NO311219B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- NO311219B1 NO311219B1 NO19944971A NO944971A NO311219B1 NO 311219 B1 NO311219 B1 NO 311219B1 NO 19944971 A NO19944971 A NO 19944971A NO 944971 A NO944971 A NO 944971A NO 311219 B1 NO311219 B1 NO 311219B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- ascorbic acid
- vitamin
- ascorbate
- acid
- Prior art date
Links
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 title claims abstract description 152
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 title claims abstract description 27
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 title claims abstract description 27
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N L-threonic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- QXKAIJAYHKCRRA-PZGQECOJSA-N L-lyxonic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-PZGQECOJSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QXKAIJAYHKCRRA-NUNKFHFFSA-N L-xylonic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-NUNKFHFFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 38
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 22
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 21
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 10
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 8
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 7
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 7
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229940022036 threonate Drugs 0.000 description 6
- ZJXGOFZGZFVRHK-BALCVSAKSA-L calcium;(2r,3s)-2,3,4-trihydroxybutanoate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O ZJXGOFZGZFVRHK-BALCVSAKSA-L 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N D-lyxonic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229940037718 calcium threonate Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 3
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 3
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEWURYVTIWIFSA-LBNWCAIBSA-N C1(=C(C(=O)O[C@@]1([C@H](CO)O)I)O)O Chemical compound C1(=C(C(=O)O[C@@]1([C@H](CO)O)I)O)O OEWURYVTIWIFSA-LBNWCAIBSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000003539 anti-scorbutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940056902 l- threonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 2
- IRVNEGRHQKGRGD-WPXUHFOISA-N (2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxy-2h-furan-5-one;hexadecanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IRVNEGRHQKGRGD-WPXUHFOISA-N 0.000 description 1
- NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHXKQKKEBXYRG-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-aminophenyl)benzene-1,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC=C(N)C=C1 QZHXKQKKEBXYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N Ascorbyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073767 Developmental hip dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000007446 Hip Dislocation Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- MIJPAVRNWPDMOR-ZAFYKAAXSA-N L-ascorbic acid 2-phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OP(O)(O)=O)=C1O MIJPAVRNWPDMOR-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- XDBMXUKHMOFBPJ-ZAFYKAAXSA-N L-ascorbic acid 2-sulfate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OS(O)(=O)=O)=C1O XDBMXUKHMOFBPJ-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 102000007990 Organic Anion Transporters Human genes 0.000 description 1
- 108010089503 Organic Anion Transporters Proteins 0.000 description 1
- 108010063734 Oxalate oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 description 1
- POXJXWXPDYFTJM-ZAFYKAAXSA-N [(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1OP(O)(O)=O POXJXWXPDYFTJM-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940021171 curative drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YVIJIMHPTOGQCF-UHFFFAOYSA-J dimagnesium dicarbonate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O YVIJIMHPTOGQCF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- NHSCRWJPZDNMBU-UHFFFAOYSA-L dipotassium carbonic acid carbonate Chemical compound [K+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O NHSCRWJPZDNMBU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- WSUTUEIGSOWBJO-UHFFFAOYSA-N dizinc oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zn+2].[Zn+2] WSUTUEIGSOWBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000007760 free radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000007756 renal tubular secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000010233 scurvy Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000010248 tubular secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940056904 zinc ascorbate Drugs 0.000 description 1
- -1 zinc ascorbates Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Det beskrives en fremgangsmåte ved fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet. Vitamin C-salter overføres partielt i tilsvarende aldonsyresalter (L-treonater, L-xylonater og L-lyxonater) ved oppvarming mellom 40 og 80°C under oksyderende betingelser.
Description
Denne oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet.
Mer spesielt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåte for fremstilling av en blanding for forbedring av effektiviteten av visse terapeutisk aktive forbindelser. 1 preventiv eller helbredende medikamentterapi ønsker man vanligvis å etablere til å begynne med et fysiologisk effektivt nivå av et medikament eller annen terapeutisk aktiv forbindelse i det humane eller animalske vertslegeme, og deretter opprettholde dette effektive nivået i en lengre tidsperiode, ettersom det er nødvendig for å oppnå det ønskede fysiologiske resultat. En forbedring i enten absorbsjons-hastigheten ("opptakshastigheten") eller retensjonen (nedsettelse av ekskresjons-hastigheten) eller begge gir vanligvis viktige fysiologiske og terapeutiske fordeler. Det er også svært fordelaktig dersom uønskede bivirkninger av den terapeutisk aktive forbindelsen kan reduseres eller elimineres.
For til å begynne med å illustrere utførelse av og prinsipper for oppfinnelsen for spesialister på området, vil oppfinnelsen nå bli beskrevet med referanse til anvendelse av oppfinnelsen til forbedring av vitamin C terapien.
Tidligere forskere har identifisert over 300 forskjellige metaboliske meka-nismer hvori vitamin C er involvert i fysiologiske reaksjoner. Disse mekanismene rangerer fra den antiscorbutiske virkningen som først ble observert av Dr. Robert Lind i 1740 til de mer nylig oppdagede antioksydant friradikal eliminerende omsetningene, til ko-reaksjon med enzymer ved dannelse av kollagen, understreking av energimetabolismen i de polynukleære leucocyttene og befordring av jern-absorbsjonen.
De kliniske virkningene av slike metaboliske reaksjoner er blitt bredt aner-kjent og rapportert. For eksempel antas den friradikal eliminerende virkningen å gjøre kroppen i stand til å omdanne carcinogener til ikke-toksiske derivater som elimineres i urinen, og derfor å forbedre virkningene av røyking og eksponering for andre miljømessige forurensninger og temperaturekstremer. Dyrestudier har vist at kroppsenzymer omdanner askorbater til oksydasjonsprodukter som har demonstrert inhibering av tumorvekst.
Det er derfor liten vitenskapelig tvil om at etablering og vedlikehold av et effektivt nivå av vitamin C og dets derivater i menneskekroppen gir viktige helse-fordeler. Tilstedeværelsen av vitamin C i betydelig konsentrasjon er blitt observert i binyrene, ovariene, hjernen, hypofysen, leveren, milten, blodlegemer, blodserum, og ekstracellulære lungevæsker.
