JPH0337553B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−（ピリド−2′−イル）−２−チア
ゾリン−４−カルボン酸の新規誘導体、それらの
製造方法、該誘導体を含有する医薬製剤および該
誘導体の用途に関する。

本発明は特に式（）： 〔式中、 R¹は遊離の、エーテル化またはエステル化ヒ
ドロキシを表わし、 R²は水素または炭素数１〜12の脂肪族、炭素
環式または炭素環式−脂肪族基を表わし、そして R³は水素または炭素数１〜７の未置換脂肪族
基を表わす〕 のラセミ体または光学活性形の２−（3′−ヒドロ
キシ−ピリド−2′−イル）−２−チアゾリン−４
−カルボン酸誘導体、ならびにそれらの塩、およ
び基−COOR²が酸プロトンが場合によつては脱
離された遊離カルボキシ基を表わす前記誘導体の
金属イオン錯体、これらの化合物の製造方法、こ
れらの化合物を含有する製剤ならびにこれらの化
合物の使用に関する。

エーテル化ヒドロキシR¹は特にエーテル化に
よつて保護されたヒドロキシであり、そしてまた
は場合により置換されたかまたは未置換の炭素数
１〜12の脂肪族、炭素環式または炭素環式−脂肪
族ヒドロカルビルオキシまたはヘテロサイクリル
を表わす。脂肪族ヒドロカルビルオキシ基R¹は
特に炭素数が１〜12、好しくは１〜７、中でも特
に１〜４であり、そして特に対応する未置換のま
たは置換されたアルコキシ、中でも特に未置換の
アルコキシ、例えばメトキシを表わす。

炭素環式ヒドロカルビルオキシ基R¹の炭化水
素部分は特に、３〜８個、特に５または６個の環
構成員を有する脂環式基であり、中でも特に未置
換のまたは置換されたシクロアルキル基、特に未
置換のまたは低級アルキルで置換されたシクロア
ルキル基であるか、あるいは６ないし10個の環炭
素原子を有する芳香族単環式または二環式基、例
えばフエニル基、特にフエニルである。炭素環式
−脂肪族ヒドロカルビルオキシR¹は特に、前記
に定義されたような炭素環式残基の少なくとも１
個で置換された、前記に定義されたような脂肪族
ヒドロカルビルオキシである。

ヘテロサイクリルオキシ基R¹中のヘテロサイ
クリルは、好ましくは、環構成員として窒素、酸
素または硫黄原子を有する、未置換のまたは置換
された、飽和または不飽和の単環式５または６員
環のヘテロサイクリル、特に飽和ヘテロサイクリ
ル、中でも特に、自由原子価がヘテロ原子に隣接
する未置換飽和ヘテロサイクリル、例えばば２−
テトラヒドロピラニルを表わす。

エステル化ヒドロキシR¹は有機酸または無機
酸から誘導することができる。

無機酸としては、例えば、硫酸および燐酸を挙
げることができる。

有機酸から誘導されるエステル化ヒドロキシ
R¹は中でも炭素数１〜12のアシルオキシまたは
スルホニルオキシである。アシルオキシはホルミ
ルオキシであつてもよいが、好ましくは置換され
たもしくは未置換のヒドロカルビルカルボニルオ
キシまたはヒドロカルビルオキシカルボニルオキ
シである。この中でヒドロカルビルは炭素数１〜
11、特に、１〜６、中でも特に１〜３の脂肪族
基；炭素環式基、すなわち、３〜８個、特に５ま
たは６固の環構成員を有する脂環式基または６な
いしは10個の環構成員を有する単環式または二環
式芳香族基、または；対応する炭素環式−脂肪族
基を表わす。前記の脂環式及び芳香族基は、好ま
しくは、未置換のまたは置換されたシクロアルキ
ル基、特に未置換のまたは低級アルキルで置換さ
れたシクロアルキル基、及びフエニル基、例え
ば、フエニルである。

スルホニルオキシは特に炭素数１〜12の芳香
族、中でも特に単環式芳香族スルホニルオキシ、
例えば、トルエンスルホニルオキシ、または炭素
数１〜12、特に１〜７、中でも特に１〜４の脂肪
族スルホニルオキシ、特に未置換のまたはハロゲ
ン化アルキルスルホニルオキシである。

エステル化ヒドロキシR¹は特にエステル化に
よつて保護されたヒドロキシを表わしてもよい。

脂肪族、炭素環式または炭素環式−脂肪族基
R²は好ましくはカルボキシ保護基を表わし、そ
して／または以下の意味の１つを有する。

脂肪族基R²は特に脂肪族が１〜12、好ましく
は１〜７、中でも特に１〜４であり、特に相応す
る未置換のまたは置換されたアルキル、中でも特
に未置換のアルキル、例えば、メチルを表わす。

炭素環式R²は特に３〜８、特に５もしくは６
個の環構成員を有する脂環式基、中でも特に未置
換のもしくは置換されたこの種のシクロアルキル
基、特に未置換のもしくは低級アルキルで置換さ
れたシクロアルキル基、または６ないし10個の環
炭素原子を有する単環式または二環式芳香族基、
例えば、フエニル基、例えば、特にフエニルであ
る。

