JP2002121134A - ミネラル塩の生物学的利用能を増大させるためのリポ酸の使用 - Google Patents
ミネラル塩の生物学的利用能を増大させるためのリポ酸の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 無機ミネラル塩と比較して増大した生物学的
利用能を有する有機キレート剤および錯化剤または塩形
成剤ならびに有機ミネラル化合物を提供する。 【解決手段】 ミネラル塩の生物学的利用能を増大させ
るためにα-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸を使用す
る。
利用能を有する有機キレート剤および錯化剤または塩形
成剤ならびに有機ミネラル化合物を提供する。 【解決手段】 ミネラル塩の生物学的利用能を増大させ
るためにα-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸を使用す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ミネラル塩の生物
学的利用能を増大させるためのα-リポ酸またはα-ジヒ
ドロリポ酸の使用、金属塩と組み合せたα-リポ酸また
はα-ジヒドロリポ酸の使用、特に金属α-リポエート、
金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体
の使用、上記物質の特にミネラル製剤または薬物の調製
における使用、ならびに金属α-リポエート、金属α-ジ
ヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体自体に関
する。
学的利用能を増大させるためのα-リポ酸またはα-ジヒ
ドロリポ酸の使用、金属塩と組み合せたα-リポ酸また
はα-ジヒドロリポ酸の使用、特に金属α-リポエート、
金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体
の使用、上記物質の特にミネラル製剤または薬物の調製
における使用、ならびに金属α-リポエート、金属α-ジ
ヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体自体に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ミネラルは植物および動物組織の構成成
分であり、燃焼させると灰分として残留する。個々の元
素の含有量に応じて、ミネラルは多量元素（例えばCa、
Ｐ、Ｋ、Cl、Na、Mg）または微量元素（例えばFe、Zn、
Cu、Mn、Ｖ、Se、Mn、Ｉ、Sn、Ni、Mo、Cr、Co）に分類
される。
分であり、燃焼させると灰分として残留する。個々の元
素の含有量に応じて、ミネラルは多量元素（例えばCa、
Ｐ、Ｋ、Cl、Na、Mg）または微量元素（例えばFe、Zn、
Cu、Mn、Ｖ、Se、Mn、Ｉ、Sn、Ni、Mo、Cr、Co）に分類
される。
【０００３】金属ミネラルはヒトまたは動物の生物体に
よりカチオンとして、通常はミネラル塩として無機アニ
オンと共に、吸収される。該生物体において既知の生物
学的機能を有する必須金属ミネラルは、該生物体におい
て、例えば電解質、酵素の構成成分としての、または特
定の身体物質の構築ブロックとしての、非常にさまざま
な機能を有する。
よりカチオンとして、通常はミネラル塩として無機アニ
オンと共に、吸収される。該生物体において既知の生物
学的機能を有する必須金属ミネラルは、該生物体におい
て、例えば電解質、酵素の構成成分としての、または特
定の身体物質の構築ブロックとしての、非常にさまざま
な機能を有する。
【０００４】ヒトまたは動物生物体におけるミネラル欠
乏に対する補給または治療のためのミネラル塩は、可能
な限り高い生物学的利用能を有するべきである。
乏に対する補給または治療のためのミネラル塩は、可能
な限り高い生物学的利用能を有するべきである。
【０００５】タンパク質化合物と錯化することにより亜
鉛塩の生物学的利用能をZnSO4と比較して増大させるこ
とが可能であることが知られている（B.A. Reilingら,
J. of Animal Science 70 (1992). Supplement 1, 84th
Annual Meeting, Abstract649）。
鉛塩の生物学的利用能をZnSO4と比較して増大させるこ
とが可能であることが知られている（B.A. Reilingら,
J. of Animal Science 70 (1992). Supplement 1, 84th
Annual Meeting, Abstract649）。
【０００６】また、ニワトリにおいて亜鉛塩をメチオニ
ンと錯化または塩形成させることによりZn2+の生物学的
利用能が増大することも知られている（Wedekind, J. A
nim.Sci. 70(1992), p.178）。
ンと錯化または塩形成させることによりZn2+の生物学的
利用能が増大することも知られている（Wedekind, J. A
nim.Sci. 70(1992), p.178）。
【０００７】これに対して、ブタモデル動物において、
亜鉛のメチオニンまたはリシンとの有機塩の生物学的利
用能が無機ZnSO4・H2Oのものよりも低いことがことが判
明している（Wedekindら, J. Anim. Sci. 72(1994), p
p.2681-2689）。
亜鉛のメチオニンまたはリシンとの有機塩の生物学的利
用能が無機ZnSO4・H2Oのものよりも低いことがことが判
明している（Wedekindら, J. Anim. Sci. 72(1994), p
p.2681-2689）。
【０００８】ZnCl2、ZnMetおよびプロピオン酸亜鉛を用
いた別の研究からは、有機または無機供給源からのZn2+
についてほぼ同等の生物学的利用能が見出された（Beut
lerら, Biological Trace Element research, 61(199
8), 19頁）が、一方ではRojasらはヒツジにおいて有機
亜鉛塩ZnMetまたはZnLysがZnSO4と比較してわずかに増
大した生物学的利用能を示すことを見出した（J. Anim.
Sci. 73 (1995), 1202-1207頁）。
いた別の研究からは、有機または無機供給源からのZn2+
についてほぼ同等の生物学的利用能が見出された（Beut
lerら, Biological Trace Element research, 61(199
8), 19頁）が、一方ではRojasらはヒツジにおいて有機
亜鉛塩ZnMetまたはZnLysがZnSO4と比較してわずかに増
大した生物学的利用能を示すことを見出した（J. Anim.
Sci. 73 (1995), 1202-1207頁）。
【０００９】クエン酸については、Znの生物学的利用能
に対する正の効果が記載されている。したがって、最適
量以下の栄養Znを与えた成長過程のラットでは、フィチ
ン酸に富むトウモロコシ胚芽ベースの食餌に１％のクエ
ン酸を添加することにより、Zn状態（血漿Zn濃度、アル
カリホスファターゼ活性、空腸におけるメタロチオネイ
ン濃度）の適度な改善が達成される（Pallaufら, Z. Er
nahrungswiss. 29(1990), 27〜38頁）。
に対する正の効果が記載されている。したがって、最適
量以下の栄養Znを与えた成長過程のラットでは、フィチ
ン酸に富むトウモロコシ胚芽ベースの食餌に１％のクエ
ン酸を添加することにより、Zn状態（血漿Zn濃度、アル
カリホスファターゼ活性、空腸におけるメタロチオネイ
ン濃度）の適度な改善が達成される（Pallaufら, Z. Er
nahrungswiss. 29(1990), 27〜38頁）。
【００１０】Zn利用に対するクエン酸の同程度の正の効
果はブタにおいても見られている（Pallaufrら, J. Ani
m. Physiol. a. Anim. Nutr. 71 (1994), 189〜199
頁）。
果はブタにおいても見られている（Pallaufrら, J. Ani
m. Physiol. a. Anim. Nutr. 71 (1994), 189〜199
頁）。
【００１１】アスコルビン酸は、無機鉄の生物学的利用
能を増大させる（Hallbergら, Hum.Nutr. Appl. Nutr.
40A (1986), 97〜113）。これに対して、アスコルビン
酸は、食物亜鉛の生物学的利用能は変化させないか、あ
るいは非常にわずかに変化させるだけである（Sandstro
mおよびLederblad, Int. J. Vitamin Nutr. Res. 57(19
87), 87〜90, Solmonsら, Am. J. Clin. Nutr. 32 (197
9), 2495〜2499）。
能を増大させる（Hallbergら, Hum.Nutr. Appl. Nutr.
40A (1986), 97〜113）。これに対して、アスコルビン
酸は、食物亜鉛の生物学的利用能は変化させないか、あ
るいは非常にわずかに変化させるだけである（Sandstro
mおよびLederblad, Int. J. Vitamin Nutr. Res. 57(19
87), 87〜90, Solmonsら, Am. J. Clin. Nutr. 32 (197
9), 2495〜2499）。
【００１２】Znの生物学的利用能に対するシュウ酸（Ke
lsayら, Am. J. Clin. Nutr. 31 (1983), 1198〜1203；
Welchら, J. Nutr. 107 (1977), 929〜933）およびピコ
リン酸（Schwarzら, Res. Exp. Med. 182 (1983), 39〜
48；Sealら, J. Nutr. 115 (1985), 986〜993）の効果
に関する先の研究の結果は一様ではなく、明確な結論を
導き出すことができない。
lsayら, Am. J. Clin. Nutr. 31 (1983), 1198〜1203；
Welchら, J. Nutr. 107 (1977), 929〜933）およびピコ
リン酸（Schwarzら, Res. Exp. Med. 182 (1983), 39〜
48；Sealら, J. Nutr. 115 (1985), 986〜993）の効果
に関する先の研究の結果は一様ではなく、明確な結論を
導き出すことができない。
【００１３】したがって、従来技術において用いられた
金属錯体もしくは塩またはミネラル塩および有機キレー
ト剤は、制約された範囲内でしか生物学的利用能を増大
させないので、無機ミネラル塩と比較してミネラルカチ
オンの生物学的利用能を増大させる新規な化合物および
新規な有機キレート剤もしくは塩が非常に必要とされて
いる。
金属錯体もしくは塩またはミネラル塩および有機キレー
ト剤は、制約された範囲内でしか生物学的利用能を増大
させないので、無機ミネラル塩と比較してミネラルカチ
オンの生物学的利用能を増大させる新規な化合物および
新規な有機キレート剤もしくは塩が非常に必要とされて
いる。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、無機ミネラル塩と比較して増大した生物学的利
用能を有し、かつ従来技術よりも不利点が少なく、さら
なる利点を有する新規な有機キレート剤および錯化剤ま
たは塩形成剤ならびに新規な有機ミネラル化合物を提供
することである。
目的は、無機ミネラル塩と比較して増大した生物学的利
用能を有し、かつ従来技術よりも不利点が少なく、さら
なる利点を有する新規な有機キレート剤および錯化剤ま
たは塩形成剤ならびに新規な有機ミネラル化合物を提供
することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、この目的
が、α-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸を用いてミネラ
ル塩の生物学的利用能を増大させることにより達成され
ることを見出した。
が、α-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸を用いてミネラ
ル塩の生物学的利用能を増大させることにより達成され
ることを見出した。
【００１６】本発明の目的のためには、化合物の生物学
的利用能とは：経口投与後、腸で吸収され、かつ肝臓を
経て血液循環中で変化していないと思われる化合物の割
合；化合物の腸内消化および吸収、すなわち、見かけの
吸収、または内因的な損失分を考慮に入れた場合には真
の吸収［この場合、真の吸収対見かけの吸収を求める場
合には、早い時点ですでに吸収されており、かつ分泌機
構および腸における脱落（intestinal sloughing）（内
因的損失）により排出されており、かつ便としても排出
されている化合物の量を考慮に入れ、あるいは腎排泄に
ついて補正をした後に差し引き値を求める］；または消
化、溶解、吸収および分散に加えて器官での取込み、放
出および酵素的変換、分泌機構および排出機構を含み、
代謝機能（酵素およびホルモンの補因子の形態で）なら
びに膜脂質および構造タンパク質の安定化を成立させる
（これは、例えば酵素活性が増大することを意味する）
一連の代謝事象；または、肝臓および骨などの器官にお
ける化合物の蓄積、である。
的利用能とは：経口投与後、腸で吸収され、かつ肝臓を
経て血液循環中で変化していないと思われる化合物の割
合；化合物の腸内消化および吸収、すなわち、見かけの
吸収、または内因的な損失分を考慮に入れた場合には真
の吸収［この場合、真の吸収対見かけの吸収を求める場
合には、早い時点ですでに吸収されており、かつ分泌機
構および腸における脱落（intestinal sloughing）（内
因的損失）により排出されており、かつ便としても排出
されている化合物の量を考慮に入れ、あるいは腎排泄に
ついて補正をした後に差し引き値を求める］；または消
化、溶解、吸収および分散に加えて器官での取込み、放
出および酵素的変換、分泌機構および排出機構を含み、
代謝機能（酵素およびホルモンの補因子の形態で）なら
びに膜脂質および構造タンパク質の安定化を成立させる
（これは、例えば酵素活性が増大することを意味する）
一連の代謝事象；または、肝臓および骨などの器官にお
ける化合物の蓄積、である。
【００１７】本発明の目的のためには、ミネラル塩の生
物学的利用能の増大とは、無機ミネラル塩（例えば硫酸
塩またはハロゲン化物）と比較した場合の、上記の生物
学的利用能パラメーターの少なくとも１つの改善であ
る。
物学的利用能の増大とは、無機ミネラル塩（例えば硫酸
塩またはハロゲン化物）と比較した場合の、上記の生物
学的利用能パラメーターの少なくとも１つの改善であ
る。
【００１８】本発明の目的のためには、α-リポ酸と
は、ラセミ体α-リポ酸もしくはα-リポエート、または
エナンチオマーとして純粋な(R)-もしくは(S)-α-リポ
酸または(R)-もしくは(S)-α-リポエートであり、α-ジ
ヒドロリポ酸とは、ラセミ体α-ジヒドロリポ酸もしく
はα-ジヒドロリポエート、またはエナンチオマーとし
て純粋な(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポ酸または(R)
-もしくは(S)-α-ジヒドロリポエートである。
は、ラセミ体α-リポ酸もしくはα-リポエート、または
エナンチオマーとして純粋な(R)-もしくは(S)-α-リポ
酸または(R)-もしくは(S)-α-リポエートであり、α-ジ
ヒドロリポ酸とは、ラセミ体α-ジヒドロリポ酸もしく
はα-ジヒドロリポエート、またはエナンチオマーとし
て純粋な(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポ酸または(R)
-もしくは(S)-α-ジヒドロリポエートである。
【００１９】「ラセミ体」とは、２種のエナンチオマー
