JPH03502323A

JPH03502323A - 生長阻害剤およびその使用

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Publication number: JPH03502323A
Application number: JP1501676A
Authority: JP
Inventors: フォークマン，モーゼス，ジューダ; ウェイズ，ポール，バーグ
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-01-19
Filing date: 1989-01-17
Publication date: 1991-05-30
Anticipated expiration: 2014-12-27
Also published as: CN1036135A; DK171390A; WO1989006536A1; IE890125L; EP0398925A1; EP0398925B1; JP2995069B2; GR1000597B; CN1038304C; DK171390D0; DE68910113D1; EP0398925A4; KR900700114A; ES2017808A6; DE68910113T2; IL88970A; IE64346B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

生長阻害剤およびその使用１、発明の技術分野本発明は概して、新規な生長阻害組成物の使用による哺乳動物における病的なもしくは望ましくない細胞または組織の生長を阻害することに関する。さらに詳しくは本発明は、高度に可溶性のシクロデキストリン誘導体および潜在的または活性な生長阻害化合物を含有する生長阻害組成物、ならびにこの組成物を用いて、特に悪性腫瘍の生長に関連する血管形式を含む望ましくないまたは病的な生長を阻害することに関する。２、発明の背景２．１．ヘパリンおよび血管形成の阻害血管形成すなわち新たな毛細血管の生長の誘導は、胎児の発育、黄体の形成および傷の治ゆのような正常な過程において重要である。それはまた、慢性炎症、ある種の免疫応答および腫瘍形成のような病的経過における重要な構成要素である。現在、血管形成は大部分の悪性腫瘍により誘導され、このことはその継続的な生長および生存に必要であることが受入れられている。血管形成は、例えば糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症および血管新生性緑内障を含む多数の眼科病理の主要な構成要素であるとも考えられている。さらに血管形成は現在、異常な毛細管の生長が関節軟骨を破壊しつる慢性関節リウマチ；異常な毛細管増殖が新生児において現われ、２才までの間持続しつる血管腫；鼻咽腔内で発生する血管線維腫；ならびに過剰な増殖および脱落が真皮における異常な毛細管の生長に依存することのある乾せん症を含むその他の非腫瘍性病理状態における主要な構成要素であると考えられている（ＦｏｌｋｍａｎおよびＫｌａｇｓｂｒｕｎ、　５ｃｉｅｎｃｅ　２３５＋　４４２（１９８７）参照〕。先に、ヘパリン（またはヘパリンフラグメント）およびコルチゾンが一緒に共同作用して血管形成を阻害することが見出された。このことは１９８４年８月１６日出願の米国特許出願番号５４１．３０５号明細書に記載されており、その内容は参考としてここに組込まれる。ある種の腫瘍を有するマウスに両者を一緒に投与すると、この組合せは腫瘍の生長を持続させる本質的な毛細血管の発成を阻害することができ、そして腫瘍を持続させる血液供給の衰弱を引起こすことができる。この発見および関連する主題の歴史の考察は、「血管の生長は正常および腫瘍組織においてどのように調節されるか？Ｊ　（Ｇ、　Ｈ，Ａ、　Ｃｌｏｗｅｓ　Ｍｅｍｏｒｉａｌ　Ａｗａｒｄ　Ｌｅｃｔｕｒｅ）。Ｊｕｄａｈ　Ｆｏｌｋｍａｎ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４６　：　４６７（１９８６）の刊行物に記載されており、その内容は背景についての参考としてここに組込まれる。コルチゾンは、それ自体では毛細管の生長を阻害する能力を有しない抗炎病剤である。５ｈｕｂｉｋら、Ｊ、Ｎａｔ’ＩＣａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　５７　：　７６９（１９７６）には、６α−メチルプレドニゾロンはハムスター類のうにおける腫瘍血管形成をある条件下で部分的に抑制したが、腫瘍の生長は停止されなかったことが報告されている。他の多くの刊行物は、大量のコルチゾンの存在下でも腫瘍の生長が継続することを報告している。メトロキシプロゲステロン、デキサメタシンおよびより低い程度でコルチゾンはウサギの角膜における腫瘍血管形成を阻害したが、エストラジオールおよびテストステロンは無効であったことも報告されているＣＧｒｏｓｓら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’ｌ。Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　７８　：　１７６（１９８１））。コルチゾンとは別に、ある種の他のステロイドはヘパリンまたはある種のヘパリンフラグメントと一緒に投与すると、血管形成を首尾よく抑制することが知られている。この有効なステロイドは、（これまでは）ヘパリンがその効果において特異的であったので、「ヘパリン依存性」と呼ばれてきた。望ましい血管抑制ステロイドの発見および特性は、「ヘパリンまたはヘパリンフラグメントの存在下の新しい型のステロイド阻害血管形成Ｊ　、　Ｒ，Ｃｒｕｍ、　Ｓ、５ｚａｂｏおよびＪ、　Ｆｏｌｋｍａｎ。５ｃｉｅｎｃｅ　２３０　：　１３７５（１９８５）；および「血管形成抑制ステロイドＪ　、Ｊ、Ｆｏｌｋｍａｎおよびり、Ｅ、Ｉｎｇｂｅｒ、　Ａｎｎａｌｓｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、　２０６　＋　３７４（１９８７）において検討されており、これらは背景を示す目的でここに組み込まれる。ムコポリサッカライドであるヘパリンは、いくつかの哺乳動物種の種々の組織、特に肝および肺、およびマスト細胞の構成成分である。これは化学的には、Ｄ− グルコサミンおよびＤ−グルクロン酸のα、β−グリコシジル結合した硫酸化コポリマーとして記載されている。しかしヘパリンは半世紀の間抗凝固剤として臨床的に用いられてきたが、ヘパリンの正しい構造および正確な性質（これによりヘパリンは血液中で抗凝固剤として働らく）の両者は見出されていない。ヘパリンの構造を決定する際の困難の多くは、その複雑さおよびそれが均質で明確な物質でないという事実に由来する。ヘパリンは約５，０００〜４０．０００の分子量範囲を有する多分散系である。与えられた鎖内に、構造の多様性例えば硫酸化、Ｎ−アシル化およびウロン酸残基におけるＣ−５エピマー化の程度の変化もある。ヘパリンをステロイドと共に用いて血管形成を阻害する際の主な欠点は、異なる工程および異なる会社により製造されたヘパリンが、同様の抗凝固活性にもかかわらず極めて異なった抗血管形成活性を示すという事実に由来する。市販のヘパリンの正確な組成は、その起源および製造方法に応じて明らかに変化する。いくつかのヘパリンはステロイドと組合せて血管形成を阻害しうるが、他のヘパリンはこのように有効ではない。実際に、いくつかのヘパリンは有効であるために、投与がヘパリンの抗凝固活性による問題を生じさせるかもしれないほど高い用量を必要とするであろう。第二の欠点は、ヘパリンは適切な用量範囲およびステロイドとの適切な比率で投与する場合には応答性腫瘍の生長を明らかに阻害することができ、そして若干高い用量および比率で後退を促進さえするが、ヘパリンはさらに高い用量レベルおよびステロイドとの比率で投与する場合には、急速な腫瘍の生長の再開も生じさせうろことである。ヘパリンにおいて血管形成の正および負のレギュレーターの両方が明らかに存在することは、この薬剤を適正に投与する際に問題を引起こすであろう。追加の欠点はヘパリンの抗凝固活性に由来し、これは出血を避けるためにその使用を低い用量レベルおよび経口投与に制限する。最後に、ヘパリンは角膜を透過できないので、その望ましい抗血管形成活性のために角膜の外部に局所的に適用することができない。２．２．シクロデキストリンシクロデキストリン（以下、便宜のため単数および複数に関してそれぞれＣＤまたはＣＤｓという）は、少なくとも６個のグルコビラノース単位から成る環状オリゴサツカライドである。１２個までのグルコサツカライド単位を有するＣＤｓが知られているが、最初の３つの同族体が広範囲に研究されてきたにすぎない。これらの化合物は第１図（Ａ）に示す単純で明確な化学構造を有する。低分子量のα−１β−およびγ−ＣＤＳの一般名が本明細書を通して用いられ、これらはそれぞれｎ＝６．７または８個のグルコピラノシル単位である第１図（Ａ）に示す化学構造に関する。でん粉の分解生成物としてのＣＤｓの最初の発見は、今世紀のほぼ変り目になされ、５ｃｈａｒｄ　ｉｎｇｅｒはこれらの化合物がバチルス−マセランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｍａｃｅｒａｎｓ）アミラーゼをでん粉に作用させることにより製造できることを示した。