炭素環式−脂肪族基R²は特に前記で定義され
たような炭素環式残基の少なくとも１個で置換さ
れた、前記で定義されたような脂肪族基、例え
ば、ベンジルである。

未置換の脂肪族基R³は特に低級アルキル、中
でも特にメチルであり、その他に、飽和炭素原子
を介して結合された低級アルケニルでもよい。

前記および／または上記で使用される一般式定
義は本明細書の範囲内では好ましくは次の意味を
有している： 「低級」とは、炭素数１〜７の基を表わす。低
級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチルまたはtert.−ブチル、更にｎ−
ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ
−ヘプチルである。低級アルケニルは、例えば、
アリルまたは２−ブテニルである。シクロアルキ
ルは好ましくは３〜８、特に５または６個の環構
成員を包含し、且つ、例えば、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルである。フエニル−低級アル
キルは、例えば、ベンジル、１−もしくは２−フ
エニルエチルまたは３−フエニルプロピルであ
る。ハロゲンは特に臭素であるが、塩素または沃
素、更に弗素であつてもよい。低級アルコキシ
は、例えば、メトキシ、更にエトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシまたはtert.−ブトキシである。低級アルカ
ノイルオキシは、例えば、アセトキシまたはプロ
ピオニルオキシである。低級アルコキシカルボニ
ルは、例えば、メトキシカルボニルまたはエトキ
シカルボニルである。低級アルコキシカルボニル
オキシは、例えば、メトキシカルボニルオキシま
たはエトキシカルボニルオキシである。環構成員
として酸素、窒素または硫黄原子を有する５また
は６員のヘテロサイクリルは、例えば、テトラヒ
ドロピラニル、ピリジル、チエニルまたはフリル
である。

例えば芳香族の置換基は、置換されたもしくは
未置換の低級アルキル；または例えば低級アルキ
ル、ニトロ、低級アルコキシおよびび／ハロゲン
で置換されたかもしくは未置換のフエニル；また
は官能基、例えば、塩基性基（例えば、置換され
たもしくは未置換のアミノ基）、または酸基（例
えば、場合によつては官能的に変形された、例え
ばエステル化されたカルボキシ、例えば、カルボ
キシまたは低級アルコキシカルボニル）、または
場合によりエーテル化された、エステル化された
または保護されたヒドロキシまたはオキソであ
る。

単環式芳香族スルホニルオキシは、例えばｐ−
トルエンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホ
ニルオキシである。

低級脂肪族スルホニルオキシ例えば、メタンス
ルホニルオキシである。

例えば3′−ヒドロキシ基のための保護基、並び
にその導入および脱離方法は、例えば、「プロテ
クテイブブ・グループス・イン・オルガニツク・
ケミストリ（Protective Groups in Organic
Chemistry）」〔プレナム・プレス（Plenum
Press）発行，ロンドン，ニユーヨーク，1973
年〕、ならびに「メトーデン・デア・オルガニツ
シエン・ヒエミー（Methoden der organischen
Chemie）」〔ホウベン−ワイル（Houben−
Weyl），第４版，15／１巻，ゲオルク・テイー
メ・フエアラーク（Georg Thieme Verlag）発
行，シユトツトガルト，1974年〕に記載されてい
る。保護基の特性は、容易に、すなわち不所望な
副反応なしに、例えば、ソルボリシス、還元、光
分解によりあるいは生理学的条件下において脱離
可能であることである。

ヒドロキシ保護基は、例えば、アシル基、例え
ば、ハロゲンにより置換されたもしくは未置換の
低級アルカノイル、例えば、２，２−ジクロロア
セチル、または炭酸半エステルのアシル基、特に
tert.−ブトキシカルボニル、置換されたもしくは
未置換のベンジルオキシカルボニル、例えば、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、またはジフ
エニルメトキシカルボニル、または２−ハロ−低
級アルコキシカルボニル、例えば、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル、更にトリチルま
たはホルミル、または有機シリル基または有機ス
タンニル基、更に容易に脱離可能なエーテル形成
基、例えば、tert.−低級アルキル、例えば、tert.
−ブチル、２−オキサ−または２−チア−脂肪族
または脂環式炭化水素基、特に１−低級アルコキ
シ−低級アルキルまたは１−低級アルキルチオ−
低級アルキル、例えばメトキシメチル、１−メト
キシエチル、１−エトキシ−エチル、１−メチル
チオメチル、１−メチルチオエチルまたは１−エ
チルチオエチル、または５〜６個の環原子を有す
る２−オキサ−または２−チア−シクロアルキ
ル、例えばテトラヒドロフリルまたは２−テトラ
ヒドロピラニルまたは対応するチア類縁体、並び
に置換されたもしくは未置換の１−フエニル−低
級アルキル、例えば、置換されたもしくは未置換
のベンジルまたはジフエニルメチルであり、その
際、フエニル基の置換基としては、例えば、ハロ
ゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメト
キシおよび／またはニトロが考えられる。