の１：１の混合物だけでなく、異なる割合（例えば99：
１の割合）で存在する富化エナンチオマーも意味する。
の１：１の混合物だけでなく、異なる割合（例えば99：
１の割合）で存在する富化エナンチオマーも意味する。
【００２０】好ましい実施形態において、ミネラル塩の
生物学的利用能は、少なくとも１種のミネラル塩をα-
リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸と組み合せて用いるこ
とにより増大する。
生物学的利用能は、少なくとも１種のミネラル塩をα-
リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸と組み合せて用いるこ
とにより増大する。
【００２１】ミネラル塩とは、生理学的に許容される１
価〜３価の金属の塩である。
価〜３価の金属の塩である。
【００２２】α-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸と組み
合せてその生物学的利用能を増大させる好ましいミネラ
ル塩は、式Ｉのミネラル塩である： （Ｍ）ｎ（Ｂ）ｍ Ｉ ［式中、Ｍは１価〜３価の生理学的に許容される金属カ
チオンであり、Ｂは１価〜３価の生理学的に許容される
アニオンであり、Ｎは１、２または３であり、ｍは１、
２または３であり、但し、下付き文字ｎおよびｍは、式
Ｉのミネラル塩の原子価および電荷の均等化に一致す
る。］。
合せてその生物学的利用能を増大させる好ましいミネラ
ル塩は、式Ｉのミネラル塩である： （Ｍ）ｎ（Ｂ）ｍ Ｉ ［式中、Ｍは１価〜３価の生理学的に許容される金属カ
チオンであり、Ｂは１価〜３価の生理学的に許容される
アニオンであり、Ｎは１、２または３であり、ｍは１、
２または３であり、但し、下付き文字ｎおよびｍは、式
Ｉのミネラル塩の原子価および電荷の均等化に一致す
る。］。
【００２３】好ましい生理学的に許容される１価〜３価
の金属カチオンＭは、必須の金属カチオンであり、例え
ばNa+、K+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Fe3+、Sn2+、Zn2+、Cu
2+、Mn2+、Mn3+、Cr3+、Mo3+、Co2+またはNi2+が挙げら
れる。
の金属カチオンＭは、必須の金属カチオンであり、例え
ばNa+、K+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Fe3+、Sn2+、Zn2+、Cu
2+、Mn2+、Mn3+、Cr3+、Mo3+、Co2+またはNi2+が挙げら
れる。
【００２４】好ましい生理学的に許容される１価〜３価
のアニオンＢは、例えば無機アニオン、特にハロゲン化
物（例えばF-またはCl-）、カルコゲニド（例えば
O2-）、またはアニオンであるNO3 -、SO4 2-、CO3 2-、PO4
3-、HCO3 -、HPO4 2-、H2PO4-、有機アニオンであるアス
コルビン酸、シュウ酸、クエン酸、グルコン酸、ピコリ
ン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン酸（histidinat
e）、サッカリン酸、オロチン酸、ラクトビオン酸、乳
酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、グルコビオン酸（glucobio
nate）、グルコセフェート（glucocephate）、または後
述するアニオンのα-リポエートまたはα-ジヒドロリポ
エートである。
のアニオンＢは、例えば無機アニオン、特にハロゲン化
物（例えばF-またはCl-）、カルコゲニド（例えば
O2-）、またはアニオンであるNO3 -、SO4 2-、CO3 2-、PO4
3-、HCO3 -、HPO4 2-、H2PO4-、有機アニオンであるアス
コルビン酸、シュウ酸、クエン酸、グルコン酸、ピコリ
ン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン酸（histidinat
e）、サッカリン酸、オロチン酸、ラクトビオン酸、乳
酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、グルコビオン酸（glucobio
nate）、グルコセフェート（glucocephate）、または後
述するアニオンのα-リポエートまたはα-ジヒドロリポ
エートである。
【００２５】少なくとも１種のミネラル塩をα-リポ酸
またはα-ジヒドロリポ酸と共に組み合せて用いること
により、該ミネラル塩の生物学的利用能が増大する。
またはα-ジヒドロリポ酸と共に組み合せて用いること
により、該ミネラル塩の生物学的利用能が増大する。
【００２６】本発明の目的においては、組み合わせと
は、少なくとも１種のミネラル塩とα-リポ酸またはα-
ジヒドロリポ酸との時間的および／または空間的な同時
投与または投与相殺を意味すると解する。例えば、少な
くとも１種のミネラル塩およびα-リポ酸もしくはα-ジ
ヒドロリポ酸は、１つの製剤（例えばミネラル製剤また
は薬物製剤）中に入れて同時に投与できる。
は、少なくとも１種のミネラル塩とα-リポ酸またはα-
ジヒドロリポ酸との時間的および／または空間的な同時
投与または投与相殺を意味すると解する。例えば、少な
くとも１種のミネラル塩およびα-リポ酸もしくはα-ジ
ヒドロリポ酸は、１つの製剤（例えばミネラル製剤また
は薬物製剤）中に入れて同時に投与できる。
【００２７】特に好ましい実施形態では、α-リポ酸
（特に(R)-α-リポ酸）が、上記のミネラル塩（好まし
くは式Ｉのミネラル塩）との組合せにおいて用いられ
る。
（特に(R)-α-リポ酸）が、上記のミネラル塩（好まし
くは式Ｉのミネラル塩）との組合せにおいて用いられ
る。
【００２８】本発明はまた、少なくとも１種のミネラル
塩と(R)-α-リポ酸もしくは(S)-α-リポ酸（好ましくは
(R)-α-リポ酸）とを含む製剤、特にミネラル製剤また
は薬物製剤に関する。好ましくは、他のエナンチオマー
の存在下における上記の１種のエナンチオマーの割合は
他のエナンチオマーに対して少なくとも70mol％であ
る。
塩と(R)-α-リポ酸もしくは(S)-α-リポ酸（好ましくは
(R)-α-リポ酸）とを含む製剤、特にミネラル製剤また
は薬物製剤に関する。好ましくは、他のエナンチオマー
の存在下における上記の１種のエナンチオマーの割合は
他のエナンチオマーに対して少なくとも70mol％であ
る。
【００２９】ミネラル製剤は、例えば、他のミネラル
塩、処方助剤を含むことができ、またビタミンもしくは
ビタミン混合物を含んでもよく、または含んでいなくて
もよい。
塩、処方助剤を含むことができ、またビタミンもしくは
ビタミン混合物を含んでもよく、または含んでいなくて
もよい。
【００３０】薬物製剤は、例えば、さらなる活性成分お
よび助剤（例えば充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動制
御剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤
または酸化防止剤）を含むことができる(H. Suckerら,;
Pharmazeutische Technologie（製薬技術）, Thieme-V
erlag, Stuttgart, 1991を参照のこと)。
よび助剤（例えば充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動制
御剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤
または酸化防止剤）を含むことができる(H. Suckerら,;
Pharmazeutische Technologie（製薬技術）, Thieme-V
erlag, Stuttgart, 1991を参照のこと)。
【００３１】α-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸をミネ
ラル塩と関連させて用いる場合の量は重要ではなく、生
理学的に許容される量に依存する。典型的には、α-リ
ポ酸またはα-ジヒドロリポ酸は、ミネラル塩に対して
0.1：１〜1000：１のモル比で用いられる。
ラル塩と関連させて用いる場合の量は重要ではなく、生
理学的に許容される量に依存する。典型的には、α-リ
ポ酸またはα-ジヒドロリポ酸は、ミネラル塩に対して
0.1：１〜1000：１のモル比で用いられる。
【００３２】好ましい実施形態では、金属α-リポエー
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体が、組合せとして（すなわち生物学的利用能の増大
を有するミネラル塩として）直接用いられる。
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体が、組合せとして（すなわち生物学的利用能の増大
を有するミネラル塩として）直接用いられる。
【００３３】これらの化合物は生物学的利用能を増大さ
せる。
せる。
【００３４】これらの化合物は、金属性ミネラルと治療
上有用なリポ酸とが１つの製剤中に存在する、というさ
らなる利点を有する。したがって、これらの化合物は特
に、化粧品製剤、薬物製剤ならびに飼料補助剤および食
物補助剤の製剤におけるかさばらない成分として、特に
固形投与形態において、有用である。
上有用なリポ酸とが１つの製剤中に存在する、というさ
らなる利点を有する。したがって、これらの化合物は特
に、化粧品製剤、薬物製剤ならびに飼料補助剤および食
物補助剤の製剤におけるかさばらない成分として、特に
固形投与形態において、有用である。
【００３５】好ましい実施形態では、式IIの金属α-リ
ポエート、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-
リポ酸錯体が、増大した生物学的利用能を有するミネラ
ルとして用いることができる： （Ｍ）ｗ（Ｌｐ）ｘ（Ａ）ｙ（Ｈ２Ｏ）ｚ II [式中、Ｍは１価〜３価の生理学的に許容される金属カ
チオンまたはその混合物であり、Ｌｐはラセミ体α-リ
ポ酸もしくはα-ジヒドロリポ酸、(R)-もしくは(S)-α-
リポ酸、(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポ酸、ラセミ
体α-リポエートもしくはα-ジヒドロリポエート、(R)-
もしくは(S)-α-リポエート、または(R)-もしくは(S)-
α-ジヒドロリポエートであり、Ａは生理学的に許容さ
れる１価または２価のアニオンであり、ｗは１または２
であり、ｘは１、２、３または４であり、ｙは０、１、
２または３であり、ｚは０、１、２、３、４、５または
６であり、但し、下付き文字ｗ、ｘおよびｙは、原子価
および電荷の均等化に一致する。]。
ポエート、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-
リポ酸錯体が、増大した生物学的利用能を有するミネラ
ルとして用いることができる： （Ｍ）ｗ（Ｌｐ）ｘ（Ａ）ｙ（Ｈ２Ｏ）ｚ II [式中、Ｍは１価〜３価の生理学的に許容される金属カ
チオンまたはその混合物であり、Ｌｐはラセミ体α-リ
ポ酸もしくはα-ジヒドロリポ酸、(R)-もしくは(S)-α-
リポ酸、(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポ酸、ラセミ
体α-リポエートもしくはα-ジヒドロリポエート、(R)-
もしくは(S)-α-リポエート、または(R)-もしくは(S)-
α-ジヒドロリポエートであり、Ａは生理学的に許容さ
れる１価または２価のアニオンであり、ｗは１または２
であり、ｘは１、２、３または４であり、ｙは０、１、
２または３であり、ｚは０、１、２、３、４、５または
６であり、但し、下付き文字ｗ、ｘおよびｙは、原子価
および電荷の均等化に一致する。]。
【００３６】好ましい生理学的に許容される１価〜３価
の金属カチオンＭは、上記のように、必須の金属カチオ
ンであり、例えばNa+、K+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Fe3+、S
n2+、Zn2+、Cu2+、Mn2+、Mn3+、Cr3+、Mo3+、Co2+また
はNi2+が挙げられ、特にZn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+、C
a2+、Mn3+またはCr3+である。
の金属カチオンＭは、上記のように、必須の金属カチオ
ンであり、例えばNa+、K+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Fe3+、S
n2+、Zn2+、Cu2+、Mn2+、Mn3+、Cr3+、Mo3+、Co2+また
はNi2+が挙げられ、特にZn2+、Mg2+、Fe2+、Fe3+、C
a2+、Mn3+またはCr3+である。
【００３７】α-リポ酸またはその還元型であるα-ジヒ
ドロリポ酸は、カルボキシル酸素または、閉じたもしく
は開いたジスルフィド単位を介して金属と共にアニオン
として塩の様なイオン結合および／あるいは配位結合に
入り込む（α-リポエートは１個の負電荷を有する；α-
ジヒドロリポエートは１個または２個の負電荷を有す
る）。α-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸はまた、中性
分子として金属カチオンに対する配位結合を有していて
もよい。それらは、ラセミ化合物として用いるか、また
は (R)-体もしくは(S)-体として鏡像異性的に純粋な形
で用いることができる。
ドロリポ酸は、カルボキシル酸素または、閉じたもしく
は開いたジスルフィド単位を介して金属と共にアニオン
として塩の様なイオン結合および／あるいは配位結合に
入り込む（α-リポエートは１個の負電荷を有する；α-
ジヒドロリポエートは１個または２個の負電荷を有す
る）。α-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸はまた、中性
分子として金属カチオンに対する配位結合を有していて
もよい。それらは、ラセミ化合物として用いるか、また
は (R)-体もしくは(S)-体として鏡像異性的に純粋な形
で用いることができる。
【００３８】好ましい生理学的に許容される１価〜２価
のアニオンＡは、例えば無機アニオン、特にハロゲン化
物（例えばF-またはCl-）、カルコゲニド（例えば
O2-）、アニオンであるNO3 -、SO4 2-、CO3 2-、HCO3 -、HP
O4 2-、H2PO4-、または有機アニオンであるアスコルビン
酸、シュウ酸、クエン酸、グルコン酸、ピコリン酸、ア
スパラギン酸、ヒスチジン酸（histidinate）、サッカ
リン酸、オロチン酸、ラクトビオン酸、乳酸、フマル
酸、ギ酸、酢酸、グルコビオン酸（glucobionate）また
はグルコセフェート（glucocephate）である。
のアニオンＡは、例えば無機アニオン、特にハロゲン化
物（例えばF-またはCl-）、カルコゲニド（例えば
O2-）、アニオンであるNO3 -、SO4 2-、CO3 2-、HCO3 -、HP
O4 2-、H2PO4-、または有機アニオンであるアスコルビン
酸、シュウ酸、クエン酸、グルコン酸、ピコリン酸、ア
スパラギン酸、ヒスチジン酸（histidinate）、サッカ
リン酸、オロチン酸、ラクトビオン酸、乳酸、フマル
酸、ギ酸、酢酸、グルコビオン酸（glucobionate）また
はグルコセフェート（glucocephate）である。
【００３９】式IIの化合物において、６分子以下の水分
子、好ましくは４分子以下の水分子、特に２分子以下の
水分子が配位結合により結合し得る。
子、好ましくは４分子以下の水分子、特に２分子以下の
水分子が配位結合により結合し得る。
【００４０】式IIの好ましい化合物において、用いられ
