JPH03504502A - 治療学的に活性な化合物を投与するための組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 治療学的に活性な化合物を投与するための組成物及び投与方法技術分野 この発明は新い組成物とそれの使用方法に関する。

特に、本発明は治療学的に活性な化合物の効果を改良する為の組成物に関するも のである。

更に、本発明は、この様な化合物の治療学的に有効なレベルを体内に゛、確立し 維持するための方法に関するものである。

更に、本発明は例えば抗生物質、ビタミン類、アミノ酸、耐炎症剤、鎮痛剤、解 熱剤等の如き治療学的に活性な化合物の改良された組成物及びその使用方法に関 するものである。

なお更に、本発明はビタミンＣを含む改良された組成物と、その使用方法に関す るものである。

背景技術 予防の又は治療上の薬品治療において、ある薬品の、又は他の人類又は動物の多 くの身体に治療学的に活性な化合物が、最初の整理学的に有効なレベルを確立す ること、そしてそれから望まれる生理学的結果が得られるように長期間その有効 なレベルを維持することが一般に望まれている。

吸収（捕捉）率又は保持力（排泄率の減少）か、又は両方における改良が、−ａ に重要な生理学的又は治療学的利益をもたらす、もし治療学的に活性な化合物の 望まれない側面の効果が減ぜられ又は除かれるならば、これも又高い利益である 。

先ず本発明の実際と原理を当業者に具体的に説明するために、本発明をビタミン Ｃ治療の改良における本発明の適用に関して記述する。しかしながら、後記の記 載から充分に明かなように、本発明がこのビタミンＣ治療の分野における応用の みに限られないということを明確に理解すべきである。

従来の専門家は、ビタミンＣが生理学的反応に於いて含まれる３００以上の別々 の新陳代謝の機構を確認している。これらの諸機構は１７４０年にロバート・リ ン）　（Ｒｏｂｅｒｔ　Ｌｉｎｄ）博士に依って初めて観察された敗血症にきき めのある効果から、最近発見された酸化防止剤の遊離基のスカベンジング反応、 コラーゲンの形成における諸酵素との同時反応、多環式白血球（ｐｏｌｙｎｕｃ ｌ−ｅａｒ−１ｅｕｃｏｃｙｔｅｓ）におけるエネルギー代謝作用の強化、及び 鉄吸収の促進迄の範囲である。

この樺な代謝反応の臨床効果は広く認識され、又報告されている０例えば、遊離 基のスキャベンジング効果は、身体に造癌物質を無毒の誘導体に変える力を与え ることが出来ると信ぜられ、その誘導体は尿をすることによって排出される。し たがって、喫煙や極端に環境の汚染や温度にさらされる影響を改良すると信じら れている。

動物実験によって身体の酵素がアスコルビン酸塩を腫瘍の成長抑制作用のあるこ とが証明された酸化生成物に変えるというが証明されている。

従って、ビタミンＣとその誘導体の人体における有効レベルの確立と保持が、重 要な健康上の利益をもたらすということは科学的にほとんど疑いのないことであ る。実質的に濃縮状態のビタミンＣの存在は副腎、卵巣、脳、脳下垂体、肝臓、 肺臓、血球、血漿及び細胞外の膵液の中に観察される。

殆どの動物は血糖をアスコルビン酸に変えることによってもとの位置にビタミン Ｃを実際に製造する肝臓の酵素を持っている。

しかしながら、人間はこの酵素をもっていない。結果として、上記に議論された 種々の代謝反応のために、人体によって要求されるビタミンＣは人間の日常の飲 食物で摂取されなければならない。更に人体はビタミンＣを貯える能力を持って いない。

もし新陳代謝されなければ、ビタミンＣは排泄される。人体におけるビタミンＣ とその誘導体の低レベルは好ましからぬ生理学上の反応を種々起こし、極端に低 いレベルは例えば壊血病から死に至らしめる極端な結果を発生させる。これらの “標準”のビタミンＣの要求は全く別々として、ある治療学的様相においては、 身体内のビタミンＣレベルを標準以上に確立し保持することは重要なことである 。これらの標準以上の濃度を確立し保持することは難かしい。なぜならば、人体 に投与するビタミンＣ（アスコルビン酸）には許容限度があり、もし、この許容 限度をこえた場合は結果として下痢や例えば胃の刺激や炎症の様な他の面の反応 をおこすからである。

発明の開示 本発明者はこの効果を改良する組成物と方法を発見した。すなわち、その効果と は有機の陰イオンのための尿細管の分泌路を経て代謝作用を行うことなく身体か ら正常に排出される治療学的に活性な化合物の身体レベルを確立および／又は維 持することである。

この様な治療学的に活性な化合物は分子量が約５，０００以下で、酸性の官能基 を有し、生理学的ｐＨ＝７．４において６のｐＫａを有する。本発明の組成物は そのような治療学的に活性な化合物とＬ−）レオン酸、Ｌ−キジロン酸そしてＬ −リキソン酸、該ｄｉの無毒の食用に適する塩類、核酸のアルドノ−ラクトン類 及び核酸のアルドノ−ラクチド類よりなる群より選ばれた化合物の少なくとも１ つより成っている。

本発明の方法の好ましい態様は、人間又は動物の患者に対しこの組成物の生理学 的に有効な服用量を与える処置を含むものである。

もう一つの方法においては、アルドノ化合物が最初の処置において身体に有効レ ベルを確立するために投与され、その後、治療学的に活性な化合物が与えられる 。

更に特別に、本発明者は、人体内におけるビタミンＣ（その誘導体類を含む）の 高レベルの確立と維持の改良のための組成物と方法を発見した。簡単に言えば、 本発明のこの具体化について、本発明者が発見した組成物は、ビタミンＣの活性 を有する化合ＴｈとＬ−１川／オン、Ｌ−キジロンそしてＬ−リキソン酸、核酸 の食用にし得る塩類、核酸のアルドノ−ラクトン類及び核酸のアルドノ−ラクチ ド類よりなる群より選ばれた少くとも１つの化合物とより成っている。

更に他の好ましい態様においては、人体にビタミンＣのレベルを確立する方法と して、患者に対してこの組成物を投与する処置を含むものである。

ここで用いられる“ビタミンＣの活性を有する化合物”という言葉は壊血病治療 の活性を示すビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）とその誘導体とを意味する。こ の様な誘導体は、例えばデヒドロアスコルビン酸や食用に適するアスコルビン酸 の塩類、実例的に、Ｃａ＋　Ｎａ、　Ｍｇ＋　Ｋ、　Ｚｎのアスコルビン酸塩、 有機と無機酸を持ったビタミンＣのエステル、例えばＬ−アスコルビン１Ｊ２− ０−硫酸塩、Ｌ−アスコルビン酸２−〇−燐酸塩、Ｌ−アスコルビン酸３−〇− 燐酸塩、Ｌ−アスコルビン酸６−ヘキサデカン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸モノス テアリン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸シバルミチン酸塩、等を含む。