より古い文献ではこれらの化合物はしばしばＳｃｈａｒｄｉｎｇｅｒデキストランと称される。これらのものは時としてシクロアミロースとも呼ばれる。形態的には、ＣＤｓは第１図（Ｂ）に示すように円環面体として表わすことができ、その上縁には第一級−ＣＨ２０８基が並び、下縁には第二級水酸基が並んでいる。この円環面体と共軸的に整列するのは、α−１β−およびγ−ＣＤｓに関してそれぞれ直径が５．６または７．５Ａ、Ｌｌ、の溝様の空隙である。これらの空隙は、シクロデキストリンが好適な直径の疎水性ゲスト分子と封入化合物を形成できるようにする。適度に多数のＣＤ誘導体が製造され、そして文献に記載されてきた。一般にこれらの化学的に変性されたＣＤｓは、α（１−４）へミアセタール結合を妨害することなく炭素２．３または６に結合した第一級または第二級水酸基の反応によって形成される［第１図（Ａ）］。このような製造の考察は「テトラヘドロン・リポート・ナンバー１４７、化学的に変性されたシクロデキストリンＪ　、Ａ、Ｐ、ＣｒｏｆｔおよびＲ，Ａ、　Ｂａｒｔｓｃｈ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３９　（９）：１４１７−１４７４（１９８３）に記載されており、これは背景についての参考としてここに組込まれる（以下、［テトラヘドロン・リポートＮα１４７」　という）。個々にはα−１β−およびγ−ＣＤスルフェート（Ｎａ塩）は、テトラヘドロン・リポートＮα１４７（上記）の１４５６頁、第２６表に化合物番号２０７．２０８および２０９として示されている。Ｂｅｒｇｅｒに与えられた米国特許第２９２３７０４号明細書には、シクロアミローススルフェートの製造が記載されている。Ｂｅｒｓｔｅｉｎらに与えられた米国特許第４　、０２０．１６０号、ならびにＬｅｗｉ　ｓらに与えられた米国特許第４　、２４７．５３５号および同４．２５８．１８０号各明細書は、変性シクロデキストランスルフェートを捕捉阻害剤として使用することを開示している。Ｌ　ｉ　ｐａｒ　ｉに与えられた米国特許第４　、３８３．９９２号明細書には、ステロイドの水溶性封入化合物および未変性β−シクロデキストリンの製造が記載されている。Ｐｉｔｈａに与えられた米国特許第４　、５９６．７９５号明細書は、性ホルモン特にテストステロン、プロゲステロンおよびエストラジオールをヒドロキシプロピル−β−ＣＤまたはポリ−β−ＣＤとのそれらの封入体の形で投与すること（舌下または頬側経路による）を開示している。前記参考文献のどれも、本明細書に記載され特許請求された本出願人の発明を示しておらず、自明にもしていない。３、発明の利点および目的本発明者らは、シクロデキストリンの一定の単純かつきわめて水溶性の誘導体が、潜在的な生長阻害ステロイド例えばコルチゾンまたはヒドロコルチゾンと一緒に、あるいは非ステロイド系生長阻害有機化合物と一緒に投与すると、ヘパリンの望ましくない性質を示すことなく血管形成を有効に阻害することを見出した。本発明の目的は、シクロデキストリンの誘導体および生長阻害化合物を含有する新規な組成物を提供することであって、この組成物が、ヒトを含む哺乳動物の細胞または組織の生長特に血管形成の阻害、あるいは腫瘍の処置のために有効である。本発明の他の目的は、高度に水溶性のシクロデキストリン誘導体特にシクロデキストリンスルフェート塩と、１種または数種のステロイド化合物とを含有する製剤を提供することである。本発明のもう一つの目的は、血管形成を伴うかまたはこれを特長とする病気または状態を、その処置が必要な場合に、ヒトを含む哺乳動物における望ましくない血管形成を阻害することによって処置する方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、腫瘍マスの生長を阻止および／または後退させるために、腫瘍にかかっているヒトを含む哺乳動物を処置する方法を提供することである。本発明のこれらの目的および他の目的、態様および利点は、以下の記載および添付する請求の範囲を検討する際に当業者に明らかになるであろう。４、発明の要約本発明は、ヒトを含む哺乳動物における望ましくないかまたは病的な細胞または組織の生長（血管形成を含む）を阻害するための組成物を提供し、該組成物は、本質的に（１）α−１β−又はγ−シクロデキストリンの極めて水溶性の誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せてなる活性作用物質を含有する。さらに本発明は、本質的に（１）α−１β−またはγ−シクロデキストリンの極めて水溶性の誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物から成る活性作用物質の生長阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物における望ましくないかまたは病的な細胞または組織の生長（血管形成を含む）を阻害する方法を提供する。本発明のこの方法は、二つの活性作用物質を混合し、この組合せを一つの経路で投与するか、あるいは活性作用物質のそれぞれを別個に投与し、インビボでその組合せを形成させることにより実施することができる。この二者択一の様式によれば、二つの活性作用物質は、これら両物質がインビボで組合せとして同時に存在することが許される限り、同一または異なる経路で別個に投与することができる。本発明はさらに、本質的に（１）α−１β−またはγ−シクロデキストリンの極めて水溶性の誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドおよび非ステロイド系生長阻害有機化合物から成る群から選ばれた少なくとも１種の血管形成阻害剤と組合せて成り、該誘導体が少なくとも約２０ｇ／水１００ｍ１の０°Ｃで蒸留水への溶解度を有することを特徴とする活性作用物質の血管形成阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物における血管形成を阻害する方法を提供する。本発明はさらに、活性作用物質として極めて水溶性のシクロデキストリン誘導体；好ましくは非毒性の生理的に受容されるカチオンに関連するα−１β−または γ−シクロデキストリンのスルフェート化アニオンから本質的に成る極めて水溶性のシクロデキストリンスルフェート塩を含有する組成物の生長阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、そのような処置が必要な場合に、ヒトを含む哺乳動物における平滑筋細胞の病的生長を阻害する方法を提供する。４、

【図面の簡単な説明】

以下の本発明の詳細な記載、本発明の特定の態様の実施例、および添付の図面を参照して、本発明はさらに充分に理解されよう。第１図（ＡおよびＢ）は、（Ａ）α−１β−およびγ−シクロデキストリンの化学構造；そして（Ｂ）これらのシクロデキストリンの三次元形状を示す図である。第２図（ＡおよびＢ）は、β−シクロデキストリンテトラデカスルフェート（β −ＣＤ−ＴＤＳ）またはヘパリンが組織培養において（Ａ）ラット大動脈平滑筋細胞および（Ｂ）子牛大動脈平滑細胞に及ぼす効果を示すグラフである。第３図（Ａ−Ｄ）は、ウサギの角膜におけるエンドトキシン誘導の毛細血管の発生に及ぼす局所的に投与された作用物質の効果を示す写真であり、（Ａ）はエンドトキシン単独（すなわち対照グループ）　；　（Ｂ）はヒドロコルチゾン単独（グループ２）；（Ｃ）はβ−ＣＤ−ＴＤＳ＋ヒドロコルチゾン（グループ３）；そして（Ｄ）はβ−ＣＤ−ＴＤＳ単独（グループ４）の効果である。実験の詳細については本文参照。第４図は、種々の作用物質を取込んだ除放性重合体がウサギの角膜においてエンドトキシン誘導毛細血管の伸長に及ぼす効果を示すグラフである。〔○〕＝エンドトキシン単独（対照グループ）：〔・〕〕＝β−ＣＤ−ＴＤＳ＋コルテクソロングループ２）；〔△〕＝コルテクソロン単独（グループ３）；および〔ロ〕＝ β−ＣＤ−ＴＤＳ単独。実験の詳細については本文参照。６、発明の詳細な記載本発明者らは、ヘパリンの欠点を有しないが、ステロイドと組合せた場合に血管形成を含む望ましくないかまたは病的な細胞または組織の生長を抑制するために有効であり、従ってとりわけ、ヒトを含む哺乳動物における腫瘍をコントロールまたは除去するために有効であろうヘパリン以外の化合物を探索した。 β−ＣＤを含むシクロデキストリンがステロイドと水溶性封入化合物を形成する能力を有することが知られているので、本発明者らは未変性ＣＤｓとヒドロコルチゾンとの混合物の使用を試みた。しかしこのような混合物は実施例１８〜２０（後記の第７節）によって示されるように、血管形成の抑制に対して全く効果を有しないことが見出された。全＜驚＜べきことに本発明者らは、シクロデキストリンの高度に水溶性の塩がステロイド例えばヒドロコルチゾンと組合せて、血管形成を阻害するために有効であることを見出した。特にβ−ＣＤテトラデカスルフェート（β−ＣＤ−ＴＤＳ）が極めて有効であることか認められた。換言すれば、ステロイドおよび水溶性シクロデキストリン誘導体を含有する組成物は、血管形成を含む望ましくない細胞または組織の生長を阻害するために、そして動物の腫瘍を処置するために有効である。