De fleste dyr har et leverenzym som setter dem i stand til virkelig å fremstille vitamin C in situ ved omdanning av blodsukker til askorbinsyre. Mennesket har imidlertid ikke dette enzymet. Som en konsekvens må det vitamin C som kreves av menneskekroppen for de ulike metaboliske reaksjoner diskutert ovenfor, tas inn med menneskets føde. Videre har det menneskelige legemet ikke evnen til å lagre vitamin C. Dersom det er umetabolisert, blir det skilt ut igjen. Et lavt nivå av vitamin C og dets derivater i det menneskelige legemet frembringer forskjellige uønskede fysiologiske responser, og et ekstremt lavt nivå frembringer ekstreme responser som kan føre til død, f.eks. fra skjørbuk. Helt bortsett fra disse "normale" behovene for vitamin C, er det viktig i noen terapeutiske tilfeller å etablere og opprettholde høyere enn normalt vitamin C nivå i kroppen. Disse overnormale konsentrasjonene er vanskelig å etablere og oppretthold fordi det menneskelige legeme har bare en viss toleranse for vitamin C (askorbinsyre) med resulterende diaré og andre sidereaksjoner, så som mageirritasjon og betennelse dersom disse toleransene overskrides.
Det er nå oppdaget fremgangsmåter for fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet. Preparatet forbedrer av effektiviteten, dvs. etablering og/eller vedlikehold av kroppens nivå av terapeutisk aktive forbindelser som vanligvis blir eliminert fra kroppen uten metabolisme via nyrenes tubulære sekre-sjonsmekanisme for organiske anioner. Slike terapeutisk aktive forbindelser har en molekylvekt under omlag 5.000, har en syre funksjonell gruppe og en pKa på 6 ved fysiologisk pH = 7,4. Blandingene som fremstilles ifølge oppfinnelsen omfatter slike terapeutisk aktive forbindelser og i det minste en forbindelse valgt fra gruppen bestående av L-threonin-, L-xylonin- og L-lyxoninsyre, og de ikke-toksiske spiselige saltene, aldon-laktonene og aldon-laktidene derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig fremgangsmåte ved fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet, kjennetegnet ved at vitamin ek-salter partielt overføres til tilsvarende aldonsyresalter (L-treonater, L-xylonater og L-lyxonater) ved en oppvarming til mellom 40 og 98°C under oksyderende betingelser.
Reaksjonstemperaturen som anvendes er fortrinnsvis 60-80°C.
Det er mulig å administrere en fysiologisk effektiv dose av denne blandingen til et menneske eller et dyr.
Det er videre mulig at aldonforbindelsen administreres i et første trinn for å etablere et effektivt nivå derav i kroppen, og deretter administreres den terapeutisk aktive forbindelsen.
Som anvendt heri skal uttrykket "forbindelse som har vitamin C-aktivitet" bety vitamin C (L-askorbinsyre) og et hvilket som helst derivat derav som viser anti-scorbutisk aktivitet. Slike derivater omfatter f.eks. oksydasjonsprodukter så som dehydroaskorbinsyre og spiselige salter av askorbinsyre så som eksempelvis kalsium-, natrium-, magnesium-, kalium- og sinkaskorbater, estere av vitamin C med organiske og uorganiske syrer, f.eks. L-askorbinsyre 2-O-sulfat, L-askorbinsyre 2-O-fosfat, L-askorbinsyre 3-O-fosfat, L-askorbinsyre 6-heksadecanoat, L-askorbinsyre monostearat, L-askorbinsyre dipalmitat, o.l.
Metaboliter av askorbinsyre og dens derivater omfatter aldoninsyre, aldon-laktonene, aldonlaktidene og de spiselige saltene av aldoninsyrene. Som det vil fremgå karakteriseres blandingene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse ved tilstedeværelse av i det minste en eller flere av disse metabolitene tilsvarende tre spesielle aldoninsyrer: L-threoninsyre, L-xyloninsyre og L-lyxoninsyre.
Aldon-laktonene har strukturformelen
hvori R er hydrogen eller -CH-OH og n = 1 til 3.
Tilstedeværelsen av en eller flere av disse metabolitene i blandingene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er både en grei måte til å identifisere slike blandinger på, og er også nødvendig for å oppnå det ønskede resultat, forbedring i absorpsjon og/eller retensjon av vitamin C eller en annen terapeutisk aktiv forbindelse.
En egnet fremgangsmåte for fremstilling av den forbedrede vitamin C blandingen omfatter oppvarming av L-askorbinsyre med en ikke-toksisk metall-forbindelse, f.eks. kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat o.l., under oksyderende betingelser ved forhøyet temperatur, f.eks. 40-89°C, for å omdanne en betydelig del av askorbinsyren til dens tilsvarende salt, f.eks. kalsium- eller natriumaskorbat og tørking av reaksjonsblandingen slik at det fremkommer et fast produkt med i alt vesentlig nøytral pH (f.eks. 6,0 - 7,5). Fortrinnsvis anvendes et svakt støkiometrisk overskudd av metallsaltreaktanten. Det resulterende produktet har en jodaskorbat analyse i området 50-480 mg/ 500 mg prøve avhengig av prosess-parametere, slik at den høyere askorbataktiviteten foretrekkes av praktiske grunner. Lengre oppvarming ved oksyderende betingelser frembringer lavere jodaskorbat-analyser.
Blandingene som fremstilles ifølge oppfinnelsen viser seg å kunne anvendes til administrering av vitamin C til pasienter som har lav askorbinsyretoleranse. Særlig er pasienter som har tendens til å danne nyrestein spesielt utsatt for vanske-ligheter ved inntak av askorbinsyre og deres vanlige derivat, kalsiumaskorbat, som gir forhøyet oksalat nivå i urinen. Det er indikasjoner på at blandingene som fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres uten å øke oksalatnivået i urinen til det nivået som er vanlig når det anvendes blandinger og fremgangsmåter ifølge tidligere teknologi. Disse blandingene er spesielt egnet som et middel til å etablere og opprettholde et adekvat askorbatnivå i kroppen hos slike subjekter som har tendens til nyrestein. Vitamin C blandingene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også anvendes ved behandling av betennelsessykdommer, så som arthritis.