るＬｐの残りはα-リポエート、特に(R)-α-リポエート
であり、他のアニオンＡの含有量は０である（ｙ＝
０）。この好ましい実施形態において、下付き文字ｗお
よびｘは式IIの化合物の原子価および電荷の均等化に一
致する。
るＬｐの残りはα-リポエート、特に(R)-α-リポエート
であり、他のアニオンＡの含有量は０である（ｙ＝
０）。この好ましい実施形態において、下付き文字ｗお
よびｘは式IIの化合物の原子価および電荷の均等化に一
致する。
【００４１】式IIの化合物をα-リポ酸またはα-ジヒド
ロリポ酸と組み合せて用いて、例えば生物学的利用能を
さらに増大させることは有利であり得る。
ロリポ酸と組み合せて用いて、例えば生物学的利用能を
さらに増大させることは有利であり得る。
【００４２】したがって、本発明は、式IIの化合物（好
ましくは式II′の化合物）およびα-リポ酸もしくはα-
ジヒドロリポ酸を含む製剤に関する。
ましくは式II′の化合物）およびα-リポ酸もしくはα-
ジヒドロリポ酸を含む製剤に関する。
【００４３】Siegelらは、構造に関する研究において、
Mn、Cu、Zn、CdおよびPbとラセミ体リポエートならびに
(R)-および(S)-リポエートとの二元錯体を記載している
（Archives of Biochemistry and Biophysics 187 (197
8), 208〜214頁；Angew, Chem. 94 (1982), 421〜43
2）。
Mn、Cu、Zn、CdおよびPbとラセミ体リポエートならびに
(R)-および(S)-リポエートとの二元錯体を記載している
（Archives of Biochemistry and Biophysics 187 (197
8), 208〜214頁；Angew, Chem. 94 (1982), 421〜43
2）。
【００４４】P.R. Brownらは、さらなる構造に関する研
究において、Hgとラセミ体α-リポ酸との二元錯体を記
載しており、そこにおいて、リポ酸は中性分子として配
位により結合されている。さらに、HgおよびNiとラセミ
体で２価の負に荷電しているα-ジヒドロリポエートと
の二元錯体が記載されている。この構造に関する記載
が、重金属被毒を治療するためのリポ酸の使用の研究に
役立った(J. Inorg. Nucl. Chem. 32 (1970), 2671〜26
75)。
究において、Hgとラセミ体α-リポ酸との二元錯体を記
載しており、そこにおいて、リポ酸は中性分子として配
位により結合されている。さらに、HgおよびNiとラセミ
体で２価の負に荷電しているα-ジヒドロリポエートと
の二元錯体が記載されている。この構造に関する記載
が、重金属被毒を治療するためのリポ酸の使用の研究に
役立った(J. Inorg. Nucl. Chem. 32 (1970), 2671〜26
75)。
【００４５】Bonomiらは、フェリチン結合鉄を除去する
ためのジヒドロリポ酸の使用を研究するために、Feとラ
セミ体α-ジヒドロリポ酸との錯体を記載している(Bioc
hemica et Biophysica Acta. 994 (1989), 180〜186)。
ためのジヒドロリポ酸の使用を研究するために、Feとラ
セミ体α-ジヒドロリポ酸との錯体を記載している(Bioc
hemica et Biophysica Acta. 994 (1989), 180〜186)。
【００４６】さらなる構造研究において、Strasdeitら
は、ZnおよびCdと一価で負に荷電しているラセミ体α-
リポエートとの錯体を記載しており、そこにおいて、２
分子の水が中心原子に配位している(Z. Naturforsch. 5
2b (1997), 17〜24)。
は、ZnおよびCdと一価で負に荷電しているラセミ体α-
リポエートとの錯体を記載しており、そこにおいて、２
分子の水が中心原子に配位している(Z. Naturforsch. 5
2b (1997), 17〜24)。
【００４７】したがって、本発明は、式II′： （Ｍ）ｗ（Ｌｐ）ｘ（Ａ）ｙ（Ｈ２Ｏ）ｚ II′ ［式中、Ｍは一価〜三価の生理学的に許容され得る金属
カチオンまたは一価〜三価の生理学的に許容され得る金
属カチオンの混合物であり、Ｌｐはラセミ体α-リポ酸
もしくはラセミ体α-ジヒドロリポ酸、(R)-もしくは(S)
-α-リポ酸、(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポ酸、ラ
セミ体α-ジヒドロリポエートもしくはラセミ体α-ジヒ
ドロリポエート、(R)-もしくは(S)-α-リポエート、ま
たは(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポエートであり、
Ａは生理学的に許容され得る一価または二価のアニオン
であり、ｗは１または２であり、ｘは１、２、３または
４であり、ｙは０、１、２または３であり、ｚは０、
１、２、３、４、５または６であり、但し、下付き文字
であるｗ、ｘおよびｙは、原子価および電荷均等化に該
当する。］の新規な金属α-リポエート、金属α-ジヒド
ロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体であって、但
し、 Mn(Lip-)ClO4、Cu(Lip-)ClO4、Zn(Lip-)ClO4、Cd(Lip-)
ClO4、Pb(Lip-)ClO4、Hg(Liprac)(OH)2、Hg(DH
Lrac 2-)、Ni(DHLrac 2-)、Fe2(DHLrac 2-)3、 Zn(Li
prac -)2(H2O)2、Cd(Liprac -)2(H2O)2 ［式中、Lip-は一価の負のラセミ体または(R)-もしくは
(S)-α-リポエートであり、Liprac -は一価の負のラセミ
体α-リポエートであり、Lipracはラセミ体α-リポ酸で
あり、DHLrac 2-は二価の負のラセミ体α-ジヒドロリポ
エートである。］を除く、上記新規な金属α-リポエー
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体に関する。
カチオンまたは一価〜三価の生理学的に許容され得る金
属カチオンの混合物であり、Ｌｐはラセミ体α-リポ酸
もしくはラセミ体α-ジヒドロリポ酸、(R)-もしくは(S)
-α-リポ酸、(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポ酸、ラ
セミ体α-ジヒドロリポエートもしくはラセミ体α-ジヒ
ドロリポエート、(R)-もしくは(S)-α-リポエート、ま
たは(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポエートであり、
Ａは生理学的に許容され得る一価または二価のアニオン
であり、ｗは１または２であり、ｘは１、２、３または
４であり、ｙは０、１、２または３であり、ｚは０、
１、２、３、４、５または６であり、但し、下付き文字
であるｗ、ｘおよびｙは、原子価および電荷均等化に該
当する。］の新規な金属α-リポエート、金属α-ジヒド
ロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体であって、但
し、 Mn(Lip-)ClO4、Cu(Lip-)ClO4、Zn(Lip-)ClO4、Cd(Lip-)
ClO4、Pb(Lip-)ClO4、Hg(Liprac)(OH)2、Hg(DH
Lrac 2-)、Ni(DHLrac 2-)、Fe2(DHLrac 2-)3、 Zn(Li
prac -)2(H2O)2、Cd(Liprac -)2(H2O)2 ［式中、Lip-は一価の負のラセミ体または(R)-もしくは
(S)-α-リポエートであり、Liprac -は一価の負のラセミ
体α-リポエートであり、Lipracはラセミ体α-リポ酸で
あり、DHLrac 2-は二価の負のラセミ体α-ジヒドロリポ
エートである。］を除く、上記新規な金属α-リポエー
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体に関する。
【００４８】式II′の化合物は、好ましい実施形態にお
いても、上記の除外化合物を除いて、上記の式IIの化合
物に該当する。
いても、上記の除外化合物を除いて、上記の式IIの化合
物に該当する。
【００４９】本発明はさらに、式II′の金属α-リポエ
ート、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ
酸錯体を含む製剤、特にミネラル製剤または薬物製剤に
関する。
ート、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ
酸錯体を含む製剤、特にミネラル製剤または薬物製剤に
関する。
【００５０】ミネラル製剤は、例えば、さらにミネラル
塩、処方助剤（例えば充填剤、色素）を含むことがで
き、もし適切であればビタミンまたはビタミン混合物も
含むことができる。個々の成分の用量は所望の含有量に
依存し、例えば推奨される一日摂取量の関数とすること
ができ、該ミネラル製剤を例えば食物補助剤、食物代用
物または飼料補助剤として用いるかどうかに応じて決ま
るものであり得る。
塩、処方助剤（例えば充填剤、色素）を含むことがで
き、もし適切であればビタミンまたはビタミン混合物も
含むことができる。個々の成分の用量は所望の含有量に
依存し、例えば推奨される一日摂取量の関数とすること
ができ、該ミネラル製剤を例えば食物補助剤、食物代用
物または飼料補助剤として用いるかどうかに応じて決ま
るものであり得る。
【００５１】薬物製剤は、例えば、さらなる活性成分お
よび助剤（例えば充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調
節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延助
剤または酸化防止剤）、そしてそれ自体が非経口または
経腸適用用として知られている助剤を含むことができる
(H. Suckerら,; Pharmazeutische Technologie[Pharmac
eutical Technology], Thieme-Verlag, Stuttgart, 199
1を参照)。
よび助剤（例えば充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調
節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延助
剤または酸化防止剤）、そしてそれ自体が非経口または
経腸適用用として知られている助剤を含むことができる
(H. Suckerら,; Pharmazeutische Technologie[Pharmac
eutical Technology], Thieme-Verlag, Stuttgart, 199
1を参照)。
【００５２】本発明はさらに、式IIの金属α-リポエー
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体の、飼料または食物補助剤としての使用に関する。
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体の、飼料または食物補助剤としての使用に関する。
【００５３】さらに式IIの化合物は、１つの供給源にお
いて、酸化防止活性およびミネラルの供給源となる。し
たがって、それらはまた化粧品処方物において用いるこ
ともできる。
いて、酸化防止活性およびミネラルの供給源となる。し
たがって、それらはまた化粧品処方物において用いるこ
ともできる。
【００５４】したがって、本発明はさらに、化粧品処方
物における式IIの化合物の使用に関する。
物における式IIの化合物の使用に関する。
【００５５】本発明はさらに、式IIの金属α-リポエー
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体の薬物としての使用に関する。
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体の薬物としての使用に関する。
【００５６】式IIの金属α-リポエート、金属α-ジヒド
ロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体は、リポ酸が
治療効果または予防効果を有しかつミネラル塩欠乏があ
る障害を治療するための薬物の調製に用いることができ
る。
ロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体は、リポ酸が
治療効果または予防効果を有しかつミネラル塩欠乏があ
る障害を治療するための薬物の調製に用いることができ
る。
【００５７】例えば、α-リポ酸、特に(R)-α-リポ酸
は、糖尿病の予防および治療においてインスリン感作物
質として作用する。さらに、リポ酸は、糖尿病性多発ニ
ューロパシーにおいて治療目的で用いられる。糖尿病は
ミネラル塩欠乏、特に亜鉛欠乏を有する場合が多い。
は、糖尿病の予防および治療においてインスリン感作物
質として作用する。さらに、リポ酸は、糖尿病性多発ニ
ューロパシーにおいて治療目的で用いられる。糖尿病は
ミネラル塩欠乏、特に亜鉛欠乏を有する場合が多い。
【００５８】したがって、式IIの金属α-リポエート、
金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体
は、糖尿病の治療、さらには腫瘍、HIV感染症、AIDS、
腎不全、栄養失調、タンパク質-エネルギー栄養不良お
よびミネラル欠乏症の治療に用いることができる。
金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体
は、糖尿病の治療、さらには腫瘍、HIV感染症、AIDS、
腎不全、栄養失調、タンパク質-エネルギー栄養不良お
よびミネラル欠乏症の治療に用いることができる。
【００５９】ミネラル欠乏症は、例えば栄養失調、アン
バランスな栄養、薬物の摂取(例えば利尿剤の摂取)、下
痢、アルコール消費、非経口もしくは経腸栄養法、外傷
（OP）、失血、または他の食物成分（例えばフィチン酸
塩や食物繊維）もしくは過剰なシュウ酸塩もしくはリン
酸塩による拮抗作用により引き起こされ得る。
バランスな栄養、薬物の摂取(例えば利尿剤の摂取)、下
痢、アルコール消費、非経口もしくは経腸栄養法、外傷
（OP）、失血、または他の食物成分（例えばフィチン酸
塩や食物繊維）もしくは過剰なシュウ酸塩もしくはリン
酸塩による拮抗作用により引き起こされ得る。
【００６０】式IIの金属α-リポエート、金属α-ジヒド
ロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体は、それ自体
公知の方法により、例えばSiegelら, Archives of Bioc
hemistry and Biophysics 187 (1978), 208〜214頁；An
gew, Chem. 94 (1982), 421〜432頁；P.R. Brownら, J.
Inorg. Nucl. Chem. 32 (1970), 2671〜2675；Bonomi
ら, Biochemica et Biophysica Acta 994 (1989), 180
〜186；およびStrasdeitら, Z. Naturforsch. 52b (199
7), 17〜24におけるようにして、調製することができ
る。
ロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体は、それ自体
公知の方法により、例えばSiegelら, Archives of Bioc
hemistry and Biophysics 187 (1978), 208〜214頁；An
gew, Chem. 94 (1982), 421〜432頁；P.R. Brownら, J.