ここで検討されるＣＤスルフェートおよび他の高度に水溶性の誘導体は、以下に記載するひな漿尿膜（ＣＡＭ）アッセイにおいてその効果を再現できることが認められた。このアッセイは種々の物質の血管形成活性を検出するモデルアッセイとして採用されている（Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、３６　：　１０（１９７６））　ｏ実施例１（Ａ）に記載の方法により製造されたβ−ＣＤ−ＴＤＳの別個の三つのバッチをＣＡＭアッセイにおいて比較した。三つの別個のバッチに関する結果は区別かつかなかった。高度に水溶性のＣＤ誘導体は抗血管形成性のヘパリンの有利な特色によく似ているが、その欠点を有しない。これらの発見はまた、ヘパリンが好適なステロイドと組合せる場合に、血管形成の抑制における独特なその役割を有するという考えを排除する。本発明者らは、高度に水溶性のＣＤ誘導体例えばβ−ＣＤ−ＴＤＳを、外来ヘパリンの存在下に生長を阻害する化合物、すなわちいくらかの抗血管形成活性を本来有する化合物と一緒に使用すると、この化合物の抗血管形成活性を驚くほどに増強することも見出した。このような非ステロイド系化合物の例には次のものが包含されるが、それに限定されるものでない。プロリン類似化合物例えばＬ−２−アゼチジンカルボン酸、（後記の実施例２４参照）、シスヒドロキシプロリン、または３，４−デヒドロプロリン、およびトランスレチノイック酸。Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸はＭｅｒｋに化合物９１１として記載されており、その記載は参考としてここに組込まれる〔プロリン類似化合物であるこのような非ステロイド系生長阻害化合物の記載についてはＩｎｇｂｅｒおよびＦｏｌｋｍａｎ、　Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔｉｇ、　５９：４４　（１９８８）参照〕。ステロイド（これは外来ヘパリンの存在下で固有の抗血管形成活性を有しない）をこのような非ステロイド系生長阻害化合物から明確に区別するために、ここでは「潜在的な生長阻害」の限定的表現が用いられる。ここで用いられる形容詞の「非ステロイド系」は、ステロールの特徴である炭素環構造が存在しない化合物を意味する。６．１．シクロデキストリンの水溶性誘導体非イオン性および／またはイオン性の置換基を有する高度に水溶性のＣＤ誘導体は、本発明による望ましくない生長を阻害するために有用である。好適な高度に水溶性のＣＤ誘導体には次のものが包含される。アルキル置換基例えばメチル基、エチル基等を含む（しかしこれらに限定されない）非イオン性置換基を有するα−１β−およびγ−ＣＤ誘導体、ならびに多数の水酸基がＣＤの親水活性を増大するように他の基で置換えられたもの。このような基にはエステル基、エーテル基、チオエーテル基、カルボン酸基、あるいは極性または水素結合成分により親水活性を伝達する他の基が包含される、あるいはこれらの基には、残りの水酸基に関してより良好な水素結合を許す部分的水素置換か包含されてもよい。本発明に有用なＣＤ誘導体は、高度に親水性で、従って極めて水溶性である。理論による束縛を望むことなく、本発明者らは高度に親水性の特性は、細胞表面との相互作用を可能にするのに重要であると考える。本発明者らはまた、この誘導体の極めて高度な水溶性は本発明により提供されるとおり、ＣＤ構造の固有の複合体生成能と協同相互作用して外来ステロイドによる血管形成の有効な阻害を提供する重要な因子であるとも考える。本発明者らは、親水活性は水溶性により測定されるように水への親和性により概略で示されると考える。これを０°Ｃで測定することは重要である。なぜならばより高い温度では大部分の好適な誘導体は、意義のある測定か困難なほど高い溶解度を有するからである。第■表（後記の実施例１８−２２、第７節）に示すように、大部分の可溶性誘導体は（０°Ｃで測定して）最高の抗血管形成活性を示す。ＣＤｓのうち、β−ＣＤの効力は０°Ｃで測定して蒸留水中で少なくとも約５ｇ／１００ｍ１．好ましくは少なくとも約２０ｇ／　１００ｍｊ、さらに好ましくは約３０ｇ／　１００ｍｊの溶解度において顕著である。ここでいうすべての溶解度測定は実質的に無水の誘導体に関し、それらが塩である場合は無水のナトリウム形に関する。ここで用いられる「極めて可溶性の」なる用語は、前記のように測定して少なくとも１５ｇ／ｌｏ。ｍ７７の溶解度に関する。イオン性および／または非イオン性置換基を有する極めて水溶性のＣＤ誘導体は、場合によっては有利な性質を有し、これらのものは本発明の範囲内にあるものとする。高度に水溶性の誘導体は一般に有用であると考えられるが、塩誘導体が好ましい。ここで用いられる「塩誘導体」なる表現は、ＣＤから好適な試薬との反応により導かれたイオン性化合物を意味する。好ましい塩誘導体は、非毒性の生理的に受容されるカチオンに関連するスルフェート、ホスフェート、カルボキシレートおよびこれらの混合物から成る群から選ばれた置換基を存するシクロデキストリンにより提供される。これらの好ましい誘導体の多くは既知化合物である（上記のテトラヘドロン・リポートＮα１４７参照）。しかし多くの有用な形は既知化合物の構造的または化学的な変形であってよい。これらのものは数個の異なる置換基を有していてもよく、これは実施例ＩＤのシクロデキストリンプロポキシルスルフェートの場合であり、この化合物は以前に報告されたことがないと本発明者らは考える。誘導体の好ましい塩形のいくつかはナトリウムおよびカリウム形である。なぜならばこれらのものは有機アニオンに増大した水溶性を与える傾向を有するからである。本発明に有用な塩誘導体は、水溶液にしたときに電解質およびポリ電解質の特性である導電性及び浸透圧性を示すであろう。特に好ましい塩誘導体はβ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート（β−ＣＤ−ＴＤＳ）である。 α−１β−およびγ−ＣＤスルフェート塩はすべて特許請求した本発明に使用できる。β−ＣＤスルフェート塩が好ましい。１個のグルコース単位につき種々の硫酸化度、例えば平均で２個のグルコース単位につき１個のスルフェート基ないし１個のグルコース単位につき２個のスルフェート基を採用できる。１個のグルコース単位につき約２個のスルフェート基を有するシクロデキストリンか好ましい。特に好ましいものは、平均で１個のグルコース単位につき２個のスルフェート基を有するβ−ＣＤ−ＴＤＳである。６．２．ステロイドおよび非ステロイド系有機化合物有効であり、特許請求した本発明に利用できるステロイドのうち、次のものがあげられる。１７−アルファ、２１−ジヒドロキシ−４−ブレゲネ−３゜１１、２０−　トリオンおよびその２１−アセテート（またはコルチゾン）；１１−アルファ、　１７．２１−）ジヒドロキシプレケン−４−エン−３，２０ −ジオン（または１１アルフアヒドロコルチゾン）；１１ベータ、１７アルフア、２１−１リヒドロキシブレグン−４−エン−３，２０−ジオン（またはヒドロコルチゾン）；１７アルフア、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン；１５アルフア、１７アルフア、２１−１リヒドロキシ−４−プレゲネー３，２０ −ジオン：１６アルフア、１７アルフア、２１−）ジヒドロキシ−６アルフアーメチルプレグンー４−エン−３，２０−ジオン−２１−アセテート−１６，１７アセトンの環状ケタール；６アルフアーフルオロー１７アルフア、２１−ジヒドロキシ−１６ベーターメチルブレグナー４．　９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン；６アルフアーフルオロー１８アルフア、２１−ジヒドロキシ−１６ベーターメチルブレグナー４．　９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン−１７，２１−ジアセテート；６−ベータ、　１７アルフア、２１−）リヒドロキシプレグンー４− エン−３，２０−ジオン；１７アルフア、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン−２１−アセテート：１７−アルファ、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（またはコルテクソロン）；９ベータ、　１１ベーターエポキシ −１７アルフア、２１−ジヒドロキシ−２アルファーメチルプレグンー４−エン −３，２０−ジオン−２１−アセテート；１７アルフア、２１−ジヒドロキシ− １６アルフアーメチルプレグンー４−エン−３，２０−ジオン；９アルフア、１１ベータージクロロ−１７アルフア、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン− ３，２ｏ−ジオン−２１−アセテート：１７アルフア、　２１−ジヒドロキシ−６アルフア、１６アルフアージメチルブレグンー４−エン−３，２ｏ−ジオン−２１−アセテート；１７アルフア、２１−ジヒドロキシ−１６アルフアーメチルプレグナー４．　９（１１）−ジｘンー３．