメチル−シクロプロパン（Ｚ）
    塩酸塩である請求項７記載のＮ−メチル−Ｄ−アスパラ
    ギン酸型レセプターの拮抗剤。
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