Effektiviteten av aldoninforbindelsene til å forbedre absorpsjonen, toleransen og/eller retensjonshastighetene for vitamin C forbindelser er også generelt anvendbar for forbedring av slike egenskaper hos terapeutisk aktive forbindelser som har en molekylvekt under omlag 5.000, og som har en syrefunksjonell gruppe og pKa< 6. De fysiologiske mekanismene som er ansvarlige for disse forbed-ringene, synes å være inhibering av normal eliminering av slike umetaboliserte terapeutisk aktive forbindelser fra kroppen via nyrenes tubulære sekresjons-mekanisme for organiske anioner og den forbedrede absorpsjon av disse komponentene gjennom celleveggene i kroppsvevet. Aldoninforbindelsene virker åpenbart slik at de gir både forbedret absorpsjon og inhibering av nyrenes utskillingseffekt. En generell beskrivelse av de forskjellige sekresjonsmekanismene i nyrene inne-holdes i artikkelen av Hirsch og Hook, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (vol. 171, p 103 (1970)).
Den mengden av aldoninforbindelsen som er nødvendig i blandingene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er en terapeutisk effektiv andel. Den nøyaktige mengden vil variere noe avhengig av den presise karakteren av den terapeutisk aktive forbindelsen og andre faktorer som vil forekomme for spesialister på området. Vanligvis blir den reduserte nyresekresjonshastigheten og/eller økte absorpsjonshastigheten i kroppen noe forbedret ved endog svært små mengder av aldoninforbindelsene. Disse egenskapene vil bli forbedret ved å øke andelene av aldoninforbindelsen, og den øvre grensen blir fastsatt ved praktiske betraktninger så som å unngå utilbørlig fortynning av den terapeutisk aktive bestanddelen til det punktet at en tilfredstillende minimumdosering ikke blir administrert. Ifølge den beste aktuelle informasjon, kan andelen av aldoninforbindelsen i blandingene som fremstilles ifølge oppfinnelsen variere fra mindre enn 1 vekt% til 24 vekt%. Praktiske terapeutiske virkninger er blitt observert ved konsentrasjoner av aldoninforbindelsen i området omkring 0,10 vekt%, og det her foretrukne området er omlag 1 vekt% til omlag 7 vekt% av aldoninforbindelsen.
Blandingene kan fremstilles ved enkel fysisk sammenblanding av komponentene i blandingene. I tilfelle vitamin C kan blandingene alternativt fremstilles in situ ved de teknikkene som er illustrert i arbeidseksemplene.
I tegningene er:
Fig. 1 et histogram av eksperimentelle data som beskriver forbedringen i
absorpsjon/retensjonshastighet for aspirin; Fig. 2 en tidsprofil for serum-salicylat, som illustrerer slike forbedringer; Fig. 3 en tidsprofil for plasma piroxicam som beskriver forbedring i absorpsjon/retensjon av piroxicam som skriver seg fra administrering av kombinasjonen piroxicam-adonin-blandingen; Fig. 4 en lignende tidsprofil for plasma piroxicam som beskriver forbedringen i absorpsjon/retensjon av piroxicam som skriver seg fra sekvensiell administrasjon av aldonin- og piroxicamkomponentene; Fig. 5 en beskrivelse av det forbedrede opptaket av askorbinsyre av 3T3 fibroblaster som skriver seg fra inklusjon av aldoninkomponenten.
De følgende eksemplene er gitt med det formål å illustrere praktiseringen av oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Til en 80 gallon (300 liter) dampoppvarmet reaksjonsbeholder av rustfritt stål ble tilsatt 60 Ibs (27 kg) varmt vann (44°C). Askorbinsyre - U.S.P., 110,23 Ibs (50,00 kg) ble tilsatt i en porsjon til det varme vannet. Den resulterende vellingen ble mekanisk omrørt og oppvarmet med damp (trykk 15 p.s.i = 103 kPa) inntil en temperatur på 70°C ble oppnådd.
Til den vandige vellingen av askorbinsyre ble tilsatt 23 Ibs (10,4 kg) kalsiumkarbonat. Den trinnvise tilsetningen av karbonatet krevde 3-4 minutter. Reaksjonsblandingen syntes grå i farge, og pga. utvikling av CO2 var det mye skumming. Etter 8 minutters omrøring, hadde det meste av skummingen opphørt og reaksjonsblandingen syntes rødbrun i farge. Temperaturen på løsningen var 80°C. Omrøring og oppvarming ble fortsatt i 15 minutter inntil temperaturen på reaksjonsblandingen nådde 98°C hvor den ble holdt i ytterligere 20 minutter, hvoretter ytterligere 8,25 Ibs (3,75 kg) kalsiumkarbonat ble tilsatt, under omrøring. Etter at skummingen opphørte ble reaksjonsblandingen deretter pumpet til en dampoppvarmet dobbelt trommel-tørker (overflatetemperatur omlag 250°F = 121°C). Pumpetørketrinnet krevde 35 minutter. Det tørkede produktet var lysebrunt av farge og utbyttet var omlag 120 Ibs (54,5 kg) av produktet.
Eventuelt kan luft bobles gjennom reaksjonsblandingen for å befordre omsetningen av askorbinsyren.
Analyser ble utført øyeblikkelig på 5,00 g prøver oppløst i 500 ml destillert vann.
Det materialet som ble oppsamlet under tørkeprosessen viste 400 mg vann-fritt kalsiumaskorbat pr. 500 mg ved standard jod-titreringsteknikk. Den samme vandige løsningen viste pH 7,0.