２０−ジオンー２１−アセテート；１７アルフア、２１−ジヒドロキシ−１６ベーターメチルブレグナー４．　９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン−２１−ベンゾエート；６アルフアーフルオロー１７アルフア、　２１−ジヒドロキシ−１６ベーターメチルブレグナー４．　９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン−１７−アセテート−２１−ベンゾエート；１７アルフア、２１−ジヒドロキシ−１６−ペーターメチルブレグナー１．　４．　９（１１）−）クエン−３，２ｏ−ジオンー１フーサクジネートナトリウムの１水和物；９アルファーフルオロ−１１ベータ、１６アルフア、１７アルフア、　２１−テトラヒドロキシブレグン−３，２−ジオン−１６，２１−ジアセテート；１７アルフア、２１−ジヒドロキシ−１６アルフアーメチルブレグナー１．４．９（１１）−トリエ：／−３，２０−ジオン−２１−サクシネートナトリウムの１水和物；６アルフアーフルオロー１７アルフア、２１−ジヒドロキシ−１６− ペーターメチルブレグナー１．４．９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン− ２１−サクシネートナトリウム；デスオキシコルチコステロン；テストステロン；エストロン；およびテトラヒドロＳ０さらに好ましいものは、グルココルチコイドおよびミネラローコルチコイド活性を有しないステロイドである。なぜならばこれらの活性は望ましくない効果であり、本発明の目的のためのステロイドの用量の大きさまたは使用範囲を制限するからである。このようなさらに好ましいステロイドのうち、１１アルフア、１７゜２１−トリヒドロキシブレダン−４−エン−３，２０−ジオン（またはアルファーヒドロコルチゾン）、１７アルフア、２１−ジヒドロキシブレダン−４−エン−３，２〇−ジオン（１１−デスオキシコルチゾールまたはコルテクソロン）および１７アルフア、２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン− ３，２０−ジオンがあげられる。どのステロイドもそれ自体では、本発明の水溶性シクロデキストリン誘導体が存在しないと、血管形成を有効に阻害せず、腫瘍の後退を生じさせることもない。本発明により教示されるように、非ステロイド系有機化合物の生長阻害活性は水溶性のシクロデキストリン誘導体との組合せにより増強される。有効であり、そして特許請求した本発明に利用できる非ステロイド系生長阻害有機化合物のうち、次のものがあげられる。プロリン類似物質例えばＬ−２−アゼチジンカルボン酸、シスヒドロキシプロリン、および３．４−デヒドロプロリンおよびトランスレチノイック酸。さらに、シクロデキストリン誘導体と組合せて、以下に記載するバイオアッセイのいずれかにおいて生長阻害活性を示すすべての非ステロイド系有機化合物を、特許請求した本発明の方法に利用できる。もしあるならばある物質の血管形成阻害効力を評価するために、いくつかのバイオアッセイが開発されている。角膜は無血管である。その中に小さいポケットを作ることができ、そしてウサギを麻酔しながら腫瘍移植を挿入することができる。腫瘍は宿主の血管床から分離される。新たな毛細血管は腫瘍に向かって線状に生長し、血管の生長速度を測定することができる〔このアッセイに関するより詳細な記載については、参考としてここに組込まれるＧｉｍｂｒｏｎｅ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｎａｔ’　ＩＣａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　５２　：　４１３　（１９７３）参照〕さらに経済的なバイオアッセイは、ひな胚の漿尿膜を使用する。この試験を便宜のために以下ｒＣＡＭアッセイ」という。ＣＡＭアッセイのより詳細な記載については、参考としてここに組込まれるＦｏｌｋｍａｎ　ｅｔａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ２２１　：　７１９　（１９８３）が参照される。後記の第７節の実施例における評価のために用いられるような典型的なＣＡＭアッセイでは、１回の実験につき１６個の卵か用いられる。被験物質を含有するメチルセルロースの２ｍｍ直径のディスクを６日令のひな胚の漿尿膜に貼り、３％二酸化炭素の加湿したインキュベータ−内でペトリ皿中でインキュベートする。２日後（８日令の胚）に膜を立体鏡下に６〜８倍の拡大倍率で調べる。被験物質による血管形成の阻害はメチルセルロースディスクの周囲の無血管帯域の発生により証明される。４ｍｍの無血管帯域を（十＋）、２ｍｍの無血管帯域を（＋）と等綴付けする。２ｍｍおよび４ｍｍの帯域での阻害の効力は、（＋＋）または（＋）と評価された試験における卵の総数（通常１６個）の％、すなわち「成功」の％として表わされる。ゼロ％の評価は試験条件下で被験物質の阻害がなかったことを反映する。徐放性メチルセルロースディスクは、メチルセルロースの０．４５％水溶液中に適量の被験物質（１種または数種）を分散させ、得られた溶液のｌＯμｍ分をテフロンモールド中に入れ、次いで層流フード内で約１時間空気乾燥することにより作製される。ＣＡＭアッセイの極めて有利な特色は、毒性物質に対するひな胚の感度が極めて高いことである。さらにＣＡＭアッセイにおいて物質の毒性がないことは、他の動物に投与した場合にこの物質の毒性かないことと関連付けられる。６．３．適用および使用方法本発明の組成物は、血管形成を含む望ましくない細胞および組織の生長を阻害するために有用である。もち論、α−１β−またはγ−ＣＤの水溶性誘導体およびステロイドを含有する本発明の組成物は、このような処置が必要な場合にヒトを含む哺乳動物に投与することかできる。例えば腫瘍を有する哺乳動物は本発明の組成物で処置する必要がある。完全に理解されてはいないが、本発明の組成物による処置は腫瘍の生長に必要な新たな毛細血管の生成を阻害する。その結果、腫瘍はその生長またはその活力にとっても重要な栄養の不充分な供給を受けるようになる。従ってヒトを含む哺乳動物の腫瘍は、本発明により処置すると生長せず、そしてその活力を失って死ぬ。本発明の組成物および方法に対して応答性と考えられる腫瘍のうち、網膜細胞肉腫、ルイス肺癌、β−１６メラーノマ、膀胱癌等があげられる。成熟した無生長血管または血管組織のいずれも、本発明の組成物での処置によって影響を受けないと思われる。本発明による血管形成の阻害は、腫瘍を有する動物における腫瘍の退行および転移に対するその効果に加えて、多数の他の病気の処置に有効であろう。本発明はさらに、血管形成を含む病的な細胞または組織の生長を特徴とする多数の他の非腫瘍性障害を処置する方法を提供する。従って本発明は、異常な毛細管の生長が関節軟骨を破壊しうる慢性関節リウマチ；異常な生毛細管増殖か新生児において現われ、２才までの間持続しつる血管腫；鼻咽腔内で発生する血管線維腫；過剰な増殖および脱落か真皮における異常な毛細管の生長に依存するかもしれない乾せん症を含む多数の非腫瘍性の病的状態に悩まされる、ヒトを含む哺乳動物を処置するための方法を提供する。そのほか本発明は、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症および血管新生性緑内障を含む望ましくない血管形成に関連する多数の眼科病理を処置する方法を提供する。本発明はさらに、血管新生の後にしばしば観察される望ましくない平滑筋細胞の発生を阻害する方法、あるいは血管を閉塞するアテローム動脈硬化性斑を除去するための処置法を提供する。本発明方法の一つの態様によれば、ステロイド系化合物または非ステロイド系生長阻害化合物が、水溶性シクロデキストリン誘導体と組合せて投与されるように、活性作用物質を投与の前に互いに混合する。混合物を調製したのち、これは経口的または非経口的に、特に次の手段で投与できる。局所的適用、静脈内、動脈内または皮下注射、および吸収、ならびに体腔またはオリフィスへの注射および導入。コルチゾンおよびその生理的に受容される非毒性の誘導体例えばアセテート、ならびに本発明に有用な多くの他のステロイドは、水にわずかに溶解するにすぎない。しかし本発明の水溶性シクロデキストリン誘導体と組合せると、得られる複合体の水溶性が増大した。従って本発明の組成物は容易に投与できる。本明細書および請求の範囲で用いられるように、「コルチゾン」および「ヒドロコルチゾン」なる用語、およびヒドロコルチゾンの１１−α異性体は、ステロイド自体、およびその誘導体および構造上の変形の両方を包含するものとする。本発明方法の別の態様によれば、活性作用物質をそれぞれ別個に投与し、二つの作用物質の組合せをインビボで形成させる。この態様においては、二つの活性作用物質がこうして生体内で同時に存在し、両物質の複合体混合物の形成を可能にする限り、二つの活性作用物質を別個に、同じまたは異なる投与経路で導入することができる。用いられる用量は、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたは１１−α異性体の場合は、それらの普通の効果に対する個々の薬剤投与の周知の限界によってのみ制限される。