Inorg. Nucl. Chem. 32 (1970), 2671〜2675；Bonomi
ら, Biochemica et Biophysica Acta 994 (1989), 180
〜186；およびStrasdeitら, Z. Naturforsch. 52b (199
7), 17〜24におけるようにして、調製することができ
る。
【００６１】好ましくは、それらは、α-リポ酸または
α-ジヒドロリポ酸のアルカリ金属塩を溶液（好ましく
はメタノール系水溶液）にしたものをミネラル塩と反応
させ、続いて結晶化することにより調製される。
α-ジヒドロリポ酸のアルカリ金属塩を溶液（好ましく
はメタノール系水溶液）にしたものをミネラル塩と反応
させ、続いて結晶化することにより調製される。
【００６２】ミネラル塩の生物学的利用能を増大させる
ためのα-リポ酸もしくはα-ジヒドロリポ酸の使用およ
び本発明の化合物の使用は、慣用の無機ミネラル供給源
と比較して、以下のようなさらなる利点を有する：被験
体（特に動物）の生体重増加および飼料／栄養素摂取を
増大させること：ミネラル塩の利用能およびミネラル塩
の状態を向上させること、特にミネラル塩の摂取を増大
させること、ミネラル塩の絶対的な見かけの吸収および
見かけの吸収を増大させること、大腿組織におけるミネ
ラル塩の沈着および血漿中のミネラル塩濃度を増大させ
ること、アルカリホスファターゼの活性を増大させるこ
と、ならびに肝臓のメタロチオネイン濃度を増大させる
こと。以下の実施例により本発明を説明する。
ためのα-リポ酸もしくはα-ジヒドロリポ酸の使用およ
び本発明の化合物の使用は、慣用の無機ミネラル供給源
と比較して、以下のようなさらなる利点を有する：被験
体（特に動物）の生体重増加および飼料／栄養素摂取を
増大させること：ミネラル塩の利用能およびミネラル塩
の状態を向上させること、特にミネラル塩の摂取を増大
させること、ミネラル塩の絶対的な見かけの吸収および
見かけの吸収を増大させること、大腿組織におけるミネ
ラル塩の沈着および血漿中のミネラル塩濃度を増大させ
ること、アルカリホスファターゼの活性を増大させるこ
と、ならびに肝臓のメタロチオネイン濃度を増大させる
こと。以下の実施例により本発明を説明する。
【００６３】
【実施例】実施例１ Zn（(R)-α-リポエート） 2 (H 2 O) 2 の合成 2.06ｇ（10mmol）の(R)-α-リポ酸を150mlのメタノール
に溶解し、室温にて0.4g（10mmol）のNaOHを50mlの水に
溶解した溶液を攪拌しながら添加した。1.49ｇ（５mmo
l）の硝酸亜鉛を150mlのメタノールに迅速に添加して該
ナトリウム塩を溶解し、該溶液をさらに２時間攪拌し
た。透明な淡黄色の溶液をペトリ皿に移した。溶媒を留
去した後、黄色の沈殿物を得、これを水およびトルエン
で注意深く洗浄し、向流の窒素流中で一夜乾燥した。こ
うして得られた亜鉛錯体は分析上純粋であった。 収量：4.55ｇ（理論値の89％） 融点：123℃13 C-NMR／1H-NMRは表１、表２ならびに図3a（1H）およ
び3b（13C）を参照のこと。IR（KBr）は図２を参照のこ
と。
に溶解し、室温にて0.4g（10mmol）のNaOHを50mlの水に
溶解した溶液を攪拌しながら添加した。1.49ｇ（５mmo
l）の硝酸亜鉛を150mlのメタノールに迅速に添加して該
ナトリウム塩を溶解し、該溶液をさらに２時間攪拌し
た。透明な淡黄色の溶液をペトリ皿に移した。溶媒を留
去した後、黄色の沈殿物を得、これを水およびトルエン
で注意深く洗浄し、向流の窒素流中で一夜乾燥した。こ
うして得られた亜鉛錯体は分析上純粋であった。 収量：4.55ｇ（理論値の89％） 融点：123℃13 C-NMR／1H-NMRは表１、表２ならびに図3a（1H）およ
び3b（13C）を参照のこと。IR（KBr）は図２を参照のこ
と。
【００６４】実施例２ Zn((rac)-α-リポエート) 2 (H 2 O) 2 の合成 ラセミ体α-リポ酸を用いて実施例１と同様にして合成
を行った。黄色の針状物。 収率：理論値の92％ 融点：112℃13 C-NMR／1H-NMRは表１、表２を参照のこと。IR（KBr）
は図１を参照のこと。
を行った。黄色の針状物。 収率：理論値の92％ 融点：112℃13 C-NMR／1H-NMRは表１、表２を参照のこと。IR（KBr）
は図１を参照のこと。
【００６５】実施例１および２のZn錯体はまた、酢酸亜
鉛、硫酸亜鉛および塩化亜鉛からも出発して調製し、実
施例１および２の化合物を同等の収率および純度で生成
した。
鉛、硫酸亜鉛および塩化亜鉛からも出発して調製し、実
施例１および２の化合物を同等の収率および純度で生成
した。
【００６６】
【表１】
【００６７】
【表２】
【００６８】実施例３ さらなる金属(R)-α-リポエートの調製 異なるミネラル塩を用いて実施例１と同様にして合成を
行った。結果を表３にまとめる。
行った。結果を表３にまとめる。
【００６９】
【表３】
【００７０】II．生物学的実施例 硫酸亜鉛の生物学的利用能と比較したラットにおけるZn
((R)-α-リポエート) 2 (H 2 O) 2 の生物学的利用能の研究 概略的条件 亜鉛は一般に、植物性製品からよりも動物由来の食物か
らの方が良好に利用される。この主な理由は、植物性製
品の方がフィチン酸（PA）含有量が高いためであると考
えられる。亜鉛は、PAの摂取量が高いとその生物学的利
用能がもっとも顕著に低下する微量元素である。フィチ
ン酸（PA）は食物亜鉛自体の生物学的利用能は低下させ
ないが、内因性的に分泌されたZnは再吸収からも非常に
除去される。ラットにおいて、制御された条件下では、
食餌中のPA：Znのモル比が10〜15よりも大きい場合、Zn
の生物学的利用能が低下することが予想される。
((R)-α-リポエート) 2 (H 2 O) 2 の生物学的利用能の研究 概略的条件 亜鉛は一般に、植物性製品からよりも動物由来の食物か
らの方が良好に利用される。この主な理由は、植物性製
品の方がフィチン酸（PA）含有量が高いためであると考
えられる。亜鉛は、PAの摂取量が高いとその生物学的利
用能がもっとも顕著に低下する微量元素である。フィチ
ン酸（PA）は食物亜鉛自体の生物学的利用能は低下させ
ないが、内因性的に分泌されたZnは再吸収からも非常に
除去される。ラットにおいて、制御された条件下では、
食餌中のPA：Znのモル比が10〜15よりも大きい場合、Zn
の生物学的利用能が低下することが予想される。
【００７１】飼料または食物における生来のフィチン酸
含有量のこの作用を考慮して、実験用食餌では、PA不含
食餌に加えて、PAを補足した食餌も用いた。
含有量のこの作用を考慮して、実験用食餌では、PA不含
食餌に加えて、PAを補足した食餌も用いた。
【００７２】以下、NaPAとはフィチン酸ナトリウムを意
味し、AASとは原子吸光分析法であり、IMとは初期質量
であり、FWとは新規重量（fresh weight）であり、HPLC
とは高速液体クロマトグラフィーであり、ICP-AESとは
誘導結合プラズマ原子発光分析法であり、LWとは生体重
（live weight）であり、MTとはメタロチオネインであ
り、n.d.とは検出不可能であり、PEとはポリエチレンで
ある。
味し、AASとは原子吸光分析法であり、IMとは初期質量
であり、FWとは新規重量（fresh weight）であり、HPLC
とは高速液体クロマトグラフィーであり、ICP-AESとは
誘導結合プラズマ原子発光分析法であり、LWとは生体重
（live weight）であり、MTとはメタロチオネインであ
り、n.d.とは検出不可能であり、PEとはポリエチレンで
ある。
【００７３】実施例４ 研究１：ラットにおけるZn((R)-α-リポエート) 2 (H 2 O) 2
の生物学的利用能の調査4.1. 実験動物の起源および飼
育環境ならびに代謝研究の手順 初期体重が40ｇである雄のアルビノラット（Wistar）を
用いた。各28日の実験期間の間、これらの動物を室温22
℃、相対湿度約55％および12時間の昼夜サイクルに維持
した。ラットをそれぞれ、管理された飼料の摂取ならび
に糞および尿の定量的回収ができるようにステンレスス
チールの底を有するMakrolonケージの中に収容した。飼
料は１日１回8：00に与えた。ラットの生体質量（live
mass）を毎週測定し、糞および尿を毎日10：00と17：00
に回収した。実験の最後に、ラットをクロロホルムで麻
酔した後に断頭した。
の生物学的利用能の調査4.1. 実験動物の起源および飼
育環境ならびに代謝研究の手順 初期体重が40ｇである雄のアルビノラット（Wistar）を
用いた。各28日の実験期間の間、これらの動物を室温22
℃、相対湿度約55％および12時間の昼夜サイクルに維持
した。ラットをそれぞれ、管理された飼料の摂取ならび
に糞および尿の定量的回収ができるようにステンレスス
チールの底を有するMakrolonケージの中に収容した。飼
料は１日１回8：00に与えた。ラットの生体質量（live
mass）を毎週測定し、糞および尿を毎日10：00と17：00
に回収した。実験の最後に、ラットをクロロホルムで麻
酔した後に断頭した。
【００７４】4.2. 食餌および実験計画の説明 決められたミネラル塩およびPAの濃度を達成するため
に、実験1の亜鉛リポエートZn((R)-α-リポエート)2(H2
O)2およびPAを与えるために使用される高純度の個々の
成分（表4）を基に実験用食餌を調製した。
に、実験1の亜鉛リポエートZn((R)-α-リポエート)2(H2
O)2およびPAを与えるために使用される高純度の個々の
成分（表4）を基に実験用食餌を調製した。
【００７５】NRC推奨（1978）に基づいて鉱物、微量元
素、およびビタミンを補給した。個々の成分の天然ビタ
ミン含有量は考慮しなかった。卵白タンパク質の中の含
硫アミノ酸（sulfur amino acid）の高い含有量による
アミノ酸の不均衡を避けるために、合成L-リジンを補充
した。
素、およびビタミンを補給した。個々の成分の天然ビタ
ミン含有量は考慮しなかった。卵白タンパク質の中の含
硫アミノ酸（sulfur amino acid）の高い含有量による
アミノ酸の不均衡を避けるために、合成L-リジンを補充
した。
【００７６】
【表４】 1）ミネラル混合物（食餌1kgあたりの量） 高純度CaHPO4・2H2O=26.73g；高純度KH2PO4=6.68g；高
純度MgSO4・7H2O=5.07g；高純度CaCO3=4.43g；高純度Na
Cl=2.47g；高純度Na2CO3=1.22g；分析的純度FeSO4・7H2
O=298.68mg；分析的純度MnSO4・H2O=184.59mg；分析的
純度ZnSO4・7H2O=87.99mg；分析的純度CuSO4・5H2O=27.
50mg；分析的純度Cr(CH3COO)3=4.41mg；分析的純度CoSO
4・7H2O=2.38mg；分析的純度NaF=2.21mg；分析的純度Na
2SeO3・5H2O=0.83mg；分析的純度KI=0.65mg；分析的純
度Na2MoO4・2H2O=0.25mg。
純度MgSO4・7H2O=5.07g；高純度CaCO3=4.43g；高純度Na
Cl=2.47g；高純度Na2CO3=1.22g；分析的純度FeSO4・7H2
O=298.68mg；分析的純度MnSO4・H2O=184.59mg；分析的
純度ZnSO4・7H2O=87.99mg；分析的純度CuSO4・5H2O=27.