アスコルビン酸とその誘導体の代謝産物は、アルドン酸、アルドノラクトン類、 アルドノラクチド類及び食用に適するアルドン酸の塩類を含む。

次に明らかな様に、現発明の合成物は三つの特定のアルドン酸即ち、Ｌ−）レオ ン酸、Ｌ−キジロン酸、及びＬ−リキソン酸に相応するこれらの代謝産物の少く とも一つ又はそれ以上存在するところに特徴がある。

アルドノラクトンは次の構造式を持つ。

式中、Ｒは水素又は−Ｃ１（−ＯＨを表わし、ｎ−１〜３である。

本発明の組成物におけるこれらの代謝産物の一つ又はそれ以上の存在は、この様 な組成物を鑑定するのに便利な方法であると共に、ビタミンＣ又は他の治療学的 に活性な化合物の吸収および／又は分泌閉止の改良で、望まれる結果を為し遂げ るためにも必要である。

本発明の改良されたビタミンＣ化合物の調製に適した一つの方法としては、Ｌ− アスコルビン酸を無毒の金属化合物、例えば炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム 、等々とを高められた温度例えば４０℃〜８９°Ｃの酸化条件の下で、実質的に アスコルビン酸の部分を、それに対応する塩例えばアスコルビン酸カルシウム又 はアスコルビン酸ナトリウムに転換するために加熱し、次いで、その反応混合物 を本質的中性のｐＨ（例えば６，０〜７．５）の固体の生成物を生成するために 乾かすことより成る。好ましくは、金属塩の反応物が僅に化学量論的に多めに製 造される。得られた生成物は工程の媒介変数によっても異なるがヨードアスコル ビン酸分析で５００ｍｇのサンプル当り、５０〜４８０■の範囲に入り、実際上 、より高いアスコルビン酸塩の活性を持つことが好ましい。酸化条件における加 熱が長い程、より低いヨードアスコルビン酸分析結果が生じる。

本発明の組成物は低いアスコルビン酸耐薬力の患者に対しビタミンＣを投与する のに役立つ。特に腎臓結石を作る傾向を持った患者は、尿中の蓚酸塩レベルを上 昇させるアスコルビン酸とその−・般的誘導体、アスコルビン酸カルシウム塩を 摂取する時に９４困難に落人り易すい。本発明の組成物は従来の組成物と方法が 用いられた時に遭遇するレベルに対して、尿中の蓚酸塩レベルを増加させること なく投与することが出来ることが指摘されている。これらの組成物は特に腎臓結 石の傾向のある患者に適当なアスコルビン酸塩の身体レベルを確立し維持する方 法として適している。本発明のビタミンＣの組成物は又関節炎のような炎症性の 病気の治療に有効である。

ビタミンＣ化合物の吸収性、耐薬方および／又は保持率を改良するアルドン酸即 合物の効果は、分子量が約５，０００以下であり、酸性の官能基とｐＫａ≦」を 持つ治療学的に活性な化合物のこのような特性の改良にも一般に通用出来る。こ れらの改良の原因となる生理学上の機構は、有機の陰イオンに対する尿細管分泌 路を経由して、身体からこのように新陳代謝しなかった治療学的に活性な化合物 の標準的排出の抑制と、身体組織の細胞の壁を通してこれらの組成の改良された 吸収とにあるようである。ナルトノ化合物はあきらかに改善された吸収性と抑制 された腎臓の排泄効果とを与えるように働く。色々な腎臓の分泌路の一般的記述 はヒルシュとフックに依る次の論文に含まれている。Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅ ｕｔｉｃｓ［Ｖｏｌ、１７１．　ｐ、ＬＯ３（１９７０）］。

本発明の組成物において要求されるアルドノ化合物の量は、治療掌上の有効比率 である。正確な比率は幾分、治療学的に活性な化合物の正確な性質と、当業者に おこるであろう他の諸要素によって変化するであろう。一般に、減退した腎臓の 分泌液の割合および／又は増加した身体の吸収の割合は、アルドノ化合物の非常 に少量によってさえ幾分改良される。これらの性質はアルドノ化合物の比率を増 すことによって改良されるであろう、そしてその上限は適当な最低投薬量が投与 されないその点迄治療学的に活性な分の不当な稀釈を避ける様な実際的諸考察に よって確立される。最も良い現在の情報によると、本発明の組成物内のアルドノ 化合物の比率は１重量％より少ない所から２４重量％迄変化することが出来る。

実際的治療の効果はアルドノ化合物の濃度が０．１０重量％から認められ、目下 好ましい範囲はアルドノ化合物の約１重量％から約７重量％である。

本発明の組成物は該組成物の成分を単に物理的に混合することによって調製され ることが出来る。

選択的に、ビタミンＣの場合は組成物は実用的な諸実施例に例証された方法によ ってそのまま調製することが出来る。

本発明に従って改良されることの出来るこの様な治療学的活性な化合物の代表的 な限りない実施例としてはｐＫａ−≦−６を有し、そしてカルボン酸基、エンジ オール基、フェノール基などのような酸性官能基を有する化合物を含む、この様 な化合物は広く種々の化学構造と調剤学の効用のものであり、そして、例えば、 次の物質を含む。