本発明に有用なＣＤ誘導体は、抗凝固作用を持たず、そして本発明方法により用いられる用量でＣＡＭ試験において毒性を示さないので（後記参照）、少なくともヘパリンについて受入れられるほど多量の用量て経皮的に投与することができる。経口用量は相当高くてよい。有効性および最適用量を決定するために、簡単な試験（例えば１９８４年８月１６日出願の米国特許出願第６４１．３０５号明細書の実施例３の操作による）で足りる。この実施例３の操作は参考としてここに組込まれる。腫瘍の生長の休止または腫瘍の後退をもたらすために必要な用量は、腫瘍の休止または後退をもたらすために必要な時間の長さと同様に、腫瘍の個性に依存する。コルチゾンを例えばβ−ＣＤ−ＴＤＳ（Ｎａ）と共にまたはそれなしで投与すると、数日後に肺感染を引起こすことがあるので、本発明による処置の間に予防として好適な抗生物質を投与することが望ましい。このような抗生物質は本発明の水溶性シクロデキストリン誘導体およびステロイドもしくは非ステロイド系生長阻害剤と混合し、混合物として投与することかでき、あるいはまた抗生物質を単独で、本発明の水溶性シクロデキストリンおよび生長阻害剤と同時に同じまたは異なる投与経路で投与することができる。後記の第７節の第１表に示すように、水溶性ＣＤ誘導体ニステロイドの約２：１以上の重量比または約０゜４以上のモル比が抗血管形成活性の増大に導くと思われる。ＣＤ誘導体：血管形成抑制剤（ステロイドまたは非ステロイド系）の好ましいモル範囲およびモル比は０．００４〜約０．７である。さらに好ましく用いられる範囲は約０．０４〜０，７である。後者の範囲は眼科的使用のための点眼剤を含む局所的適用において特に有効である。血管形成抑制剤の量は、ＣＤ誘導体と混合する場合は一般に０．１〜１０■／　ｍｌのオーダーであるか、絶対量は投与の様式および頻度に依存する。本発明の有効な組成物は好適な担体と共に最良に投与され、担体は比毒性で生理的に受容されることを必要とし、例えば水または普通の食塩溶液である。活性作用物質の混合物はまたは各活性作用物質単独を含有する組成物は、乾燥状態または好適な担体中のいずれかとして用いることができる。７、実施例以下の実施例は本発明を説明するために与えられる。しかしこれらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでなく、その範囲は請求の範囲を包含するこの明細書全体によって決定される。すべての量および割合は特に指示しない限り示される。しかしＣＡＭアッセイについては、％は「成功」の数に関する（上記の第６．３節参照）。実施例１　　（Ａ−Ｄ）この実施例は、シクロデキストリンスルフェートを製造および精製するための本発明者らが知るベストモードを説明する。この方法それ自体は本発明の一部とは見なされない。（Ａ）βｃＤ−ｒＤｓ（Ｎａ）　： β−シクロデキストリン（純度９９％の２水和物）はＣｈｅｍａｌｏｇ（Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｄｙｍａｍｉｃｓ　Ｃａｒｐ、の一部局）、５ｏｕｔｈ　Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙより購入した。５．０グラムのβ−シクロデキストリン（４，４ｍｍｏｌ。すなわち約９２ｍｅｇ−ＯＨ）を２５（Ｗのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。この溶液に１５．０ｇの（ＣＨ３）ｚＮ−８Ｏ２（１０８ｍｍｏｌ）を１度に加え、この反応混合物を７０°Ｃに加温した。７０°Ｃで２時間後、粘着性物質が沈澱し始めた。この反応混合物を激しく攪拌しながら７０°Ｃに保持した後、室温に冷却した。次にＤＭＦ層をデカントして捨て、固形残留物を２５０　ｍｌの水に溶解し、続いて７’５ｒＩＬｌの３０％酢酸ナトリウムを添加した。この混合物を４時間激しく攪拌し、次に４０００ｍ１のエタノール中に注入した。−夜放置後、混合物を濾過して結晶化した固体を回収した。濾塊をエタノール（無水）で、次にジエチルエーテルで洗浄した。次いで生成物をＰ２Ｏ，上で真空乾燥した。１０．３ｇの白色粉末が得られた。この生成物は吸湿性であった。この生成物を水の吸着を最小にする条件下で分析した。元素分析の結果は、Ｃ＝１８．８４．　Ｈ＝２．６５．　５＝１７．３３．（ＣａＨ＊０ｚＳｚＮａ２の計算値はＣ＝１９．６７、　Ｈ＝２、１９．　　Ｓ”１７．４９）　テアツタ。（（Ｚ）　Ｐ＝７５０（０，５ＭのＮａＣｌ中でＣ＝　２．６３）。この分析は各グルコピラジッド単位につき２個の水酸基、すなわちＣＤの１分子当り１４個の水酸基の平均置換に関して予想された値に相当する。このようなβ−ＣＤ−ＴＤＳ塩の計算収量はＩＯ，９６ｇで、実測の１０．３ｇより約６％高い。（Ｂ）　ａ−およびδ−ＣＤ−３（Ｎａ塩）：これらの製造のために上記の操作を使用し、ただしａ−ＣＤには８６ｍｍｏｌ、　７−ＣＤには１１７ｍｍｏｌのＣＨＩＮ−３ｏ、を用いた。硫酸化α−ＣＤ塩の分析値はＣ＝１８．７６　；　Ｈ＝　２゜６０；　５＝１６．２２であった。これは平均するとα−ＣＤの１分子当り約１１．７個の水酸基単位の置換に相当する。硫酸化γ−ＣＤ塩の分析値はＣ＝１８．９２；　Ｈ＝２゜６９、　５＝１４．８４であった。これは平均するとγ−ＣＤの１分子当り約１４個の水酸基の置換に相当する。（Ｃ）β−ＣＤ−３Ｏ４（Ｎａ塩）（７，１％Ｓ）：１．０ｇのβ−シクロデキストリンを５０−のＤＭＦに溶解した。この溶液に８８３■の（ＣＨｓ）ｓＮ− ３Ｏｓ　（７，２当量）を添加した。溶液を７５°Ｃに１２時間保ち、そのとき沈澱は形成されなかった。反応混合物を室温に冷却した。この溶液に２００　ｄのエタノールを加えた。次に得られたコロイド溶液を６００−のジエチルエーテル中に注入した。２時間で白色の固体か形成された。この固体を濾過して集めた後、３０ｍ１の水に溶解した。この溶液を２時間攪拌した。攪拌後、溶液を９００　ｒ！Ｌｌの２＝１のＥｔＯＨ−Ｅｔ２０溶液に注入した。８時間にわたって結晶が形成された。この結晶を集め、ＥｔｚＯで洗浄した。生成物を真空下にＰ２Ｏ，上で乾燥した。１．１８ｇの粉末が得られた（収率７２．４％）。この生成物の元素分析はＣ＝３２．４９．　Ｈ＝４．９９；およびＳ＝７．０６を示した。これは平均でβ−ＣＤの１分子当り約３．５個の水酸基の置換に相当する。（Ｄ）β−ＣＤ−プロポキシレート〜１４ＳＯ。 β−ＣＤ−（ヒドロキシ−ｎ−プロピルエーテル）をＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｍａｉｚｅ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏ、　（Ｈａｍｍｏｎｄ、　ＩＮ）から入手し、スルフェート塩のβ−ＣＤ−（〜４Ｐｒ〜１４ＳＯ，）を製造するため上記の操作を用いた。実施例２−１５これらの実施例においては、実施例１のよう製造されたβ−ＣＤ−ＴＤＳの様々な用量レベルでのヒドロコルチゾンの血管形成阻害効力をＣＡＭアッセイによって評価した。メチルセルロースディスクはすべて６０μｇのステロイドを含有するが、β−ＣＤ−ＴＤＳは１００μｇから０．０５μｇまで変化させた。その結果を第工表にまとめて示す。これらのデータから知られるように、２０００倍高い濃度で血管形成活性化の証拠なしに、きわめて低レベル（０，０５μｇ）のＣＤ化合物で血管形成阻害は持続（本頁以下余白）３〃５０６０１０゜４　　　　　　〃５０　　　　　　２２　　　　５５５　　　　　　”　　　　　　２５　　　　　　１０　　　　６０６　　　　　　”　　　　　　２５　　　　　　１８　　　　５５７　　　　　　〃１０　　　　　　４０　　　　７０８　　　　　　〃１０　　　　　　　６　　　　４０１２　　　　　　〃０．５　　　　　０　　　　４０１３　　　　　　〃０．１　　　　　０　　　　４５１４　　　　　　〃０．１　　　　　０　　　　３７１５　　　　　　〃０．０５　　　　　０　　　　２０これらの結果と対照的に５０μｇのヒドロコルチゾンとともに１００μｇのα−１β−またはγ−シクロデキストリンを用いて行ったＣＡＭ試験はいずれも、血管形成阻害か全体としてないことを示した（１ｍｍ帯域（＋）または２−帯域（＋＋）のレベルのいずれでも成功しない〕。実施例１６および１７は第■表に示すような硫酸化α−ＣＤおよびγ−ＣＤにより提供される低いが有用な活性を説明する。比較のために実施例５および６のデータを包含する。すべての試験は２５μｇの表記のＣＤスルフェートおよび５０ μｇのコルチゾンを用いて行った。１６　　　　　　　　アルファ　　　　　　　　　１６．２　　　　　　８　　　　　　　０１７　　　　　　　　　ガン７　　　　　　　　　　　１８．９　　　　　　１５　　　　　　　　０５　　　　　　　　ベーターＣＤ−ＴＤＳ　　　　１７．３　　　　　６０　　　　　　１５６　　　　　　　　ベーターＣＤ−ＴＤＳ　　　　１７．３　　　　　５５　　　　　　１８この一群の実施例は、血管形成抑制活性には、ＣＤ構造に特有の複合体生成活性のほかに、高い水溶解性が必要であることを示す。ＣＡＭアッセイは１０μｍの０．４５％メチルセルロース水溶液中の５０μｇから６０μｇのヒドロコルチゾンの用量で行った。非常に水溶性のＣＤスルフェートを含む比較を行うために、それらの溶解度が室温では高すぎて実際の測定に適さないため、すべての溶解度測定を０″Ｃで液体の水中で行った。