EKSEMPEL 2
Det følgende eksempel beskriver kliniske tester for sammenligning av produkter fra eksempel 1 (testmaterialet) med L-askorbinsyre og sitronsyre (placebo), ved måling av askorbat-nivået i serum og intracellulært, askorbat-utskillingen og oksalat-ekskresjonen i urinen på forskjellige tidspunkter etter inntak av standard doser av testen, L-askor-binsyre og placebo.
Sammendrag av protokollen
Tolv menn i alderen 27 til 45 ble studert.
Alle ble instruert om at de skulle være på en lav vitamin C diett i en uke før studien (ingen sitrusprodukter og ingen store mengder grønnsaker med grønne blad).
Etter faste over natten ble tatt blod- og 24 timers urinprøver. Askorbat- og oksalatnivået i hvite blodlegemer og 24 timers urin ble bestemt og korrelert med askorbatnivået i serum.
De 12 menn ble delt i tre grupper, og ble gitt følgende supplement:
(a) Testgruppe: 4000 mg<*> pr. dag av produktet eks. 1. ;(b) Askorbatgruppe: 3000 mg L-askorbinsyre pr. døgn (c) Sitronsyregruppe: 3000 mg sitronsyre pr. døgn. ;<*> 4000 mg er ekvivalent i askorbat (jodtest) med 3000 mg L-askorbinsyre.
Alle 12 fortsatte på lav vitamin C diett. Blodprøver ble tatt etter 0, 4, 8 og 24 timer etter morgeninntak av de angitte tilskuddene. Askorbat- og oksalatnivået ble bestemt i 24 timers urin.
Etter en utvaskingsperiode (varierende fra to døgn til flere døgn pga. arbeids-situasjonen for deltagerne), ble gruppene satt på andre tilskudd, som følger:
(a) Testgruppen til sitratgruppen.
(b) Sitratgruppen til askorbatgruppen.
(c) Askorbatgruppen til testgruppen.
Tilskuddene ble tatt på samme nivå (4000 mg av eks. 1 produkt, 3000 mg av L-askorbinsyre og 3000 mg sitronsyre) av alle tre gruppene. Blodprøvene ble igjen tatt etter 0, 4, 8 og 24 timer fra tiden for inntak. 24 timers urin ble også oppsamlet av alle 12 deltagerne ved slutten av perioden. Alle prøvene ble atter analysert på sine respektive konsentrasjoner av askorbat- og oksalatnivå.
Analytiske metoder
De analytiske metodene som ble anvendt er beskrevet i: Clinical Chemistry, Principles and Techniques, utgitt av Richard J. Henry, Donald D. Cannon og James W. Windelman, Harper og Row, 1974 p. 1393-1398.
Standard Method of Clinical Chemistry, J. S. Row, utgitt av Seligson D. New York, Academic Press, 1961, Vo. 3, p. 35.
For bestemmelse av oksalat i 24 timers urin blir en aliquot av urinen rystet med et adsorpsjonsmiddel som selektivt binder oksalatet. Den ekstraherte urinen blir kastet, og oksalatet eluert fra adsorpsjonsmiddelet med fortynnet alkali.
Oksalat oksyderes til hydrogenperoksyd og karbondioksyd av oksalat-oksydase. Hydrogenperoksydet reagerer med 3-metyl-2-benzotiozolinonhydrazon (MBTH) og 3 (dimetylamino)-benzosyre (DMAB) i nærvær av peroksidase for å gi et indaminfargestoff med en maksimum absorbans ved 590 nm.
Testen for oksalat i urin er videre beskrevet i følgende referanser: Hodgekinson, A.: Oxalic Acid in Biology and Medicin, Academic Press, New York, 1977.
Robertson, W.D.; Chrystowsky, G.A.: Urinary Oxalate Excretion by Main Following Ascorbine Acid Ingestion, Prog. Soc. Exp. Bil. Med. 85:190, 1954.
Costello, J.: The Effect of Ascorbic Acid on Oxalate Metabolism in Human Biochemistry and Clinical Pathology, utgitt av G.A. Rose, W.G. Robertson og R.W.E. Watts, proceedings fra et internasjonalt møte i London 1971, pp. 270-273.
Resultatene av denne kliniske studie er fremsatt nedenfor:
Konklusjonene som ble trukket av denne studien er:
Asknrhatnivå i serum:
Etter 4, 8 og 24 timer og 7 døgn senere hadde test-gruppene høyere askorbatnivå i serum enn sammenlignet med både sitratgruppen og L-askorbinsyregruppen. Asknrhatnivå i hvite blodlegemer: Selvom alle gruppene med askorbat i hvite blodlegemer etter 8 timer viste en gjennomsnittlig reduksjon, hadde testgruppen den minste prosentvise reduksjonen. Måling etter 4 timer og 24 timer pluss nivået på den 7. dagen viste at testgruppen var i stand til å beholde det høyeste askorbatnivået i hvite blodlegemer.
Askorhat i hvite blodlegemer etter 24 timer:
24 timer etter forskjellige belastninger av: sitrat, L-askorbinsyre og test gir lignende resultater. Både sitratgruppen og L-askorbinsyregruppen viste en reduksjon i askorbatnivået i hvite blodlegemer. Testgruppene beholdt et mye høyere nivå sammenlignet med basislinjen.
7 døgn etter belastning med T.- askorhinsyre og test:
Gjennomsnittlig prosentvis forandring av askorbat i hvite blodlegemer er fremdeles høyere i testgruppen enn i L-askorbinsyregruppen.
Askorbatutskilling i 74 timers urin:
Testgruppene hadde lavere askorbatutskilling enn sitrat- og L-askorbat-gruppene.
Askorbatutskilling i 7 døgns - 7. 4 timers urin
Testgruppene har lavere askorbatutskilling enn sitrat- og L-askorbat-gruppene.
Oksfllflt ntskilling i 74 timers urin
Oksalatutskillingen er svært redusert i testgruppen sammenlignet med askorbinsyregruppen. Dette betyr at når man tar testprodukt som tilskudd, har man mindre sjanse til å danne oksalatholdige nyresten enn når man tar L-askorbinsyre.