カルボキシル基は通常はエステル化された形で
保護されており、その際かかるエステル基は緩和
な条件下で容易に脱離可能である。このようにし
て保護されたカルボキシ基はエステル形成基、例
えば基R²として特に１位で分岐した、または１
−または２位で適当に置換された低級アルキル基
を有している。エステル化された形で存在する好
ましいカルボキシル基は中でも特にtert.−低級ア
ルコキシカルボニル、例えtert.−ブトキシカルボ
ニル；アリール基１個または２個を有するアリー
ルメトキシカルボニル（該アリール基は例えば低
級アルキル、例え、tert.−低級アルキル、例え
ば、tert.−ブチル、低級アルコキシ、例えばメト
キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素およ
び／もしくはニトロでモノ−またはポリ置換され
たもしくは未置換のフエニル基を表わす）、例え
ば、前記のように置換されたもしくは未置換のベ
ンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルまたは４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、または例えば前記のように
置換されたもしくは未置換のジフエニルメトキシ
カルボニル、例えば、ジフエニルメトキシカルボ
ニルまたはジ−（４−メトキシフエニル）−メトキ
シカルボニル；または１−低級アルコキシ−低級
アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボ
ニル、１−メトキシエトキシカルボニルまたは１
−エトキシメトキシカルボニル；または、１−低
級アルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、例
えば、１−メチルチオメトキシカルボニルまたは
１−エチルチオエトキシカルボニル；または、ア
ロイルメトキシカルボニル（該アロイル基は例え
ばハロゲン、例えば臭素により置換されたもしく
は未置換のベンゾイルを表わす）、例えば、フエ
ナシルオキシカルボニル；または２−ハロ−低級
アルコキシカルボニル、例えば、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキ
シカルボニルまたは２−ヨードエトキシカルボニ
ル；または、２−（トリ置換シリル）−エトキシカ
ルボニル（該置換基は各々、互いに独立して例え
低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロ
ゲンおよび／またはニトロで置換されたもしくは
未置換の脂肪族、芳香脂肪族、脂環式または芳香
族炭化水素基、例えば、対応する置換されたもし
くは未置換の低級アルキル、フエニル−低級アル
キル、シクロアルキルまたはフエニルを表わす）、
例えば、２−トリ低級アルキルシリルエトキシカ
ルボニル、例えば、２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルまたは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチ
ル．シリル）−エトキシカルボニル、または２−
トリアリールシリルエトキシカルボニル、例え
ば、トリフエニルエトキシカルボニルである。

前記の有機シリル基または有機スタンニル基
は、珪素または錫原子の置換基として、好ましく
は低級アルキル、特にメチルを含有する。対応す
るシリル基またはスタンニル基は特にトリ低級ア
ルキルシリル、特にトリメチルシリル、更にジメ
チル−tert.−ブチル−シリル、または対応して置
換されたスタンニル、例えばトリ−ｎ−ブチルス
タンニルである。

好ましい保護されたカルボキシル基は、tert.−
低級アルコキシカルボニル、例えば、tert.−ブト
キシカルボニル、および特に例えば前記のように
置換されたもしくは未置換のベンジルオキシカル
ボニル、例えば、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、またはジフエニルメトキシカルボニル、
中でも特に２−（トリメチルシリル）−エトキシカ
ルボニルである。

本発明に係る化合物の塩は、特に医薬として許
容され得る非毒性の塩、例えば、酸基、例えば、
遊離カルボキシ基を有する式（）の化合物の塩
である。かかる塩は特に分子内塩（分子内、たと
えば、ピリジン環または場合によつては存在する
遊離アミノ基中の塩基性基、たとえば、塩基性窒
素原子が式（）の分子から発生する水素イオン
でプロトン化されている）、ならびに金属塩また
はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩または
アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、マグネシウムまたはカルシウム塩、及びアン
モニアまたは適当な有機アミンとのアンモニウム
塩であり、その際、塩形成のために使用されるの
は特に、脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族または
芳香脂肪族第一、第二または第三モノ−、ジ−ま
たはポリアミン、並びに複素環式塩基、例えば、
低級アルキルアミン、例えトリエチルアミン、ヒ
ドロキシ−低級アルキルアミン、例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエ
チル）−アミンまたはトリス（２−ヒドロキシエ
チル）−アミン、カルボン酸の塩基性脂肪族エス
テル、例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルア
ミノエチルエステル、低級アルキレンアミン、例
えば１−エチル−ピペリジン、シクロアルキルア
ミン、例えばジシクロヘキシルアミン、またはベ
ンジルアミン、例えばＮ，N′−ジベンジル−エ
チレンジアミン、更にピリジン型の塩基、例えば
ピリジン、コリジンまたはキノリンである。式
（）の化合物は分子間（分子内、すなわち双性
イオン性と対比される）酸付加塩を、例えば、無
機酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸、または適当
な有機カルボン酸またはスルホン酸、例えばトリ
フルオロ酢酸、並びにアミノ酸、例えばアルギニ
ンおよびリジンと形成してもよい。いくつかの酸
基または塩基性基が存在する場合には単塩または
ポリ塩が形成され得る。酸基、例えば遊離のカル
ボキシ基１個を有する式（）の化合物では分子
の一部が分子内塩の形態でかつ他の部分が通常の
塩の形態で存在してもよい。

単離または精製のために医薬として許容され得
ない塩も使用できる。医薬として許容され得る非
毒性の塩のみが治療に使用できるので、該塩が好
ましい。

遊離カルボキシ基を有する式（）の化合物
（該カルボキシル基のプロトンは脱離されていて
よい）は、金属イオン、例えば、重金属イオンと
安定な錯体を形成することができる。重金属イオ
ンとしては、特に酸化状態３＋を有するもの、例
えば、Al³⁺またはCr³⁺であるが、特にFe³⁺を挙
げることができる。

鉄（）−エチレンジアミン四酢酸ニナトリウ
ム塩錯体（logk＝21.6）に２−（3′−ヒドロキシ
−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾ
リン−４−カルボン酸を添加すると、錯体交換
（recomplexing）が起り、ポーラログラフイーに
より追跡した経過から２−（3′−ヒドロキシ−ピ
リド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾリン
−４−カルボン酸−鉄（）錯体の錯形成定数Ｋ
の常用対数logK＝32.7およびそのリガンド価Ｐ
＝３が得られる。