これらを水それ自体の規則的な結合との関係に於ける親水結合の水との競合の測定であると表すことができる。これらの比較を第■表にまとめて示す。実施例１８．１９および２０は未置換ＣＤに関する結果を記述し、これらはＣＡＭアッセイにおいて血管形成抑制活性の徴候を全く示さなかった。実施例２１はＡｍｅｒｉｃａｎＭａｉｚｅ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏ、（Ｈａｍｍｏｎｄ、　ＩＮ）から入手されたプロポキシル化されたβ−ＣＤ（ヒドロキシ−〇−プロピルエーテル）の試料に関する結果を示す。これはＣＤの１分子当り平均約４個のヒドロキシプロピル基を持つことが報告されている。実施例２２は、上記実施例１（Ｃ）から得られた硫酸基化度の低いβ−ＣＤ生成物を用いて得られた結果を示す。比較を完全なものするために、０°Ｃでの水溶解度を包含する実施例１６．１７および５の結果がこの表に含められている。（本頁以下余白）１９　　　　　β−ＣＤ　　　　　１００　　　１９　　　　０　　　　　　０．７２５　　　２３　　　　　０．０４　　　　　０．７冗　　　　　γ−ＣＤ　　　　　１００　　　　　　　　　０　　　　　　　　＊（〜４Ｐｒ）　　　　　２５　　　５０　　　　３１±９．７　　　２０２１ａ　　　　β−ＣＤ− １４Ｍｅ　　１００　　５７　　　２２±５．７　　３２十（〜１４Ｍｅｔｈ）　　　　２５　　　３７　　　　２０±４．２　　　３２＋η　　　　β−ＣＤ −１００２５２０±９．６　　　１３（〜７ＳＯ４）　　　　２５　　　２７　　　　　８±３．１　　　　１３Δ　　　　β−ＣＤ（〜ブＤボキノル化）　　　　　２５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７　　　　　　　　　　　　　３９（〜１４ＳＯ，）１６　　　　　　α−ＣＤ　　　　　１００　　　４０　　　　　１７±４．７　　　　３６（〜１２ＳＯ４）　　　　２５　　　２５　　　　　４＋Ｚ　７　　　３６１７　　　　　γ−ＣＤ　　　　１００　　　１９　　　　３２±５．３　　　３８（〜１６ＳＯ４）　　　　２５　　　２０　　　　１９±１．７　　　３８５　　　　　．１９−ＣＤ−ＴＤＳ　　　１００　　　１０１　　　　　５５＋７．５　　　　４２５０７５７５±５．８　　　　４２２５１０７５８±７．０　　　　４２実施例２３この実施例はコルテクソロンがβ−ＣＤ−ＴＤＳと一緒になると、非常に有効な抗血管形成組成であることを説明する。コルテクソロンは化学的にコルチゾンと密接に関連する。しかしこれはヘパリン存在下での抗血管形成作用以外はコルチゾンの機能をほとんど何も持たない。コルテクソロン５０μｌ／１０μｌ単独ではＣＡＭア・ソセイにおいてゼロ％の無血管帯域を与えた。同用量レベルで、２５ｕ　ｇ／１０　ｍ　ｌのβ−ＣＤ− ＴＤＳと一緒にして、ＣＡＭアッセイは８５％の無血管帯域を示し、その３１％は（＋＋）またはそれ以上であった。実施例２４この実施例はそれ自体いくらかの血管形成抑制活性を有するＬ−２−アゼチジンカルボン酸の血管形成抑制活性が、ＣＤ−ＴＤＳの存在によって強力に増強されることを示す。ＣＤ−ＴＤＳの不在および存在下のＣＡＭアッセイの結果を第■ 表にそれぞれ実施例２４（ａ）および２４（ｂ）として示す。（本頁以下余白）（ａ）Ｌ−２−アゼチノ７　　　　　　４００　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　２８（ｂ）Ｌ−２−アゼチジン　　　　　　４００　　　　　　　　　　　２５　　　　　　　　　　　１００”＊これらの無血管帯域の５０％は２＋であり、２５％は３＋、すなわちこれまで観察された最大の無血管帯域は１０ｍｍ以上であった。この実施例は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）成長の抑制において、それぞれ単独で（すなわち外来コルチコステロイドまたは他の補足なしで使用するとき、β−ＣＤ− ＴＤＳは全ヘパリンの約３倍有効であることを示す。この活性のバイオアッセイは、０．０３ｕｇ／ｍｌから４００ｕｇ／ｍ７７まての範囲の用量で、ラット大動脈ＳＭＣ及び子牛大動脈ＳＭＣの組織培養を用いて行った。その結果をグラフとして第２図（Ａ）及び（Ｂ）に示す。実施例２にの実施例は、ヒドロコルチゾンと組み合わせたβ−Ｃ−ＴＤＳの局所投与が角膜における血管新生を有効に阻害することを示す。 β−ＣＤ−ＴＤＳおよびヒドロコルチゾンの組合せの有効性を調べるために、Ｐｅｒｌｉｎ、　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　３６：１０１（１９７７）に記載されたウサギ角膜試験を下記のように変更して用いた。この角膜試験においては、まず細菌エンドトキシンを含浸し徐放性ポリマーをまずウサギ角膜に移植した。移植片から徐々に放出されたエンドトキシンは、角膜移植を拒絶する患者で観察される血管新生と同様の方法で角膜内で血管生成を誘導する。一般に使用される被験物質を伝えるために被験物質を含有する第二の移植片を用いるよりはむしろ、この実験においては被験物質を角膜に局所的に、すなわち点眼薬の形で適用した。エンドトキシン含有移植片を与えられた動物を４群に分け、以下のようにして局所適用（点眼）により処置した。グループｌは更なる処置を受けず、対照グループとして用いられた；グループ２はヒドロコルチゾン（０，５■／ｍｌ）のみを投与された；グループ３はヒドロコルチゾン−２１−ホスフェートおよびβ−ＣＤ−ＴＤＳ（それぞれ０．５■／ｍｆ！および１．０■／艷）：　そしてグループ４はβ−ＣＤ−ＴＤＳ　（１，０■／ｍｌ＞。点眼薬の希釈剤はすべての場合に食塩水であった。第３図（Ａ− Ｄ）は移植および処置後９日目に典型的に得られた結果を示す。第３図の写真に示すように、角膜に局所的に適用した場合にヒドロコルチゾンと β−ＣＤ−ＴＤＳの組合せは血管形成阻害において極めて効果的であった（第３回Ｃ）。この処置の効力は、得られた結果を無処置あるいは対照グループにおいて観察された結果と比較すると特に明白である（第３図Ｃ対第３図Ａ）。実際に、ヒドロコルチゾンおよびβ−ＣＤ−ＴＤＳで処置された動物おいては、毛細血管の成長が阻害されたのならず、処置開始以前に形成されていた新しい毛細血管が後退した（第３図Ｃ）。他方において、ヒドロコルチゾンのみは血管形成の僅かな阻害だけを生じさせた（第３図Ｂ）。β−ＣＤ−ＴＤＳのみは血管形成の僅かな促進を引き起こした。　（第３図Ｄ）。他の一連の実験では、コルテクソロンと組み合わせた水溶性シクロデキストリン塩誘導体の血管形成活性をＧｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ、Ｎａｔ’　ｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、　５２　：４１３（１９７４）に記載されたウサギ角膜試験力を用いて評価した。これらの実験においては、エチレン／酢酸ビニルコポリｖ　−（Ｅｌｖａｘ、　Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ（以下“Ｅｌｖａｘ”の徐放性ポリマーペレットに取込まれた大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ）エンドトキシン（１７ｍｇ／　ｍｎ”）を、ウサギ角膜の血管輪部端の間に移植した。被験物質は特定の被験物質が取り込まれた“Ｅｌｖａｘの第二の移植によって投与した。エンドトキシンを含有するＥＩＶａＸを１２匹のウサギの角膜に移植した。次いで動物を４群に分割し、各群について４眼を以下のように処置した。グループｌは更なる処置は受けずに対照グループとして用いられたニゲループ２は１５μｇ／　ｍｍ３Ｅｌｖａｘペレツトにおけるコルテクソロン；グループ４は最終濃度１５μｇ／ａｍ’Ｅｌｖａｘのβ−ＣＤ−ＴＤＳおよび３０μｇ／　ｍｍ’　１ＥｌｖａｘのコルテクソロンでＥｌｖａｘペレットに取り込まれたβ−ＣＤ−ＴＤＳおよびコルテクソロンの組合せ。新たに成長した毛細血管の血管長を、２日毎に±０．１ｍｍに較正された接眼レンズ格子を用いて１０倍のスリットランプ立体鏡により計測した。血管長のみの計測では、このような計測が毛細血管の密度を評価しないので血管形成活性の程度を過小評価することになる。従って血管の密度も評価し、以下の尺度を用いて格付けした。０＝血管なし／角膜；１＝１−４の血管／角膜；２＝５−２０の血管／角膜；　３＝２０−５０の血管／角膜、４＝５０以上の血管／角膜。次いでこの等級に、各角膜について血管密度の定量的評価（血管長−密度指数）を得るために、血管の平均最大長を乗じた。得られた結果を第４図にグラフとして、第７表に表として示す。図４に示したように、処置区および対照区の角膜の間の最大の相違はＥｌｖａｘベレットの移植後１３日目に観察された。１３日目に観察された平均血管長および血管密度を第７表に示す。