Oksalatntskilling etter 7 døgn og etter 7. 4 timer:
Forlenget supplementering med testprodukt fører til lavere ekskresjon av oksalat i urinen enn tilskudd med L-askorbinsyre.
EKSEMPEL 3
Til et 2-liters reaksjonskar utstyrt med rører og termometer blir tilsatt 30 ml destillert vann og 440 g (2,5 mol) L-askorbinsyre. Til denne omrørte vellingen tilsettes findelt kalsiumkarbonat porsjonsvis med en slik hastighet at det gir konstant utvikling av karbondioksyd (biprodukt av omsetningen), mens reaksjonstemperaturen holdes ved omlag 20°C. Tilsetningen av kalsiumkarbonat opphører etter at omlag 25 g til 37,5 g er blitt tilsatt (hvilket tilsvarer fra omlag 20 % til 30 % av det som er nødvendig for fullstendig omsetning med den tilsatte L-askorbinsyre).
På dette stadiet heves temperaturen til 80°C. Man begynner ytterligere tilsetning av kalsiumkarbonat idet temperaturen holdes i området 60 til omlag 70°C. Den totale mengden av kalsiumkarbonat som tilsettes er 125 g (1,25 mol).
Reaksjonsblandingen overføres til en grunn beholder som holdes ved en temperatur på mellom 60 og 80°C i en periode på fra 12 til 36 timer, hvorunder pH i blandingen stiger til et pH-område på 6,0 til 7,0. På dette stadium fjernes overskudd av vann under vakuum.
De tørre produktene er lyse brune av farge og løser seg lett i vann, med unntak av ureagert kalsiumkarbonat, og gir nøytrale løsninger.
EKSEMPEL 4
Kliniske studier ved bruk av produktet fra eks. 3 gir lignende resulater som dem som er fremsatt i eks. 2.
EKSEMPEL 5
Produktene fra eksemplene 1 og 3 blir underkastet kvalitativ analyse som følger: Etter frafiltrering av overskudd av uløselig kalsiumkarbonat, ble kalsiumaskorbat fjernet fra produktet ved kromatografi, og residuet ble underkastet kjerne-magnetisk resonans-spektroskopi. Det ble utformet sansynlige muligheter for komponentenes strukturer bestemt ved spektroskopi, og disse autentiske forbindelsene ble deretter syntetisert. Etter at nmr-spektra for disse autentiske forbindelsene var fremstilt, ble de sammenlignet med nmr-spektra for testprøvene. Sammenfall av disse spektra ble brukt til å identifisere komponentene i testprøvene.
De anvendte teknikkene var 1H og 13C nmr. De identifiserte saltene av aldoninsyren er kalsiumsaltene av L-threoninsyre, L-xyloninsyre og L-lyxoninsyre.
EKSEMPEL 6
Fremgangsmåtene fra eks. 1 blir gjentatt, med unntak av at den reaktanten som tilsettes til askorbinsyren, blir forandret for å gi tilsvarende forskjellige salter av askorbinsyre som er ikke-toksiske og spiselige i rimelige mengder.
Ke. aktant Sali
Natriumhydrogenkarbonat Natriumaskorbat Magnesiumkarbonat Magnesiumaskorbat Kaliumhydrogenkarbonat Kaliumaskorbat
Zinkoksyd Zinkaskorbat
Disse produktene inneholder aldoninsyresaltene tilsvarende dem som er identifisert i eks. 5.
EKSEMPEL 7
Det gjennomføres kvantitativ analyse av produktene fra eks. 1,4 og 6. Produktene har de viste sammensetningene:
Aldoninsyrederivatene omfatter derivater av den viste syren i de følgende omtrentlige mengdeforhold i residuet ovenfor.
Det er indikasjoner på at noen av en eller flere av disse aldoninsyrene kan bindes til hverandre eller til askorbater, eller at askorbater kan bindes sammen.
EKSEMPEL 8
Studier over dyreforing med produktet fra eks. 1 gir lignende resultater som studiene med mennesker i eks. 2.
EKSEMPEL 9
Fremgangsmåtene i eks. 2 blir gjentatt, med unntak av at testproduktet syntetiseres ved å blande kalsiumaskorbat av reagenskvalitet med:
Test A - threoninsyre (kalsiumsalt)
Test B - xyloninsyre (kalsiumsalt)
Test C - lyxoninsyre (kalsiumsalt)
i de samme vektforhold som komponentene funnet i eks. 7.
Man gjentar testene i eks. 2 ved anvendelse av disse testforbindelsene, og bruk av rent kalsiumaskorbat som ytterligere kontroll.
Disse testene bekrefter at den fysiologiske aktiviteten av det blandede askorbataldoninsyreproduktet skyldes aldoninkomponenten, og at hvilken som helst av disse aldoninkomponentene forårsaker den på samme måte forbedrede absorpsjon og retensjon av vitamin C komponenten.
EKSEMPEL 10
Dette eksempelet belyser praktiseringen av oppfinnelsen til å forbedre absorpsjonen/retensjonen av aspirin.
Seksten albinorotter av Wistarstammen, åtte hanner (242-333 g) og 8 hunner (295-345 g) ble aklimatisert i syv døgn før denne studien ble startet. I løpet av denne perioden ble rottene gitt Purina (R) Rodent Chow, fikk vann ad lih og levde i selvrensende bur av rustfritt stål. Dyrerommet ble holdt ved 70 ± 2°F (21 ±1°C), 60-80 % relativ fuktighet, og hadde en fotoperiode på 12 timer lys - 12 timer mørke.
Rottene ble vilkårlig uttatt til to grupper på 8 dyr hver (4 hanner og 4 hunner) og plassert i metabolismebur. Gruppe A fikk U.S.P. aspirin i 54 mg/kg i 2,0 ml destillert vann gjennom sonde. Gruppe AM fikk U.S.P. aspirin i 54 mg/kg + kalsiumthreonat, (en metabolit av askorbinsyre) i 15 mg/kg i 2,0 ml destillert vann, også gjennom sonde. Blodprøver ble tatt ved 1, 2, 3 og 4 timer etter dosering for salicylatanalyse i serum.