’　　　　・　　　　　　　　い　　　　＋ＬＩＳＡＮ　　　−１りニー　’　 　　　　　（７）止１が性。

アスコルビン酸　　　　　　　　４．１７　　　　ビタミンピロキシカム　　　 　　　　　　５．１　　　　　抗炎症剤ワルファリンナトリウム　　　　５．０ ５　　　　対凝固剤アンピシリン　　　　　　　　　　３．３　　　　　抗生物 質アスピリン　　　　　　　　　　３．５　　　　　抗炎症剤カルベニシリン　 　　　　　　　２．６　　　　　抗生物質メズロシリン　　　　　　　　　２． ７　　　　　抗菌剤サルサラート３．５　　　　　鎮痛剤 ニコチン酸　　　　　　　　　　４．８５　　　　ビタミン結晶ペニシリンＧ１ カリウム　　　２．７６　　　　抗菌剤オキサシリンナトリウム　　　　２．８ ４　　　　抗炎症剤アルギニン　　　　　　　　　　３．２　　　　　アミノ酸 スリンダク　　　　　　　　　　４．７　　　　　抗炎症剤ジップロスト　　　 　　　　　　　４．９　　　　　子宮収縮薬スプロフェン　　　　　　　　　３ ．９　　　　　抗炎症剤エタクリン酸　　　　　　　　　３．５　　　　　利尿 剤フェノプロフェン　　　　　　　４．５　　　　　鎮痛剤パントテン酸　　　 　　　　　　　３．５　　　　　ビタミンフロセミド　　　　　　　　　　３． ９　　　　　利尿剤インドメタシン　　　　　　　　４．５　　　　　抗炎症剤 フシジン酸　　　　　　　　　　５．３５　　　　抗菌剤メクロフエナム酸　　 　　　　　４．０　　　　　抗炎Ｍ　剤トルメチン　　　　　　　　　　３．５ 　　　　　抗炎症剤ベノキサプロフェン　　　　　　３．５　　　　　抗炎症剤 スルフイソキサゾール　　　　　５．０　　　　　抗菌剤アルクロフェナク　　 　　　　　４．６　　　　　抗炎症剤トリプトファン　　　　　　　　　２．９ 　　　　　アミノ酸ビオチン　　　　　　　　　　　　３．５　　　　　ビタミ ン（Ｈ）カプトプリル　　　　　　　　　３．７　　　　　血圧降下剤オルニチ ン　　　　　　　　　　３．５　　　　　アミノ酸セホキシチン　　　　　　　 　　２．２　　　　　抗菌剤ブメタニド　　　　　　　　　　４．０　　　　　 利尿剤トラザミド　　　　　　　　　　３．１　　　　　抗糖尿病剤クロキサシ リンナトリウム　　　２．７　　　　　アミノ酸セホペラゾン　　　　　　　　 　２．５５　　　　抗菌剤チロシン　　　　　　　　　　　２．８　　　　　ア ミノ酸インドメタシンナトリウム　　　４．５　　　　　抗炎症剤本発明を実施 するのに用いるのに通した上記のタイプの治療学的に活性な化合物は当業者によ る周知の試験によって容易に選び同定することが出来る。ある特別の化合物が新 陳代謝されずに排泄されるかどうかの決定は尿検査によってなされる０選定はさ らに実施例１４に述べられる平滑筋試験（ｓｍｏｏｔｈ　ａ＋ｕｓｃｌｅｔ−ｅ ｓｔｓ）及び実施例１２と１３に記述された動物実験によって確かめられる。

図面の簡単な説明 第１図は本発明に従ってのアスピリンの吸収／保持の率における改良を描く実験 値のヒストグラム図表、第２図はこの様な改良を説明する血清サルチルサン対時 間の図表、 第３図はピロキシムとアルドン酸との組成物のある組合せの投与から結果するピ ロキシカムの吸収／保持の改善を描く血漿中のピロキシカム対時間の図表、 第４図はアルドン酸とピロキシカム成分の連続的投与から結果するピロキシカム の吸収／保持の改善を描く血漿中のピロキシカム対時間の図表、 第５図はアルドン酸の成分を含ませることによって結果する３Ｔ３繊維芽細胞に よるアスコルビン酸の改良された捕捉を画く図表である。

発明を実施するための最良の形態 次の例は本発明の詳細な説明する目的であって、本発明の範囲の限定とするもの ではない。

実施例−１ ３０２，８１（８０ｇａｌ）入る蒸気加熱のステンレススチールの反応釜に、４ ４°Ｃの温水２６．８ｋｇ（６０１ｂｓ）を加えた。米国薬局法のアスコルビン Ｍ４９．２ｋｇ（１１０，２３１ｂｓ）を一度に上記温水に加えた。得られた懸 濁液を機械的に攪拌し次いで、蒸気（圧力１５１ｂ＃ｒｆ）によって温度が７０ ℃になる迄加熱した。

このアスコルビン酸の水性の懸濁液に炭酸カルシウム１０．３ｋｇ（２３１ｂｓ ）を加えた。この炭酸塩の増加分の添加には、３〜４分かかった０反応混合物の 色は灰色でＣＯ□の放出による多くの発泡がはっきりと見られた。攪拌８分後、 泡の大部分はおさまり、そして反応混合物は赤褐色になった。この溶液の温度は ８０℃であった。攪拌と加熱を反応混合物が９８℃になる迄１５分間続けた。

この温度に更に２０分間維持し、その後炭酸カルシウム３．６８ｋｇ（８，２５ １ｂｓ）を攪拌しながら更に加えた。

発泡がやんだ後、反応混合物を二重ドラム型蒸気加熱乾燥機（表面温度約１２１ ℃（２５０″Ｆ））にポンプで送った。このポンプで送り乾燥する処置に３５分 を要した。乾燥された生成物は軽い黄褐色で、収量は生成物約５３．６ｋｇ（１ ２０１ｂｓ）であった。所望ならばアスコルビン酸の反応を助長させる為に反応 混合物を通して空気を泡立ちさせることが出来る。

次いで直ちに５．ＯＯｇのサンプルを５００ｊｄの蒸溜水に解かして分析した。

乾燥工程の間に集められた物質は、標準ヨウ素滴定技術によって、５００■当り ４００■の無水のアスコルビン酸カルシウムを示した。同じ水溶液はｐＨ７，０ を示した。

実施例≦２ 次の実施例は、実施例−１の生成物（試験品）と、Ｌ−アスコルビン酸と、クエ ン酸（偽薬）とを比較した臨床学的試験に就いて述べる。臨床学的試験としては 試験品とＬ−アスコルビン酸と偽薬の標準服用量の摂取の後、色々な時間におい て細胞内と血清中のアスコルビン酸塩、尿のアスコルビン酸塩の排出、及び尿の 蓚酸塩の排泄を測定した。

（調書（ｐｒｏ　ｔｏｃｏ　Ｉ）の要約）年令２７〜４５才の大１２人について 詳しく調べた。

全員が、調査の前−週間の間低ビタミンＣの摂取量でなければならないと指図さ れた。（柑橘類の産物をとってはならない、又は青い葉の多い野菜をあまりとっ てはならない）−晩断食した後に、血液と２４時間尿のサンプルを採取した。