（本頁以下余白）濃度（ｐｇ／ｍりＦＩＧ、　３４ＦＩＧ、　３８ＦＩＧ、　３Ｄ寸一補正書の翻訳文提出書（特許法　第１８４条の８）平成　２年　７月１９日１、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ　８９１００１７５２、発明の名称生長阻害剤およびその使用３、特許出願人住　所　　アメリカ合衆国　マサチューセッツ州　０２１４６゜プルツクリン、チェイサム　サークル　１８氏　名　　フォークマン、モーゼス、ジューダ（他１名）国　籍　　アメリカ合衆国４、代　理　人住　所　　東京都港区虎ノ門１丁目１５番７号５、補正書の提出年月日　　　　　　　　　１９９０年　２月２０日６、添付書類の目録ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、　２０６　：　３７４（１９８７）において検討されており、これらは背景を示す目的でここに組み込まれる。ムコポリサッカライドであるヘパリンは、いくつかの哺乳動物種の種々の組織、特に肝および肺、およびマスト細胞の構成成分である。これは化学的には、Ｄ− グルコサミンおよびＤ−グルクロン酸のα、β−グリコシジル結合した硫酸化コポリマーとして記載されている。しかしヘパリンは半世紀の間抗凝固剤として臨床的に用いられてきたが、ヘパリンの正しい構造および正確な性質（これによりヘパリンは血液中で抗凝固剤として働らく）の両者は見出されていない。ヘパリンの構造を決定する際の困難の多くは、その複雑さおよびそれが均質で明確な物質でないという事実に由来する。ヘパリンは約５，０００〜４０．０００の分子量範囲を有する多分散系である。与えられた鎖内に、構造の多様性例えば硫酸化、Ｎ−アシル化およびウロン酸残基におけるＣ−５エピマー化の程度の変化もある。ヘパリンをステロイドと共に用いて血管形成を阻害する際の主な欠点は、異なる工程および異なる会社により製造されたヘパリンが、同様の抗凝固活性にもかかわらず極めて異なった抗血管形成活性を示すという事実に由来する。市販のヘパリンの正確な組成は、その起源および製造方法に応じて明らかに変化する。いくつかのヘパリンはステロイドと組合せて血管形成をることなく炭素２．３または６に結合した第一級または第二級水酸基の反応によって形成される［第１図（Ａ）］。このような製造の考察は「テトラヘドロン・リポート・ナンバー１４７、化学的に変性されたシクロデキストリンＪ　、　Ａ、Ｐ、ＣｒｏｆｔおよびＲｌＡ、　Ｂａｒｔｓｃｈ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３９　（９）：１４１７−１４７４（１９８３）に記載されており、これは背景についての参考としてここに組込まれる（以下、「テトラヘドロン・リポートＮα１４７」　という）。個々にはα−１β−およびγ−ＣＤスルフェート（Ｎａ塩）は、テトラヘドロン・リポートＮα１４７（上記）の１４５６頁、第２６表に化合物番号２０７．２０８および２０９として示されている。Ｂｅｒｇｅｒに与えられた米国特許第２９２３７０４号明細書には、シクロアミローススルフェートの製造が記載されている。ＢｅｒｎＳｔｅｉｎらに与えられた米国特許第４　、０２０．１６０号、ならびにＬｅｗｉｓらに与えられた米国特許第４　、２４７．５３５号および同４．２５８．１８０号各明細書は、変性シクロデキストランスルフェートを捕捉阻害剤として使用することを開示している。Ｌｉｐａｒｉに与えられた米国特許第４　、３８３．９９２号明細書には、ステロイドの水溶性封入化合物および未変性β−シクロデキストリンの製造が記載されている。Ｐｉｔｈａに与えられた米国特許第４　、５９６．７９５号明細書は、性ホルモン特にテストステロン、プロゲステロンおよびエストラジオールをヒドロキシプロピル−β−ＣＤまたはポリ非イオン性および／またはイオン性の置換基を有する高度に水溶性のＣＤ誘導体は、本発明による望ましくない生長を阻害するために有用である。好適な高度に水溶性のＣＤ誘導体には次のものが包含される。アルキル置換基例えばメチル基、エチル基等を含む（しかしこれらに限定されない）非イオン性置換基を有するα−１β−およびγ−ＣＤ誘導体、ならびに多数の水酸基がＣＤの親水活性を増大するように他の基で置換えられたもの。このような基にはエステル基、・エーテル基、チオエーテル基、カルボン酸基、あるいは極性または水素結合成分により親水活性を伝達する他の基が包含される、あるいはこれらの基には、残りの水酸基に関してより良好な水素結合を許す部分的水素置換が包含されてもよい。本発明に有用なＣＤ誘導体は、高度に親水性で、従って極めて水溶性である。理論による束縛を望むことなく、本発明者らは高度に親水性の特性は、細胞表面との相互作用を可能にするのに重要であると考える。本発明者らはまた、この誘導体の極めて高度な水溶性は本発明により提供されるとおり、ＣＤ構造の固有の複合体生成能と協同相互作用して外来ステロイドによる血管形成の有効な阻害を提供する重要な因子であるとも考える。本発明者らは、親水活性は水溶性により測定されるように水への親和性により概略で示されるエート、カルボキシレートおよびこれらの混合物から成る群から選ばれた置換基を有するシクロデキストリンにより提供される。これらの好ましい誘導体の多くは既知化合物である（上記のテトラヘドロン・リポートＮα１４７参照）。しかし多くの有用な形は既知化合物の構造的または化学的な変形であってよい。これらのものは数個の異なる置換基を有していてもよく、これは実施例ＩＤのシクロデキストリンプロポキシルスルフェートの場合であり、この化合物は以前に報告されたことがないと本発明者らは考える。誘導体の好ましい塩形のいくつかはナトリウムおよびカリウム形である。なぜならばこれらのものは存機アニオンに増大した水溶性を与える傾向を有するからである。本発明に有用な塩誘導体は、水溶液にしたときに電解質およびポリ電解質の特性である導電性及び浸透圧性を示すてあろう。特に好ましい塩誘導体はβ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート（β−ＣＤ−ＴＤＳ）である。 α−１β−およびγ−ＣＤスルフェート塩はすべて特許請求した本発明に使用できる。β−ＣＤスルフェート塩が好ましい。１個のグルコース単位につき種々の硫酸化度、例えば平均で２個のグルコース単位につき１個のスルフェート基ないし１個のグルコース単位につき２個のスルフェート基を採用できる。１個のグルコース単位につき約２個のスルフェート基を有する請求の範囲１、（１）α−１β−またはγ−シクロデキストリンのイオン性誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せて含有し、該誘導体が、少なくとも約２０ｇ／水１００ｒｎｌの０°Ｃで蒸留　水への溶解度を有することを特徴とする、ヒトを含む哺乳動物における血管形成を含む望ましくないかまたは病的な細胞または組織の生長を阻害するための組成物。２、α−１β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体が、生理的に受容されるカチオンに関連するスルフェート、ホスフェート、カルボキシレートおよびこれらの混合物から成る群から選ばれた置換基を有する該シクロデキストリンのアニオン性塩誘導体である請求の範囲１記載の組成物。３、α−１β−又はγ−シクロデキストリンの誘導体がシクロデスキトリンスルフェートである請求の範囲２記載の組成物。４、シクロデキストリンスルフェートがβ−シクロデキストリンテトラデカスルフェートである請求の範囲３記載の組成物。５、ステロイドが、１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−および２０−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびホスフェートを有する請求の範囲ｌ記載の組成物。６、ステロイドが、１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−および２０−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびスルフェートを有する請求の範囲３記載の組成物。７、ステロイドが、１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−および２０−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびホスフェートを有する請求の範囲４記載の組成物。８、ステロイドがコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはコルテクソロンである請求の範囲７記載の組成物。９、非ステロイド系生長阻害有機化合物がＬ−２−アゼチジンカルボ酸であり、シクロデキストリンの誘導体がシクロデキストリンスルフェートである請求の範囲Ｉ記載の組成物。１０、本質的に（１）α−１β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せて成り、該誘導体か、少なくとも約２０ｇ／水１００ｍ１の０°Ｃで蒸留水への溶解度を存することを特徴とする活性作用物質の腫瘍生長阻害量を、腫瘍を有する哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物において、腫瘍に関連する血管形成を阻害することにより、望ましくないかまたは病的な細胞または組織の生長を阻害する方法。１１、本質的に（１）α−１β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せて成り、該誘導体が、少なくとも約２０ｇ／水１００艷の０°Ｃで蒸留水への溶解度を有することを特徴とする活性作用物質の血管形成阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物における血管形成を阻害する方法。１２、α−１βまたはγ−シクロデキストリンの誘導体か、非毒性の生理的に受容されるカチオンに関連するスルフェート、ホスフェート、カルボキシレートおよびこれらの混合物から成る群から選ばれる置換基を有するシクロデキストリンのアニオン性誘導体から本質的になる塩である請求の範囲１０記載の方法。１３、α−１βまたはγ−シクロデキストリンの誘導体か、非毒性の生理的に受容されるカチオンに関連するスルフェート、ホスフェート、カルボキシレートおよびこれらの混合物から成る群から選ばれる置換基を有するシクロデキストリンのアニオン性誘導体から本質的になる塩である請求の範囲１１記載の方法。１４、　　α−１β−又はγ−シクロデキストリンの塩がシクロデキストリンスルフェートである請求の範囲１２または１３記載の方法。１５、塩がβ−シクロデキストリンスルフェートである請求の範囲１２または１３記載の方法。１６、ステロイドが、１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−およびｌＯ−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびホスフェートを有する請求の範囲ｌＯまたは１１記載の方法。１７、ステロイドがコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはコルテクソロンである請求の範囲１０または１１記載の方法。１８、非ステロイド系生長阻害有機化合物がＬ−２−アゼチジンカルボン酸である請求の範囲ｌＯまたは１１記載の方法。１９、少なくとも約２０ｇ／水１００ｍ１のＯ′Ｃで蒸留水への溶解度を有することを特徴とするα−１β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体の生長阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物における平滑筋細胞の病的生長を阻害する方法。２０、潜在的な生長阻害ステロイド又は非ステロイド系阻害有機化合物を投与することをさらに包含し、該誘導体が少なくとも約２０ｇ／水１００７ｎｌの０° Ｃで蒸留水への溶解度を有することを特徴とする請求の範囲１９記載の方法。２１、　（１）α−１β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せて含有し、該誘導体が、少なくとも約２０ｇ／水１００　ｍｌの０°Ｃで蒸留水へ溶解度を有することを特徴とし、そしてシクロデキストリン誘導体：潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物のモル比が約０．００４〜約０．７である、ヒトを含む哺乳動物における血管形成を含む望ましくないかまたは病的な細胞または組織の生長を阻害するための組成物。２２、ステロイドが、１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−および２０−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびホスフェートを有する請求の範囲２１記載の組成物。２３、ステロイドがコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはコルテクソロンである請求の範囲２２記載の組成物。国際調査報告ｈ”・ＩＲＭ１１６１１Ｊ噸ムｏｏｍａ＋□ｏｎＮｏ、、、、、、、ｒス、、！、、、、、。

Claims

【特許請求の範囲】

１．（１）α−、β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せて含有し、該誘導体が、少なくとも約２０ｇ／水ｍｌの０℃で蒸留水への溶解度を有することを特徴とする、ヒトを含む哺乳動物における血管形成を含む望ましくないかまたは病的な細胞または組織の生長を阻害するための組成物。
２．α−、β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体が、生理的に受容されるカチオンに関連するスルフェート、ホスフェート、カルボキシレートおよびこれらの混合物から成る群から選ばれた置換基を有する該シクロデキストリンのアニオン性塩誘導体である請求の範囲１記載の組成物。
３．α−、β−又はγ−シクロデキストリンの誘導体がシクロデスキトリンスルフェートである請求の範囲２記載の組成物。
４．シクロデキストリンスルフェートがβ−シクロデキストリンテトラデカスルフェートである請求の範囲３記載の組成物。
５．ステロイドが、１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−および２０−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびホスフェートを有する請求の範囲１記載の組成物。
６．ステロイドが、１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−および２０−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびスルフェートを有する請求の範囲３記載の組成物。
７．ステロイドが、１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−および２０−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびホスフェートを有する請求の範囲４記載の組成物。
８．ステロイドがコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはコルテクソロンである請求の範囲７記載の組成物。
９．非ステロイド系生長阻害有機化合物がＬ−２−アゼチジンカルボ酸であり、シクロデキストリンの誘導体がシクロデキストリンスルフェートである請求の範囲１記載の組成物。
１０．本質的に（１）α−、β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せて成り、該誘導体が、少なくとも約２０ｇ／水１００ｍｌの０℃で蒸留水への溶解度を有することを特徴とする活性作用物質の生長阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物における血管形成を含む望ましくないかまたは病的な細胞または組織の生長を阻害する方法。
１１．本質的に（１）α−、β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せて成り、該誘導体が、少なくとも約２０ｇ／水１００ｍｌの０℃で蒸留水への溶解度を有することを特徴とする活性作用物質の血管形成阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物における血管形成を阻害する方法。
１２．α−、βまたはγ−シクロデキストリンの誘導体が、非毒性の生理的に受容されるカチオンに関連するスルフェート、ホスフェート、カルボキシレートおよびこれらの混合物から成る群から選ばれる置換基を有するシクロデキストリンのアニオン性誘導体から本質的になる塩である請求の範囲１０記載の方法。
１３．α−、β−又はγ−シクロデキストリンの塩がシクロデキストリンスルフェードである請求の範囲１２記載の方法。
１４．塩がβ−シクロデキストリンスルフェートである請求の範囲１３記載の方法。
１５．ステロイドが１７−アルファおよび２１−ヒドロキシル基、３−および１０−オン基、および１６−位に水素、水酸基またはメチル基、そしてこれらの非毒性の生理学的に受容されるカルボキシレート、アセタール、ケタールおよびホスフェートを有する請求の範囲１０記載の方法。
１６．ステロイドがコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはコルテクソロンである請求の範囲１０記載の方法。
１７．非ステロイド系生長阻害有機化合物がＬ−２−アゼチジンカルボン酸である請求の範囲１０記載の方法。
１８．少なくとも約２０ｇ／水１００ｍｌの０℃で蒸留水への溶解度を有することを特徴とするα−、β−またはγ−シクロデキストリンの誘導体の生長阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物における平滑筋細胞の病的生長を阻害する方法。
１９．潜在的な生長阻害ステロイド又は非ステロイド系阻害有機化合物を投与することをさらに包含し、該誘導体が少なくとも約２０ｇ／水１００ｍｌの０℃で蒸留水への溶解度を有することを特徴とする請求の範囲−１８記載の方法。