Urin ble oppsamlet dersom den var avgitt ved de samme tidspunktene, også for salicylatanalyse. I et forsøk på å maksimalisere urinproduksjonen ble rottene gitt ytterligere vann ved 1, 2, 3 og 4 timer gjennom sonde. (3 ml).
Blod og urin ble oppsamlet og analysert ifølge Natlesons metode (Natelson, S. Techniques of Clinical Chemistry, 3. utg. p. 649, Charles C. Thomas, utgiver
(1971)). Studien ble avsluttet etter tidspunktet for 4 timers oppsamlingen.
All statistikk ble beregnet ved hjelp av dataprogrammer fra Statistical Analysis System (SAS Institute, Inc., Box 8000, Cary, NC 27511). ANOVA prosedyren (repeated measures model) ble brukt til å bestemme forskjeller i salicylatkonsentrasjoner mellom grupper.
Tabell 1 viser de virkelige salicylatkonsentrasjonene i serum for hvert dyr i både gruppe A og AM, på hvert prøvetakingstidspunkt. Gjennomsnittsverdiene (X) og standard avviket (SD) er gitt for hver gruppe og tidspunkt. Figur 1 er et histogram av de data som er gitt i tabell 1. Signifikansnivået (P) for forskjellene mellom de to gruppene på hvert prøvetakingstidspunkt i salicylatkonsentrasjonen i serum er gitt etter hvert sett av histogrammer. Figur 2 er tidsprofilen for serumsalicylat for begge grupper av rotter, standardavviket er tatt med. Den initiale opptaksraten (gastrointestinal) blir beregnet ut ifra den lineariserte kurven i den første timen etter dosering. Data for salicylat i urinen er ikke gitt i detalj, men vil bli diskutert nedenfor. Gruppene er ikke brutt ned i hanner og hunner, fordi det ikke er noen signifikant forskjell i serumsalicylat i forhold til dyrets kjønn.
Det er åpenbart fra disse data at AM gruppen hadde et mye høyere initial-opptak eller absorpsjon av U.S.P. aspirin. Denne gruppen hadde en opptaksrate på 11,76 mg/time, mens A gruppen hadde en mye lavere opptaksrate på 4,40 mg/time. Kurven for AM-gruppen har to faser, hvilket indikerer to prosesser. Den første delen av kurven gjelder opptak eller absorpsjon i mage-tarmkanalen. Det er et aksellerert opptak i AM gruppen sammenlignet med A gruppen, og dette er åpenbart ut i fra de respektive serumprofilene. Den andre delen av kurven gjelder forde-lingen til andre legemsdeler og utskillingen i nyrene. Forskjellen mellom kurvene på dette punktet (to timer) skyldes mest sansynlig redusert salicylatekskresjon fra nyrene i AM gruppen (U.S.P. aspirin + aldonin). Denne gruppen synes å nærme seg en steady state konsentrasjon av salicylat ved et høyere nivå enn U.S.P. aspirin gruppen som er avtagende på dette tidspunktet.
Elimineringshastigheten for de to gruppene er signifikant forskjellig. Elimineringshastigheten for plasmakonsentrasjonen i A gruppen (beregnet ut i fra log til toppen) er 1,30 mg/time, mens AM gruppen har 0,05 mg/time. Denne elimineringshastigheten er omlag 26 ganger høyere når metabolitten ikke er tilstede.
Salicylatanalyser i urin har en tendens til å vise at mindre salicylat ble skilt ut over tid i AM gruppen i forhold til A gruppen. I den første timen etter dosering var inn-holdet i A gruppens urin omlag 9,1 mg% og i AM gruppen 5,0 mg%. Dette er overenstemmende med det høyere serum nivået i AM gruppen og lavere nivå i A gruppens serum.
Resultatene bekrefter at tilstedeværelse av metabolitten øker aspirin-absorpsjonen til å begynne med, idet den virker lokalt på epitelcellene i mage/tarmkanalen. Ettersom metabolitten selv blir absorbert og øker konsentrasjonen i blodet, vil den ha en inhiberende virkning på nyrene. Denne virkningen fører til den nedsatte utskillingen av aspirin ved nyremekanismene. Det ventes en forsinkelse inntil inhiberingen av nyreutski 11 ingen er etablert, og dette reflekteres i nedgangen i AM profilen ved 2 timer. Oppsvinget mellom 2-3 timer skyldes da inhiberingen av nyreutskillingsprosessen og fortsatt absorpsjon.
Det økte salicylat nivået i serum i AM gruppen er mer et resultat av redusert ekskresjon, heller enn øket opptak. Opptakshastigheten for AM var 2,67 ganger høyere enn opptakshastigheten for A. Elimineringshastigheten for AM var imidlertid 26 ganger mindre enn for A gruppen. Den reduserte nyreekskresjonen hadde derfor større betydning for å holde ved like salicylatnivået i serum over tiden, enn øket opptakshastighet.
De foregående testene viser at tilsetningen av aldoninforbindelsen ikke bare øker absorpsjonshastigheten for aspirin, men også inhiberer nyrenes transportsystem for organisk anion. Dette fører til at aspirin nivået i blod kan opprettholdes i en lengre tidsperiode ved å redusere elimineringshastigheten via den sekresjons-prosessen som foregår i nyrenes proksimale tubuli.
EKSEMPEL 11
180 hunder av varierende rase og alder ble gitt 3X30 mg/kg av produktet fra eks. 1. Alle disse hundene led av bevegelsesforstyrrelser.
Virkningen av tilskuddene ble målt ved forandringer i de virkelige symptomene, slik som de ble oppfattet ved ny klinisk evaluering samt eierens rapport om dyrenes tilstand. Virkningen ble målt 7 døgn etter at tilskuddet ble gitt, og deretter igjen etter 6 uker. Den siste evalueringen var etter mer enn 6 måneder.
