JPH0344064B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0344064B2 JPH0344064B2 JP59249441A JP24944184A JPH0344064B2 JP H0344064 B2 JPH0344064 B2 JP H0344064B2 JP 59249441 A JP59249441 A JP 59249441A JP 24944184 A JP24944184 A JP 24944184A JP H0344064 B2 JPH0344064 B2 JP H0344064B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction mixture
- solvent
- amine
- salicylic acid
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 salicylamide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims 2
- CJMKSYKFEDJPMM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 CJMKSYKFEDJPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNBLGPUTKNZNSP-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-6-phenylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1(O)C1=CC=CC=C1 DNBLGPUTKNZNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N tribromomethane Chemical compound Br[C](Br)Br ROWMQJJMCWDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IZOBTUBSLQJDTL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-octanoylphenoxy)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 IZOBTUBSLQJDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UOWIFEANNONTKY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-octanoyl-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)C1=CC=C(O)C(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UOWIFEANNONTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229950000975 salicylanilide Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N salicylanilide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCGEHTUHSNOLB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-octanoylphenoxy)-n-phenylbenzamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 ZOCGEHTUHSNOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKZRFGGARFKJOA-UHFFFAOYSA-N 7h-purin-8-amine Chemical compound C1=NC=C2NC(N)=NC2=N1 IKZRFGGARFKJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002882 anti-plaque Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- URPFLJMILYVJPZ-UHFFFAOYSA-N benzene;2-hydroxybenzoic acid Chemical group C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O URPFLJMILYVJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- UTVVREMVDJTZAC-UHFFFAOYSA-N furan-2-amine Chemical compound NC1=CC=CO1 UTVVREMVDJTZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、サリチルアミド化合物の新規かつ改
良された製造方法に関するものである。
良された製造方法に関するものである。
サリチルアミド化合物、特にそのサリチル酸部
分のベンゼン環にｎ−アルキルもしくはｎ−アル
カノイル置換基を有するものは米国特許第
4358443号および第4287191号各明細書に記載され
ており、これら化合物の殺菌剤および歯垢防止剤
としての使用が開示されている。
分のベンゼン環にｎ−アルキルもしくはｎ−アル
カノイル置換基を有するものは米国特許第
4358443号および第4287191号各明細書に記載され
ており、これら化合物の殺菌剤および歯垢防止剤
としての使用が開示されている。
従来、典型的な未置換サリチルアミドの合成
は、縮合剤としての三塩化燐の存在下でサリチル
酸とアニリンとを反応させて行なわれている。米
国特許第2763683号、第3221051号、第3221052号
および第3231611号各明細書は、サリチルアニリ
ドの種々の製造および精製方法を記載している。
しかしながら、、そこに記載された方法は母体の
サリチルアニリドを製造かつ精製するには極めて
効果的であるが、分子のンサリチル部分および／
またはアニリン部分が置換されているサリチルア
ニリドまたは分子のアニリン部分が置換もくは未
置換の複素環式のアミンで完全に置換されている
ような他のサリチルアミド化合物の製造に対し実
用的でない。
は、縮合剤としての三塩化燐の存在下でサリチル
酸とアニリンとを反応させて行なわれている。米
国特許第2763683号、第3221051号、第3221052号
および第3231611号各明細書は、サリチルアニリ
ドの種々の製造および精製方法を記載している。
しかしながら、、そこに記載された方法は母体の
サリチルアニリドを製造かつ精製するには極めて
効果的であるが、分子のンサリチル部分および／
またはアニリン部分が置換されているサリチルア
ニリドまたは分子のアニリン部分が置換もくは未
置換の複素環式のアミンで完全に置換されている
ような他のサリチルアミド化合物の製造に対し実
用的でない。
ザロール反応として知られているサリチルアミ
ドの他の製造方法も存在する。ザロールとはサリ
チル酸フエニルに対する一般名であり、このザロ
ール法はサリチル酸フエニルをアニリンまたは複
素環式アミンであつてもよいアミンと共に加熱す
ることによるサリチル酸のアミドの生成を含んで
いる。ザロール法に関する最も古い報告はエエ
ム・シヨプフによるものであると思われる
〔Ber.25、第2740頁（1892）〕。英語によるザロー
ル法の簡単な記載は、メルクインデツクス、第８
版、第1211頁に種々の他の出版物のリストと共に
記載され、そこにザロール反応が記載かつ検討さ
れている。
ドの他の製造方法も存在する。ザロールとはサリ
チル酸フエニルに対する一般名であり、このザロ
ール法はサリチル酸フエニルをアニリンまたは複
素環式アミンであつてもよいアミンと共に加熱す
ることによるサリチル酸のアミドの生成を含んで
いる。ザロール法に関する最も古い報告はエエ
ム・シヨプフによるものであると思われる
〔Ber.25、第2740頁（1892）〕。英語によるザロー
ル法の簡単な記載は、メルクインデツクス、第８
版、第1211頁に種々の他の出版物のリストと共に
記載され、そこにザロール反応が記載かつ検討さ
れている。
ザロール法によれば、一般に高沸点の芳香族希
釈剤中に200℃に近い或いはそれを越える温度に
て所定量のサリチル酸フエニルを少なくとも化学
量論的に対応する量のアニリンと共に数時間加熱
する。次いで、得られた反応生成物を結晶化さ
せ、リグロインで洗浄し、かつ必要に応じてエタ
ノールから再結晶化させる。上記の方法は、母体
のサリチルアニリド並びにアニリン部分のベンゼ
ン環のみが置換されている数種のサリチルアニリ
ドの製造に関して記載されている。
釈剤中に200℃に近い或いはそれを越える温度に
て所定量のサリチル酸フエニルを少なくとも化学
量論的に対応する量のアニリンと共に数時間加熱
する。次いで、得られた反応生成物を結晶化さ
せ、リグロインで洗浄し、かつ必要に応じてエタ
ノールから再結晶化させる。上記の方法は、母体
のサリチルアニリド並びにアニリン部分のベンゼ
ン環のみが置換されている数種のサリチルアニリ
ドの製造に関して記載されている。
シー・エフ・エツチ・アレン等の報告
〔「Organic Syntheses.Collective Volume 」
第765頁、（1955）〕によれば、母体のサリチルア
ニリド化合物を合成する場合その収率は僅か約70
％であり、さらに得られる生成物は容易には除去
されないつこい桃色を呈している。アレン等は他
のサリチルアミドの合成において高い収率を報告
しているが、興味あることはそこに示唆されてい
るサリチルアニリドの基本的なザロール合成法か
らの改変は異なるアニリンと複素環式アミンとの
使用に関するもののみである。そこには、サリチ
ル酸フエニル反応体自身がそのサリチル酸ベンゼ
ン環に置換基を有するような場合におけるザロー
ル法の有用性などに関し全く示唆がない。
〔「Organic Syntheses.Collective Volume 」
第765頁、（1955）〕によれば、母体のサリチルア
ニリド化合物を合成する場合その収率は僅か約70
％であり、さらに得られる生成物は容易には除去
されないつこい桃色を呈している。アレン等は他
のサリチルアミドの合成において高い収率を報告
しているが、興味あることはそこに示唆されてい
るサリチルアニリドの基本的なザロール合成法か
らの改変は異なるアニリンと複素環式アミンとの
使用に関するもののみである。そこには、サリチ
ル酸フエニル反応体自身がそのサリチル酸ベンゼ
ン環に置換基を有するような場合におけるザロー
ル法の有用性などに関し全く示唆がない。
機構的な概念を考慮すれば、サリチル酸フエニ
ル分子におけるサリチル酸部分のベンゼン環をア
ルキルおよび特にアルカノイル基で置換すれば、
アルキルもしくはアルカノイル置換基によりアニ
リンまたはその他のアミンが錯体化される結果、
反応経路が著しく複雑化すると結論することがで
きる。その結果、所望生成物の収率が低くなり、
副反応が増大し、かつ所望のサリチルアミド生成
物の精製がより困難となる。
ル分子におけるサリチル酸部分のベンゼン環をア
ルキルおよび特にアルカノイル基で置換すれば、
アルキルもしくはアルカノイル置換基によりアニ
リンまたはその他のアミンが錯体化される結果、
反応経路が著しく複雑化すると結論することがで
きる。その結果、所望生成物の収率が低くなり、
副反応が増大し、かつ所望のサリチルアミド生成
物の精製がより困難となる。
本発明の目的は、式（）：
〔式中、Ｘはベンゼン環または複素環式芳香族
基であり、 R1は水素原子または−COCoH2o+1もしくは−
CoH2o+1（ここでｎは１〜15の整数である）であ
る置換基を示し、 R2は水素原子またはCN，NO2，Ｆ，Cl，Br，
Ｉ，CF3，CCl3，CBr3，CI3，COCoH2o+1もしく
はCoH2o+1である置換基を示す〕 のサリチルアミドを高収率および高純度で精造す
る新規かつ改良された製造方法を提供することで
ある。
基であり、 R1は水素原子または−COCoH2o+1もしくは−
CoH2o+1（ここでｎは１〜15の整数である）であ
る置換基を示し、 R2は水素原子またはCN，NO2，Ｆ，Cl，Br，
Ｉ，CF3，CCl3，CBr3，CI3，COCoH2o+1もしく
はCoH2o+1である置換基を示す〕 のサリチルアミドを高収率および高純度で精造す
る新規かつ改良された製造方法を提供することで
ある。
本発明によれば、式（）のサリチルアミドの
製造方法が提供され、この方法は： (a) サリチル酸部分のベンゼン環に適宜R1置換
基を有するフエニルサリチル酸エステルの１モ
ル部をアミンNH2−Ｘ−R2約１〜２モル部と
約150℃以上の温度、好ましくは約150〜約225
℃の温度にて約２〜約６時間反応させて反応混
合物を生成し、 (b) この反応混合物を極性有機溶剤またはハロゲ
ン化炭化水素またはそれらの混合物である溶剤
中に溶解して溶解反応混合物を生成し、 (c) 溶解した反応混合物をロウリ−ブロンステツ
ドの酸（たとえば塩酸）の水溶液で酸性化し
て、好ましくはPH約9.0以下、より好ましくは
PH約6.0以下の酸性化した溶解反応混合物を生
成し、 (d) この酸性化した溶解反応混合物を還流して最
終反応混合物を生成し、 (e) この最終反応混合物に水を加えて生成サリチ
ルアミド化合物を沈澱させ、 (f) 沈澱した生成サリチルアミド化合物を最終反
応混合物から回収する ことからなる。
製造方法が提供され、この方法は： (a) サリチル酸部分のベンゼン環に適宜R1置換
基を有するフエニルサリチル酸エステルの１モ
ル部をアミンNH2−Ｘ−R2約１〜２モル部と
約150℃以上の温度、好ましくは約150〜約225
℃の温度にて約２〜約６時間反応させて反応混
合物を生成し、 (b) この反応混合物を極性有機溶剤またはハロゲ
ン化炭化水素またはそれらの混合物である溶剤
中に溶解して溶解反応混合物を生成し、 (c) 溶解した反応混合物をロウリ−ブロンステツ
ドの酸（たとえば塩酸）の水溶液で酸性化し
て、好ましくはPH約9.0以下、より好ましくは
PH約6.0以下の酸性化した溶解反応混合物を生
成し、 (d) この酸性化した溶解反応混合物を還流して最
終反応混合物を生成し、 (e) この最終反応混合物に水を加えて生成サリチ
ルアミド化合物を沈澱させ、 (f) 沈澱した生成サリチルアミド化合物を最終反
応混合物から回収する ことからなる。
工程(a)において、エステルに対するアミンのモ
ル比は好ましくは約１〜1.5／１より好ましくは
約1.2〜1.3／１である。選択されたモル比は主と
して経済性によるものである。最も高価な反応体
はサリチル酸エステルであり、従つてエステルと
完全に反応させるよう十分過剰のアミン反応体を
使用することが望ましい。しかしながら、R1が
−COCoH2o+1である場合には大過剰なアミン反
応体は望ましくない。何故ならば、側鎖のカルボ
ニル基とアミンとの反応によりシツフ塩基副産物
が形成されるからである。この副産物の形成が発
見されたために、工程(d)において酸性化した反応
混合物を還流して存在する全てのシツフ塩基をも
加水分解し、更に所望の生成物を回収することに
する。
ル比は好ましくは約１〜1.5／１より好ましくは
約1.2〜1.3／１である。選択されたモル比は主と
して経済性によるものである。最も高価な反応体
はサリチル酸エステルであり、従つてエステルと
完全に反応させるよう十分過剰のアミン反応体を
使用することが望ましい。しかしながら、R1が
−COCoH2o+1である場合には大過剰なアミン反
応体は望ましくない。何故ならば、側鎖のカルボ
ニル基とアミンとの反応によりシツフ塩基副産物
が形成されるからである。この副産物の形成が発
見されたために、工程(d)において酸性化した反応
混合物を還流して存在する全てのシツフ塩基をも
加水分解し、更に所望の生成物を回収することに
する。
フエニルサリチル酸エステルとアミンNH2−
Ｘ−R2との反応は、たとえばハロゲン化もしく
は非ハロゲン化芳族化合物または約1000〜約6000
の平均分子量を有するポリエチレングリコールま
たはそれらの混合物のような120℃までの融点を
有する不活性溶剤系の存在下で行なうことができ
る。
Ｘ−R2との反応は、たとえばハロゲン化もしく
は非ハロゲン化芳族化合物または約1000〜約6000
の平均分子量を有するポリエチレングリコールま
たはそれらの混合物のような120℃までの融点を
有する不活性溶剤系の存在下で行なうことができ
る。
工程(b)に使用する溶剤は、200℃までの沸点を
有するアルカノール、ハロゲン化炭化水素または
それらの混合物、たとえばエタノールまたは塩化
メチレンとすることができる。工程(a)で生成され
た反応混合物を溶剤中に溶解させる工程は、必要
に応じ先ず反応混合物を約120〜約40℃の温度ま
で冷却した後に行なうことができる。
有するアルカノール、ハロゲン化炭化水素または
それらの混合物、たとえばエタノールまたは塩化
メチレンとすることができる。工程(a)で生成され
た反応混合物を溶剤中に溶解させる工程は、必要
に応じ先ず反応混合物を約120〜約40℃の温度ま
で冷却した後に行なうことができる。
工程(d)において、酸性化した溶解反応混合物
を、生成物を形成するに充分な高温で数分から約
１時間又はそれ以上還流し最終反応混合物を生成
する。より長時間行なつてもよいが生成物の望ま
しくない加水分解が起ることがある。より好まし
くは、望ましくない加水分解を最少限にするため
に約15乃至30分間還流を行なう。還流温度は使用
する溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ｎ−プロパノールなどに応じて広
範囲に変化しうる。エタノールを使用する場合に
は、混合物を約80℃で還流する。還流を加圧下に
行なうときには約40℃から120℃又はそれ以上の
温度でもよい。80℃では15分間が好ましいのに比
して、温度が低くなる程必要な加熱時間は長くな
り、温度が高くなる程加熱時間は短かくてよい。
を、生成物を形成するに充分な高温で数分から約
１時間又はそれ以上還流し最終反応混合物を生成
する。より長時間行なつてもよいが生成物の望ま
しくない加水分解が起ることがある。より好まし
くは、望ましくない加水分解を最少限にするため
に約15乃至30分間還流を行なう。還流温度は使用
する溶剤、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ｎ−プロパノールなどに応じて広
範囲に変化しうる。エタノールを使用する場合に
は、混合物を約80℃で還流する。還流を加圧下に
行なうときには約40℃から120℃又はそれ以上の
温度でもよい。80℃では15分間が好ましいのに比
して、温度が低くなる程必要な加熱時間は長くな
り、温度が高くなる程加熱時間は短かくてよい。
上記工程により得られた生成サリチルアミド化
合物は、所望に応じ、たとえばエタールまたはエ
タノール／水の混合物から再結晶化して精製する
ことができる。生成サリチルアミドが溶解するそ
の他任意の溶剤も、上記目的に有利に使用するこ
とができる。適する溶剤の選択は、本発明に関係
する当業者にとつて容易に選択しうる問題であ
る。
合物は、所望に応じ、たとえばエタールまたはエ
タノール／水の混合物から再結晶化して精製する
ことができる。生成サリチルアミドが溶解するそ
の他任意の溶剤も、上記目的に有利に使用するこ
とができる。適する溶剤の選択は、本発明に関係
する当業者にとつて容易に選択しうる問題であ
る。
本発明の方法の工程(a)において反応体として使
用しうる式NH2−Ｘ−R2の複素環式アミンの例
は２−アミノフラン、２−アミノチアゾール、２
−アミノベンゾチアゾールおよび８−アミノプリ
ンである。Ｘは所望に応じ他の単環式または縮合
環の多環式、もしくは非縮合環の多環式複素環式
芳香族基で構成することができる。
用しうる式NH2−Ｘ−R2の複素環式アミンの例
は２−アミノフラン、２−アミノチアゾール、２
−アミノベンゾチアゾールおよび８−アミノプリ
ンである。Ｘは所望に応じ他の単環式または縮合
環の多環式、もしくは非縮合環の多環式複素環式
芳香族基で構成することができる。
好適面において、本発明の方法は式：
〔式中、R1およびR2は上記の意味を有する〕
のサリチルアミドの製造に適用される。
説明の目的のみに提示する以下の実施例によ
り、代表的サリチルアミド化合物、すなわち3′−
トリフルオロメチル−５−オクタノイルサリチル
アニリドの極めて高収率かつ極めて高純度の合成
につき説明する。サリチルアミド反応生成物の純
度は、それぞれの場合、高性能液体クロマトグラ
フイー、並びに核磁気共鳴スペクトル分析を含む
標準的分光法を用いて測定した。
り、代表的サリチルアミド化合物、すなわち3′−
トリフルオロメチル−５−オクタノイルサリチル
アニリドの極めて高収率かつ極めて高純度の合成
につき説明する。サリチルアミド反応生成物の純
度は、それぞれの場合、高性能液体クロマトグラ
フイー、並びに核磁気共鳴スペクトル分析を含む
標準的分光法を用いて測定した。
実施例 １
50ｇ（0.147モル）の５−オクタノイルフエニ
ルサリチル酸エステルと29.6ｇ（0.184モル）の
メタ−トリフルオロメチルアニリンとを窒素のシ
ール下で反応容器中に入れた。この混合物を180
℃まで3.5時間加熱した。温度を約100℃まで低下
させ、約80mlのエタノールを加えて反応混合物を
溶解させた。約10mlの濃塩酸（37％）を10mlの水
に加え、次いで徐々に反応容器へ激しく撹拌しな
がら加えた。
ルサリチル酸エステルと29.6ｇ（0.184モル）の
メタ−トリフルオロメチルアニリンとを窒素のシ
ール下で反応容器中に入れた。この混合物を180
℃まで3.5時間加熱した。温度を約100℃まで低下
させ、約80mlのエタノールを加えて反応混合物を
溶解させた。約10mlの濃塩酸（37％）を10mlの水
に加え、次いで徐々に反応容器へ激しく撹拌しな
がら加えた。
この反応混合物を約80℃にて約15分間還流させ
た。次いで、25mlの水を激しく撹拌しながら加え
ると、黄色固体生成物が沈澱した。乾燥後、固体
生成物を約225mlの石油エーテルと共に撹拌し、
過した。これにより、42.5ｇの生成物、すなわ
ち3′−トリフルオロメチル−５−オクタノイルサ
リチルアニリドが得られた。この生成物を溶解さ
せるのに充分な量のエタノール中に溶解させ、次
いで水を溶液の曇点に達するまで滴加した。その
後溶液の冷却により精製した生成物を沈澱させ
た。エタノール／水混合物から前記のように再結
晶化させ、99.5％より高い純度を有する生成物
38.2ｇ（0.113モル）が得られた。
た。次いで、25mlの水を激しく撹拌しながら加え
ると、黄色固体生成物が沈澱した。乾燥後、固体
生成物を約225mlの石油エーテルと共に撹拌し、
過した。これにより、42.5ｇの生成物、すなわ
ち3′−トリフルオロメチル−５−オクタノイルサ
リチルアニリドが得られた。この生成物を溶解さ
せるのに充分な量のエタノール中に溶解させ、次
いで水を溶液の曇点に達するまで滴加した。その
後溶液の冷却により精製した生成物を沈澱させ
た。エタノール／水混合物から前記のように再結
晶化させ、99.5％より高い純度を有する生成物
38.2ｇ（0.113モル）が得られた。
得られた生成物の収率は、５−オクタノイルフ
エニルサリチル酸反応体に基づいて76.9％であつ
たことが判るであろう。
エニルサリチル酸反応体に基づいて76.9％であつ
たことが判るであろう。
実施例 ２
50ｇ（0.147モル）の５−オクタノイルフエニ
ルサリチル酸エステルと29.8ｇ（0.185モル）の
メタ−トリフルオロメチルアニリンとを窒素のシ
ール下で反応容器中に入れた。この混合物を150
〜155℃まで６時間加熱した。この温度を約100℃
まで低下させ、約80mlのエタノールを加えて反応
混合物を溶解させた。約10mlの濃塩酸（37％）を
10mlの水に加え、次いで徐々に反応容器へ激しく
撹拌しながら加えた。この反応混合物を約80℃に
て約15分間還流させた。次いで、25mlの水を激し
く撹拌しながら加えると、黄色固体生成物が沈澱
した。この固体生成物を過により回収し、水洗
した。乾燥後、固体生成物を約225mlの石油エー
テルと共に撹拌し、再び過した。これにより、
41.9ｇ（0.103モル）の生成物、すなわち3′−トリ
フルオロメチル−５−オクタノイルサリチルアニ
リドが得られた。実施例１の手順にしたがつてエ
タノール／水混合物から再結晶化して、99.5％よ
り高い純度を有する生成物35.9ｇ（0.088モル）
が得られた。
ルサリチル酸エステルと29.8ｇ（0.185モル）の
メタ−トリフルオロメチルアニリンとを窒素のシ
ール下で反応容器中に入れた。この混合物を150
〜155℃まで６時間加熱した。この温度を約100℃
まで低下させ、約80mlのエタノールを加えて反応
混合物を溶解させた。約10mlの濃塩酸（37％）を
10mlの水に加え、次いで徐々に反応容器へ激しく
撹拌しながら加えた。この反応混合物を約80℃に
て約15分間還流させた。次いで、25mlの水を激し
く撹拌しながら加えると、黄色固体生成物が沈澱
した。この固体生成物を過により回収し、水洗
した。乾燥後、固体生成物を約225mlの石油エー
テルと共に撹拌し、再び過した。これにより、
41.9ｇ（0.103モル）の生成物、すなわち3′−トリ
フルオロメチル−５−オクタノイルサリチルアニ
リドが得られた。実施例１の手順にしたがつてエ
タノール／水混合物から再結晶化して、99.5％よ
り高い純度を有する生成物35.9ｇ（0.088モル）
が得られた。
得られた初期生成物収率は、５−オクタノイル
フエニルサリチル酸反応体に基づき70.1％であつ
たことが判るであろう。この特定例において、さ
らに判るように、生成サリチルアミドの正味の収
率は初期に得られた生成物のエタノール／水の混
合物からの再結晶化の後に前駆体５−オクタノイ
ルフエニルサリチル酸エステルに基づき59.9％で
あつた。
フエニルサリチル酸反応体に基づき70.1％であつ
たことが判るであろう。この特定例において、さ
らに判るように、生成サリチルアミドの正味の収
率は初期に得られた生成物のエタノール／水の混
合物からの再結晶化の後に前駆体５−オクタノイ
ルフエニルサリチル酸エステルに基づき59.9％で
あつた。
実施例 ３
50ｇ（0.147モル）の５−オクタノイルフエニ
ルサリチル酸エステルと29.8ｇ（0.185）のメタ
−トリフルオロメチルアニリンとを窒素のシール
下で反応容器に入れた。この混合物を200〜205℃
まで２時間加熱した。温度を約100℃まで低下さ
せ、そして約80mlのエタノールを加えて反応混合
物を溶解させた。約10mlの濃塩酸（37％）を10ml
の水に加え、次いで徐々に反応容器へ激しく撹拌
しながら加えた。この反応混合物を約80℃にて約
15分間還流させた。次いで、25mlの水を激しく撹
拌しながら加えると、黄色固体生成物が沈澱し
た。この固体生成物を過により回収し、そして
水洗した。乾燥後、固体生成物を約225mlの石油
エーテルと共に撹拌し、再び過した。これによ
り、42.5ｇの生成物、すなわち3′−トリフルオロ
メチル−５−オクタノイルサリチルアニリドが得
られた。実施例１の手順にしたがいエタノール／
水混合物からの再結晶化により、99.5％より高い
純度を有する生成物38.2ｇ（0.113モル）が得ら
れた。
ルサリチル酸エステルと29.8ｇ（0.185）のメタ
−トリフルオロメチルアニリンとを窒素のシール
下で反応容器に入れた。この混合物を200〜205℃
まで２時間加熱した。温度を約100℃まで低下さ
せ、そして約80mlのエタノールを加えて反応混合
物を溶解させた。約10mlの濃塩酸（37％）を10ml
の水に加え、次いで徐々に反応容器へ激しく撹拌
しながら加えた。この反応混合物を約80℃にて約
15分間還流させた。次いで、25mlの水を激しく撹
拌しながら加えると、黄色固体生成物が沈澱し
た。この固体生成物を過により回収し、そして
水洗した。乾燥後、固体生成物を約225mlの石油
エーテルと共に撹拌し、再び過した。これによ
り、42.5ｇの生成物、すなわち3′−トリフルオロ
メチル−５−オクタノイルサリチルアニリドが得
られた。実施例１の手順にしたがいエタノール／
水混合物からの再結晶化により、99.5％より高い
純度を有する生成物38.2ｇ（0.113モル）が得ら
れた。
得られた生成物収率は５−オクタノイルフエニ
ルサリチル酸反応体に基づき76.9％であつたこと
が判るであろう。
ルサリチル酸反応体に基づき76.9％であつたこと
が判るであろう。
実施例 ４
20ｇ（0.058モル）の５−オクタノイルフエニ
ルサリチルアニリドと11.9ｇ（0.073モル）のメ
タ−トリフルオロメチルアニリンとを45mlの１，
２，４−トリクロルベンゼンと共に窒素のシール
下で反応容器中に入れた。この混合物を225℃ま
で４時間加熱した。次いで、これを約40℃まで冷
却し、その時点で20mlの塩化メチレンを加えて反
応混合物の固化を防止した。さらに氷水浴におい
て冷却すると黄色固体生成物が沈澱し、これを
過により回収した。約５mlの濃塩酸（37％）をフ
ラスコ中の５mlの水および30mlのエタノールに加
えた。激しく撹拌しながら黄色固体生成物をフラ
スコに加え、そして溶解した混合物を約80℃にて
約15分間還流させた。次いで、激しく撹拌しなが
ら15mlの水を加えると、淡黄色の固体が沈澱し
た。この沈澱物を過により回収し、乾燥し、か
つエタノールから再結晶化させて17ｇ（0.042モ
ル）の純生成物、すなわち3′−トリフルオロメチ
ル−５−オクタノイルサリチルアニリドを得た。
ルサリチルアニリドと11.9ｇ（0.073モル）のメ
タ−トリフルオロメチルアニリンとを45mlの１，
２，４−トリクロルベンゼンと共に窒素のシール
下で反応容器中に入れた。この混合物を225℃ま
で４時間加熱した。次いで、これを約40℃まで冷
却し、その時点で20mlの塩化メチレンを加えて反
応混合物の固化を防止した。さらに氷水浴におい
て冷却すると黄色固体生成物が沈澱し、これを
過により回収した。約５mlの濃塩酸（37％）をフ
ラスコ中の５mlの水および30mlのエタノールに加
えた。激しく撹拌しながら黄色固体生成物をフラ
スコに加え、そして溶解した混合物を約80℃にて
約15分間還流させた。次いで、激しく撹拌しなが
ら15mlの水を加えると、淡黄色の固体が沈澱し
た。この沈澱物を過により回収し、乾燥し、か
つエタノールから再結晶化させて17ｇ（0.042モ
ル）の純生成物、すなわち3′−トリフルオロメチ
ル−５−オクタノイルサリチルアニリドを得た。
得られた生成物収率は５−オクタノイルフエニ
ルサリチル酸反応体に基づき72.4％であつたこと
が判るであろう。
ルサリチル酸反応体に基づき72.4％であつたこと
が判るであろう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｘはベンゼン環または複素環式芳香族
基であり、 R1は水素原子または−COCoH2o+1もしくは−
CoH2o+1（ここでｎは１〜15の整数である）であ
る置換基であり、 R2は水素原子またはCN，NO2，Ｆ，Cl，Br，
Ｉ，CF3，CCl3，CBr3，CI3，COCoH2o+1もしく
はCoH2o+1 である置換基である〕 のサリチルアミド化合物を製造するに際し、 (a) サリチル酸部分のベンゼン環に適宜R1置換
基を有するフエニルサリチル酸エステルの１モ
ル部を約１〜２モル部のアミンNH2−Ｘ−R2
と約150℃より高い温度にて約２〜６時間反応
させて反応混合物を生成し、 (b) この反応混合物を極性有機溶剤またはハロゲ
ン化炭化水素またはそれらの混合物である溶剤
中に溶解して溶解反応混合物を生成し、 (c) この溶解反応混合物をロウリ−ブロンステツ
ドの酸の水溶液で酸性化して酸性化された溶解
反応混合物を生成し、 (d) この酸性化した溶解反応混合物を還流して最
終反応混合物を生成し、 (e) この最終反応混合物に水を加えて生成サリチ
ルアミド化合物を沈澱させ、 (f) 沈澱した生成サリチルアミド化合物を最終反
応混合物から回収する。 ことからなるサリチルアミド化合物の製造方法。 ２ フエニルサリチル酸エステルとアミンとを約
150〜約225℃の範囲の温度にて反応させることを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 反応混合物を約120〜約40℃の範囲の温度ま
で冷却した後に、前記溶剤を添加することを特徴
とする特許請求の範囲第１項または第２項に記載
の方法。 ４ 前記溶剤が200℃までの沸点を有するアルカ
ノール、200℃までの沸点を有するハロゲン化ア
ルカンまたはそれらの混合物であることを特徴と
する特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか
に記載の方法。 ５ ロウリ−ブロンステツドの酸が塩酸であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第４項
のいずれかに記載の方法。 ６ フエニルサリチル酸エステルとアミンとを、
120℃までの融点を有するハロゲン化芳香族化合
物、120℃までの融点を有する非ハロゲン化芳香
族化合物、約1000〜約6000の平均分子量を有する
ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物よ
りなる有機溶剤系の存在下で反応させることを特
徴とする特許請求の範囲第１項乃至第５項のいず
れかに記載の方法。 ７ アミンNH2−Ｘ−R2がアニリンまたはR2置
換アニリンであることを特徴とする特許請求の範
囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55576083A | 1983-11-28 | 1983-11-28 | |
| US555760 | 1990-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60136547A JPS60136547A (ja) | 1985-07-20 |
| JPH0344064B2 true JPH0344064B2 (ja) | 1991-07-04 |
Family
ID=24218502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59249441A Granted JPS60136547A (ja) | 1983-11-28 | 1984-11-26 | サリチルアミド化合物の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0143628B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60136547A (ja) |
| AT (1) | ATE47134T1 (ja) |
| DE (1) | DE3480089D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111440069B (zh) * | 2020-04-24 | 2023-01-03 | 湖南环境生物职业技术学院 | 一种双水杨酸酯合成工艺 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4287191A (en) * | 1980-04-14 | 1981-09-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Novel salicylanilides and microbiocidal compositions and uses thereof |
| US4358443A (en) * | 1980-04-14 | 1982-11-09 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method and composition for controlling the growth of microorganisms |
-
1984
- 1984-11-26 EP EP84308164A patent/EP0143628B1/en not_active Expired
- 1984-11-26 DE DE8484308164T patent/DE3480089D1/de not_active Expired
- 1984-11-26 JP JP59249441A patent/JPS60136547A/ja active Granted
- 1984-11-26 AT AT84308164T patent/ATE47134T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0143628A3 (en) | 1986-10-22 |
| EP0143628A2 (en) | 1985-06-05 |
| DE3480089D1 (en) | 1989-11-16 |
| ATE47134T1 (de) | 1989-10-15 |
| EP0143628B1 (en) | 1989-10-11 |
| JPS60136547A (ja) | 1985-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2701252A (en) | Isoindolenine compounds | |
| JPH0344064B2 (ja) | ||
| US3238201A (en) | Isatoic anhydride derivatives | |
| JP2002518480A5 (ja) | ||
| JP3002791B2 (ja) | ベンジルフェニルケトン誘導体 | |
| JPH04225939A (ja) | 芳香族アミンの製造方法 | |
| JPH0782268A (ja) | ベンゾチアジアゾール誘導体の製法 | |
| Seidel et al. | Reaction of substituted 2-carbethoxyacetylaminopyridines and similar compounds with triethyl orthoformate and zinc chloride | |
| US4659826A (en) | Synthesis of salicylamides with improved yield and purity | |
| US4701527A (en) | Synthesis of salicylamides with improved reaction kinetics and improved effective yields | |
| JPS5913750A (ja) | ハロゲン化アニリンの製造方法 | |
| GB1571742A (en) | Process for the preparation of isoindolinone derivatives | |
| US4022830A (en) | Process for preparing polychlorobenzamide derivatives | |
| IL31463A (en) | 1-formyl-3-nitro-azacycloalkan-2-ones and process for their production | |
| JPS60136572A (ja) | トリアゾロン誘導体の製造方法 | |
| EP0144204B1 (en) | Process for preparing salicylamide compounds | |
| JP2973497B2 (ja) | Ｎ―ニトロイソチオ尿素誘導体の製造法 | |
| WO1992004329A1 (en) | Process for producing nitrogenous heterocycle | |
| JPH0523255B2 (ja) | ||
| JPS5888361A (ja) | ３−アミノ−１，４−ビス（アルコキシカルボニル）マレイミド類およびその製法 | |
| JP2718981B2 (ja) | 芳香族ジアミン化合物およびその製造方法 | |
| KR100730766B1 (ko) | 비페닐아세트산의 신규 제조방법 | |
| KR930003757B1 (ko) | 치환된 β-페닐아크릴산의 제조방법 | |
| JPH05201955A (ja) | 殺生物剤化合物の製造方法 | |
| JPH0713041B2 (ja) | ハロゲノニトロベンゼン誘導体とその製造方法 |