50mg；分析的純度Cr(CH3COO)3=4.41mg；分析的純度CoSO
4・7H2O=2.38mg；分析的純度NaF=2.21mg；分析的純度Na
2SeO3・5H2O=0.83mg；分析的純度KI=0.65mg；分析的純
度Na2MoO4・2H2O=0.25mg。
【００７７】2）ビタミン混合物（食餌1kgあたりの量） レチノール=1.8mg；コレカルシフェロール=0.025mg；D,
L-α-トコフェリル酢酸=100mg；メナジオン=5mg；アス
コルビン酸=30mg；チアミン一硝酸=8mg；リボフラビン=
10mg；ピリドキシン=10mg；ナイアシン=40mg；Ca-D-パ
ントテナート=30mg；葉酸=3mg；p-アミノ安息香酸=10m
g；ビオチン=0.2mg；コバラミン=0.05mg；myo-イノシト
ール=100mg；コリンクロリド=1150mg。
L-α-トコフェリル酢酸=100mg；メナジオン=5mg；アス
コルビン酸=30mg；チアミン一硝酸=8mg；リボフラビン=
10mg；ピリドキシン=10mg；ナイアシン=40mg；Ca-D-パ
ントテナート=30mg；葉酸=3mg；p-アミノ安息香酸=10m
g；ビオチン=0.2mg；コバラミン=0.05mg；myo-イノシト
ール=100mg；コリンクロリド=1150mg。
【００７８】実験用食餌は、ステンレススチール製の精
密ミキサーで混合する。ビタミン、微量元素およびフィ
ターゼの混合物は、実験用ミキサーで調製し、各ケース
において、コーンスターチをキャリヤとして用いる。食
餌は+4℃で保存する。
密ミキサーで混合する。ビタミン、微量元素およびフィ
ターゼの混合物は、実験用ミキサーで調製し、各ケース
において、コーンスターチをキャリヤとして用いる。食
餌は+4℃で保存する。
【００７９】表5は、実験計画を示す。各実験グループ
毎に６匹のラットを用いる。粉状の食餌を無制限に与え
る。亜鉛リポエートZn((R)-α-リポエート)2(H2O)2の形
態で加える亜鉛の量は、飼料1kgあたり10mg（グループ1
および2）および20mg（グループ3）とする。部分的にコ
ーンスターチをNaPA形態で、0.4重量％置きかえること
により、PA:Znのモル比＝19.8：1および39.6：1を確立
した。対照グループ（グループ1）にはPAを含まない基
本食を与えた。
毎に６匹のラットを用いる。粉状の食餌を無制限に与え
る。亜鉛リポエートZn((R)-α-リポエート)2(H2O)2の形
態で加える亜鉛の量は、飼料1kgあたり10mg（グループ1
および2）および20mg（グループ3）とする。部分的にコ
ーンスターチをNaPA形態で、0.4重量％置きかえること
により、PA:Znのモル比＝19.8：1および39.6：1を確立
した。対照グループ（グループ1）にはPAを含まない基
本食を与えた。
【００８０】
【表５】
【００８１】4.3. 生物学的利用能パラメータの測定-
分析物質の作成および調製 4.3.1. 糞および尿のサンプル 代謝ケージの中で別々に生成された糞および尿を毎日定
量的に回収し、-22℃で保存する。尿回収容器中のNが失
なわれないように、20％強度のHCl（Suprapur）1mlを毎
日各々の容器に加える。さらなる分析のために、サンプ
ル物質を48時間かけて凍結乾燥する。
分析物質の作成および調製 4.3.1. 糞および尿のサンプル 代謝ケージの中で別々に生成された糞および尿を毎日定
量的に回収し、-22℃で保存する。尿回収容器中のNが失
なわれないように、20％強度のHCl（Suprapur）1mlを毎
日各々の容器に加える。さらなる分析のために、サンプ
ル物質を48時間かけて凍結乾燥する。
【００８２】4.3.2. 器官および組織のサンプル 動物を断頭し完全に全採血した直後に右大腿骨、肝臓お
よび精巣を除去し、生の質量（fresh mass）を測定す
る。サンプルをプラスチックフィルム内に密閉し、さら
に分析するまで-22℃で保存する。
よび精巣を除去し、生の質量（fresh mass）を測定す
る。サンプルをプラスチックフィルム内に密閉し、さら
に分析するまで-22℃で保存する。
【００８３】4.3.3. 血液 実験の最後に、クロロホルムで完全に麻酔した後、ラッ
トを断頭し、ヘパリン化したプラスチックチューブに血
液を回収する。血液1mlあたり40I.U.のヘパリンナトリ
ウムを導入する。
トを断頭し、ヘパリン化したプラスチックチューブに血
液を回収する。血液1mlあたり40I.U.のヘパリンナトリ
ウムを導入する。
【００８４】サンプリングした直後に血液サンプルを16
000gにて15分間遠心分離にかけ、容量2mlの試験管に血
漿をピペッティングする。これらのサンプルをさらに分
析するまで-80℃で保存した。
000gにて15分間遠心分離にかけ、容量2mlの試験管に血
漿をピペッティングする。これらのサンプルをさらに分
析するまで-80℃で保存した。
【００８５】4.4. 灰分溶液の調製およびZn測定 食餌、糞、尿および組織のサンプルを排他的に乾式灰化
する。使用するガラス器具を使用前に20％強度HNO3(分
析的等級)で洗浄し、2回蒸留した水で繰返し濯ぐ。石英
坩堝をマッフル炉中で750℃にて一晩予め加熱する。
する。使用するガラス器具を使用前に20％強度HNO3(分
析的等級)で洗浄し、2回蒸留した水で繰返し濯ぐ。石英
坩堝をマッフル炉中で750℃にて一晩予め加熱する。
【００８６】サンプルを450℃にて18時間かけて乾式灰
化する。
化する。
【００８７】灰化後、3M HCl（Suprapur）をサンプルに
加え、これを時計皿でカバーし、熱湯浴で10分間加熱す
る。加える酸の量は、調製しようとする灰分溶液の量に
依存し、その量は、各ケースにおいて、最終濃度が0.3M
となるようにする。冷却後、サンプルを、2回蒸留した
熱水と共に、無灰円形ろ紙を通して濾過し、すりガラス
ジョイントを有するメスフラスコにとる。完全に灰化さ
れていないサンプルはさらに分析するまでポリエチレン
ボトル中に維持する。
加え、これを時計皿でカバーし、熱湯浴で10分間加熱す
る。加える酸の量は、調製しようとする灰分溶液の量に
依存し、その量は、各ケースにおいて、最終濃度が0.3M
となるようにする。冷却後、サンプルを、2回蒸留した
熱水と共に、無灰円形ろ紙を通して濾過し、すりガラス
ジョイントを有するメスフラスコにとる。完全に灰化さ
れていないサンプルはさらに分析するまでポリエチレン
ボトル中に維持する。
【００８８】アセチレンフレームによる原子吸光測光法
（AAS）によって亜鉛を測定する。
（AAS）によって亜鉛を測定する。
【００８９】4.5. 亜鉛の状態の診断 4.5.1. 血漿亜鉛濃度の測定 AAS（Philips, PIJ 9400）によって該フレームの中で血
漿亜鉛濃度を直接測定する。0.1M HClでサンプルを希釈
する（体積比1：20）。
漿亜鉛濃度を直接測定する。0.1M HClでサンプルを希釈
する（体積比1：20）。
【００９０】4.5.2. 遊離亜鉛結合能の測定 遊離亜鉛結合能のパーセントを、KINCAIDおよびCRONRAT
Hの方法（J. Dairy Sci. 62(1979)120, 1474-1479）にR
OTHおよびKIRCHGESSNER（Res. Exp. Med. 177(1980), 2
13-219）による修正を加えた方法により測定する。限定
された量の血漿を効率的に使用するために、個々の作業
工程を以下のとおり変更する：0.4mlの血漿に同量のZnC
l2溶液（5μg Zn/ml）を加える（血漿タンパク質の遊離
Zn結合位置の飽和）。過剰なタンパク質非結合亜鉛を沈
殿させるために、40mgの塩基性炭酸マグネシウムを加え
る。サンプルを遠心分離したあと、上清中の0.4mlのZn
飽和血漿をピペッティングにより取り出し、0.6mlの0.1
M HClを加える。フレーム中で直接、AASによりZnを測定
する。遊離Zn結合能は、飽和血漿と未処理血漿とのZn含
有量の差から算出する。このとき、飽和血漿のZn濃度を
参照パラメータの基準として使用する。
Hの方法（J. Dairy Sci. 62(1979)120, 1474-1479）にR
OTHおよびKIRCHGESSNER（Res. Exp. Med. 177(1980), 2
13-219）による修正を加えた方法により測定する。限定
された量の血漿を効率的に使用するために、個々の作業
工程を以下のとおり変更する：0.4mlの血漿に同量のZnC
l2溶液（5μg Zn/ml）を加える（血漿タンパク質の遊離
Zn結合位置の飽和）。過剰なタンパク質非結合亜鉛を沈
殿させるために、40mgの塩基性炭酸マグネシウムを加え
る。サンプルを遠心分離したあと、上清中の0.4mlのZn
飽和血漿をピペッティングにより取り出し、0.6mlの0.1
M HClを加える。フレーム中で直接、AASによりZnを測定
する。遊離Zn結合能は、飽和血漿と未処理血漿とのZn含
有量の差から算出する。このとき、飽和血漿のZn濃度を
参照パラメータの基準として使用する。
【００９１】4.5.3. アルカリホスファターゼ活性の測定 個々の化学物質、ジエタノールアミン緩衝液、およびP-
ニトロフェニルホスフェートを用いて、DEUTSCHE GESEL
LSCHAFT FUR KLINISCHE CHEMIEの推奨のもとで、Zn金属
酵素アルカリホスファターゼ（E.C. 3.1.3.1）の活性を
測定する（Z. Klin. Chem. u. klin. Biochem. 10(197
2), 191）。
ニトロフェニルホスフェートを用いて、DEUTSCHE GESEL
LSCHAFT FUR KLINISCHE CHEMIEの推奨のもとで、Zn金属
酵素アルカリホスファターゼ（E.C. 3.1.3.1）の活性を
測定する（Z. Klin. Chem. u. klin. Biochem. 10(197
2), 191）。
【００９２】APは以下の反応を触媒する： UV分光光度計を用いて、波長405nmで、25℃にて半微量
スケールで速度論的に、酵素活性を測定する。一連の分
析はすべて、正常な生理的範囲の値を有する対照血清を
含む。
スケールで速度論的に、酵素活性を測定する。一連の分
析はすべて、正常な生理的範囲の値を有する対照血清を
含む。
【００９３】比較例１ 研究２：ラットにおけるZnSO 4 の生物学的利用能 ZnSO4をZn源として用いて実施例４と同様に実験および
評価を行った。表６は、実験計画を示す。１つの実験グ
ループにつき６匹のラットを使用する。粉状の食餌を無
制限に与える。硫酸亜鉛の形態で加える亜鉛の量は、飼
料1kgあたり10mg（グループ４および５）および20mg
（グループ６）とする。部分的にコーンスターチをNaPA
形態で、0.4重量％置きかえることにより、PA:Znのモル
比＝19.8：1および39.6：1を確立する。対照グループ
（グループ1）にはPAを含まない基本食を与えた。
評価を行った。表６は、実験計画を示す。１つの実験グ
ループにつき６匹のラットを使用する。粉状の食餌を無
制限に与える。硫酸亜鉛の形態で加える亜鉛の量は、飼
料1kgあたり10mg（グループ４および５）および20mg
（グループ６）とする。部分的にコーンスターチをNaPA
形態で、0.4重量％置きかえることにより、PA:Znのモル
比＝19.8：1および39.6：1を確立する。対照グループ
（グループ1）にはPAを含まない基本食を与えた。
【００９４】
【表６】
【００９５】実施例４（研究１）および比較例１（研究
２）の結果の評価 NaPAを添加すると、典型的な亜鉛欠乏症状（食欲不振、
脱毛症、成長機能低下など）が生じた。これらの影響
は、飼料1kgあたりZn 20mgの添加率の場合の方が、飼料
1kgあてり10mgの投与量の場合よりも発現強度が低い。
２）の結果の評価 NaPAを添加すると、典型的な亜鉛欠乏症状（食欲不振、
脱毛症、成長機能低下など）が生じた。これらの影響
は、飼料1kgあたりZn 20mgの添加率の場合の方が、飼料
1kgあてり10mgの投与量の場合よりも発現強度が低い。
【００９６】亜鉛リポエート（実施例４）と硫酸亜鉛
（比較例１）とを直接比較すると、硫酸塩の場合は欠乏
症状がなお存在するのに対し、亜鉛リポエートを高用量
で投与するとこれらの症状は完全に消滅することから、
リポエートが著しく優れていることが見出された。
（比較例１）とを直接比較すると、硫酸塩の場合は欠乏
症状がなお存在するのに対し、亜鉛リポエートを高用量
で投与するとこれらの症状は完全に消滅することから、
リポエートが著しく優れていることが見出された。
【００９７】亜鉛リポエートからのZnの見かけの吸収お
よび保持は、いずれの投与量においても増加する。
よび保持は、いずれの投与量においても増加する。
【００９８】この見かけのZn吸収および保持と同様に、
血液血漿における様々なZn状態のパラメータは、硫酸亜
鉛よりも亜鉛リポエートによってより改善され（Zn濃
度、遊離亜鉛結合能、アルカリホスファターゼ活性）、
また大腿骨および肝臓のZn濃度も改善されていた。
血液血漿における様々なZn状態のパラメータは、硫酸亜
鉛よりも亜鉛リポエートによってより改善され（Zn濃
度、遊離亜鉛結合能、アルカリホスファターゼ活性）、
また大腿骨および肝臓のZn濃度も改善されていた。
【００９９】総合的には、硫酸亜鉛に比べて亜鉛リポエ
ートが、Zn状態の診断に適したパラメータの事実上全て
に対して有益な影響を及ぼすと結論付けることができ、
このことは、生物学的利用能の増加を実証するものであ
る。
ートが、Zn状態の診断に適したパラメータの事実上全て
に対して有益な影響を及ぼすと結論付けることができ、
このことは、生物学的利用能の増加を実証するものであ
る。
【０１００】実施例５および比較例２ 研究３：ラットにおける硫酸亜鉛の生物学的利用能と比
較したZn((R)-α-リポエート) 2 -(H 2 O) 2 の生物学的利用
能の調査 5.1. 実験計画 初期体重が47.0+2.63gである36匹の雄のWistar アルビ
ノラット（Harlan Winkelmann, Borchen）を無差別に6
つのグループ（各グループ６匹）に分け、表７（実験計
画）および第5.2節に指定した食餌を28日間与えた。動
物をそれぞれ、標準的な条件下（22℃、相対湿度55％お
よび12時間の昼夜リズム）でステンレスグリッド上のMa
krolonケージの中に維持した。実験動物が飼料および脱
イオン飲料水を自由に取れるようにした。実験の第２週
目および第３週目（代謝時期）の間、糞を定量的に回収
した。実験期間終了後（28日目）、動物にCO2麻酔を行
って断頭し、全採血し、分析する組織を取り出した。
較したZn((R)-α-リポエート) 2 -(H 2 O) 2 の生物学的利用
能の調査 5.1. 実験計画 初期体重が47.0+2.63gである36匹の雄のWistar アルビ
ノラット（Harlan Winkelmann, Borchen）を無差別に6
つのグループ（各グループ６匹）に分け、表７（実験計
画）および第5.2節に指定した食餌を28日間与えた。動
物をそれぞれ、標準的な条件下（22℃、相対湿度55％お
よび12時間の昼夜リズム）でステンレスグリッド上のMa