Diagnosegrupper:
Flere forskjellige lidelser ble behandlet, både akutte og kroniske. Ved akutte sykdommer hvor symptomene forandrer seg raskt, er det vanskelig å skille mellom virkningene av de gitte tilskudd og andre faktorer. Denne testet studerte derfor bare lidelser som har en kjent årsak som blir permanent, hvor symptomene hadde vært stabile over en tidsperiode og hvor man ville anta at de ville fortsette uten at det ble gitt tilskudd. Det ble valgt dyr med følgende kroniske lidelser: leddskader med sekundære permanente forandringer, arthrose, spondylose, hoftedysplasi, eldre skiveprolaps med sekundære permanente forandringer, muskelatrofi som resultat av nedsatt funksjon og senile slitasjeforandringer i understøttelses- og bevegelses-ystemet. 100 hunder kvalifiserer under kriteriene ovenfor. Alder eller rase ble ikke tatt i betraktning i denne rapporten.
Spondylose og ryggprolaps:
Dette eksempelet viser at produktet fra eks. 1 gitt oralt, gir symptomatisk lindring av smerten ved kroniske deformerings-forandringer i ledd- og skjelett-systemet i de fleste tilfellene i denne gruppen av pasienter. Hverken kalsiumaskorbat alene eller L-askorbinsyre alene gir slik lindring.
EKSEMPEL 12
10 albinorotter av Wistarstammen, hanner (375-411 g), ble aklimatisert i
7 døgn før undersøkelsen ble påbegynt. Under denne perioden ble rottene foret med Purina (R) Rodent Chow, fikk vann ad lih og levde i selvrensende bur av rustfritt stål. Dyrerommet ble holdt ved 70 ± 2°F (21 ± 1°C), 60-80 % relativ fuktighet, og hadde en fotoperiode med 12 timer - 12 timer lys-mørke.
Rottene ble vilkårlig utplukket til to grupper på 5 hver og plassert i Nalgene (R) bur. Gruppe A fikk U.S.P. Piroxicam i 0,6 mg/kg, og gruppe AM fikk U.S.P. Piroxicam i 0,6 mg/kg pluss kalsium threonat i 15 mg/kg gjennom sonde. Plasma-prøver ble tatt ved 4, 6, 8 og 10 timer etter dosering for Piroxicam analyse i plasme.
Selektiv HPLC ble anvendt for å analysere Piroxicam, og disse data ble analysert via SAS. ANOVA repeated measures procedures ble brukt til å bestemme forskjellene i Piroxicam-konsentrasjonene i plasma mellom gruppene.
Tabell 4 viser de aktuelle plasmakonsentrasjonene for hvert dyr i gruppe A og AM ved hver prøvetakingstid. Gjennomsnittsverdiene (X) for hver gruppe og tid er gitt. Figur 3 er plasmaprofilen for de data som er gitt i tabell 4.
Den begynnende stigningen i plasmanivået for Piroxicam er betydelig større i AM gruppen sammenlignet med A gruppen. Det er en to gangers økning i topp-nivået for Piroxicam i plasma i AM gruppen ved 4 timer. Deretter begynte dette nivået å synke gjennom 6-timers punktet og nærme seg A gruppen ved 8 timer. AM nivået i plasma begynner imidlertid å stige igjen etter 8 timer. Det synes som det er en virkning av threonatet på Piroxicamnivået i plasma. Statistiske forskjeller ble funnet å være p.< ,07 over 10 timers perioden. Dette er en sterk indikasjon på at det finner sted en threonateffekt.
EKSEMPEL 13
Ti albinorotter av Wistarstammen, hanner (420-456 g), ble aklimatisert i
7 døgn før undersøkelsen ble begynt. Under denne perioden ble rottene foret med Purina (R) Rodent Chow, fikk vann ad lih og levde i selvrensende bur av rustfritt stål. Dyrerommet ble holdt ved 70 ± 2°F (21 ± 1°C), 60-80 % relativ fuktighet, og hadde en fotoperiode på 12 timer - 12 timer lys -mørke.
Rottene ble vilkårlig oppdelt i 2 grupper med 5 i hver. Rottene i gruppe A fikk daglig i 3 døgn 1,0 ml destillert vann gjennom sonde før undersøkelsen begynte. Rottene i gruppe AM fikk daglig gjennom sonde 15 mg/kg/ml kalsiumthreonat også i 3 døgn. Threonatdoseringene ble korrigert daglig for økning i kroppsvekten, for å sikre at dosen på 15 mg/kg ble opprettholdt.
På dag 4 fikk gruppe A rottene 0,6 mg/kg Piroxicam gjennom sonde, og gruppe AM rottene fikk 0,6 mg/kg Piroxicam og 15 mg/kg threonat. Plasmaprøver ble tatt ved 4, 6, 8 og 10 timer etter dosering for Piroxicamanalyse i plasma.
Selektiv HPLC ble brukt til å analysere Piroxicam. Disse data ble analysert statistisk ved SAS prosedyren. ANOVA repeated measures procedure ble anvendt til å bestemme forskjellene i Piroxicam-konsentrasjonen i plasma mellom gruppene.
Tabell 5 viser de aktuelle Piroxicam konsentrasjonene i plasma for hvert dyr i gruppene A og AM (metabolitt forbehandling). Gjennomsnittsverdiene (X) for hver gruppe er gitt for hver tidsperiode. Figur 4 er plasmaprofilen konstruert ut ifra de
data som er gitt i tabell 5.
Det viser seg ut i fra plasmaprofilene at AM forbehandlingsgruppen hadde signifikant høyere Piroxicam nivå i plasma enn ikke-behandlingsgruppen. AM gruppen hadde en høyere opptaks-hastighet og beholdt et høyere plasmanivå i løpet av 10 timers perioden. Forskjellen utgjør i gjennomsnitt omlag 60 % høyere plasmanivå i AM gruppen. Disse høyere nivåene er statistisk signifikante ved p.< 0,05.
Forbehandling med kalsiumthreonat økte signifikant og opprettholdt Piroxicamnivået i plasma (Feidene) over en ti-timers periode.