白血球と２４時間の尿のアスコルビン酸塩と蓚酸塩のレベルが決められ、血清中 に含まれるアスコルビン酸塩レベルとの相関力つけられた。

１２人は３つのグループに分けられ、次の追加薬が与えられた。

（ａ）試験グループ：実施例−１の生成物（試験品）を１日当り４．０ＯＯＩ！ Ｉｇ” （１））アスコルビン酸塩グループ：１日当りＬ−アスコルビン酸３．０００ｍ ｇ （Ｃ）　　クエン酸グループ：１日当りクエン酸３０００■本４０００■は（沃 素試験によると）Ｌ−アスコルビン酸３０００■に相当する。

１２人全員は低ビタミンＣの規定食を続けた。計画された追加薬の朝の摂取の後 、０，４．８及び２４時間後に血液サンプルを採取した。尿の２４時間のアスコ ルビン酸塩と蓚酸塩のレベルが決められた。

洗い流しの期間（関係者の仕事状態によって２日〜数日間に変化する）後、各グ ループは次のように他の追加薬グループに切換えられた。

（ａ）　　試験グループ−クエン酸塩グループ［有］）クエン酸塩グループ→ア スコルビン酸塩（Ｃ）　　アスコルビン酸塩グループ→試験グループ追加薬が同 レベルで全３つのグループで摂取された（実施例１の生成物４０００■、Ｌ−ア スコルビン酸３０００■、及び蓚酸３０００■である）。血液サンプルを摂取後 から０．４．８そして２４時間後に再び採取した。２４時間の尿がその期間の終 りに全１２の関係者によって集められた）。再び全部の供試品がアスコルビン酸 塩と蓚酸塩のレベルのぞれぞれの濃度の分析が行なわれた。

（分析方法） 利用した分析の方法は次の文献に記載されている：°Ｒ４ｃｈａｒｄ　Ｊ、Ｈｅ ｎｒｙ、　Ｄｏｎａｌｄ　Ｄ、Ｃａｎｎｏｎ　ａｎｄ　Ｗ、Ｉｉｌｉｎｄｅ１ｍ ａｎ１ｇ集″Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ 　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｉｑｎｅｓ”、　Ｈａｒｐｅｒａｎｄ　Ｒｏｗ、　１３９ ３−１３９８（１９７４）・ＳｅＪ５ｇｓｏｎ　Ｄ、　ｍ集＋　Ｊ、Ｓ、Ｒｏｅ ＋”５ｔａｎｄａｒｄ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌＣｈｅｏ＋１ｓ ｔｒｙ”＋　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＋　１９６１ 年発行、　Ｖｏ１３゜３５頁 ２４時間の尿の蓚酸塩の定量において、尿の部分標本を選択的に蓚酸塩を束縛す る吸収剤と共に振温した。抽出した尿は捨て、蓚酸塩を吸収剤より稀アルカリで 溶出した。

蓚酸塩は蓚酸塩のオキシダーゼによって酸化されて過酸化水素と炭酸ガスムこな る。過酸化水素はペルオキシダーゼの存在のもとに３−メチル−２−ベンゾチア プリノンヒドラゾン（ＭＢＴＨ）と３（ディメチルアミノ）安息香酸（ＤＭＡＢ ）と反応し、５９ＯＮＭに最大吸光度を有するインダミン染料を生じた。

尿の蓚酸塩テストは更に次の参考資料に記述されている。

Ａ、　Ｈｏｄｇｅｋｉｎｓｏｎ、“０ｘａｌｉｃ　Ａｃ１ｄ　ｉｎ　Ｖｉｏｌｏ ｇｇ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ″。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＋　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ＋　１９７７゜Ｗ、Ｄ、Ｒ ｏｈｅｒｔｓｏｎ、　Ｇ、Ａ、Ｃｈｒｙｓｔｏｗｓｋｙ；　”Ｕｒｉｎａｒｙ　 ０ｘａｌａｔｅ　Ｅｘｃｒ−ｅｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｍａｉｎ　Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ 　Ａｓｃｏｒｂｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ、）　Ｐｒｏｇ。

Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｌ、Ｍｅｄ、８５　：　１９０．１９５４Ｇ、Ａ、Ｒｏｓ ｅ、　Ｗ、Ｇ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｗ、Ｅ、Ｗａｔｔｓ　’１５ 集。

Ｊ、Ｃｏ５ｔｅｌｌｏ、”Ｔｈｅ　　Ｅｆｆｅｃｔ　　ｏｆ　　Ａｓｃｏｒｂｒ ｉｃ　　Ａｃ１ｄ　　ｏｎ　　０ｘａｌａｔｅ　　Ｍｅｔ−ａｂｏｌｉｓ＋ａ　 ｉｎ　Ｈｕｌｌａｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　 Ｐａｔ−ｈｏｌｏｇｙ’。

１９７１年ロンドンの国際会議の会報、２７０〜２７３頁、二の臨床学的研究の 結果は下記のとおりである。

第１表 息（−ＢＣのアスコルビン　ａレヘル ム詩澗１重里生至１盈塩 率他のやり方では示されない増加である。

この研究からひき出された結論は次の通りである。

１海主グヱ工２土くＺ葭監ｐ±！９に二４．８及び２４時間と７日後においては 、試験グループはクエン酸塩グループやＬ−アスコルビン酸グループと比較して より高い血清中のアスコルビン酸塩レベルを有した。

亘１球皇塵乙と去に且ｙ蓋１之丘と、 全部の８時間の白血球中のアスコルビン酸塩レベルは平均に減少を示しているが １．試験グループは最も小さい％減少を持った。４時間、２４時間、の測定に７ 日間のレベルは試験グループは最も高い白血球アスコルビン酸塩レベルを維持す ることが出来た。

２４１　日′の　　　のアスコルビン　　：２４時間後、クエン酸、Ｌ−アスコ ルビン酸及び試験品を与えて同様の結果を生じた。クエン酸塩グループとＬ−ア スコルビン酸グループは白血球中のアスコルビン酸塩レベルに減少を示した。試 験グループは基礎ラインに比較して、より高いレベルを維持した。

７　′のし一アスコルビン　　−０の・　：白血球中のアスコルビン酸塩におけ る平均％変化は試験グループがＬ−アスコルビン酸グループにおけるよりも一層 高い。

２４日′の　のアスコルビン　　のアラ　プ・・　：試験グループはクエン酸塩 とＬ−アスコルビン酸塩のグループよりもアスコルビン酸塩のアウトプットが少 なかった。

７〜２４日の　の　スコルビン　　のア　　　・ト：試験グループはクエン酸塩 とＬ−アスコルビン酸塩のグループよりもアスコルビン酸塩のアウトプットが少 なかった。

２　日′の　の−のアウトプ・　： 蓚酸塩のアウトプットは試験グループがアスコルビン酸グループに比して大きく 減少した。これは試験の産物を追加策として摂取している間は、人はＬ−アスコ ルビン酸を摂取している人よりも、蓚酸塩を含む腎臓結石の形成のチャンスがよ り少いということを意味する。