krolonケージの中に維持した。実験動物が飼料および脱
イオン飲料水を自由に取れるようにした。実験の第２週
目および第３週目（代謝時期）の間、糞を定量的に回収
した。実験期間終了後（28日目）、動物にCO2麻酔を行
って断頭し、全採血し、分析する組織を取り出した。
【０１０１】ここでグループIb、IIbおよびIIIbは実施
例５であり、グループIa、IIaおよびIIIaは比較例２で
ある。
例５であり、グループIa、IIaおよびIIIaは比較例２で
ある。
【０１０２】
【表７】
【０１０３】Zn利用能を評価するために使用したパラメ
ータは、動物飼育改良術パラメータである飼料摂取、生
体重の発達および生体重の増加、見かけのZn吸収量、血
漿中のアルカリホスファターゼ活性、血漿および大腿骨
のZn濃度、ならびに肝臓組織中のメタロチオネイン濃度
であった。
ータは、動物飼育改良術パラメータである飼料摂取、生
体重の発達および生体重の増加、見かけのZn吸収量、血
漿中のアルカリホスファターゼ活性、血漿および大腿骨
のZn濃度、ならびに肝臓組織中のメタロチオネイン濃度
であった。
【０１０４】5.2. 実験用食餌 実験動物には、高純度成分（コーンスターチ、卵アルブ
ミンタンパク質、ショ糖、ダイズ油およびセルロース）
に基づいて28日間、半合成食餌を与えた（基本食の組成
については表８を参照されたい）。実験用食餌は、補充
される亜鉛化合物のタイプ、絶対Zn濃度およびフィチン
酸含有量（NaPA由来0.4% PA、Sigma-Aldrich, Steinhei
m）に関して異なるものとした（表７を参照された
い）。
ミンタンパク質、ショ糖、ダイズ油およびセルロース）
に基づいて28日間、半合成食餌を与えた（基本食の組成
については表８を参照されたい）。実験用食餌は、補充
される亜鉛化合物のタイプ、絶対Zn濃度およびフィチン
酸含有量（NaPA由来0.4% PA、Sigma-Aldrich, Steinhei
m）に関して異なるものとした（表７を参照された
い）。
【０１０５】使用したZn補充物質は、実施例からのZn
((R)-α-リポエート)2(H2O)2（実施例５）および硫酸亜
鉛（ZnSO4・7H2O分析的等級、Merck, Darmstadt）であ
る（比較例２）。実験食餌Ia〜IIbのZn濃度は、ラット
の生長のための限界である思われる食餌1kgあたり10mg
のレベルに設定し、準最適の供給範囲の試験においてZn
補充物質の利用能の調査が可能となるようにした。食餌
がフィチン酸塩を含まない場合、実験ラットを飼育する
ためのNational Research Councilの現在推奨されてい
る許容度は、食餌１kgあたりZn 12mg（NRC 1995）であ
る。
((R)-α-リポエート)2(H2O)2（実施例５）および硫酸亜
鉛（ZnSO4・7H2O分析的等級、Merck, Darmstadt）であ
る（比較例２）。実験食餌Ia〜IIbのZn濃度は、ラット
の生長のための限界である思われる食餌1kgあたり10mg
のレベルに設定し、準最適の供給範囲の試験においてZn
補充物質の利用能の調査が可能となるようにした。食餌
がフィチン酸塩を含まない場合、実験ラットを飼育する
ためのNational Research Councilの現在推奨されてい
る許容度は、食餌１kgあたりZn 12mg（NRC 1995）であ
る。
【０１０６】
【表８】 1）ミネラル混合物（食餌1kgあたりの量） CaHPO4・2H2O=16.17g；KH2PO4=8.91g；CaCO3=8.08g；Mg
SO4・7H2O=6.08g； NaCl=1.16g；Na2CO3=0.58g；FeSO4
・7H2O=298.68mg；MnSO4・H2O=61.52mg；CuSO4・5H2O=3
1.45mg；KCr(SO4)2・12H2O =9.61mg；CoSO4・7H2O=2.38
mg； NaF=2.21mg；Na2SeO3・5H2O=0.83mg；KI=0.52mg；
NaMoO4・2H2O=0.50mg。
SO4・7H2O=6.08g； NaCl=1.16g；Na2CO3=0.58g；FeSO4
・7H2O=298.68mg；MnSO4・H2O=61.52mg；CuSO4・5H2O=3
1.45mg；KCr(SO4)2・12H2O =9.61mg；CoSO4・7H2O=2.38
mg； NaF=2.21mg；Na2SeO3・5H2O=0.83mg；KI=0.52mg；
NaMoO4・2H2O=0.50mg。
【０１０７】2）ビタミン混合物（食餌1kgあたりの量） ビタミンA=4500IU；ビタミンD3=1100IU；ビタミンE=80I
U；メナジオン=0.9mg；アスコルビン酸=30mg；チアミン
=6mg；リボフラビン=7mg；ピリドキシン=7mg；コバラミ
ン=0.03mg；ビオチン=0.25mg；葉酸=2.5mg；ニコチン酸
=35mg；パントテン酸=20mg；コリンクロリド=1100mg；
イノシトール=100mg；p-アミノ安息香酸=10mg。
U；メナジオン=0.9mg；アスコルビン酸=30mg；チアミン
=6mg；リボフラビン=7mg；ピリドキシン=7mg；コバラミ
ン=0.03mg；ビオチン=0.25mg；葉酸=2.5mg；ニコチン酸
=35mg；パントテン酸=20mg；コリンクロリド=1100mg；
イノシトール=100mg；p-アミノ安息香酸=10mg。
【０１０８】特定のZn工程（10mg/食餌1kg）を除いて、
ミネラルの食餌における所要濃度（表９：実験用食餌の
主要元素および微量元素の所要濃度および実験用ラット
を飼育するための推奨NRC値）ならびにビタミンの食餌
における所用濃度は、実験用ラットの生長のためのNati
onal Research Councilの推奨値（NRC 1995）よりも常
に有意に高く、したがって、必要条件を確実にカバーし
ていると考えて良い。
ミネラルの食餌における所要濃度（表９：実験用食餌の
主要元素および微量元素の所要濃度および実験用ラット
を飼育するための推奨NRC値）ならびにビタミンの食餌
における所用濃度は、実験用ラットの生長のためのNati
onal Research Councilの推奨値（NRC 1995）よりも常
に有意に高く、したがって、必要条件を確実にカバーし
ていると考えて良い。
【０１０９】表９は、実験用食餌の主要元素および微量
元素の所要濃度および実験用ラットを飼育するための推
奨NRC値（NRC 1995）を示す。
元素の所要濃度および実験用ラットを飼育するための推
奨NRC値（NRC 1995）を示す。
【０１１０】
【表９】
【０１１１】5.3.分析方法 5.3.1 食餌の分析 VDLUFA-Methodenbuch zur chemischen Untersuchung vo
n Futtermitteln[化学的飼料分析のためのVDLUFA法]（N
AUMANN, Ｃ.；BASSLER, R.（1997）：Method Manual Vo
lume III. Die Chemische Untersuchung von Futtermit
teln［化学的飼料分析］、4th supplement VDLUFA Ver
lag, Darmstadt）の規定に従い、乾燥分および粗栄養素
（粗タンパク質、粗脂肪、粗繊維、粗灰分）を測定し
た。断熱式爆発熱量計（IKA熱量計C400、Jahnke und Ku
nkel、Staufen）を用いて、実験的食餌の総エネルギー
含量を測定した。
n Futtermitteln[化学的飼料分析のためのVDLUFA法]（N
AUMANN, Ｃ.；BASSLER, R.（1997）：Method Manual Vo
lume III. Die Chemische Untersuchung von Futtermit
teln［化学的飼料分析］、4th supplement VDLUFA Ver
lag, Darmstadt）の規定に従い、乾燥分および粗栄養素
（粗タンパク質、粗脂肪、粗繊維、粗灰分）を測定し
た。断熱式爆発熱量計（IKA熱量計C400、Jahnke und Ku
nkel、Staufen）を用いて、実験的食餌の総エネルギー
含量を測定した。
【０１１２】NEUSSERおよびPALLAUFの方法（NEUSSER,
H.；PALLAUF, J.（1988）：Bestimmung von Phytinsaur
e in Futtermitteln und Faeces mittels Hochdruckflu
ssigkeits-Chromatographie［高圧液体クロマトグラフ
ィーを用いた飼料および糞中のフィチン酸の測定］J. A
nim. Physiol. a. Anim. Nutr. 60, 20.）を用いたHPLC
によって、実験的食餌におけるフィチン酸濃度を定量的
に測定した。
H.；PALLAUF, J.（1988）：Bestimmung von Phytinsaur
e in Futtermitteln und Faeces mittels Hochdruckflu
ssigkeits-Chromatographie［高圧液体クロマトグラフ
ィーを用いた飼料および糞中のフィチン酸の測定］J. A
nim. Physiol. a. Anim. Nutr. 60, 20.）を用いたHPLC
によって、実験的食餌におけるフィチン酸濃度を定量的
に測定した。
【０１１３】乾燥灰化方法を用いて、食餌サンプルを灰
化した。この場合、有機マトリックスを熱により分解
し、完全に鉱化した。食餌当たりの灰化された平行（pa
rallel）サンプルの数は、ｎ＝2であった。酸を添加す
ることにより、灰残留物を溶液状にした後、定量的に分
析した。ICP-AES（PU 701、Unicam、Kassel）を用いて
食餌中のCa、Mg、P、FeおよびMnの濃度を測定し、ま
た、フレームAAS（Philips、PU 9400、Kassel）によりZ
nの濃度を測定した。標準的添加物により、分析を確認
した。
化した。この場合、有機マトリックスを熱により分解
し、完全に鉱化した。食餌当たりの灰化された平行（pa
rallel）サンプルの数は、ｎ＝2であった。酸を添加す
ることにより、灰残留物を溶液状にした後、定量的に分
析した。ICP-AES（PU 701、Unicam、Kassel）を用いて
食餌中のCa、Mg、P、FeおよびMnの濃度を測定し、ま
た、フレームAAS（Philips、PU 9400、Kassel）によりZ
nの濃度を測定した。標準的添加物により、分析を確認
した。
【０１１４】5.3.2 大腿骨中のZn濃度 湿式灰化の原理に従い灰溶液を調製した。サンプル材料
を10mlの65％濃度であるHNO3（Merck、Suprapur）と混
合し、消化装置（Gerhardt SMA-20、Bonn）中の還流コ
ンデンサー下で煮沸した。この結果、有機マトリックス
が酸化により分解され、試験材料が完全に鉱化された。
フレームAAS（Philips、PU 9400、Kassel）により、灰
溶液中のZn濃度を測定した。
を10mlの65％濃度であるHNO3（Merck、Suprapur）と混
合し、消化装置（Gerhardt SMA-20、Bonn）中の還流コ
ンデンサー下で煮沸した。この結果、有機マトリックス
が酸化により分解され、試験材料が完全に鉱化された。
フレームAAS（Philips、PU 9400、Kassel）により、灰
溶液中のZn濃度を測定した。
【０１１５】5.3.3 糞サンプルの分析 2週間の代謝期間中に、ラットの糞を毎日回収し、粘着
性の飼料残留物およびその他の不純物を除去した後、サ
ンプルを−20℃で保存した。代謝期間の終了時に、糞の
重量を定量的に測定した後、減圧下で48時間糞を凍結乾
燥した（Gamma1-20、Christ、Osterode）。家庭用の粉
砕機（Moulinette electronic 89902）を用いて、乾燥
サンプルを細かく粉砕し、PEボトル中に周囲温度で保存
した。
性の飼料残留物およびその他の不純物を除去した後、サ
ンプルを−20℃で保存した。代謝期間の終了時に、糞の
重量を定量的に測定した後、減圧下で48時間糞を凍結乾
燥した（Gamma1-20、Christ、Osterode）。家庭用の粉
砕機（Moulinette electronic 89902）を用いて、乾燥
サンプルを細かく粉砕し、PEボトル中に周囲温度で保存
した。
【０１１６】凍結乾燥および粉砕した糞サンプルの1.5g
サンプルアリコートを105℃で24時間乾燥することによ
り、残留水を除去し、次に、450℃で24時間マッフル炉
で灰化した。酸を添加することにより、灰残留物を溶解
した後、定量的に分析した。糞サンプル中のZn濃度をフ
レームAAS（Philips、PU 9400、Kassel）により測定し
た。
サンプルアリコートを105℃で24時間乾燥することによ
り、残留水を除去し、次に、450℃で24時間マッフル炉
で灰化した。酸を添加することにより、灰残留物を溶解
した後、定量的に分析した。糞サンプル中のZn濃度をフ
レームAAS（Philips、PU 9400、Kassel）により測定し
た。
【０１１７】5.3.4 Zn状態の診断 元素吸収と糞排泄との差（＝見掛け吸収）としての内生
レベルは考慮せずに、Zn吸収を算出した。血漿Zn濃度
を、AAS（Philips、PU 9400、Kassel）により測定し
た。0.1M HClを用いて、サンプルを1:20（v/v）の比で
希釈した。DEUTSCHEGESELLSCHAFT FUR KLINSCHE CHEMIE
［ドイツ臨床化学協会］（DEUTSCHE GESELLSCHAFT FUR
KLINSCHE CHEMIE（1972）：Standardmethode zur Besti
mmung der Aktivitat der alkalischen Phosphatase（A
P）[アルカリ性ホスファターゼ（AP）活性測定の標準的
方法]、Z. klin. Chem. u. klin. Biochemie. 10、19
1）の推奨事項に従い、個別の薬品、ジエタノールアミ
ンバッファーおよびリン酸p-ニトロフェニルを用いて、
Zn金属酵素アルカリ性ホスファターゼ（AP）（E.C.3.1.
3.1）の活性をアッセイした。
レベルは考慮せずに、Zn吸収を算出した。血漿Zn濃度
を、AAS（Philips、PU 9400、Kassel）により測定し
た。0.1M HClを用いて、サンプルを1:20（v/v）の比で
希釈した。DEUTSCHEGESELLSCHAFT FUR KLINSCHE CHEMIE
［ドイツ臨床化学協会］（DEUTSCHE GESELLSCHAFT FUR
KLINSCHE CHEMIE（1972）：Standardmethode zur Besti
mmung der Aktivitat der alkalischen Phosphatase（A
P）[アルカリ性ホスファターゼ（AP）活性測定の標準的
方法]、Z. klin. Chem. u. klin. Biochemie. 10、19
1）の推奨事項に従い、個別の薬品、ジエタノールアミ
ンバッファーおよびリン酸p-ニトロフェニルを用いて、
Zn金属酵素アルカリ性ホスファターゼ（AP）（E.C.3.1.