Gruppe A (ingen forbehandling), Dag 4-0,6 mg/kg U.S.P. Piroxicam Gruppe AM (forbehandling), Dag 1-3—15 mg/kg metabolitt;
Dag 4- 0,6 mg/kg
U.S.P. Piroxicam; 15 mg/kg threonat
EKSEMPEL 14
25 cm<3> T-flasker som inneholdt 3T3 fibroblaster fra mus ble inkubert med 100 mg% (1 mg/ml) kalsium L-threonat (pH 7,4) i 1 time ved 37°C. En kontroll-gruppe ble inkubert med Riner's som kontroll.
Inkuberingsfluidet ble fjernet, og 1,25 mg% askorbinsyre ble tilsatt til hver flaske. (5 ul av 14C-L askorbinsyre ble tilsatt, 10,0 mCi/mmol, 0,05 mCi/ml). pH ble justert til 7,62 og flaskene ble holdt ved 37°C i 20 minutter.
Flaskene ble deretter vasket med 4 ml HBSS(-), og ble deretter trypsinisert med 0,1 ml trypsin-EDTA i 5 minutter. Cellene ble oppslemmet igjen i 4 ml iskald HBSS(-) for å stanse den enzymatiske omsetningen. Cellene ble sentrifugert i 10 minutter ved 1000 G. Cellene ble deretter vasket og slemmet opp igjen i 4 ml HBSS(-). Cellene ble sentrifugert igjen (10 min., 1000 g), slemmet opp igjen i 1,0 ml destillert H2O og ultralydbehandlet i 90 sekunder.
0,5 ml av hver prøve ble brukt til telling av <14>C og 0,5 ml ble brukt for proteinanalyse ved anvendelse av Bradford-metoden.
Opptaket av <l4>C i cellene ble beregnet, og ga følgende resultater.
Opptaket av <l4>C-L-askorbinsyre var således 1,86 ganger større i cellene fra de flaskene som inneholdt threonatet enn i de cellene som inneholdt kontroll-løsningen. Disse resultatene er statistisk signifikante (Studenfs T-test, alfa = 0,05). Disse resultatene er vist grafisk i fig. 5.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet, karakterisert ved at vitamin C-salter partielt overføres til tilsvarende aldonsyresalter (L-treonater, L-xylonater og L-lyxonater) ved en oppvarming til mellom 40 og 98°C under oksyderende betingelser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen er 60-80°C.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/246,504 US4968716A (en) | 1987-04-10 | 1988-09-19 | Compositions and methods for administering therapeutically active compounds |
PCT/US1989/001642 WO1990012571A1 (en) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Compositions and methods for administering vitamin c |
PCT/US1989/004046 WO1990003167A1 (en) | 1988-09-19 | 1989-09-15 | Compositions and methods for administering therapeutically active compounds |
NO902132A NO178056C (no) | 1988-09-19 | 1990-05-14 | Fremgangsmåte ved fremstilling av et farmasöytisk preparat med forbedret absorpsjon, toleranse og/eller retensjonshastighet |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO944971L NO944971L (no) | 1990-05-14 |
NO944971D0 NO944971D0 (no) | 1994-12-21 |
NO311219B1 true NO311219B1 (no) | 2001-10-29 |
Family
ID=26648224
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19944971A NO311219B1 (no) | 1988-09-19 | 1994-12-21 | Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO311219B1 (no) |
-
1994
- 1994-12-21 NO NO19944971A patent/NO311219B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO944971D0 (no) | 1994-12-21 |
NO944971L (no) | 1990-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5070085A (en) | Compositions and methods for administering therapeutically active compounds | |
US4968716A (en) | Compositions and methods for administering therapeutically active compounds | |
US4822816A (en) | Compositions and methods for administering vitamin C | |
Hultman et al. | Muscle creatine loading in men | |
Pero et al. | Antioxidant metabolism induced by quinic acid. Increased urinary excretion of tryptophan and nicotinamide | |
Wacker | Magnesium and man | |
Benevenga et al. | Effect of glycine and serine on methionine metabolism in rats fed diets high in methionine | |
US6329361B1 (en) | High-dose chromic picolinate treatment of type II diabetes | |
Scatena et al. | Mitochondrial respiratory chain dysfunction, a non-receptor-mediated effect of synthetic PPAR-ligands: biochemical and pharmacological implications | |
Wiberg et al. | Factors affecting the cardiotoxic potential of cobalt | |
Heddle et al. | Penicillamine and vitamin B6 interrelationships in the rat | |
JP2002121134A (ja) | ミネラル塩の生物学的利用能を増大させるためのリポ酸の使用 | |
US7354953B2 (en) | Time-release compositions for delivery of [Cr3O(carboxylate)6(H2O)3]+ | |
NO178056B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av et farmasöytisk preparat med forbedret absorpsjon, toleranse og/eller retensjonshastighet | |
Magboul et al. | The effects of a dietary excess of leucine on the synthesis of nicotinamide nucleotides in the rat | |
Forbes | Attempts to alter kidney calcification in the magnesium-deficient rat | |
NO311219B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med forbedret vitamin C-aktivitet | |
Mehlman et al. | Oxidative phosphorylation and respiration by rat liver mitochondria from aspirin-treated rats | |
Tata | The physiological significance of thyroxine dehalogenase | |
EP1156795B1 (en) | Use of succinic acid or salts thereof and method of treating insulin resistance | |
AU621672C (en) | Compositions and methods for administering therapeutically active compounds | |
WO1990012571A1 (en) | Compositions and methods for administering vitamin c | |
KR940000006B1 (ko) | 치료학적으로 활성인 화합물의 조성물. | |
Pearson | Studies on the Metabolism of Pantothenic Acid in Man and Rabbits | |
Mehlman et al. | Mode of Action of Aspirin: EFFECT OF DIETARY ASPIRIN ON MITOCHONDRIAL PYRUVATE METABOLISM IN NORMAL AND THIAMINE-DEFICIENT RATS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |