JP2995069B2 - 生長阻害剤およびその使用 - Google Patents

生長阻害剤およびその使用

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Description

【発明の詳細な説明】 1.発明の技術分野 本発明は概して、新規な生長阻害組成物の使用による
哺乳動物における病的なもしくは望ましくない細胞また
は組織の生長を阻害することに関する。さらに詳しくは
本発明は、高度に可溶性のシクロデキストリン誘導体お
よび潜在的または活性な生長阻害化合物を含有する生長
阻害組成物、ならびにこの組成物を用いて、特に悪性腫
瘍の生長に関連する血管形式を含む望ましくないまたは
病的な生長を阻害することに関する。
2.発明の背景 2.1.ヘパリンおよび血管形成の阻害 血管形成すなわち新たな毛細血管の生長の誘導は、胎
児の発育、黄体の形成および傷の治ゆのような正常な過
程において重要である。それはまた、慢性炎症、ある種
の免疫応答および腫瘍形成のような病的経過における重
要な構成要素である。現在、血管形成は大部分の悪性腫
瘍により誘導され、このことはその継続的な生長および
生存に必要であることが受入れられている。血管形成
は、例えば糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症およ
び血管新生性緑内障を含む多数の眼科病理の主要な構成
要素であるとも考えられている。さらに血管形成は現
在、異常な毛細管の生長が関節軟骨を破壊しうる慢性関
節リウマチ；異常な毛細管増殖が新生児において現わ
れ、２才までの間持続しうる血管腫；鼻咽喉内で発生す
る血管線維腫；ならびに過剰な増殖および脱落が真皮に
おける異常な毛細管の生長に依存することのある乾せん
症を含むその他の非腫瘍性病理状態における主要な構成
要素であると考えられている〔FolkmanおよびKlagsbru
n,Science 235:442（1987）参照〕。
先に、ヘパリン（またはヘパリンフラグメント）およ
びコルチゾンが一緒に共同作用して血管形成を阻害する
ことが見出された。このことは1984年８月16日出願の米
国特許出願番号541,305号明細書に記載されており、そ
の内容は参考としてここに組込まれる。ある種の腫瘍を
有するマウスに両者を一緒に投与すると、この組合せは
腫瘍の生長を持続させる本質的な毛細血管の発成を阻害
することができ、そして腫瘍を持続させる血液供給の衰
弱を引起こすことができる。この発見および関連する主
題の歴史の考察は、「血管の生長は正常および腫瘍組織
においてどのように調節されるか？」（G.H.A.Clowes M
emorial Award Lecture）,Judah Folkman,Cancer Resea
rch,46:467（1986）の刊行物に記載されており、その内
容は背景についての参考としてここに組込まれる。
コルチゾンは、それ自体では毛細管の生長を阻害する
能力を有しない抗炎病剤である。shubikら、J.Nat'l Ca
ncer Inst.57:769（1976）には、６α−メチルプレドニ
ゾロンはハムスター頬のうにおける腫瘍血管形成をある
条件下で部分的に抑制したが、腫瘍の生長は停止されな
かったことが報告されている。他の多くの刊行物は、大
量のコルチゾンの存在下でも腫瘍の生長が継続すること
を報告している。メドロキシプロゲステロン、デキサメ
タゾンおよびより低い程度でコルチゾンはウサギの角膜
における腫瘍血管形成を阻害したが、エストラジオール
およびテストステロンは無効であったことも報告されて
いる〔Grossら、Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 78:176（198
1）〕。
コルチゾンとは別に、ある種の他のステロイドはヘパ
リンまたはある種のヘパリンフラグメントと一緒に投与
すると、血管形成を首尾よく抑制することが知られてい
る。この有効なステロイドは、（これまでは）ヘパリン
がその効果において特異的であったので、「ヘパリン依
存性」と呼ばれてきた。望ましい血管抑制ステロイドの
発見および特性は、「ヘパリンまたはヘパリンフラグメ
ントの存在下の新しい型のステロイド阻害血管形成」、
R.Crum,S.SzaboおよびJ.Folkman,Science 230:1375（19
85）；および「血管形成抑制ステロイド」、J.Folkman
およびD.E.Ingber,Annals of Surgery,206:374（1987）
において検討されており、これらは背景を示す目的でこ
こに組み込まれる。
ムコポリサッカライドであるヘパリンは、いくつかの
哺乳動物種の種々の組織、特に肝および肺、およびマス
ト細胞の構成成分である。これは化学的には、Ｄ−グル
コサミンおよびＤ−グルクロン酸のα，β−グリコシジ
ル結合した硫酸化コポリマーとして記載されている。し
かしヘパリンは半世紀の間抗凝固剤として臨床的に用い
られてきたが、ヘパリンの正しい構造および正確な性質
（これによりヘパリンは血液中で抗凝固剤として働ら
く）の両者は見出されていない。ヘパリンの構造を決定
する際の困難の多くは、その複雑さおよびそれが均質で
明確な物質でないという事実に由来する。ヘパリンは約
5,000〜40,000の分子量範囲を有する多分散系である。
与えられた鎖内に、構造の多様性例えば硫酸化、Ｎ−ア
シル化およびウロン酸残基におけるＣ−５エピマー化の
程度の変化もある。
ヘパリンをステロイドと共に用いて血管形成を阻害す
る際の主な欠点は、異なる工程および異なる会社により
製造されたヘパリンが、同様の抗凝固活性にもかかわら
ず極めて異なった抗血管形成活性を示すという事実に由
来する。市販のヘパリンの正確な組成は、その起源およ
び製造方法に応じて明らかに変化する。いくつかのヘパ
リンはステロイドと組合せて血管形成を阻害しうるが、
他のヘパリンはこのように有効ではない。実際に、いく
つかのヘパリンは有効であるために、投与がヘパリンの
抗凝固活性による問題を生じさせるかもしれないほど高
い用量を必要とするであろう。第二の欠点は、ヘパリン
は適切な用量範囲およびステロイドとの適切な比率で投
与する場合には応答性腫瘍の生長を明らかに阻害するこ
とができ、そして若干高い用量および比率で後退を促進
さえするが、ヘパリンはさらに高い用量レベルおよびス
テロイドとの比率で投与する場合には、急速な腫瘍の生
長の再開も生じさせうることである。ヘパリンにおいて
血管形成の正および負のレギュレーターの両方が明らか
に存在することは、この薬剤を適正に投与する際に問題
を引起こすであろう。追加の欠点はヘパリンの抗凝固活
性に由来し、これは出血を避けるためにその使用を低い
用量レベルおよび経口投与に制限する。最後に、ヘパリ
ンは角膜を透過できないので、その望ましい抗血管形成
活性のために角膜の外部に局所的に適用することがな
い。
2.2.シクロデキストリン シクロデキストリン（以下、便宜のため単数および複
数に関してそれぞれCDまたはCDsという）は、少なくと
も６個のグルコピラノース単位から成る環状オリゴサッ
カライドである。12個までのグルコサッカライド単位を
有するCDsが知られているが、最初の３つの同族体が広
範囲に研究されてきたにすぎない。これらの化合物は第
１図（Ａ）に示す単純で明確な化学構造を有する。低分
子量のα−、β−およびγ−CDsの一般名が本明細書を
通して用いられ、これらはそれぞれｎ＝６、７または８
個のグルコピラノシル単位である第１図（Ａ）に示す化
学構造に関する。でん粉の分解生成物としてのCDsの最
初の発見は、今世紀のほぼ変り目になされ、Schardinge
rはこれらの化合物がバチルス・マセランス（Bacillus
macerans）アミラーゼをでん粉に作用させることにより
製造できることを示した。より古い文献ではこれらの化
合物はしばしばSchardingerデキストランと称される。
これらのものは時としてシクロアミロースとも呼ばれ
る。
形態的には、CDsは第１図（Ｂ）に示すように円環面
体として表わすことができ、その上縁には第一級−CH2O
H基が並び、下縁には第二級水酸基が並んでいる。この
円環面体と共軸的に整列するのは、α−、β−およびγ
−CDsに関してそれぞれ直径が５、６または7.5A.U.の溝
様の空隙である。これらの空隙は、シクロデキストリン
が好適な直径の疎水性ゲスト分子と封入化合物を形成で
きるようにする。
適度に多数のCD誘導体が製造され、そして文献に記載
されてきた。一般にこれらの化学的に変性されたCDs
は、α（１→４）ヘミアセタール結合を妨害することな
く炭素２、３または６に結合した第一級または第二級水
酸基の反応によって形成される［第１図（Ａ）］。この
ような製造の考察は「テトラヘドロン・リポート・ナン
バー147、化学的に変性されたシクロデキストリン」、
A.P.CroftおよびR.A.Bartsch,Tetrahedron 39（９）:14
17−1474（1983）に記載されており、これは背景につい
ての参考としてここに組込まれる（以下、「テトラヘド
ロン・リポートNo.147」という）。
個々にはα−、β−およびγ−CDスルフェート（Na
塩）は、テトラヘドロン・リポートNo.147（上記）の14
56頁、第26表に化合物番号207、208および209として示
されている。Bergerに与えられた米国特許第2923704号
明細書には、シクロアミローススルフェートの製造が記
載されている。Bernsteinらに与えられた米国特許第4,0
20,160号、ならびにLewisらに与えられた米国特許第4,2
47,535号および同4,258,180号各明細書は、変性シクロ
デキストランスルフェートを捕捉阻害剤として使用する
ことを開示している。Lipariに与えられた米国特許第4,
383,992号明細書には、ステロイドの水溶性封入化合物
および未変性β−シクロデキストリンの製造が記載され
ている。Pithaに与えられた米国特許第4,596,795号明細
書は、性ホルモン特にテストステロン、プロゲステロン
およびエストラジオールをヒドロキシプロピル−β−CD
またはポリ−β−CDとのそれらの封入体の形で投与する
こと（舌下または頬側経路による）を開示している。前
記参考文献のどれも、本明細書に記載され特許請求され
た本出願人の発明を示しておらず、自明にもしていな
い。
3.発明の利点および目的 本発明者らは、シクロデキストリンの一定の単純かつ
きわめて水溶性の誘導体が、潜在的な生長阻害ステロイ
ド例えばコルチゾンまたはヒドロコルチゾンと一緒に、
あるいは非ステロイド系生長阻害有機化合物と一緒に投
与すると、ヘパリンの望ましくない性質を示すことなく
血管形成を有効に阻害することを見出した。
本発明の目的は、シクロデキストリンの誘導体および
生長阻害化合物を含有する新規な組成物を提供すること
であって、この組成物が、ヒトを含む哺乳動物の細胞ま
たは組織の生長特に血管形成の阻害、あるいは腫瘍の処
置のために有効である。
本発明の他の目的は、高度に水溶性のシクロデキスト
リン誘導体特にシクロデキストリンスルフェート塩と、
１種または数種のステロイド化合物とを含有する製剤を
提供することである。
本発明のもう一つの目的は、血管形成を伴うかまたは
これを特長とする病気または状態を、その処置が必要な
場合に、ヒトを含む哺乳動物における望ましくない血管
形成を阻害することによって処置する方法を提供するこ
とである。
本発明のさらに他の目的は、腫瘍マスの生長を阻止お
よび／または後退させるために、腫瘍にかかっているヒ
トを含む哺乳動物を処置する方法を提供することであ
る。
本発明のこれらの目的および他の目的、態様および利
点は、以下の記載および添付する請求の範囲を検討する
際に当業者に明らかになるであろう。
4.発明の要約 本発明は、ヒトを含む哺乳動物における望ましくない
かまたは病的な細胞または組織の生長（血管形成を含
む）を阻害するための組成物を提供し、該組成物は、本
質的に（１）α−、β−又はγ−シクロデキストリンの
極めて水溶性の誘導体を（２）潜在的な生長阻害ステロ
イドまたは非ステロイド系生長阻害有機化合物と組合せ
てなる活性作用物質を含有する。
さらに本発明は、本質的に（１）α−、β−またはγ
−シクロデキストリンの極めて水溶性の誘導体を（２）
潜在的な生長阻害ステロイドまたは非ステロイド系生長
阻害有機化合物から成る活性作用物質の生長阻害量を哺
乳動物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物
における望ましくないかまたは病的な細胞または組織の
生長（血管形成を含む）を阻害する方法を提供する。本
発明のこの方法は、二つの活性作用物質を混合し、この
組合せを一つの経路で投与するか、あるいは活性作用物
質のそれぞれを別個に投与し、インビボでその組合せを
形成させることにより実施することができる。この二者
択一の様式によれば、二つの活性作用物質は、これら両
物質がインビボで組合せとして同時に存在することが許
される限り、同一または異なる経路で別個に投与するこ
とができる。
本発明はさらに、本質的に（１）α−、β−またはγ
−シクロデキストリンの極めて水溶性の誘導体を（２）
潜在的な生長阻害ステロイドおよび非ステロイド系生長
阻害有機化合物から成る群から選ばれた少なくとも１種
の血管形成阻害剤と組合せて成り、該誘導体が少なくと
も約20g/水100mの０℃で蒸留水への溶解度を有するこ
とを特徴とする活性作用物質の血管形成阻害量を哺乳動
物に投与することを包含する、ヒトを含む哺乳動物にお
ける血管形成を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、活性作用物質として極めて水溶性の
シクロデキストリン誘導体；好ましくは非毒性の生理的
に受容されるカチオンに関連するα−、β−またはγ−
シクロデキストリンのスルフェート化アニオンから本質
的に成る極めて水溶性のシクロデキストリンスルフェー
ト塩を含有する組成物の生長阻害量を哺乳動物に投与す
ることを包含する、そのような処置が必要な場合に、ヒ
トを含む哺乳動物における平滑筋細胞の病的生長を阻害
する方法を提供する。
5.図面の簡単な説明 以下の本発明の詳細な記載、本発明の特定の態様の実
施例、および添付の図面を参照して、本発明はさらに充
分に理解されよう。
第１図（ＡおよびＢ）は、（Ａ）α−、β−およびγ
−シクロデキストリンの化学構造；そして（Ｂ）これら
のシクロデキストリンの三次元形状を示す図である。
第２図（ＡおよびＢ）は、β−シクロデキストリンテ
トラデカスルフェート（β−CD−TDS）またはヘパリン
が組織培養において（Ａ）ラット大動脈平滑筋細胞およ
び（Ｂ）子牛大動脈平滑細胞に及ぼす効果を示すグラフ
である。
第３図（Ａ−Ｄ）は、ウサギの角膜におけるエンドト
キシン誘導の毛細血管の発生に及ぼす局所的に投与され
た作用物質の効果を示す写真であり、（Ａ）はエンドト
キシン単独（すなわち対照グループ）；（Ｂ）はヒドロ
コルチゾン単独（グループ２）；（Ｃ）はβ−CD−TDS
＋ヒドロコルチゾン（グループ３）；そして（Ｄ）はβ
−CD−TDS単独（グループ４）の効果である。実験の詳
細については本文参照。
第４図は、種々の作用物質を取込んだ除放性重合体が
ウサギの角膜においてエンドトキシン誘導毛細血管の伸
長に及ぼす効果を示すグラフである。〔○〕＝エンドト
キシン単独（対照グループ）；〔●〕＝β−CD−TDS＋
コルテクソロン（グループ２）；〔△〕＝コルテクソロ
ン単独（グループ３）；および〔□〕＝β−CD−TDS単
独。実験の詳細については本文参照。
6.発明の詳細な記載 本発明者らは、ヘパリンの欠点を有しないが、ステラ
イドと組合せた場合に血管形成を含む望ましくないかま
たは病的な細胞または組織の生長を抑制するために有効
であり、従ってとりわけ、ヒトを含む哺乳動物における
腫瘍をコントロールまたは除去するために有効であろう
ヘパリン以外の化合物を探索した。
β−CDを含むシクロデキストリンがステロイドと水溶
性封入化合物を形成する能力を有することが知られてい
るので、本発明者らは未変性CDsとヒドロコルチゾンと
の混合物の使用を試みた。しかしこのような混合物は実
施例18〜20（後記の第７節）によって示されるように、
血管形成の抑制に対して全く効果を有しないことが見出
された。
全く驚くべきことに本発明者らは、シクロデキストリ
ンの高度に水溶性の塩がステロイド例えばヒドロコルチ
ゾンと組合せて、血管形成を阻害するために有効である
ことを見出した。特にβ−CDテトラデカスルフェート
（β−CD−TDS）が極めて有効であることが認められ
た。換言すれば、ステロイドおよび水溶性シクロデキス
トリン誘導体を含有する組成物は、血管形成を含む望ま
しくない細胞または組織の生長を阻害するために、そし
て動物の腫瘍を処置するために有効である。
ここで検討されるCDスルフェートおよび他の高度に水
溶性の誘導体は、以下に記載するひな漿尿膜（CAM）ア
ッセイにおいてその効果を再現できることが認められ
た。このアッセイは種々の物質の血管形成活性を検出す
るモデルアッセイとして採用されている〔Klagsbrun et
al.,Cancer Res.36:10（1976）〕。実施例１（Ａ）に
記載の方法により製造されたβ−CD−TDSの別個の三つ
のバッチをCAMアッセイにおいて比較した。三つの別個
のバッチに関する結果は区別がつかなかった。高度に水
溶性のCD誘導体は抗血管形成性のヘパリンの有利な特色
によく似ているが、その欠点を有しない。これらの発見
はまた、ヘパリンが好適なステロイドと組合せる場合
に、血管形成の抑制における独特なその役割を有すると
いう考えを排除する。
本発明者らは、高度に水溶性のCD誘導体例えばβ−CD
−TDSを、外来ヘパリンの存在下に生長を阻害する化合
物、すなわちいくらかの抗血管形成活性を本来有する化
合物と一緒に使用すると、この化合物の抗血管形成活性
を驚くほどに増強することも見出した。このような非ス
テロイド系化合物の例には次のものが包含されるが、そ
れに限定されるものではない。プロリン類似化合物例え
ばＬ−２−アゼチンジンカルボン酸、 （後記の実施例24参照）、シスヒドロキシプロリン、ま
たは3,4−デヒドロプロリン、およびトランスレチノイ
ック酸。Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸はMerkに化合物
911として記載されており、その記載は参考としてここ
に組込まれる〔プロリン類似化合物であるこのような非
ステロイド系生長阻害化合物の記載についてはIngberお
よびFolkman,Lab.Investig.59:44（1988）参照〕。
ステロイド（これは外来ヘパリンの存在下で固有の抗
血管形成活性を有しない）をこのような非ステロイド系
生長阻害化合物から明確に区別するために、ここでは
「潜在的な生長阻害」の限定的表現が用いられる。ここ
で用いられる形容詞の「非ステロイド系」は、ステロー
ルの特徴である炭素環構造が存在しない化合物を意味す
る。
6.1.シクロデキストリンの水溶性誘導体 非イオン性および／またはイオン性の置換基を有する
高度に水溶性のCD誘導体は、本発明による望ましくない
生長を阻害するために有用である。好適な高度に水溶性
のCD誘導体には次のものが包含される。アルキル置換基
例えばメチル基、エチル基等を含む（しかしこれらに限
定されない）非イオン性置換基を有するα−、β−およ
びγ−CD誘導体、ならびに多数の水酸基がCDの親水活性
を増大するように他の基で置換えられたもの。このよう
な基にはエステル基、エーテル基、チオエーテル基、カ
ルボン酸基、あるいは極性または水素結合成分により親
水活性を伝達する他の基が包含される、あるいはこれら
の基には、残りの水酸基に関してより良好な水素結合を
許す部分的水素置換が包含されてもよい。
本発明に有用なCD誘導体は、高度に親水性で、従って
極めて水溶性である。理論による束縛を望むことなく、
本発明者らは高度に親水性の特性は、細胞表面との相互
作用を可能にするのに重要であると考える。本発明者ら
はまた、この誘導体の極めて高度な水溶性は本発明によ
り提供されるとおり、CD構造の固有の複合体生成能と協
同相互作用して外来ステロイドによる血管形成の有効な
阻害を提供する重要な因子であるとも考える。本発明者
らは、親水活性は水溶性により測定されるように水への
親和性により概略で示されると考える。これを０℃で測
定することは重要である。なぜならばより高い温度では
大部分の好適な誘導体は、意義のある測定が困難なほど
高い溶解度を有するからである。
第III表（後記の実施例18−22、第７節）に示すよう
に、大部分の可溶性誘導体は（０℃で測定して）最高の
抗血管形成活性を示す。CDsのうち、β−CDの効力は０
℃で測定して蒸留水中で少なくとも約5g/100m、好ま
しくは少なくとも約20g/100m、さらに好ましくは約30
g/100mの溶解度において顕著である。ここでいうすべ
ての溶解度測定は実質的に無水の誘導体に関し、それら
が塩である場合は無水のナトリウム形に関する。ここで
用いられる「極めて可溶性の」なる用語は、前記のよう
に測定して少なくとも15g/100mの溶解度に関する。イ
オン性および／または非イオン性置換基を有する極めて
水溶性のCD誘導体は、場合によっては有利な性質を有
し、これらのものは本発明の範囲内にあるものとする。
高度に水溶性の誘導体は一般に有用であると考えられる
が、塩誘導体が好ましい。
ここで用いられる「塩誘導体」なる表現は、CDから好
適な試薬との反応により導かれたイオン性化合物を意味
する。好ましい塩誘導体は、非毒性の生理的に受容され
るカチオンに関連するスルフェート、ホスフェート、カ
ルボキシレートおよびこれらの混合物から成る群から選
ばれた置換基を有するシクロデキストリンにより提供さ
れる。これらの好ましい誘導体の多くは既知化合物であ
る（上記のテトラヘドロン・リポートNo.147参照）。し
かし多くの有用な形は既知化合物の構造的または化学的
な変形であってよい。これらのものは数個の異なる置換
基を有していてもよく、これは実施例1Dのシクロデキス
トリンプロポキシルスルフェートの場合であり、この化
合物は以前に報告されたことがないと本発明者らは考え
る。誘導体の好ましい塩形のいくつかはナトリウムおよ
びカリウム形である。なぜならばこれらのものは有機ア
ニオンに増大した水溶性を与える傾向を有するからであ
る。本発明に有用な塩誘導体は、水溶液にしたときに電
解質およびポリ電解質の特性である導電性及び浸透圧性
を示すであろう。特に好ましい塩誘導体はβ−シクロデ
キストリンテトラデカスルフェート（β−CD−TDS）で
ある。
α−、β−およびγ−CDスルフェート塩はすべて特許
請求した本発明に使用できる。β−CDスルフェート塩が
好ましい。１個のグルコース単位につき種々の硫酸化
度、例えば平均で２個のグルコース単位につき１個のス
ルフェート基ないし１個のグルコース単位につき２個の
スルフェート基を採用できる。１個のグルコース単位に
つき約２個のスルフェート基を有するシクロデキストリ
ンが好ましい。特に好ましいものは、平均で１個のグル
コース単位につき２個のスルフェート基を有するβ−CD
−TDSである。
6.2.ステロイドおよび非ステロイド系有機化合物 有効であり、特許請求した本発明に利用できるステロ
イドのうち、次のものがあげられる。
17−アルファ,21−ジヒドロキシ−４−プレゲネ−3,11,
20−トリオンおよびその21−アセテート（またはコルチ
ゾン）； 11−アルファ,17,21−トリヒドロキシプレケン−４−エ
ン−3,20−ジオン（または11アルファヒドロコルチゾ
ン）； 11ベータ,17アルファ,21−トリヒドロキシプレグン−４
−エン−3,20−ジオン（またはヒドロコルチゾン）； 17アルファ,21−ジヒドロキシプレグナ−4,9（11）−ジ
エン−3,20−ジオン； 15アルファ,17アルファ,21−トリヒドロキシ−４−プレ
ゲネ−3,20−ジオン； 16アルファ,17アルファ,21−トリヒドロキシ−６アルフ
ァ−メチルプレグン−４−エン−3,20−ジオン−21−ア
セテート16,17アセトンの環状ケタール； ６アルファ−フルオロ−17アルファ,21−ジヒドロキシ
−16ベータ−メチルプレグナ−4,9（11）−ジエン−3,2
0−ジオン； ６アルファ−フルオロ−18アルファ,21−ジヒドロキシ
−16ベータ−メチルプレグナ−4,9（11）−ジエン−3,2
0−ジオン−17,21−ジアセテート； ６−ベータ,17アルファ,21−トリヒドロキシプレグン−
４−エン−3,20−ジオン； 17アルファ,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,2
0−ジオン−21−アセテート； 17−アルファ,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
3,20−ジオン（またはコルテクソロン）； ９ベータ,11ベータ−エポキシ−17アルファ,21−ジヒド
ロキシ−２アルファ−メチルプレグン−４−エン−3,20
−ジオン−21−アセテート； 17アルファ,21−ジヒドロキシ−16アルファ−メチルプ
レグン−４−エン−3,20−ジオン； ９アルファ,11ベータ−ジクロロ−17アルファ,21−ジヒ
ドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン−21−アセ
テート； 17アルファ,21−ジヒドロキシ−６アルファ,16アルファ
−ジメチルプレグン−４−エン−3,20−ジオン−21−ア
セテート； 17アルファ,21−ジヒドロキシ−16アルファ−メチルプ
レグナ−4,9（11）−ジエン−3,20−ジオン−21−アセ
テート； 17アルファ,21−ジヒドロキシ−16ベータ−メチルプレ
グナ−4,9（11）−ジエン−3,20−ジオン−21−ベンゾ
エート； ６アルファ−フルオロ−17アルファ,21−ジヒドロキシ
−16ベータ−メチルプレグナ−4,9（11）−ジエン−3,2
0−ジオン−17−アセテート−21−ベンゾエート； 17アルフア,21−ジヒドロキシ−16−ベータ−メチルプ
レグナ−1,4,9（11）−トリエン−3,20−ジオン−17−
サクシネートナトリウムの１水和物； ９アルファ−フルオロ−11ベータ,16アルファ,17アルフ
ァ,21−テトラヒドロキシプレグン−3,2−ジオン−16,2
1−ジアセテート； 17アルファ,21−ジヒドロキシ−16アルファ−メチルプ
レグナ−1,4,9（11）−トリエン−3,20−ジオン−21−
サクシネートナトリウムの１水和物； ６アルファ−フルオロ−17アルファ,21−ジヒドロキシ
−16−ベータ−メチルプレグナ−1,4,9（11）−トリエ
ン−3,20−ジオン−21−サクシネートナトリウム； デスオキシコルチコステロン； テストステロン； エストロン；および テトラヒドロＳ。
さらに好ましいものは、グルココルチコイドおよびミ
ネラローコルチコイド活性を有しないステロイドであ
る。なぜならばこれらの活性は望ましくない効果であ
り、本発明の目的のためのステロイドの用量の大きさま
たは使用範囲を制限するからである。このようなさらに
好ましいステロイドのうち、11アルファ,17,21−トリヒ
ドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン（またはア
ルファ−ヒドロコルチゾン）、17アルファ,21−ジヒド
ロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン（11−デスオ
キシコルチゾールまたはコルテクソロン）および17アル
ファ,21−ジヒドロキシプレグナ−4,9（11）−ジエン−
3,20−ジオンがあげられる。
どのステロイドもそれ自体では、本発明の水溶性シク
ロデキストリン誘導体が存在しないと、血管形成を有効
に阻害せず、腫瘍の後退を生じさせることもない。
本発明により教示されるように、非ステロイド系有機
化合物の生長阻害活性は水溶性のシクロデキストリン誘
導体との組合せにより増強される。有効であり、そして
特許請求した本発明に利用できる非ステロイド系生長阻
害有機化合物のうち、次のものがあげられる。プロリン
類似物質例えばＬ−２−アゼチジンカルボン酸、シスヒ
ドロキシプロリン、および3,4−デヒドロプロリンおよ
びトランスレチノイック酸。
さらに、シクロデキストリン誘導体と組合せて、以下
に記載するバイオアッセイのいずれかにおいて生長阻害
活性を示すすべての非ステロイド系有機化合物を、特許
請求した本発明の方法に利用できる。
もしあるならばある物質の血管形成阻害効力を評価す
るために、いくつかのバイオアッセイが開発されてい
る。角膜は無血管である。その中に小さいポケットを作
ることができ、そしてウサギを麻酔しながら腫瘍移植を
挿入することができる。腫瘍は宿主の血管床から分離さ
れる。新たな毛細血管は腫瘍に向かって線状に生長し、
血管の生長速度を測定することができる〔このアッセイ
に関するより詳細な記載については、参考としてここに
組込まれるGimbrone et al.,J.Nat'l Cancer Inst.52:4
13（1973）参照〕 さらに経済的なバイオアッセイは、ひな胚の漿尿膜を
使用する。この試験を便宜のために以下「CAMアッセ
イ」という。CAMアッセイのより詳細な記載について
は、参考としてここに組込まれるFolkman et al.,Scien
ce221:719（1983）が参照される。後記の第７節の実施
例における評価のために用いられるような典型的なCAM
アッセイでは、１回の実験につき16個の卵が用いられ
る。被験物質を含有するメチルセルロースの2mm直径の
ディスクを６日令のひな胚の漿尿膜に貼り、３％二酸化
炭素の加湿したインキュベーター内でペトリ皿中でイン
キュベートする。２日後（８日令の胚）に膜を立体鏡下
に６〜８倍の拡大倍率で調べる。被験物質による血管形
成の阻害はメチルセルロースディスクの周囲の無血管帯
域の発生により証明される。4mmの無血管帯域を（＋
＋）、2mmの無血管帯域を（＋）と等級付けする。2mmお
よび4mmの帯域での阻害の効力は、（＋＋）または
（＋）と評価された試験における卵の総数（通常16個）
の％、すなわち「成功」の％として表わされる。ゼロ％
の評価は試験条件下で被験物質の阻害がなかったことを
反映する。
徐放性メチルセルロースディスクは、メチルセルロー
スの0.45％水溶液中に適量の被験物質（１種または数
種）を分散させ、得られた溶液の10μ分をテフロンモ
ールド中に入れ、次いで層流フード内で約１時間空気乾
燥することにより作製される。
CAMアッセイの極めて有利な特色は、毒性物質に対す
るひな胚の感度が極めて高いことである。さらにCAMア
ッセイにおいて物質の毒性がないことは、他の動物に投
与した場合にこの物質の毒性がないことと関連付けられ
る。
6.3.適用および使用方法 本発明の組成物は、血管形成を含む望ましくない細胞
および組織の生長を阻害するために有用である。もち
論、α−、β−またはγ−CDの水溶性誘導体およびステ
ロイドを含有する本発明の組成物は、このような処置が
必要な場合にヒトを含む哺乳動物に投与することができ
る。例えば腫瘍を有する哺乳動物は本発明の組成物で処
置する必要がある。完全に理解されてはいないが、本発
明の組成物による処置は腫瘍の生長に必要な新たな毛細
血管の生成を阻害する。その結果、腫瘍はその生長また
はその活力にとっても重要な栄養の不充分な供給を受け
るようになる。従ってヒトを含む哺乳動物の腫瘍は、本
発明により処置すると生長せず、そしてその活力を失っ
て死ぬ。本発明の組成物および方法に対して応答性と考
えられる腫瘍のうち、網膜細胞肉腫、ルイス肺癌、β−
16メラーノマ、膀胱癌等があげられる。
成熟した無生長血管または血管組織のいずれも、本発
明の組成物での処置によって影響を受けないと思われ
る。本発明による血管形成の阻害は、腫瘍を有する動物
における腫瘍の退行および転移に対するその効果に加え
て、多数の他の病気の処置に有効であろう。
本発明はさらに、血管形成を含む病的な細胞または組
織の生長を特徴とする多数の他の非腫瘍性障害を処置す
る方法を提供する。従って本発明は、異常な毛細管の生
長が関節軟骨を破壊しうる慢性関節リウマチ；異常な牛
毛細管増殖が新生児において現われ、２才までの間持続
しうる血管腫；鼻咽喉内で発生する血管線維腫；過剰な
増殖および脱落が真皮における異常な毛細管の生長に依
存するかもしれない乾せん症を含む多数の非腫瘍性の病
的状態に悩まされる、ヒトを含む哺乳動物を処置するた
めの方法を提供する。そのほか本発明は、糖尿病性網膜
症、水晶体後方線維増殖症および血管新生性緑内障を含
む望ましくない血管形成に関連する多数の眼科病理を処
置する方法を提供する。
本発明はさらに、血管新生の後にしばしば観察される
望ましくない平滑筋細胞の発生を阻害する方法、あるい
は血管を閉塞するアテローム動脈硬化性斑を除去するた
めの処置法を提供する。
本発明方法の一つの態様によれば、ステロイド系化合
物または非ステロイド系生長阻害化合物が、水溶性シク
ロデキストリン誘導体と組合せて投与されるように、活
性作用物質を投与の前に互いに混合する。混合物を調製
したのち、これは経口的または非経口的に、特に次の手
段で投与できる。局所的適用、静脈内、動脈内または皮
下注射、および吸収、ならびに体腔またはオリフィスへ
の注射および導入。
コルチゾンおよびその生理的に受容される非毒性の誘
導体例えばアセテート、ならびに本発明に有用な多くの
他のステロイドは、水にわずかに溶解するにすぎない。
しかし本発明の水溶性シクロデキストリン誘導体と組合
せると、得られる複合体の水溶性が増大した。従って本
発明の組成物は容易に投与できる。本明細書および請求
の範囲で用いられるように、「コルチゾン」および「ヒ
ドロコルチゾン」なる用語、およびヒドロコルチゾンの
11−α異性体は、ステロイド自体、およびその誘導体お
よび構造上の変形の両方を包含するものとする。
本発明方法の別の態様によれば、活性作用物質をそれ
ぞれ別個に投与し、二つの作用物質の組合せをインビボ
で形成させる。この態様においては、二つの活性作用物
質がこうして生体内で同時に存在し、両物質の複合体混
合物の形成を可能にする限り、二つの活性作用物質を別
個に、同じまたは異なる投与経路で導入することができ
る。
用いられる用量は、コルチゾン、ヒドロコルチゾンま
たは11−α異性体の場合は、それらの普通の効果に対す
る個々の薬剤投与の周知の限界によってのみ制限され
る。本発明に有用なCD誘導体は、抗凝固作用を持たず、
そして本発明方法により用いられる用量でCAM試験にお
いて毒性を示さないので（後記参照）、少なくともヘパ
リンについて受入れられるほど多量の用量で経皮的に投
与することができる。経口用量は相当高くてよい。有効
性および最適用量を決定するために、簡単な試験（例え
ば1984年８月16日出願の米国特許出願第641,305号明細
書の実施例３の操作による）で足りる。この実施例３の
操作は参考としてここに組込まれる。腫瘍の生長の休止
または腫瘍の後退をもたらすために必要な用量は、腫瘍
の休止または後退をもたらすために必要な時間の長さと
同様に、腫瘍の個性に依存する。コルチゾンを例えばβ
−CD−TDS（Na）と共にまたはそれなしで投与すると、
数日後に肺感染を引起こすことがあるので、本発明によ
る処置の間に予防として好適な抗生物質を投与すること
が望ましい。このような抗生物質は本発明の水溶性シク
ロデキストリン誘導体およびステロイドもしくは非ステ
ロイド系生長阻害剤と混合し、混合物として投与するこ
とができ、あるいはまた抗生物質を単独で、本発明の水
溶性シクロデキストリンおよび生長阻害剤と同時に同じ
または異なる投与経路で投与することができる。
後記の第７節の第Ｉ表に示すように、水溶性CD誘導
体：ステロイドの約2:1以上の重量比または約0.4以上の
モル比が抗血管形成活性の増大に導くと思われる。CD誘
導体：血管形成抑制剤（ステロイドまたは非ステロイド
系）の好ましいモル範囲およびモル比は0.004〜約0.7で
ある。さらに好ましく用いられる範囲は約0.04〜0.7で
ある。後者の範囲は眼科的使用のための点眼剤を含む局
所的適用において特に有効である。血管形成抑制剤の量
は、CD誘導体と混合する場合は一般に0.1〜10mg/mの
オーダーであるが、絶対量は投与の様式および頻度に依
存する。
本発明の有効な組成物は好適な担体と共に最良に投与
され、担体は比毒性で生理的に受容されることを必要と
し、例えば水または普通の食塩溶液である。活性作用物
質の混合物はまたは各活性作用物質単独を含有する組成
物は、乾燥状態または好適な担体中のいずれかとして用
いることができる。
7.実施例 以下の実施例は本発明を説明するために与えられる。
しかしこれらは本発明の範囲を限定するものとして解釈
されるべきでなく、その範囲は請求の範囲を包含するこ
の明細書全体によって決定される。すべての量および割
合は特に指示しない限り示される。しかしCAMアッセイ
については、％は「成功」の数に関する（上記の第6.3
節参照）。
実施例１（Ａ−Ｄ） この実施例は、シクロデキストリンスルフェートを製
造および精製するための本発明者らが知るベストモード
を説明する。この方法それ自体は本発明の一部とは見な
されない。
（Ａ）βCD−TDS（Na）： β−シクロデキストリン（純度99％の２水和物）はCh
emalog（General Dymamics Corp.の一部局）、South Pl
ainfield,New Jerseyより購入した。
5.0グラムのβ−シクロデキストリン（4.4mmol、すな
わち約92meg−OH）を250mのジメチルホルムアミド（D
MF）に溶解した。この溶液に15.0gの（CH3）3N−SO3（1
08mmol）を１度に加え、この反応混合物を70℃に加温し
た。70℃で２時間後、粘着性物質が沈澱し始めた。この
反応混合物を激しく攪拌しながら70℃に保持した後、室
温に冷却した。次にDMF層をデカントして捨て、固形残
留物を250mの水に溶解し、続いて75mの30％酢酸ナ
トリウムを添加した。この混合物を４時間激しく攪拌
し、次に4000mのエタノール中に注入した。一夜放置
後、混合物を濾過して結晶化した固体を回収した。濾塊
をエタノール（無水）で、次にジエチルエーテルで洗浄
した。次いで生成物をP2O5上で真空乾燥した。10.3gの
白色粉末が得られた。この生成物は吸湿性であった。
この生成物を水の吸着を最小にする条件下で分析し
た。元素分析の結果は、Ｃ＝18.84,H＝2.65,S＝17,33,
（C6H8O11S2Na2の計算値はＣ＝19.67,H＝2.19,S＝17.4
9）であった。▲〔α〕22 D▼＝750（0.5MのNaCl中でＣ
＝2.63）。この分析は各グルコピラシノド単位につき２
個の水酸基、すなわちCDの１分子当り14個の水酸基の平
均置換に関して予想された値に相当する。このようなβ
−CD−TDS塩の計算収量は10.96gで、実測の10.3gより約
６％高い。
（Ｂ）α−およびδ−CD−Ｓ（Na塩）： これらの製造のために上記の操作を使用し、ただしα
−CDには86mmol、γ−CDには117mmolのCH3N−SO3を用い
た。
硫酸化α−CD塩の分析値はＣ＝18,76;H＝2.60;S＝16.
22であった。これは平均するとα−CDの１分子当り約1
1.7個の水酸基単位の置換に相当する。
硫酸化γ−CD塩の分析値はＣ＝18.92;H＝2.69,S＝14.
84であった。これは平均するとγ−CDの１分子当り約14
個の水酸基の置換に相当する。
（Ｃ）β−CD−SO4（Na塩）（7.1％Ｓ）： 1.0gのβ−シクロデキストリンを50mのDMFに溶解し
た。この溶液に883mgの（CH3）3N−SO3（7.2当量）を添
加した。溶液を75℃に12時間保ち、そのとき沈澱は形成
されなかった。反応混合物を室温に冷却した。この溶液
に200mのエタノールを加えた。次に得られたコロイド
溶液を600mのジエチルエーテル中に注入した。２時間
で白色の固体が形成された。この固体を濾過して集めた
後、30mの水に溶解した。この溶液を２時間攪拌し
た。攪拌後、溶液を900mの2:1のEtOH−Et2O溶液に注
入した。８時間にわたって結晶が形成された。この結晶
を集め、Et2Oで洗浄した。生成物を真空下にP2O5上で乾
燥した。1.18gの粉末が得られた（収率72.4％）。
この生成物の元素分析はＣ＝32,49;H＝4.99;およびＳ
＝7.06を示した。これは平均でβ−CDの１分子当り約3.
5個の水酸基の置換に相当する。
（Ｄ）β−CD−プロポキシレート〜14SO4 β−CD−（ヒドロキシ−ｎ−プロピルエーテル）をAm
erican Maize−Products Co.（Hammond,IN）から入手
し、スルフェート塩のβ−CD〜（〜4Pr〜14SO4）を製造
するため上記の操作を用いた。
実施例２−15 これらの実施例においては、実施例１のよう製造され
たβ−CD−TDSの様々な用量レベルでのヒドロコルチゾ
ンの血管形成阻害効力をCAMアッセイによって評価し
た。メチルセルロースディスクはすべて60μｇのステロ
イドを含有するが、β−CD−TDSは100μｇから0.05μｇ
まで変化させた。その結果を第Ｉ表にまとめて示す。こ
れらのデータから知られるように、2000倍高い濃度で血
管形成活性化の証拠なしに、きわめて低レベル（0.05μ
ｇ）のCD化合物で血管形成阻害は持続する。
これらの結果と対照的に50μｇのヒドロコルチゾンと
ともに100μｇのα−、β−またはγ−シクロデキスト
リンを用いて行ったCAM試験はいずれも、血管形成阻害
が全体としてないことを示した〔1mm帯域（＋）または2
mm帯域（＋＋）のレベルのいずれでも成功しない〕。
実施例16−17 実施例16および17は第II表に示すような硫酸化α−CD
およびγ−CDにより提供される低いが有効な活性を説明
する。比較のために実施例５および６のデータを包含す
る。すべての試験は25μｇの表記のCDスルフェートおよ
び50μｇのコルチゾンを用いて行った。
実施例18−22 この一群の実施例は、血管形成抑制活性には、CD構造
に特有の複合体生成活性のほかに、高い水溶解性が必要
であることを示す。CAMアッセイは10μｌの0.45％メチ
ルセルロース水溶液中の50μｇから60μｇのヒドロコル
チゾンの用量で行った。
非常に水溶性のCDスルフェートを含む比較を行うため
に、それらの溶解度が室温では高すぎて実際の測定に適
さないため、すべての溶解度測定を０℃で液体の水中で
行った。これらを水それ自体の規則的な結合との関係に
於ける親水結合の水との競合の測定であると表すことが
できる。これらの比較を第III表にまとめて示す。
実施例18,19および20は未置換CDに関する結果を記述
し、これらはCAMアッセイにおいて血管形成抑制活性の
徴候を全く示さなかった。実施例21はAmerican Maize−
Products Co.（Hammond,IN）から入手されたプロポキシ
ル化されたβ−CD（ヒドロキシ−ｎ−プロピルエーテ
ル）の試料に関する結果を示す。これはCDの１分子当り
平均約４個のヒドロキシプロピル基を持つことが報告さ
れている。実施例22は、上記実施例１（Ｃ）から得られ
た硫酸基化度の低いβ−CD生成物を用いて得られた結果
を示す。比較を完全なものするために、０℃での水溶解
度を包含する実施例16,17および５の結果がこの表に含
められている。
実施例23 この実施例はコルテクソロンがβ−CD−TDSと一緒に
なると、非常に有効な抗血管形成組成であることを説明
する。コルテクソロンは化学的にコルチゾンと密接に関
連する。しかしこれはヘパリン存在下での抗血管形成作
用以外はコルチゾンの機能をほとんど何も持たない。
コルテクソロン50μ/10μ単独ではCAMアッセイに
おいてゼロ％の無血管帯域を与えた。同用量レベルで、
25μg/10mのβ−CD−TDSと一緒にして、CAMアッセイ
は85％の無血管帯域を示し、その31％は（＋＋）または
それ以上であった。
実施例24 この実施例はそれ自体いくらかの血管形成抑制活性を
有するＬ−２−アゼチジンカルボン酸の血管形成抑制活
性が、CD−TDSの存在によって強力に増強されることを
示す。CD−TDSの不在および存在下のCAMアッセイの結果
を第IV表にそれぞれ実施例24（ａ）および24（ｂ）とし
て示す。
実施例25 この実施例は、平滑筋細胞（SMC）成長の抑制におい
て、それぞれ単独で（すなわち外来コルチコステロイド
または他の補足なしで使用するとき、β−CD−TDSは全
ヘパリンの約３倍有効であることを示す。この活性のバ
イオアッセイは、0.03μg/mから400μg/mまでの範
囲の用量で、ラット大動脈SMC及び子牛大動脈SMCの組織
培養を用いて行った。その結果をグラフとして第２図
（Ａ）及び（Ｂ）に示す。
実施例26 この実施例は、ヒドロコルチゾンと組み合わせたβ−
Ｃ−TDSの局所投与が角膜における血管新生を有効に阻
害することを示す。
β−CD−TDSおよびヒドロコルチゾンの組合せの有効
性を調べるために、Perlin,Fed.Proc.36:101（1977）に
記載されたウサギ角膜試験を下記のように変更して用い
た。この角膜試験においては、まず細菌エンドトキシン
を含浸し徐放性ポリマーをまずウサギ角膜に移植した。
移植片から徐々に放出されたエンドトキシンは、角膜移
植を拒絶する患者で観察される血管新生と同様の方法で
角膜内で血管生成を誘導する。一般に使用される被験物
質を伝えるために被験物質を含有する第二の移植片を用
いるよりはむしろ、この実験においては被験物質を角膜
に局所的に、すなわち点眼薬の形で適用した。エンドト
キシン含有移植片を与えられた動物を４群に分け、以下
のようにして局所適用（点眼）により処置した。
グループ１は更なる処置を受けず、対照グループとし
て用いられた；グループ２はヒドロコルチゾン（0.5mg/
m）のみを投与された；グループ３はヒドロコルチゾ
ン−21−ホスフェートおよびβ−CD−TDS（それぞれ0.5
mg/mおよび1.0mg/m）；そしてグループ４はβ−CD
−TDS（1.0mg/m）。点眼薬の希釈剤はすべての場合に
食塩水であった。第３図（Ａ−Ｄ）は移植および処置後
９日目に典型的に得られた結果を示す。
第３図の写真に示すように、角膜に局所的に適用した
場合にヒドロコルチゾンとβ−CD−TDSの組合せは血管
形成阻害において極めて効果的であった（第３回Ｃ）。
この処置の効力は、得られた結果を無処置あるいは対照
グループにおいて観察された結果と比較すると特に明白
である（第３図Ｃ対第３図Ａ）。実際に、ヒドロコルチ
ゾンおよびβ−CD−TDSで処置された動物おいては、毛
細血管の成長が阻害されたのならず、処置開始以前に形
成されていた新しい毛細血管が後退した（第３図Ｃ）。
他方において、ヒドロコルチゾンのみは血管形成の僅か
な阻害だけを生じさせた（第３図Ｂ）。β−CD−TDSの
みは血管形成の僅かな促進を引き起こした。（第３図
Ｄ）。
他の一連の実験では、コルテクソロンと組み合わせた
水溶性シクロデキストリン塩誘導体の血管形成活性をGi
mbroneら、J.Nat'l Cancer Inst.52:413（1974）に記載
されたウサギ角膜試験方を用いて評価した。これらの実
験においては、エチレン／酢酸ビニルコポリマー（Elva
x,Sigma Chemical,St.Louis,MO（以下“Elvax"の徐放性
ポリマーペレットに取込まれた大腸菌（E.coli）エンド
トキシン（17mg/mm3）を、ウサギ角膜の血管輪部端の間
に移植した。被験物質は特定の被験物資が取り込まれた
“Elvaxの第二の移植によって投与した。
エンドトキシンを含有するElvaxを12匹のウサギの角
膜に移植した。次いで動物を４群に分割し、各群につい
て４眼を以下のように処置した。グループ１は更なる処
置は受けずに対照グループとして用いられた；グループ
２は15μg/mm3Elvaxペレットにおけるコルテクソロン；
グループ４は最終濃度15μg/mm3Elvaxのβ−CD−TDSお
よび30μg/mm3ElvaxのコルテクソロンでElvaxペレット
に取り込まれたβ−CP−TDSおよびコルテクソロンの組
合せ。新たに成長した毛細血管の血管長を、２日毎に±
0.1mmに較正された接眼レンズ格子を用いて10倍のスリ
ットランプ立体鏡により計測した。
血管長のみの計測では、このような計測が毛細血管の
密度を評価しないので血管形成活性の程度を過小評価す
ることになる。従って血管の密度も評価し、以下の尺度
を用いて格付けした。０＝血管なし／角膜;1＝１−４の
血管／角膜;2＝５−20の血管／角膜;3＝20−50の血管／
角膜;4＝50以上の血管／角膜。次いでこの等級に、各角
膜について血管密度の定量的評価（血管長−密度指数）
を得るために、血管の平均最大長を乗じた。得られた結
果を第４図にグラフとして、第Ｖ表に表として示す。
図４に示したように、処置区および対照区の角膜の間
の最大の相違はElvaxペレットの移植後13日目に観察さ
れた。13日目に観察された平均血管長および血管密度を
第Ｖ表に示す。
第Ｖ表に示すように、β−CD−TDSとコルテクソロン
との組合せは毛細血管の線状生長を無処置の目において
観察された成長の約18％に阻害した。毛細血管密度を評
価すると、この組合せは血管密度を無処置の目において
観察されたそれの約８％に抑制した。これと対照的に第
Ｖ表に示すようにコルテクソロンは単独で投与すると、
無処置の目において観察された値と血管の線状生長を僅
かに約49％に、血管密度を約61％に阻害したにすぎな
い。驚くべきことに、さらに第Ｖ表に示すように、β−
CD−TDSの単独投与は、無処置の目で観察された場合比
べて血管の生長を約164％に、血管密度を約303％に促進
した。
これらの結果に基づいて、本発明によりシクロデキス
トリン塩誘導体をステロイドと組み合わせて投与するこ
とは、眼科的組織の血管形成を阻害するための効果的な
方法であることが明白である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ ６４３ ６４３Ｌ Ｃ０８Ｂ 37/16 Ｃ０８Ｂ 37/16 (72)発明者 ウェイズ，ポール，バーグ アメリカ合衆国 ペンシルヴァニア州 19067，ヤードレイ，デラウェア リム ドライブ ３

Claims (23)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（１）（ａ）独立してスルフェート、ホス
    フェートまたはカルボキシレートである少なくとも１個
    のアニオン性置換基を有し、かつ（ｂ）０℃における蒸
    留水への溶解度が少なくとも20g/100mlであるα−、β
    −またはγ−シクロデキストリンを、（２）ステロイド
    および非ステロイド系有機化合物からなる群より選択さ
    れる血管形成阻害化合物と組合せて含有する、哺乳動物
    における血管形成を阻害するための組成物。
  2. 【請求項２】前記シクロデキストリンが、生理的に受容
    されるカチオンに関連する請求の範囲１記載の組成物。
  3. 【請求項３】前記シクロデキストリンがシクロデスキト
    リンスルフェートである請求の範囲１記載の組成物。
  4. 【請求項４】シクロデキストリンスルフェートがβ−シ
    クロデキストリンテトラデカスルフェートである請求の
    範囲３記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記血管形成阻害化合物が、シス−ヒドロ
    キシプロリン、3,4−デヒドロプロリン、トランス−レ
    チノイック酸、Ｌ−２−アゼチジンカルボン酸、17アル
    ファ,21−ジヒドロキシ−４−プレゲネ−3,11,20−トリ
    オンおよびその21−アセテート（またはコルチゾン）、
    11アルファ,17,21−トリヒドロキシプレグン−４−エン
    −3,20−ジオン（または11アルファヒドロコルチゾ
    ン）、11ベータ,17アルファ,21−トリヒドロキシプレグ
    ン−４−エン−3,0−ジオン（またはヒドロコルチゾ
    ン）、17アルファ,21−ジヒドロキシプレグナ−4,9（1
    1）−ジエン−3,20−ジオン、15アルファ,17アルファ,2
    1−トリヒドロキシ−４−プレゲネ−3,0−ジオン、16ア
    ルファ,17アルファ,21−トリヒドロキシ−６−アルファ
    −メチルプレグン−４−エン−3,20−ジオン−21−アセ
    テート−16,17−アセトンの環状ケタール、６アルファ
    −フルオロ−17アルファ,21−ジヒドロキシ−16ベータ
    −メチルプレグナ−4,9（11）−ジエン−3,20−ジオ
    ン、６アルファ−フルオロ−18アルファ,21−ジヒドロ
    キシ−16ベータ−メチルプレグナ−4,9（11）−ジエン
    −3,20−ジオン−17,21−ジアセテート、６−ベータ,17
    アルファ,21−トリヒドロキシプレグン−４−エン−3,2
    0−ジオン、17アルファ,21−ジヒドロキシプレグン−４
    −エン−3,20−ジオン−21−アセテート、17−アルフ
    ァ,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオ
    ン（またはコルテクソロン）、９ベータ,11ベータ−エ
    ポキシ−17アルファ,21−ジヒドロキシ−２アルファ−
    メチルプレグン−４−エン−3,20−ジオン−21−アセテ
    ート、17アルファ,21−ジヒドロキシ−16アルファ−メ
    チルプレグン−４−エン−3,20−ジオン、９アルファ,1
    1ベータ−ジクロロ−17アルファ,21−ジヒドロキシプレ
    グン−４−エン−3,20−ジオン−21−アセテート、17ア
    ルファ,21−ジヒドロキシ−６アルファ,16アルファ−ジ
    メチルプレグン−４−エン−3,20−ジオン−21−アセテ
    ート、17アルファ,21−ジヒドロキシ−16アルファ−メ
    チルプレグナ−4,9（11）−ジエン−3,20−ジオン−21
    −アセテート、17アルファ,21−ジヒドロキシ−16ベー
    タ−メチルプレグナ−4,9（11）−ジエン−3,20−ジオ
    ン−21−ベンゾエート、６アルファ−フルオロ−17アル
    ファ,21−ジヒドロキシ−16ベータ−メチルプレグナ−
    4,9（11）−ジエン−3,20−ジオン−17−アセテート−2
    1−ベンゾエート、17アルファ,21−ジヒドロキシ−16−
    ベータ−メチルプレグナ−1,4,9（11）−トリエン−3,2
    0−ジオン−17−サクシネートナトリウムの１水和物、
    ９アルファ−フルオロ−11ベータ,16アルファ,17アルフ
    ァ,21−テトラヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−
    ジオン−16,21−ジアセテート、17アルファ,21−ジヒド
    ロキシ−16アルファ−メチルプレグナ−1,4,9（11）−
    トリエン−3,20−ジオン−21−サクシネートナトリウム
    の１水和物、６アルファ−フルオロ−17アルファ,21−
    ジヒドロキシ−16−ベータ−メチルプレグナ−1,4,9（1
    1）−トリエン−3,20−ジオン−21−サクシネートナト
    リウム、デスオキシコルチコステロン、テストステロ
    ン、エストロン並びにテトラヒドロＳのうちの一つであ
    る請求の範囲１記載の組成物。
  6. 【請求項６】前記ステロイドが、ヘパリン依存性ステロ
    イドである請求の範囲１記載の組成物。
  7. 【請求項７】シクロデキストリン：血管形成阻害化合物
    のモル比が0.004〜0.7である請求の範囲１記載の組成
    物。
  8. 【請求項８】前記ステロイドがコルチゾン、ヒドロコル
    チゾンまたはコルテクソロンである請求の範囲１記載の
    組成物。
  9. 【請求項９】シクロデキストリンスルフェートおよびＬ
    −２−アゼチジンカルボン酸を含有する請求の範囲１記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】（１）（ａ）独立してスルフェート、ホ
    スフェートまたはカルボキシレートである少なくとも１
    個のアニオン性置換基を有し、かつ（ｂ）０℃における
    蒸留水への溶解度が少なくとも20g/100mlであるα−、
    β−またはγ−シクロデキストリン並びに（２）ステロ
    イドおよび非ステロイド系有機化合物からなる群より選
    択される血管形成阻害化合物を含有する組成物の腫瘍生
    長阻害量を、ヒト以外の哺乳動物に投与することを包含
    する、ヒト以外の哺乳動物における腫瘍の生長を阻害す
    る方法。
  11. 【請求項１１】（１）（ａ）独立してスルフェート、ホ
    スフェートまたはカルボキシレートである少なくとも１
    個のアニオン性置換基を有し、かつ（ｂ）０℃における
    蒸留水への溶解度が少なくとも20g/100mlであるα−、
    β−またはγ−シクロデキストリン並びに（２）ステロ
    イドおよび非ステロイド系有機化合物からなる群より選
    択される血管形成阻害化合物を含有する組成物の血管形
    成阻害量を、ヒト以外の哺乳動物に投与することを包含
    する、ヒト以外の哺乳動物における血管形成を阻害する
    方法。
  12. 【請求項１２】前記シクロデキストリンが、生理的に受
    容されるカチオンに関連する請求の範囲10記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記シクロデキストリンが、生理的に受
    容されるカチオンに関連する請求の範囲11記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記シクロデキストリンがシクロデキス
    トリンスルフェートである請求の範囲12または13記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】前記組成物が、シクロデキストリンスル
    フェートおよびＬ−２−アゼチジンカルボン酸を含有す
    る請求の範囲10記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記組成物が、シクロデキストリンスル
    フェートおよびＬ−２−アゼチジンカルボン酸を含有す
    る請求の範囲11記載の方法。
  17. 【請求項１７】独立してスルフェート、ホスフェートま
    たはカルボキシレートである少なくとも１個のアニオン
    性置換基を有し、かつ０℃における蒸留水への溶解度が
    少なくとも20g/100mlであるα−、β−またはγ−シク
    ロデキストリンを含有する組成物の生長阻害量を、ヒト
    以外の哺乳動物に投与することを包含する、ヒト以外の
    哺乳動物における平滑筋細胞の病的生長を阻害する方
    法。
  18. 【請求項１８】前記組成物が、ステロイドおよび非ステ
    ロイド系有機化合物からなる群より選択される血管形成
    阻害化合物をさらに含有する請求の範囲17記載の方法。
  19. 【請求項１９】独立してスルフェート、ホスフェートま
    たはカルボキシレートである少なくとも１個のアニオン
    性置換基を有し、かつ０℃における蒸留水への溶解度が
    少なくとも20g/100mlであるα−、β−またはγ−シク
    ロデキストリンを含有する、哺乳動物における平滑筋細
    胞または組織の生長を阻害するための組成物。
  20. 【請求項２０】ステロイドおよび非ステロイド系有機化
    合物からなる群より選択される血管形成阻害化合物をさ
    らに含有する請求の範囲19記載の組成物。
  21. 【請求項２１】シクロデキストリンがシクロデキストリ
    ンスルフェートである請求の範囲20記載の組成物。
  22. 【請求項２２】独立してスルフェート、ホスフェートま
    たはカルボキシレートである少なくとも１個のアニオン
    性置換基を有し、かつ０℃における蒸留水への溶解度が
    少なくとも20g/100mlであるα−、β−またはγ−シク
    ロデキストリンを、生理的に受容される担体、並びにス
    テロイドおよび非ステロイド系有機化合物からなる群よ
    り選択される血管形成阻害化合物と組み合わせることを
    包含する、哺乳動物における血管形成を処置するのに有
    用な製剤を作製する方法。
  23. 【請求項２３】独立してスルフェート、ホスフェートま
    たはカルボキシレートである少なくとも１個のアニオン
    性置換基を有し、かつ０℃における蒸留水への溶解度が
    少なくとも20g/100mlであるα−、β−またはγ−シク
    ロデキストリンを、生理的に受容される担体、並びにス
    テロイドおよび非ステロイド系有機化合物からなる群よ
    り選択される血管形成阻害化合物と組み合わせることを
    包含する、哺乳動物における平滑筋細胞または組織の生
    長を阻害するのに有用な製剤を作製する方法。
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