７２　目の−のアラ　プ・・ト： 延長された状態での試験生成物の追加をすることはＬ−アスコルビン酸の追加よ りも尿中の蓚酸の排泄が少くなる結果となった。

実施例−３ 攪拌機と温度計を備えた２リツトルの反応容器へ、３０ｄの蒸溜水と４４０ｇ（ ２，５ｍｏｌｅｓ）のし−アスコルビン酸を加える。この攪拌された懸濁液に細 粉された炭酸カルシウムを炭酸ガス（反応副生物）の放出が一定に発生する様に 反応温度は約２０℃に保ちながら増加的に加える。炭酸カルシウムの約２５〜３ ７．５　ｇが加えられた後一時添加を停止する（添加されたし一アスコルビン酸 と完全に反応するに要する量の約２０〜３０％に相当する）。

この時点において、温度を８０℃に上げる。更に、炭酸カルシウムの添加を始め 、温度を６０℃から約７０℃に維持する。添加される炭酸カルシウムの全量は１ ２０ｇ（１，２５ｍｏｌｅｓ）である。

反応混合物を６０〜８０℃の間に保たれた浅い容器に１２〜３６時間で移し、そ の間に混合物のｐＨは６．０−７．０の範囲に上昇する。この時点において過剰 な水分を真空下で取除（。

乾燥した生成物は淡黄褐色で、未反応の炭酸カルシウムを除いてはたやすく水に 溶けて、中性の溶液となる。

実施例−４ 実施例−３の生成物を用いての臨床学的研究は、実施例−２に述べたと同様の結 果を与えた。

実施例−５ 実施例−１と３の生成物について次の定性分析を行う。

余分な不溶性の炭酸カルシウムを濾過除外した後、アスコルビン酸カルシウムを 生成物よりクロマトグラフィによって除去し、残留物を核磁気共鳴分光器にかけ た。分光器によって検出された大よその成分構造を作成し、次いで、これらの真 正の化合物を合成した。これらの真正の化合物の核磁気共鳴（ｎａ＋ｒ）スペク トルを得た後、その結果と先の試験見本の核磁気共鳴スペクトルとを比較した。

両スペクトルが合っているかどうかで試験見本の成分と同定するのに用いた。

用いられた技術はＩＨと１３Ｃ核磁気共鳴であった。同定されたアルドン酸塩は Ｌ−スレオン酸、Ｌ−キジロン酸及びＬ−リキソン酸のカルシウム塩である。

実施例−６ アスコルビン酸に加える反応物を変えた以外は実施例１と同様な操作を繰返して 行い、無毒で適度な量において食用可能なそれぞれに相当する異なったアスコル ビン酸の塩類を得た。

−反息生１ｍ　　　　　　　　　　　１ｍ重炭酸ナトリウム　　　　アスコルビ ン酸ナトリウム炭酸マグネシウム　　　　アスコルビン酸マグネシウム重炭酸カ リウム　　　　　アスコルビン酸カリウム酸化亜鉛　　　　　　　　アスコルビ ン酸亜鉛これらの生成物は実施例−５におけると同様にそれらに相当するアルド ン酸塩を含んでいる。

実施例−７ 実施例−１、−４、そして−６の生成物の定量分析を行う。

それらの生成物は下記の組成を持っている。

里１ｘ 無水アスコルビン酸金属塩８０〜９２％未反応の金属反応試薬　　　　　　　θ 〜７テヒドロアスコルビン酸　　　　　　３〜９湿分　　　　　　１．５〜４． ５ アルドン酸誘導体類　　　　　　　　５〜６アルドン酸誘導体類は、下記の酸の 誘導体類を次の大体の割合で上記の残滓の中に含む。

＃（誘導体）　　　　　　　（重置部）トレオン酸　　　　　　　　　　８ キジロン酸　　　　　　　　　３ リキソン酸　　　　　　　　　１ これらのアルドン酸の一つ又はそれ以上がお互に又はアスコルビン酸塩と連結す るか、又はアスコルビン酸塩同志が連結するという徴候がある。

実施例−８ 実施例−１の生成物の動物試食試験は実施例−２の人間における試験と同様な結 果をもたらす。

実施例−９ 試験生成物を実施例７において見出された成分と同様の重量割合において、試薬 級のアスコルビン酸塩と次の化合物と混合することに依って合成すること以外は 実施例２と同様な操作を繰り返した。

試験Ａ−トレオン酸（カルシウム塩） 試験Ｂ−キジロン酸（カルシウム塩） 試験Ｃ−リキソン酸（カルシウム塩） これらの試験化合物と対照試料として純粋のアスコルビン酸カルシウムを用いて 実施例２と同様な試験を繰返し行なった。

これらの試験は、アスコルビン酸塩と−アルドン酸との混合した生成物の生理学 的活性がアルドン酸成分によるもので、これらのアルドン酸成分のどれもが同様 にビタミンＣ成分の改良された吸収と保持力を起こすということを確証した。

実施例−１０ この実施例はアスピリンの吸収／保持の改良における本発明の実施を例示する。

１６匹のウィスター８原の白子（ａｌｂｉｎｏ）ねずみ、その内８匹は雄（２４ ２〜３３３ｇｍ５）　、８匹は雌（２９５〜３４５ｇｍ５）で、それらはこの研 究の開始前８日間順化させられた。この期間、ねずみはプリンロープントチョウ （Ｐｕｒｉｎａ（商品名）Ｒｏｄｅｎｔ　Ｃｈｏｗ）を食べさせられ、水を任意 に飲ませ、自決式ステンレススチールの檻の中に住まわせた。この動物の室を７ ０±２″Ｆ、６０〜８０％の関係湿度に保持し、１２時間−１２時間の明暗時間 をもたした。鼠はでたらめに８匹づつ（４雄、４雌）の二つのグループに割り当 て、新陳代謝の小屋におかれた。グループＡに胃管栄養法により２．０−の蒸溜 水に熔かした５４■／ｋｇの米国薬局法によるアスピリンを与えた。グループＡ Ｍも又胃管栄養法により２．（ｌｄの蒸溜水に溶かした５４■／ｋｇの米国薬局 法によるアスピリンに更に１５■／ｋｇのトレオン酸カルシウム（アスコルビン 酸の代謝産物）を加えたものを与えた。服薬させた後血液サンプルを１．２゜３ 及び４時間後に血清サルチル酸塩分析の為に採血した。もし尿が生ずれば尿を同 時にサルチル酸分析の為に集めた。

尿の出を最大にする努力をする為に、鼠に胃管栄養法により１．２．３及び４時 間に更に水を３１！１与えた。

血液と尿を集め、ナテルソンの方法に従って分析した。

（Ｓ、Ｎａｔｅｌｓｏｎ、”Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｇ″、第３版、６４９頁、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｃ，Ｔｈｏｎａｓ 、発行（１９７１））　、収集時間の４時間後に研究は終った。

全統計は統計的解析システム（応用分光学会研究所Ｂｏｘ　８０００゜Ｃａｒｙ 、　ＮＣ，２７５１１）の計算機プログラムによって計算した。ＡＮＯＶＡ（反 復観測モデル）手順をグループ間のサルチル酸塩濃度のちがいを決めるのに用い た。

第２表に両グループＡとＡＭの各動物に対する各サンプリング時間における事実 上の血清中のサルチル酸塩濃度を示す。各グループと時間に対する平均値（Ｘ） 、標準偏差（ＳＤ）が与えられる。第１図は第１表のデーターのヒストグラム表 示である。血清中のサルチル酸塩濃度における各サンプルタイムにおける二つの グループの間の相異の危険率（Ｐ）は、各ヒストグラムのセントとの隣りに与え られる。第２図は両グループの鼠に対し時間に対する標準偏差のバーを含めた血 清中のサルチル酸塩の側面図である。初めの捕捉率（胃腸の）は服薬后初めての 時間における線状のカーブから計算される。尿のサルチル酸塩データは詳細には 表わせられないが、下記のように論ぜられるであろう。グループは男性と女性に ついて分析されなかった。なぜなら、血清中のサルチル酸塩においては動物の性 に関聯する重要な相異がないからである。

第２表 米国薬局法アスピリングループ（Ａ）と、米国薬局法のアスピリン＋アルドン酸 グループ（ＡＭ）の１．２．３及び４時間における各個の動物の血清中のサルチ ル酸濃度（■％）。

グループＡ マ＝平均、ＳＤ＝標準偏差、＊＝４時間時間列亡、＊率＝サンプルが処理中に失 なわれた。

ＡＭグループが米国薬局法アスピリンの最初の捕捉率又は吸収がより高いという ことがデータより明らかである。このグループは捕捉率が１１．７６１ｇ／ｈｒ であり、一方Ａグループはより遅い捕捉率で４．４■／ｈｒである。ＡＭグルー プの曲線は二つの隆起を示す二相である。この曲線の初めの部分は胃腸管に依っ ての捕捉又は吸収されることに関係している。ＡＭグループにおいてはＡグルー プに比し加速された捕捉がある。これはそれぞれの血清の側面図から明らかであ る。カーブの第二の部分は他の身体の部分への分布と、腎臓の排泄に関係してい る。この点（２時間）におけるカーブの違いは、ＡＭグループ（米国薬局法アス ピリン士アルドン酸）における腎臓によるサルチル酸塩の排泄の減少によるもの らしい。このグループは、この時点で減少しつつある米国薬局法アスピリングル ープよりもより高いレベルにおいてサルチル酸塩の定常状態の濃度に近づきつつ あるように見受けられる。

二つのグループの排出率はかなり相異している。Ａグループ（ピークのｌｏｇか ら計算した）の血漿中の濃度の排出率は１．３０■／ｈｒであり、一方ＡＭグル ープは０．０５■／ｈｒである。この排出率は代謝産物の存在なしで約２６倍も 大きい。尿のサルチル酸塩分析はＡＭグループにおいてはＡグループに比較して 全時間にわたってより少いサルチル酸塩が排泄されるという傾向を示している。

服薬した後の初めての時間においてはＡグループの尿は約９．１雌％であり、Ａ Ｍグループは５．０雌％である。このことはＡＭグループにおいては血清のレベ ルがより高く、Ａグループの血清においてはより低いレベルであることと一致し ている。

この結果は、代謝産物の存在は位置上胃腸の上皮細胞に作用して、初めにアスピ リンの吸収を増加させるということを確認する。代謝産物はそれ自身吸収され、 血液中の濃度を増加させるので、それはまた腎臓における抑制効果を働かせる。

この効果は腎臓の機構によってアスピリンの分泌を減する結果をもたらす。遅れ る時間は腎臓の分泌が確立される迄期待され、またこれがＡＭ側面図の２時間後 のくぼみに反映される。２〜３時間の間の上昇は、腎臓の分泌過程の抑制と引続 く吸収による。

ＡＭグループにおける血清中のサルチル酸塩レベルの増加は捕捉の増加よりもむ しろ分泌の減少の結果にある。ＡＭグループの捕捉率はＡグループの捕捉率より も２．６７倍も多い。゛しかしながら、ＡＭグループの排出率はＡグループより も２６倍少なかった。そのために減少した腎臓の分泌は増加した捕捉率よりも全 時間に渡って血清中のサルチル酸塩のレベルを維持するのにより多くの影響をも っていた。

前述のテストは、アルドン酸化合物の添加がアスピリンの吸収率を増加させるの みならず腎臓のアニオン輸送システムを抑制するということを証明する。これは 腎臓の近（に位置する細管にある分泌突起を経由する排出率を減じることによっ て、アスピリンの血中レベルをより長い時間の間維持する結果となる。

実施例−１１ 色々な種類と年令の１８０匹の犬に実施例−１の生成物の３×３０＋＊ｇｓ／ｋ ｇを喰べさせた。これらの犬の全ては排泄は無秩序に委せられた。

投与の効果は動物の状態についての所有者の報告は勿論、新しい臨床医学的評価 によってみられる実際の症状における変化によって測った。効果を投与後７日に 測り、また更に６週間后に測った。

蓋胆坐グ土ニブ 沢山の異った病気を急性・慢性をとわず治療した。急性の不健康に病状が急激に 変りつつある急性の病気では投与と他の要素の影響かの違いを見つけるのが難か しかった。それ故に、この試験は症状が長い間安定し、人が投与なしで続くだろ うと思われる永久に残る原因として知られた病気についてのみ研究した。

動物は次の慢性の病気を持ったものが選ばれた。：続発性の永久変化をもった関 節傷害、関節病、を椎症、股関節部の形常異常病、続発性の永久変化を持ったよ り旧いデイコ脱出症（ｄｉｃ。

ｐｒｏｌａｐｓａ）　、フンチオ　ラエーザ（ｆｕｎｔｉｏ　Ｉａｅｓａ）の結 果としての筋萎縮症、支持器や運動体系における老衰の摩耗変形。

１００匹の犬は上記の基準のちとに資格を得た０年令と品種はこの報告において は考慮されなかった。

第３表 結果は症状の異った型をもったものについてである。：びっこをひくのと股関節 部の形状異状に原因する痛み：二の実施例は経口的に与えられた実施例−１の生 成物がこの患者のグループにおいて多くの場合、関節や骨格系における慢性の不 格構にする変形の痛みから救済する徴候があることを示めす。

実施例−１２ １０匹のウィスター起源の白子の鼠、雄（３７５〜４１１ｇ＋ｍｓ）が研究を初 める前７日間順化させた。この期間鼠にプリン　ロープント　チョウ（Ｐｕｒｉ ｎａ　（Ｒ）　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｃｈｏｗ）を喰べさせた。水を任意に飲ませ、自 洗式ステンレススチールの檻に住まわせた。動物の室は７０±２″Ｆ、６０〜８ ０％関係湿度、１２ｈｒ　　１２ｈｒの明−晴朗間を維持した。

鼠を無作為に各５匹の二つのグループに割当て、ナルゲンＮａ１ｇｅｎｅ（商品 名）檻に入れた。グループＡには米国薬局法ピロキシカム０．６■／ｋｇ与え、 グループＡＭは米国薬局法ピロキシカムを０．６■／ｋｇ＋）レオン酸カルシウ ム１５■／ｋｇ胃管栄養法によって与えた。血漿サンプルを摂取后４．６．８及 び１０時間後に血漿中のピロキシカム分析の為に採取した。

選択力のある高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）がピロキシカムを分析する ために、用いられ、データーを統計的解析（ＳＡＳ）によって分析した。ＡＮＯ ＶＡの反復観測手段をグループ間の血漿中のピロキシカム濃度における違いを決 めるために用いた。

第４表に各動物のグループＡとＡＭの各サンプリング時間における実際の血漿中 の濃度を示す。各グループと時間に対する平均値（Ｘ）が与えられた。第３図は 第４表におけるデータの血漿中のピロキシカム濃度の側面図である。

ピロキシカムの血漿中のレベルの最初の上昇は本質的にＡＭグループがＡグルー プに比較して大きい。４時間たって、ＡＭグループにおいてはピロキシカムの血 漿中のレベルのピークにおいて２倍の増加がある。これらのレベルはその後６時 間で落ち始め、８時間でＡグループに収斂する。しかしながらＡＭグループの血 漿中レベルは８時間後再び上り初める。

それは血漿中のピロキシカムレベルにスレオン酸塩の影響があるかのように見え る。統計学的相異が１０時間を越すとｐ、＜、０７として見られる。これはトレ オン酸塩の影響が起こり始めているという強い徴候である。

第４表 血漿中のピロキシカム濃度（Ｉｒｇ／ＩＩＩＬ）グループＡ：米国薬局法ピロキ シカム（０，６■／ｋｇ）グループＡＭ：米国薬局法ピロキシカム（０，６■／ ｋｇ）＋トレオン酸塩（１５■／ｋｇ） ＊研究の間で死亡。

実施例−１３ １０匹のウィスター起源の白子の鼠、雄（４２０〜４５６ｇ＋ａｓ）　、を研究 の前７日の間順化させた。この期間、鼠にプリン　ロープント　チョウ（Ｐｕｒ ｉｎａ（Ｒ）Ｒｏｄｅｎｔ　Ｃｈｏｗ）を喰べさせた。水を任意に飲ませ、自洗 式ステンレススチールの檻に住まわせた。動物の室は７０±２下、６０〜８０％ 関係湿度、１２時間〜１２時間の明暗時間を維持された。

鼠を無作為に５匹づつ二つのグループに割当て、グループＡの鼠は胃管栄養法に よって研究が始まる前に三日間毎日１．０ｄの蒸溜水を与えた。グループＡＭに は胃管栄養法によって３日間トレオン酸カルシウムの１５■／’Ｋｇ／ｒａｉｌ を与えた。トレオン酸塩の服用量は毎日１５■／ｋｇの服用が維持されるように 体重の増加に対し調整した。

４Ｅ３目、グループへの鼠には胃管栄養法によってピロキシカム０．６■／ｋｇ 、グループＡＭの鼠には０．６■／ｋｇのピロキシカム＋１５■／ｋｇのトレオ ン酸塩を与えた。血漿中のピロキシカム分析のために服用後４，６．８及び１０ 時間後に血漿サンプルを採取した。

選択力のある高圧液体クロマトグラフィをピロキシカムを分析するために用いた 。データは統計的解析手段により統計的に分析した。ＡＮＯνＡの繰り返し測定 手段をグループ間の血漿中のプロキシカム濃度の違いを決定する為に用いられた 。

第５表にグループＡとグループＡＭ（代謝産物で前処理したもの）における各動 物に対する実際の血漿中のピロキシカム濃度を示す。各グループに対し各時限に かける平均値（Ｘ）が与えられた。

第４図は第５表に与えられたデータから組立てられた血漿中のピロキシカム濃度 の側面図である。

血漿中のピロキシカム濃度の側面図からＡＭの前処理グループは処理しないグル ープよりより高い血漿中のピロキシカムレベルを持つということがわかる。ＡＭ グループはより高い捕捉率を持ち、１０時間以上もより高い血漿中のレベルを維 持した。

この相異としては、ＡＭグループが約６０％高い血漿レベルを平均してもってい る。これらのより高いレベルはｐ、≦０．０５で統計的に重要である。

トレオン酸カルシウムで前処理するとピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）の血漿中 のレベルが増加し、１０時間以上維持された。

第５表 血漿中のピロキシカム濃度（ｐｇ　／　ｄ　）グループＡ（前処理ナシ）４日目 米国薬局法ピロキシカム０．６■／ｋｇ グループＡＭ（前処理）１〜３日　代謝産物　１５■／ｋｇ４日　米国薬局法ピ ロキシカム０．６■／ｋｇ＋スレオン酸塩　１５■／ｋｇ 実施例−１４ ３Ｔ３　　ハツカネズミの結締組織母細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）を含有す る２５ｃｄのＴフラスコをＩＣＯ■％（１■／ｍＬ）のＬ−）レオン酸塩（ｐＨ ７，４）によって、７５°Ｃで１時間培養した。対照グループを対照としてのリ ンゲル液で培養した。

培養液を除き、各フラスコに１．２５■％のアスコルビン酸を加えた（”Ｃ−Ｌ アスコルビン酸５Ｉを加えた、１０．０ｓＣｉ／＋ｎ＋ｍｏｌ、０．０５ｍＣ１ ／ｄ）　、　ｐＨを７．６２に調整しフラスコを３７℃で２０分間保った。

フラスコを次いで４ｄのハンクス液（ＨＢＳＳ　（−）　）で洗い、さらに０． １１ｄのトリプシン−エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）で５分間トリプシン 化した。細胞を４ｄの氷冷されたハンクス液（ＨＢＳＳ　（−）　）の中に再懸 濁させて酵素反応を停止させた。細胞を１０分間１０００Ｇで遠心分離した。細 胞を次いで、洗滌し、４ｄのハンクス液（ｌ（ＢＳＳ（−））の中に再懸濁した 。この細胞を再び１０分間１０００Ｇで遠心分離し、蒸溜水１．ＯＪｄ中に再懸 濁し、９０秒間超音波処理した。

各サンプルの０．５７を１’Ｃの測定に用い、０．５ｄをブラッドフォード方法 を用いての蛍白質分析に用いた。この細胞の中への１４０の捕捉率を計算し、次 の結果が得られた。

第６表 こういう風に、＋４ｃ　　Ｌアスコルビン酸の捕捉はトレオン酸塩を含むフラス コからの細胞が対照液を含んだ細胞よりも１．８６倍も大きかった。

これらの結果は統計学的にも重要である（学生のＴ−テストではα＝０．０５で あった）、これらの結果は第５図にグラフ的に示された。

以上、本発明を当業者が理解と実施出来るように説明しまたそれらの好ましい実 施態様について説明した。

否す／７・ル淫１例１；↓Ｌ）る 文惰丁の寸ルデル吐僅平均し震度い。、。

第　　１　　図 立λ２ｉ中のビロキシｈへ５ｔ　＆　　ズケ　椅ルｎ第　　３　　図 ＠１す６あるなしによる 致λ　　中のびロ珊シカ統寒こ友　ケ１　ｐ６にｎ第　　４　　図 第５図 国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）（ｉ）分子量が灼５，０００以下であり、（ｉｉ）酸性官能基を有し 、生理学的ｐＨ＝７．４においてｐＫａ＜６であり、且つ （ｉｉｉ）代謝されずに、有機的陰イオン用の尿細管の分泌路を経由して正常に 排出される 治療学的に活性な化合物と、 （ｂ）Ｌ−トレオン酸、Ｌ−キシロン酸、Ｌ−リキソン酸、核酸の食用できる無 毒の塩類、核酸のアルドノラクトン類及び核酸のアルドノラクチド類からなる群 から選ばれた少くとも１つの化合物 とより成ることを特徴とする治療学的組成物。
2. ２．分子量が約５，０００以下であり、酸性官能基を有し、生理学的ｐＨ＝７． ４においてｐｋａ＜６であり、且つ代謝されずに有機的陰イオン用の尿細管の分 泌路を経由して正常に排出される性格の治療学的に活性な化合物と、 Ｌ−トレオン酸、Ｌ−キシロン酸、Ｌ−リキソン酸、該酸の食用できる無毒の塩 類、該酸のアルドノラクトン類及び核酸のアルドノラクチド類からなる群から選 ばれた少くとも１つの化合物と、 からなる組成物の有効服用量を患者に投与する処置を含む治療学的に活性な化合 物の効果改良方法。
3. ３．分子量約５，０００以下であり、酸性官能基を有し生理学的ｐＨ＝７．４に おいてｐＫａ＜６であり、且つ代謝されずに有機の陰イオン用の尿細管の分泌路 を経由して正常に排出される治療学的に活性な化合物の効果を改良する治療方法 であって、（ａ）まずし−トレオン酸、Ｌ−キシロン酸、Ｌ−リキソン酸、該酸 の無毒で食用し得る塩類、核酸のアルドノラクトン及び該酸のアルドノラクチド よりなる群より選ばれた少くとも１つの化合物を投与して患者の中にその有効濃 度を確立し、（ｂ）次いで前記治療学的に活性な化合物を該患者に投与すること を特徴とする治療方法。
4. ４．（ａ）デヒドロアスコルビン酸と、Ｌ−アスコルピン酸とその食用に適する 塩類より成る群から選ばれたビタミンＣ活性を有する化合物の有効量と、 （ｂ）該ビタミンＣ化合物の人体吸収率を増加するのに有効量のＬ−トレオン酸 、Ｌ−キシロン酸、Ｌ−リキソン酸のアルドノラクトン類とＬ−トレオン酸、Ｌ −手シロン酸、Ｌ−リキソン酸の食用可能な塩類よりなる群から選ばれる少くと も１つの化合物 とより成ることを特徴とするビタミンＣ組成物。
5. ５．アルドノ化合物の量が該ビタミンＣ化合物の吸収率を増加させるために有効 な量である請求の範囲第４項記載のビタミンＣ組成物。
6. ６．アルドノ化合物の量が該ビタミンＣ化合物の排泄率を減じるのに有効な量で ある請求の範囲第４項記載のビタミンＣ組成物。
7. ７．請求の範囲第４項のビタミンＣ組成物の有効量を患者に経口的に投与するこ とより成ることを特徴とする人体に高ビタミンＣレベルを確立する方法。
8. ８．アルドノ化合物の量が該ビタミンＣ化合物の吸収率を増加させるに有効な量 である請求の範囲第７項記載の方法。
9. ９．アルドノ化合物の量が該ビタミンＣ化合物の排泄率を減少させるのに有効な 量である請求の範囲第７項記載の方法。
10. １０．Ｌ−トレオン酸、Ｌ−キシロン酸、Ｌ−リキソン酸、該酸の食用に供し得 る無害の塩類、該酸のアルドノラクトン類及び核酸のアルドノラクチド類よりな る群から選ばれた化合物の有効血中濃度を確立する処置から成ることを特徴とす る尿細管の分泌管を経由しての有機的陰イオンの分泌を抑制する方法。
11. １１．Ｌ−トレオン酸、Ｌ−キシロン酸、Ｌ−リキソン酸、該酸の食用に供し得 る無害の塩類、該酸のアルドノラクトン類及び該酸のアルドノラクチド類よりな る群から選ばれた化合物の有効血中濃度を確立する処置から成ることを特徴とす る身体組織における有機陰イオンの吸収を改良する方法。