式（）の物質は薬理学的に有用な性質を有す
る。特に、式（）の化合物は殺菌作用があり、
したがつて医薬製剤の形態で、例えば、感染の治
療に使用することができる。

２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４
−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸の１
％水溶液を、寒天拡散試験により、次の細菌に対
する抗生作用について検査したところ、カツコ内
に示された抑制ゾーン（mm）が認められた：サル
シナ・ルテア（Sarcina lutea）（13）、バチル・
サブチリス（Bacillus subtilis）（合成培地上で
25）、Ｅ・コリ（Ｅ・coli）、超過敏性
（supersensitive）EC₂18、プロテウス・ミラビリ
ス（Proteus mirabilis）（13）、プロテウス・ブ
ルガリル（Proteus vulgalis）（15）およびキサ
ントモナス・オリザエ（Xanthomonsa oryzae）
（22）。

重金属イオン、特に酸化状態３＋、例えば
Al³⁺またはCr³⁺、中でも特にFe³⁺と安定な錯体
を形成する能力のために、遊離４−カルボキシ基
を有する式（）の化合物、例え、２−（3′−ヒ
ドロキシ−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２
−チアゾリン−４−カルボン酸は、例えば、組織
内の鉄含有色素の沈着を防止し、また、生体内に
鉄が沈着してしまつた場合、例えば、血色素症ま
たはヘモシデリン沈着症並びに肝硬変において鉄
の脱離を行なう。該化合物は他の重金属、例えば
前記のものまたは銅の生体からの脱離にも使用す
ることができる。例えば、２−（3′−ヒドロキシ
−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾ
リン−４−カルボン酸10mg／Kgのラツトへの皮下
投与は尿中で検出可能なフエリチオシン
（ferrithiocin）の脱離を行なう。該物質の鉄抽出
剤としての治療日用量は体重約70Kgの温血動物
で、例えばヒトで、100〜1000mg、特に300〜700
mg、例えば、500mgである。前記日用量は、多数
回分の、例えば３回分の１回量に分け、例えば経
口、またはまた皮下投与する。

重金属イオン、例えば鉄（）イオンの脱離の
ためにエステル化された４−カルボキシ基を有す
る式（）の化合物も使用でき、そのエステル基
は生理的条件下で容易に鹸化される（prodrug
forms）。

他方、鉄含有錯体は特定の場合に鉄供与剤とし
て例え商業的に有用動物に使用することができ
る。

例えば２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イ
ル）−４−メチル−２−チアゾリン−４−カルボ
ン酸の鉄錯体は乳離れしていない子豚で鉄欠乏性
貧血症の予防と治療に使用することができる。こ
の目的のためには子豚１頭当り全部で100mgの結
合鉄含量に相当する２回の投与量を生後11日目と
16日目に0.6M燐酸塩緩衝液（PH7.4）40ml中の微
細な分散液の形態でゴムゾンデを用いて直接胃に
投与する。子豚の体重は出産時平均1.7Kg、生後
11日目３〜４Kg、生後16日目3.7〜5.1Kgおよび生
後22日目には4.5〜6.5Kgである。11日間の試験期
間後（生後22日目）のヘモグロビン濃度の測定は
負の対照（活性物質を含まない対応する緩衝溶
液）に比べて有意に高められた値を与える。

マウス（20〜25ｇ、５匹）での急性毒性の試験
で、２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−
４−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸は
100mg／Kgの投与量で経口投与でも皮下投与でも
完全に許容され得ることが判明した。

官能基が保護されている、式（）の化合物は
特に、官能基が遊離の形態で存在する式（）の
化合物を製造するための中間体として使用され
る。

本発明は特に、R¹が遊離ヒドロキシ、ヒドロ
カルビルオキシ、ヒドロカルビルカルボニルオキ
シまたはヒドロカルビルオキシカルボニルオキシ
（該ヒドロカルビルは、炭素数１〜７の脂肪族基、
５または６個の環構成員を有する脂環式基、フエ
ニル基またはかかる脂環式基もしくはフエニル基
の少なくとも１個で置換された炭素数１〜７の脂
肪族基を表す）を表わすか、あるいはR¹が環構
成員として窒素、酸素または硫黄原子を有する単
環式５または６員環のヘテロサイクリルオキシま
たは単環式芳香族または低級脂肪族スルホニルオ
キシを表わし、R²が水素、炭素数１〜７の脂肪
族基、５または６固の環構成員を有する脂環式
基、フエニル基、またはかかる脂環式基もしくか
フエニル基の少なくとも１個によつて置換された
炭素数１〜７の脂肪族基を表わし、そしてR³が
水素または低級アルキルを表わす式（）の化合
物に関する。

本発明は中でも特に、R¹が遊離ヒドロキシ、
炭素数１〜12のアルコキシ、単環式芳香族スルホ
ニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、ヒ
ドロカルビルカルボニルオキシまたはヒドロカル
ビルオキシカルボニルオキシ（該ヒドロカルビル
は低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキ
ル、単環式芳香族炭化水素基またはフエニル−低
級アルキルを表わす）を表わし、R²がかかるヒ
ドロカルビル基または水素を表わし、そしてR³
が水素または低級アルキルを表わす式（）の化
合物に関する。

本発明は好ましくは、R¹が遊離ヒドロキシ、
低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキ
シ、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級
アルコキシで置換されたかもしくは未置換のフエ
ニルオキシもしくはベンジルオキシを表わし、
R²が水素、低級アルキルまたはフエニルまたは
フエニル−低級アルキル基を表わし、そしてR₃
が水素または低級アルキルを表わす式（）の化
合物に関する。

R¹が遊離ヒドロキシまたは低級アルコキシを
表わし、R²が水素または低級アルキルを表わし、
そしてR³がメチルを表わす（）の化合物なら
びにそれらの塩及び遊離４−カルボキシ基を有す
るかかる化合物の鉄イオン錯体が特に好ましい。

強調しなければならないのは、R¹がヒドロキ
シまたはメトキシを表わし、R²が水素またはメ
チルを表わし、そしてR³が水素またはメチルを
表わす式（）の化合物ならびにそれらの塩であ
る。

特に強調しなければならないのは、R²が水素
または生理学条件下で脱離可能な、医薬として許
容され得る基を表わす前記の式（）の化合物な
らびにそれらの塩、特に医薬として許容され得る
塩及び鉄錯体、特に鉄（）−錯体である。

R³がメチルである式（）の化合物およびそ
れらの塩が中でも特に好ましい。

本発明は特に、実施例に記載されている式
（）の化合物並びに塩、特に医薬として許容さ
れ得る塩、中でも特に２−（3′−ヒドロキシ−ピ
リド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾリン
−４−カルボン酸、特に例２により得られるその
光学活性形に関する。

本発明に係る式（）の化合物ならびにそれら
の塩及び基COOR²が酸プロトンが場合によつて
は脱離されている遊離カルボキシ基を表わす該化
合物の金属錯体は化学合成により自体公通の方法
に従つて製造することができる。これらの化合物
は例えば、式（）： 〔式中、R¹は遊離の、エーテル化またはエス
テル化ヒドロキシ（ただし、ヒドロキシ基または
他の官能基は場合によつては保護された形態で存
在する）を表わし、そしてR⁴はシアノ−または
カルボキシ基を表わす〕 ピコリン酸誘導体またはその反応性官能誘導体
を式（）： 〔式中、置換基は前述と同一の意味を有する
が、ただし、化合物中に存在する１個またはそれ
以上の官能基は場合によつては保護された形態で
存在する〕 の２−アミノ−３−メルカプト−２−R³−プロ
ピオン酸誘導体またはその反応性官能誘導体と反
応させ、そして所望ならばさらに、場合によつて
は存在する保護基を脱離し、そして／または得ら
れた式（）の化合物において3′−ヒドロキシ基
をエステル化またはエーテル化し、またはエステ
ル化またはエーテル化されたヒドロキシ基を遊離
ヒドロキシ基に変換し、そして／または基R²を
含有するエステル化剤でカルボキシル基をエステ
ル化し、またはエステル化されたカルボキシル基
を鹸化し、そして／または式（）の化合物を酸
付加塩に変換し、または遊離カルボキシル基を有
する式（）の化合物を金属塩または重金属錯体
に変換し、そして所望ならば、ラセミ体を光学活
性形に分割することにより製造される。

カルボキシル基R⁴の反応性官能誘導体は例え
ば、酸無水物、活性化エステルまたは活性化アミ
ドである。

無水物としては混合無水物が特に適当である。
混合無水物は、例えば、無機酸、例えばハロゲン
化水素酸とのもの、すなわち対応する酸ハロゲン
化物、例えば酸塩化物または酸臭化物、更にトリ
アゾ酸とのもの、すなわち対応する酸アジド、燐
含有酸、例えば燐酸、ジエチル燐酸または亜燐酸
または硫黄含有酸、例えば硫酸またはシアン化水
素酸との無水物である。その他の混合無水物は例
えば有機カルボン酸、例えば、ハロゲン、例えば
弗素または塩素により置換されたもしくは未置換
の低級アルカンカルボン酸、例えばピバリン酸ま
たはトリクロロ酢酸、または半エステル、特に炭
酸の低級アルキル半エステル、例えば炭酸のエチ
ル−またはイソブチル半エステル、または有機の
特に脂肪族または芳香族スルホン酸、例えばｐ−
トルエンスルホン酸との油水物である。

活性化エステルとしては、例えば、ビニル系ア
ルコール（すなわちエノール、例えばビニル系低
級アルケノール）とのエステル、またはイミノメ
チルエステルハライド、例えば、ジメチルイミノ
メチルエステルクロリド〔カルボン酸と例えば
式：（CH₃）₂N ＝Ｃ（Cl）CH₃Cl のジメチル−
（１−クロロ−エチリデン）−イミニウムクロリド
（これは、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミ
ドとホスゲンから得られる）から製造〕、または
アリールエステル、例えば好ましくは好適な置換
フエニルエステル、例えば、ハロゲン、例えば塩
素、および／またはニトロで置換されたフエニル
エステル、例えば、４−ニトロ−フエニル−エス
テル、２，３−ジニトロフエニルエステルまたは
２，３，４，５，６−ペンタクロロフエニルエス
テル、Ｎ−ヘテロ芳香族エステル、例えば、Ｎ−
ベンズトリアゾールエステル、例えば、１−ベン
ズトリアゾールエステル、またはＮ−ジアシルイ
ミノエステル、例えば、Ｎ−スクシニルイミノエ
ステルまたはＮ−フタリルイミノエステルが挙げ
られる。

適当な活性化アミドは、例えば、特にイミダゾ
リド、更に１，２，４−トリアゾリド、テトラゾ
リドまたは１，２，４−オキサジアゾリノニドで
ある。

ピリコン酸誘導体中のカルボキシ基R⁴の活性
化はその後工程を実施するのと同一場所で行なつ
てもよい。

式（）の２−アミン−３−メルカプト−２−
R³−プロピオン酸誘導体の反応性官能誘導体は
アミノ−および／またはメルカプト基が式（）
の化合物のカルボキシ基との反応に関して活性さ
れている。すなわち求核性形で存在する化合物で
ある。アミノ基は、例えば、亜リン酸塩との反応
によつて活性化される。

本発明に係る反応の好ましい形は、R⁴がシア
ノを表わす式（）の化合物と式（）のシステ
イン誘導体との反応であり、これは例えば実施例
に記載されているようにして実施される。

遊離のカルボキシR⁴と所望のシステイン誘導
体との反応は、好ましくは、適当な縮合剤の存在
下でまたは脱水条件で、例えば共弗蒸留による反
応水の除去下に行なわれる。常用の縮合剤は、例
えば、カルボジイミド、例えばＮ，N′−ジエチ
ル−、Ｎ，N′−ジプロピル−、Ｎ，N′−ジシク
ロヘキシル−、またはＮ−エチル−N′−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド、適当
なカルボニル化合物、例えば、カルボニルジイミ
ダゾール、または１，２−オキサゾリウム化合
物、例えば、２−エチル−５−フエニル−１，２
−オキサゾリウム3′−スルホネートまたは２−
tert.−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウムペ
ルクロレート、または適当なアシルアミノ化合
物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリンである。縮合反
応は、無水の反応媒体中で、好ましくは溶媒また
は希釈剤、例えば塩化メチレン、ベンゼンまたは
テトラヒドロフランの存在で、かつ必要により冷
却または加熱下におよび／または不活性ガス雰囲
気中で実施するのが好ましい。

R³が低級アルキルを表わす式（）の化合物
は、それ自体公知の方法に従つて、R³が水素を
表わし、かつR¹とR²が式（）で定義されたも
のを表わし、ただし存在する官能基は所望ならば
保護された形状で存在する、式（）の化合物か
ら塩基を用いて４位のプロトンを除去し、そして
得られる中間生成物を、新しい結合を形成するア
ルキル炭素原子が正の部分電荷を有している、基
R³を移行させるアルキル化剤と反応させ、そし
て所望ならば、場合により存在する保護基を脱離
し、そして／または得られる式（）の化合物に
おいて3′−ヒドロキシ基をエステル化するかまた
はエーテル化し、またはエステル化またはエーテ
ル化されたヒドロキシ基を遊離ヒドロキシ基に変
換し、そして／またはカルボキシ基を基R²を含
有するエステル化剤でエステル化し、またはエス
テル化カルボキシ基を鹸化し、そして／または式
（）の化合物を酸付加塩に変換し、または遊離
カルボキシル基を有する式（）の化合物を金属
塩または重金属錯体に変換し、そして所望なら
ば、ラセミ体を光学活性形に分割することによつ
て製造する。

適当な塩基は、例えば、金属化試薬、例えば、
未置換のもしくは置換されたアルカリ金属アミ
ド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムアミド
または好ましくは立体障害のあるリチウムアミ
ド、例えば、リチウムトリメチルアミド、リチウ
ムイソプロピル−シクロヘキシル−アミドまたは
リチウムジアルキルアミド、例えばリチウムジイ
ソプロピルアミド、またはアルカリ金属低級アル
キル化合物、例えば、メチルリチウム、ｎ−また
はtert.−ブチルリチウム、その他にアルカリ金属
水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。

反応を相転移条件でまたは塩基カチオンに対す
る適当な錯形成剤、例えば、クラウンエーテル、
例えば18−クラウン−６の存在で実施する場合に
は、弱塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化カリウムが好適当である。

基R³を移行させる適当なアルキル化剤は、例
えば、求核性離脱基を有する低級アルキルまたは
低級アルケニル化合物、例えば、ハロゲン化物、
例えば、塩化物、臭化物または中でも特に沃化
物、例えば、沃化メチルまたは臭化アリル、また
は炭素数１〜７の未置換の脂肪族アルコールのス
ルホン酸エステルまたは硫酸エステル、例えば、
トルエンスルホン酸イソプロピルエステル、メチ
ルスルホン酸ブチルエステルまたはジエステルス
ルフエートである。

前記のアルカリ金属アミド、アルカリ金属水酸
化物またはアルカリ金属低級アルキル化合物を用
いて行なわれる金属化は、不活性、中性溶剤中で
かつ保護ガス下に、例えば、炭化水素、例えば、
ヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、
弱極性エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン、または酸ア
ミド、例えば、ヘキサメチル燐酸トリアミドまた
はこれらの混合物中で実施される。反応温度は約
−80゜〜ほぼ室温であり、特に溶剤または溶剤混
合物の融点およびび選択された溶剤中での金属化
試薬の反応性、また基質の溶解性および反応性に
よつて左右される。

アルキル化は金属化よりも著しく高い温度で行
なわれ、且つアルキル化は通常、金属化終了後に
アルキル化剤を反応溶器に導入しそして反応器を
加温することによつて実施される。

前記と類縁の金属化反応およびアルキル化反応
を行なうためのその他の詳細は、例えば、ホウベ
ン−ワイルのメト−デン・デア・オリガニツシエ
ン・ヒエミ、第／１巻〔デイーメ・フエアラ
ーク発行、シユトツトガルト、1970年〕に記載さ
れている。

R¹が遊離ヒドロキシ基を表わしかつ／または
R²を水素を表わす式（）の化合物の別の製法
は、R¹が保護されたヒドロキシ基でありかつ／
またはCOOR²が保護されたカルボキシル基であ
る式（）の化合物において少なくとも１個の保
護基を脱離することを特徴とする。

R³がメチル基を表わし且つその他の置換基が
式（）に関して挙げたのを同一の意味を有する
式（）の化合物およびそれらの前記の塩および
金属錯体は、前記の類縁方法によつても製造でき
るし、また、新規な、進歩性のある方法によつて
も製造することができる。該新規方法は、菌株ス
トレプトミセス・アンチビオチクス・ワクスマ
ン・エ・ヘンリシ・チユ（Streptmyces
antibioticus Waksman et Henrici Tu¨）1998
（DSM1865）または２−（3′ヒドロキシ−ピリド
−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾリン−４
−カルボン酸を形成するこの菌株の突然変異株を
炭素源および窒素源並びに無機塩を含有する水性
培養液中で好気的に培養し、そして培養液から２
−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４−メ
チル−２−チアゾリン−４−カルボン酸まはこの
酸の安定な重金属錯体を単離し、そして所望なら
ば、重金属錯体から２−（3′−ヒドロキシ−ピリ
ド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾリン−
４−カルボン酸またはその塩を遊離し、そして所
望ならば、3′ヒドロキシ基をエステル化もしくは
エーテル化し、またはエステル化もしくはエーテ
ル化されたヒドロキシ基を遊離ヒドロキシ基に変
換し、そして／またはカルボキシ基を基R²を有
するエステル化剤でエステル化し、またはエステ
ル化されたカルボキシ基を鹸化し、そして／また
は式（）の化合物を酸付加塩に変換し、または
遊離カルボキシル基を有する。式（）の化合物
を金属塩または重金属錯体に変換することを特徴
とする。

培養液にシステインまたは対応するシステイン
誘導体を加えれば、R³が前述の意味を有する式
（）の化合物を前記の微生物学的方法で製造で
きる可能性がある。

菌株ストレプトミセス・アンチビオテクス・チ
ユ1998はDSM1865の下に1980年６月16日にドイ
チユ・ザームルンク・フオン・ミクロオーガニス
メン（Deutsche Sammlung von
Mikroorganismen）〔グリゼバツハシユトラーセ
８、Ｄ−3400ゲツチンゲン在〕に寄託され、その
後ブタペスト条約に基づき、同所の国際寄託当局
に移管され、同一の寄託番号（DSM1865）で国
際寄託されている。

この菌株は次の特徴により特性づけられる：胞
子は楕円形で、0.6〜1.4μ×0.5〜1.2μ大であり、
かつ平滑乃至わずかに結節のある（おそらく調製
の結果として）表面を有している。気中菌糸は当
初白灰色だが、成熟が進むにつれて灰色から黒つ
ぽい灰色になる。

胞子鎖は単軸状に分岐し、かつわずかに波状に
なつている。ペプトン含有培地、中でも「ペプト
ン−鉄−寒天」培地上でこの菌株は暗いメラニン
様色素を形成する。この培地中の気中菌糸は赤色
である。いくつかの培地上で同時に形成されたル
ブロマイシンによつて、基質はぶどう酒色からか
つ色おびた赤色に退色して見える。

抗生物質を形成する突然変異株は、例えば、紫
外線またはＸ線または化学的突然変異誘発物質、
例えば、Ｎ−メチル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロ
ソ−グアニジンの作用下に得られる。

炭素源としては、例えば、次のものが挙げられ
る：同化性の炭水化物、例えば、グルコース、ス
クロース、ラクトース、マンニツト、澱粉、グリ
セリン。窒素含有栄養物質としては次のものが挙
げられる：アミノ酸、ペプチドおよびたん白質並
びにその減成生成物、例えば、ペプトンまたはト
リプトン、更に肉エキス、穀物粒、例えば、とう
もろこしおよび小麦、アルコール製造の蒸溜残
渣、酵母、豆、特に大豆植物、種子、例えば綿花
植物等の水溶性部分、またアンモニウム塩および
硝酸塩。培養液中に存在し得る他の無機塩は、例
えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、マ
グネシウム、鉄、亜鉛およびマンガンの塩化物、
炭酸塩、硫酸塩、燐酸塩である。

培養は好気的に、すなわちえば静止し表面培養
で、または有利に浸漬により振盪フラスコまたは
公知の発酵槽中で空気または酸素ともに振盪また
は撹拌下に行なわれる。温度としては18〜40℃、
好ましくは約27℃が適当である。その際、培養液
は１般に３〜７日後に著しい抗生作用を示す。好
ましくは、数工程で培養する、すなわち先ず液体
培地中で１個または数個の予備培養物を製造し、
次いでこれを本来の産生培地に例えば１：２の比
で接種することによつて移す。

好ましくは、予備培養を同培養液上で培養し、
そして約48時間増殖させる。産生菌株は培養液中
に２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４
−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸（鉄
不含）を分泌する。

本発明に係る発酵では、２−（3′−ヒドロキシ
−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾ
リン−４−カルボン酸の他に他の生成物が生じ、
これらのうち、当初ストレプトマイセス・コリヌ
ス・リンデンバイン（Streptomyces collinus
Lindenbein）の代謝産物として記載されたβ−
およびγ−ルブロマイシンを同定することができ
た〔ブロツクマン（H.Brockmann）およびレン
ネベルク（K.H.Renneberg）共著、ナトアビツ
センシヤフテン（Naturwiss）、第40巻、59〜60
頁（1953年）：ブロツクマン（H.Brockmann）、
レンク（W.Lenk）、シユブアンテ（G.
Schwahthe）およびツエツク（A.Zeeck）共著
“テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）”、1966年3525：ブロツクマン（H.
Brockmann）およびツエツク（A.Zeeck）共著、
“ヒエミツシエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）”、第103
巻、1709〜1726頁（1970年）〕。

２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４
−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸の単
離はそれ自体公知の方法で抗生物質の化学的、物
理的およびび生物学的性質の考慮下に実施するこ
とができる。好ましくは、中和点に近いPH値、例
えばPH7.5で、抗生物質と安定な単離可能な錯体
を形成する重金属塩、例えば塩化鉄（）・六水
和物または他の鉄（）塩を抗生物質を錯化する
のに十分な量で培養物に加える。