3.1）の活性をアッセイした。
【０１１８】5.3.5 肝組織中のメタロチオネイン EATONおよびTOALのカドミウム結合方法（EATON, D.L.；
TOAL, B.F.（1982）：Evaluation of the cadmium/hemo
globin affinity assay for the rapid determination
of metallothionein in biological tissues[生物組織
中の迅速なメタロチオネイン決定のためのカドミウム/
ヘモグロビン親和性アッセイの評価]. Toxicol. Appl.
Pharmacol. 66、134〜142）を用いて、肝組織中の全MT
濃度を測定した。尚、この方法は、Giessen研究所で試
験済みの修正された形態である（LEHNERT, V.（199
4）：EinfluB von Zink sowie fetalem Kalberserum、b
ovinem Serumalbumin und calciummobilisierenden Rez
eptoragonisten auf Metallothionein in primar kulti
vierten Rattenhepatocyten［ラット肝細胞の一次培養
物中のメタロチオネインに対する、亜鉛およびウシ胎児
血清、ウシ血清アルブミンおよびカルシウム固定化受容
体アゴニストの作用］。Giessen大学のInstitut furTie
rernahrung und Ernahrungs-physiologie［動物栄養お
よび栄養生理学研究所］での就任論文、Verlag Shake
r、Aachen、PALLAUFら、1995。肝臓のホモジネート中の
タンパク質含有量をLowry-Folin方法（DAWSON, R.M.
C.；ELLIOTT, D.C.；JONES, K.M.（1986）：Data for b
iochemical research 第3版、Clarendon Press、New Yo
rk、543）により測定した。
TOAL, B.F.（1982）：Evaluation of the cadmium/hemo
globin affinity assay for the rapid determination
of metallothionein in biological tissues[生物組織
中の迅速なメタロチオネイン決定のためのカドミウム/
ヘモグロビン親和性アッセイの評価]. Toxicol. Appl.
Pharmacol. 66、134〜142）を用いて、肝組織中の全MT
濃度を測定した。尚、この方法は、Giessen研究所で試
験済みの修正された形態である（LEHNERT, V.（199
4）：EinfluB von Zink sowie fetalem Kalberserum、b
ovinem Serumalbumin und calciummobilisierenden Rez
eptoragonisten auf Metallothionein in primar kulti
vierten Rattenhepatocyten［ラット肝細胞の一次培養
物中のメタロチオネインに対する、亜鉛およびウシ胎児
血清、ウシ血清アルブミンおよびカルシウム固定化受容
体アゴニストの作用］。Giessen大学のInstitut furTie
rernahrung und Ernahrungs-physiologie［動物栄養お
よび栄養生理学研究所］での就任論文、Verlag Shake
r、Aachen、PALLAUFら、1995。肝臓のホモジネート中の
タンパク質含有量をLowry-Folin方法（DAWSON, R.M.
C.；ELLIOTT, D.C.；JONES, K.M.（1986）：Data for b
iochemical research 第3版、Clarendon Press、New Yo
rk、543）により測定した。
【０１１９】5.3.6 統計分析 スプレッド・シート・プログラム・マイクロソフト・エ
クセル2000を用いて、データ材料の記述処理およびグラ
フ作成を実施した。ウインドウズ（バージョン10.0）用
SPSS（社会科学向け統計パッケージ）を用いて、実験結
果の統計分析を実施した。これには、正規分布（KOLMOG
OROV-SMIRNOW-およびSHAPIRO-WILRS試験）および分散一
様性（LEVENE試験）についての試験、ならびに、一要因
分散分析（ONEWAY手順）と、これに続くTUKER-HSDを用
いた平均差の有意性試験が含まれる。有意性レベルは、
5％（ｐ＜0.05）に設定した。分散一様性が不在の場合
には、GAMES HOWELL試験を用いて平均差の有意性を試験
した。
クセル2000を用いて、データ材料の記述処理およびグラ
フ作成を実施した。ウインドウズ（バージョン10.0）用
SPSS（社会科学向け統計パッケージ）を用いて、実験結
果の統計分析を実施した。これには、正規分布（KOLMOG
OROV-SMIRNOW-およびSHAPIRO-WILRS試験）および分散一
様性（LEVENE試験）についての試験、ならびに、一要因
分散分析（ONEWAY手順）と、これに続くTUKER-HSDを用
いた平均差の有意性試験が含まれる。有意性レベルは、
5％（ｐ＜0.05）に設定した。分散一様性が不在の場合
には、GAMES HOWELL試験を用いて平均差の有意性を試験
した。
【０１２０】表に記載した結果から、グループ平均
（Ｍ）と、個々の値の標準偏差（SD）が得られる。有意
な平均差を、様々な上付き文字で示した。
（Ｍ）と、個々の値の標準偏差（SD）が得られる。有意
な平均差を、様々な上付き文字で示した。
【０１２１】5.4 結果 5.4.1 実験的食餌 実験的に決定した粗栄養素の含有率および実験的食餌の
総エネルギーを表10に記載する。すべての食餌は、通常
の変動範囲内で、同等含有率の乾燥分、粗タンパク質、
粗脂肪、粗繊維および総エネルギーを有していた。食餌
IIa〜IIIbにおける粗灰分の含有率の増加は、PA補給に
よるリンの供給に起因する。
総エネルギーを表10に記載する。すべての食餌は、通常
の変動範囲内で、同等含有率の乾燥分、粗タンパク質、
粗脂肪、粗繊維および総エネルギーを有していた。食餌
IIa〜IIIbにおける粗灰分の含有率の増加は、PA補給に
よるリンの供給に起因する。
【０１２２】
【表10】
【０１２３】実験的食餌中のミネラル濃度を表11に示
す。元素濃度は、分析変動範囲内で同様であった。標的
値との適切な一致がみられた。食餌IIa〜IIIbでリンの
含有率が高いのは、0.4％のPA補給によるものである。
す。元素濃度は、分析変動範囲内で同様であった。標的
値との適切な一致がみられた。食餌IIa〜IIIbでリンの
含有率が高いのは、0.4％のPA補給によるものである。
【０１２４】
【表11】
【０１２５】実験的食餌において測定されたフィチン酸
含有率、モルPA：Zn比およびPA×Ca：Zn比を表12に示
す。PA濃度は、予測された値と一致し、分析変動の範囲
内で同様であった。
含有率、モルPA：Zn比およびPA×Ca：Zn比を表12に示
す。PA濃度は、予測された値と一致し、分析変動の範囲
内で同様であった。
【０１２６】
【表１２】
【０１２７】5.4.2 畜産学的パラメーター 週平均飼料摂取量および28日にわたる実験期間中の合計
飼料摂取量を表13に示す。Znレベルの低いPA含有食餌を
与えた（グループIIaおよびIIb）場合には、グループIa
およびIb、ならびに、IIIaおよびIIIbと比較して、合計
飼料摂取量が有意に低いことが認められた。亜鉛リポエ
ート給餌による増加が認められた。
飼料摂取量を表13に示す。Znレベルの低いPA含有食餌を
与えた（グループIIaおよびIIb）場合には、グループIa
およびIb、ならびに、IIIaおよびIIIbと比較して、合計
飼料摂取量が有意に低いことが認められた。亜鉛リポエ
ート給餌による増加が認められた。
【０１２８】Zn濃度の低いPA含有食餌を与えた（グルー
プIIaおよびIIb）場合に、ラットの成長が最も低いこと
がわかった（表14）。Znレベルの低いPA非含有食餌の給
餌（グループIaおよびIb）だけでなく、Zn濃度が比較的
高いPA含有食餌の給餌（グループIIIaおよびIIIb）によ
っても、生体重の増加に有意な向上がみられた。さら
に、各ケースにおいて、硫酸亜鉛と比べて、亜鉛リポエ
ートによる生体重の増加が認められた。
プIIaおよびIIb）場合に、ラットの成長が最も低いこと
がわかった（表14）。Znレベルの低いPA非含有食餌の給
餌（グループIaおよびIb）だけでなく、Zn濃度が比較的
高いPA含有食餌の給餌（グループIIIaおよびIIIb）によ
っても、生体重の増加に有意な向上がみられた。さら
に、各ケースにおいて、硫酸亜鉛と比べて、亜鉛リポエ
ートによる生体重の増加が認められた。
【０１２９】表13は、硫酸亜鉛、亜鉛リポエートおよび
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの週毎の飼
料摂取量（ｇ）および合計飼料摂取量（ｇ／28日）を示
す（ｎ＝６×６）。縦列中の各上付き文字は、少なくと
もｐ＜0.05の有意な差（Turkey-HSD）を示し、イタリッ
ク体で示した各上付き文字は、少なくともｐ＜0.05の有
意な差（Games Howell）を示す。
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの週毎の飼
料摂取量（ｇ）および合計飼料摂取量（ｇ／28日）を示
す（ｎ＝６×６）。縦列中の各上付き文字は、少なくと
もｐ＜0.05の有意な差（Turkey-HSD）を示し、イタリッ
ク体で示した各上付き文字は、少なくともｐ＜0.05の有
意な差（Games Howell）を示す。
【０１３０】
【表１３】
【０１３１】表14は、硫酸亜鉛、亜鉛リポエートおよび
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの生体重の
変化および生体重の増加を示す（ｎ＝６×６）。縦列中
の各上付き文字は、少なくともｐ＜0.05の有意な差（Tu
key-HSD）を示し、イタリック体で示した各上付き文字
は、少なくともｐ＜0.05の有意な差（Games Howell）を
示す。
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの生体重の
変化および生体重の増加を示す（ｎ＝６×６）。縦列中
の各上付き文字は、少なくともｐ＜0.05の有意な差（Tu
key-HSD）を示し、イタリック体で示した各上付き文字
は、少なくともｐ＜0.05の有意な差（Games Howell）を
示す。
【０１３２】
【表１４】
【０１３３】5.4.3 亜鉛の利用能および亜鉛の状態のパラメーター 14日の代謝期間中において、グループIIaおよびIIb（10
mgのZn／食餌kg＋0.4％PA）のZn摂取量は、グループIa
およびIbのZn摂取量よりも有意に低かった（表15）。食
餌中のZn濃度が、食餌１kg当たり20mgまで増加する（II
IaおよびIIIb）と、Zn供給に関して約２倍の有意な増加
が達成された。さらに、Znレベルが高い（食餌１kg当た
り20mg）PA含有食餌を与えると、亜鉛リポエートの補給
により、Zn摂取量が有意に高いことが認められた。
mgのZn／食餌kg＋0.4％PA）のZn摂取量は、グループIa
およびIbのZn摂取量よりも有意に低かった（表15）。食
餌中のZn濃度が、食餌１kg当たり20mgまで増加する（II
IaおよびIIIb）と、Zn供給に関して約２倍の有意な増加
が達成された。さらに、Znレベルが高い（食餌１kg当た
り20mg）PA含有食餌を与えると、亜鉛リポエートの補給
により、Zn摂取量が有意に高いことが認められた。
【０１３４】PAの補給とは無関係に、グループIa、Ib、
IIaおよびIIbのZn糞便排泄量は、0.411〜0.494mg／14日
のレベルであった（表15）。糞便によるZn排泄は、食餌
中20mg／kgのZn濃度のために、Znレベルが低いグループ
よりも有意に高いレベル（1.43〜1.71mg／14日）に達し
た。
IIaおよびIIbのZn糞便排泄量は、0.411〜0.494mg／14日
のレベルであった（表15）。糞便によるZn排泄は、食餌
中20mg／kgのZn濃度のために、Znレベルが低いグループ
よりも有意に高いレベル（1.43〜1.71mg／14日）に達し
た。
【０１３５】絶対見掛け吸収量（Zn mg／14日）は、PA
を含まない食餌を給餌したラット（グループIaおよびI
b）については、1.24および1.35 mg／14日であった（表
１５）。0.4％PAを給餌すると（グループIIa、IIb）、Z
n吸収量が、0.351および0.446 mg／14日へと急激に減少
した。Znレベルが、食餌１kg当たり20mgへと倍増すると
（グループIIIaおよびIIIb）、0.4％のPA含量にも拘わ
らず、絶対Zn吸収量の1.13および1.60mg／14日という値
への増加が認められた。これら２つのグループのうち、
亜鉛リポエートのグループの方が絶対Zn吸収量が有意に
高かった（1.60mg／14日）。
を含まない食餌を給餌したラット（グループIaおよびI
b）については、1.24および1.35 mg／14日であった（表
１５）。0.4％PAを給餌すると（グループIIa、IIb）、Z
n吸収量が、0.351および0.446 mg／14日へと急激に減少
した。Znレベルが、食餌１kg当たり20mgへと倍増すると
（グループIIIaおよびIIIb）、0.4％のPA含量にも拘わ
らず、絶対Zn吸収量の1.13および1.60mg／14日という値
への増加が認められた。これら２つのグループのうち、
亜鉛リポエートのグループの方が絶対Zn吸収量が有意に
高かった（1.60mg／14日）。
【０１３６】PAを含まない食餌を給餌したグループIaお
よびIbの場合、73.6〜76.4％の高い見掛けZn吸収量が達
成される。PAを添加した後、他のグループ（IIa〜III
b）のZn吸収率は、絶対Zn濃度とは関係なく、43.0〜48.
4％と、統計的に同等のレベルであった。しかし、亜鉛
リポエートの補給によって、グループIIaからグループI
Ib、ならびに、グループIIIaからグループIIIbへと、見
掛けのZn吸収量に増加が認められた。
よびIbの場合、73.6〜76.4％の高い見掛けZn吸収量が達
成される。PAを添加した後、他のグループ（IIa〜III
b）のZn吸収率は、絶対Zn濃度とは関係なく、43.0〜48.
4％と、統計的に同等のレベルであった。しかし、亜鉛
リポエートの補給によって、グループIIaからグループI
Ib、ならびに、グループIIIaからグループIIIbへと、見
掛けのZn吸収量に増加が認められた。
【０１３７】表15は、硫酸亜鉛、亜鉛リポエートおよび
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの亜鉛の摂
取量、糞便排泄量および見掛けの吸収量（率）を示す
（ｎ＝６×６）。縦列中の各上付き文字は、少なくとも
ｐ＜0.05の有意な差（Tukey-HSD）を示し、イタリック
体で示した各上付き文字は、少なくともｐ＜0.05の有意
な差（Games Howell）を示す。
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの亜鉛の摂
取量、糞便排泄量および見掛けの吸収量（率）を示す
（ｎ＝６×６）。縦列中の各上付き文字は、少なくとも
ｐ＜0.05の有意な差（Tukey-HSD）を示し、イタリック
体で示した各上付き文字は、少なくともｐ＜0.05の有意
な差（Games Howell）を示す。
【０１３８】
【表１５】
【０１３９】最適以下のZn濃度を有するPA非含有食餌を
与えた場合（グループIa、Ib）には、ラットの大腿骨組
織において高いレベルのZn取り込みが認められた（表1
6）。対照的に、0.4％PAの添加により（グループIIaお
よびIIb）、骨のZn含有率が急激かつ有意に減少した。
食餌中のZnレベルを二倍にすると（グループIIIaおよび
IIIb）、平均レベルまでの、大腿骨中のZn濃度の有意な
増加が認められた。硫酸亜鉛と比較して、亜鉛リポエー
トは、フィチン酸を添加した場合に、大腿骨へのZn取り
込みレベルに及ぼす有益な影響を示した。
与えた場合（グループIa、Ib）には、ラットの大腿骨組
織において高いレベルのZn取り込みが認められた（表1
6）。対照的に、0.4％PAの添加により（グループIIaお
よびIIb）、骨のZn含有率が急激かつ有意に減少した。
食餌中のZnレベルを二倍にすると（グループIIIaおよび
IIIb）、平均レベルまでの、大腿骨中のZn濃度の有意な
増加が認められた。硫酸亜鉛と比較して、亜鉛リポエー
トは、フィチン酸を添加した場合に、大腿骨へのZn取り
込みレベルに及ぼす有益な影響を示した。
【０１４０】血漿中のZn濃度についても、同等の結果が
得られた。従って、Znレベルの低いPA非含有食餌を与え
た場合、血漿Zn濃度は高いレベルであるのに対し、0.4
％PAが添加されると、血漿含有率は有意に減少した。食
餌中のZn濃度が、食餌１kg当たり20mgまで倍増すると、
これらの値の部分的に有意な増加が新たに認められる可
能性がある。
得られた。従って、Znレベルの低いPA非含有食餌を与え
た場合、血漿Zn濃度は高いレベルであるのに対し、0.4
％PAが添加されると、血漿含有率は有意に減少した。食
餌中のZn濃度が、食餌１kg当たり20mgまで倍増すると、
これらの値の部分的に有意な増加が新たに認められる可
能性がある。
【０１４１】血漿中のアルカリホスファターゼ活性に関
して、同様の変化がみられた。従って、PA非含有食餌を
与えた場合、食餌中のZn含有率が低いにも拘らず、Zn依
存性酵素の活性は高いレベルであるのに対し、0.4％PA
が添加されると、グループIIaおよびIIbにおいて活性の
有意な低下が認められた。食餌中のZn濃度が、食餌１kg
当たり20mgまで増加すると、酵素活性は、グループIaお
よびIbの活性に匹敵するレベルにまで増加した。
して、同様の変化がみられた。従って、PA非含有食餌を
与えた場合、食餌中のZn含有率が低いにも拘らず、Zn依
存性酵素の活性は高いレベルであるのに対し、0.4％PA
が添加されると、グループIIaおよびIIbにおいて活性の
有意な低下が認められた。食餌中のZn濃度が、食餌１kg
当たり20mgまで増加すると、酵素活性は、グループIaお
よびIbの活性に匹敵するレベルにまで増加した。
【０１４２】表16は、硫酸亜鉛、亜鉛リポエートおよび
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの大腿骨お
よび血漿中の亜鉛濃度、ならびに、血漿中のアルカリホ
スファターゼ活性を示す（ｎ＝６×６）。縦列中の各上
付き文字は、少なくともｐ＜0.05の有意な差（Tukey-HS
D）を示す。
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの大腿骨お
よび血漿中の亜鉛濃度、ならびに、血漿中のアルカリホ
スファターゼ活性を示す（ｎ＝６×６）。縦列中の各上
付き文字は、少なくともｐ＜0.05の有意な差（Tukey-HS
D）を示す。
【０１４３】
【表１６】
【０１４４】Zn供給源が、ZnSO4ではなく、亜鉛リポエ
ートである場合、すべてのグループ（I、IIおよびIII）
において、肝組織で測定したメタロチオネイン濃度に、
わずかな肝MT濃度の増加がみられた。
ートである場合、すべてのグループ（I、IIおよびIII）
において、肝組織で測定したメタロチオネイン濃度に、
わずかな肝MT濃度の増加がみられた。
【０１４５】表17は、硫酸亜鉛、亜鉛リポエートおよび
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの肝組織中
のメタロチオネイン濃度を示す（ｎ＝６×６）。
フィチン酸（PA）を供給して飼育したラットの肝組織中
のメタロチオネイン濃度を示す（ｎ＝６×６）。
【０１４６】
【表１７】
【図１】Zn((rac)-α-リポエート)2(H2O)2のIR（KBr）
スペクトルを示した図である。
スペクトルを示した図である。
【図２】Zn（(R)-α-リポエート）2(H2O)2のIR（KBr）
スペクトルを示した図である。
スペクトルを示した図である。
【図３】図3aはZn（(R)-α-リポエート）2(H2O)2の1H-N
MRスペクトルを示し、図3bはZn（(R)-α-リポエート）2
(H2O)2の13C-NMRスペクトルを示した図である。
MRスペクトルを示し、図3bはZn（(R)-α-リポエート）2
(H2O)2の13C-NMRスペクトルを示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｚ ４Ｃ２０６ 31/20 31/20 33/06 33/06 33/14 33/14 33/24 33/24 33/42 33/42 Ａ６１Ｐ 3/02 Ａ６１Ｐ 3/02 3/10 3/10 13/12 13/12 31/18 31/18 35/00 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ // Ｃ０７Ｄ 339/04 Ｃ０７Ｄ 339/04 (72)発明者 マルティン ヨッヘン クラット ドイツ連邦共和国 67098 バッド ダル クハイム，ソネンヴェンドシュトラーセ 64 Ｆターム(参考） 2B150 AB02 AB03 DB07 4B018 LB10 MD05 MD09 ME03 ME08 ME14 4C023 MA03 4C083 AA122 AB271 AB272 AB281 AB282 AB291 AB292 AB311 AB312 AB321 AB322 AB331 AB332 AB341 AB351 AB352 AB361 AB362 AB471 AB472 AC241 AC272 AC301 AC581 AC582 AC622 AC771 AC851 AC861 AC902 AC931 AC932 AD222 AD242 AD262 AD412 AD622 AD632 AD641 AD642 AD652 AD662 AD672 CC01 DD21 EE10 EE12 4C086 AA01 AA02 AA03 BB04 GA16 HA01 HA03 HA06 HA08 HA09 HA10 HA15 HA16 HA17 HA19 HA20 HA28 MA03 MA05 MA17 MA21 MA28 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 NA05 NA11 ZA81 ZB26 ZC21 ZC35 ZC55 ZC75 4C206 AA01 AA02 AA03 DA03 JA57 JB01 JB02 JB03 JB04 JB11 KA17 MA03 MA05 MA30 MA37 MA41 MA48 MA51 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA75 NA05 NA11 ZA81 ZB26 ZC21 ZC35 ZC55 ZC75
Claims (15)
- 【請求項１】 ミネラル塩の生物学的利用能を増大させ
るためのα-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸の使用。 - 【請求項２】 少なくとも１種のミネラル塩をα-リポ
酸またはα-ジヒドロリポ酸との組合せで用いる、請求
項１に記載の使用。 - 【請求項３】 式Ｉ： （Ｍ）ｎ（Ｂ）ｍ Ｉ ［式中、 Ｍは１価〜３価の生理学的に許容される金属カチオンで
あり、 Ｂは１価〜３価の生理学的に許容されるアニオンであ
り、 ｎは１、２または３であり、 ｍは１、２または３であり、 但し、下付き文字ｎおよびｍは、式Ｉのミネラル塩の原
子価および電荷の均等化に一致する］で表されるミネラ
ル塩を用いる、請求項２に記載の使用。 - 【請求項４】 用いる組合せが金属α-リポエート、金
属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体で
ある、請求項１または２に記載の使用。 - 【請求項５】 用いる組合せが、式II： （Ｍ）ｗ（Ｌｐ）ｘ（Ａ）ｙ（Ｈ２Ｏ）ｚ II ［式中、 Ｍは１価〜３価の生理学的に許容される金属カチオンま
たは１価〜３価の生理学的に許容される金属カチオンの
混合物であり、 Ｌｐはラセミ体のα-リポ酸もしくはα-ジヒドロリポ
酸、(R)-もしくは(S)-α-リポ酸、(R)-もしくは(S)-α-
ジヒドロリポ酸、ラセミ体のα-リポエートもしくはα-
ジヒドロリポエート、(R)-もしくは(S)-α-リポエー
ト、または(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポエートで
あり、 Ａは生理学的に許容される１価または２価のアニオンで
あり、 ｗは１または２であり、 ｘは１、２、３または４であり、 ｙは０、１、２または３であり、 ｚは０、１、２、３、４、５または６であり、 但し、下付き文字ｗ、ｘおよびｙは、式IIの化合物の原
子価および電荷の均等化に一致する］で表される金属α
-リポエート、金属α-ジヒドロリポエート、金属−α-
リポ酸錯体である、請求項４に記載の使用。 - 【請求項６】 用いるα-リポ酸が(R)-α-リポ酸である
か、または用いるα-リポエートが(R)-α-リポエートで
ある、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。 - 【請求項７】 少なくとも１種のミネラル塩と(R)-α-
リポ酸または(S)-α-リポ酸とを含む製剤。 - 【請求項８】 式II′： （Ｍ）ｗ（Ｌｐ）ｘ（Ａ）ｙ（Ｈ２Ｏ）ｚ II′ ［式中、 Ｍは１価〜３価の生理学的に許容される金属カチオンま
たは１価〜３価の生理学的に許容される金属カチオンの
混合物であり、 Ｌｐはラセミ体のα-リポ酸もしくはα-ジヒドロリポ
酸、(R)-もしくは(S)-α-リポ酸、(R)-もしくは(S)-α-
ジヒドロリポ酸、ラセミ体のα-リポエートもしくはα-
ジヒドロリポエート、(R)-もしくは(S)-α-リポエー
ト、または(R)-もしくは(S)-α-ジヒドロリポエートで
あり、 Ａは生理学的に許容される１価または２価のアニオンで
あり、 ｗは１または２であり、 ｘは１、２、３または４であり、 ｙは０、１、２または３であり、 ｚは０、１、２、３、４、５または６であり、 但し、下付き文字ｗ、ｘおよびｙは、原子価および電荷
の均等化に一致する］で表される金属α-リポエート、
金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体
であって、但し、次式： Mn(Lip-)ClO4、Cu(Lip-)ClO4、Zn(Lip-)ClO4、Cd(Lip-)
ClO4、Pb(Lip-)ClO4、Hg(Liprac)(OH)2、Hg(DH
Lrac 2-)、Ni(DHLrac 2-)、Fe2(DHLrac 2-)3、 Zn(Li
prac -)2(H2O)2、Cd(Liprac -)2(H2O)2 ［式中、 Lip-は１価の陰性のラセミ体または(R)-または(S)-α-
リポエートであり、 Liprac -は１価の陰性のラセミ体α-リポエートであり、 Lipracはラセミ体α-リポ酸であり、 DHLrac 2-は２価の陰性のラセミ体α-ジヒドロリポエー
トである］で表される化合物を除く、上記金属α-リポ
エート、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リ
ポ酸錯体。 - 【請求項９】 請求項８に記載の金属α-リポエート、
金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体
を含む製剤。 - 【請求項１０】 請求項５に記載の金属α-リポエー
ト、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸
錯体と、α-リポ酸またはα-ジヒドロリポ酸とを含む製
剤。 - 【請求項１１】 飼料または食物補助剤としての請求項
５に記載の金属α-リポエート、金属α-ジヒドロリポエ
ートまたは金属−α-リポ酸錯体の使用。 - 【請求項１２】 化粧品における請求項５に記載の金属
α-リポエート、金属α-ジヒドロリポエートまたは金属
−α-リポ酸錯体の使用。 - 【請求項１３】 薬物として使用するための、請求項５
に記載の金属α-リポエート、金属α-ジヒドロリポエー
トまたは金属−α-リポ酸錯体。 - 【請求項１４】 リポ酸に治療効果または予防効果があ
り、かつミネラル塩欠乏がある疾患の治療用薬物を調製
するための、請求項５に記載の金属α-リポエート、金
属α-ジヒドロリポエートまたは金属−α-リポ酸錯体の
使用。 - 【請求項１５】 糖尿病、腫瘍、HIV感染症、AIDS、腎
不全、栄養失調、タンパク質−エネルギー栄養不良およ
びミネラル欠乏症を治療するための、請求項14に記載の
使用。
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| DE2001109303 DE10109303A1 (de) | 2001-02-26 | 2001-02-26 | Verfahren von Liponsäure zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Mineralsalzen |
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| DE4433764A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit |
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