鉄（）塩の添加時に特徴的に着色した鉄錯体
（“フエリチオシン”）が形成され、これは中性PH
値でかつ食塩で飽和して酢酸エステルで抽出する
ことができる。抽出は塩化メチレン／イソポロパ
ノール（85：15）を用いてPH8.5でエキストレル
ート（Extrelut）^R法によつても行なわれ〔ブライ
ター（J.Breiter）著、コンタクテ・メルク
（Kontakte Merck）、第３巻、９〜14頁（1977
年）〕、その際、抽出カラムの充填物質からの鉄イ
オン錯体形成については十分である。抽出物の精
製は、親油性成分を塩化メチレンを用いて水から
抽出しそしてセフアデツクス（Sephadex）LH
−20でクロマトグラフイー処理することにより行
なわれる。こうして得られる鉄錯体フエリチオシ
ンはこの後精製せずにメタノール／アセトニトリ
ル／トルエンから結晶化することができる。

この鉄錯体を水酸化ナトリウム水溶液中で過マ
ンガン酸カリウムで穏やかに酸化する際に、分る
イオンピークｍ／Ｚ＝192を有する酸化生成物が
生じる。高分解能のマススペクトロメトリーによ
り、該生成物には実験式C₉H₈N₂OSが与えられ
る。該酸化生成物の¹H−NMRスペクトルでは最
初のメチレン基のAB系の代わりに6.94ppmにオ
レフイン性一重線が現われる。同時に、第三メチ
ル基の一重線は2.48ppmのより低い磁場にシフト
される。

これらのデータによれば、酸化生成物は式： の３−ヒドロキシ−２−（4′−メチル−チアゾル
−2′−イル）−ピリジンである。

鉄錯体フエリチオシンを十分な濃度のOH イ
オン、好ましくはアルカリ金属水酸化物の形態の
OH イオン、例えば1N−NaOHで処理し、鉄
水酸化物を濾去し、そしてPH３まで酸性化する
と、２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−
４−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸が
硫黄色のフエルト状針状結晶で得られる。質量ス
ペクトルは分子イオンピークｍ／ｚ＝238を示し、
これに対して高分解能により実験式
C₁₀H₁₀N₂O₃Sが与えられる。微量分析は水１分
子を有する化合物に最も良く合うが、水は高温で
乾燥する際に再び失なわれる。IR吸収スペクト
ルでは3600〜2200cm^-1における広幅吸収バンド並
びに1695cm^-1におけるカルボニルバンドがカルボ
キシル基の存在を示す。¹³C−NMRスペクトルで
は180ppmにおけるシグナルがカルボキシ炭素原
子に関係づけられる。第３の酸素原子には水素橋
によつて結合されたフエノール性OH基が関係づ
けられる。IRスペクトルではこれに属するバン
ドが3550cm^-1に見られ、かつ対応する４−カルボ
ン酸メチルエステルおよび前記の酸化生成物３−
ヒドロキシ−２−（4′−メチル−チアゾル−2′−
イル）−ピリジンの¹H−NMRスペクトルでは
D₂Oと交換可能な一重線が12ppmに認められる。
式（）のR³がメチルである場合に、この三級
炭素原子に結合するメチル基は¹H−NMRスペク
トルで1.61ppmに一重線を、かつメチレン基は
3.30および3.75ppmにＪ＝12Hzを有するAB−系
を与える。¹³C−NMRスペクトルにおいては、対
応するシグナルが25.5ppmに四重線としておよび
40.7ppmの二重線として見られる。実験式によれ
ば尚存在する３個の水素原子は芳香族に結合して
いる〔¹H−NMRで7.45ppm（2H）および
8.18ppm（1H）にシグナル：¹³C−NMRスペクト
ルで126.0、128.1および14.1ppmに二重線〕。

フエリチオシンを水酸化ナトリウム溶液で処理
して得られる鉄を含まない化合物の芳香環の種類
および置換基型については酸性加水分解が情報を
与えてくれる。90℃で6NHClで１時間処理した
後、調製用薄層クロマトグラフイーを用いて芳香
族カルボン酸（C₆H₅NO₃、M⁺139）を単離し、
これから、ジアゾメタンでエステル化することに
より、３−ヒドロキシ−ピコリン酸メチルエステ
ルと同定される。化合物が得られる構造は質量ス
ペクトル〔M⁺＝253、ｍ／z233（M⁺−CH₂＝Ｏ、
マクラフアテイ（Maclafferty）転移）、221（P⁺
−CH₃−OH）、95（M⁺−CH₂＝CO）等〕並びに
¹NMR−スペクトルおよびIRスペクトルから得
られ、これらはこの化合物の標品のスペクトルと
一致する。

薄層プレート上でニトロプルシツドナトリウム
〔トニーズ（G.Tonnies）およびコルブ（J.J.
Kolb）共著、アナテイカル・ケミストリ（Anal
Chemistry）、第23巻、823頁（1951年）参照〕を
用いて着色可能である、酸性加水分解の別の成分
はCMセフアデツクスＣ−25でピリジン／アセテ
ート緩衝液（PH５）中でクロマトグラフ処理する
ことにより単離することができる。

この化合物は低温（−20℃）でかつ窒素下にお
いてのみ安定であることがわかつている。粗生成
物を無水ジメチルアミド中でBF₃−エーテル錯体
の添加下にジアゾメタンで処理し、次いで調製用
TLCプレート上で精製することにより、より安
定で且つTLCおよび¹NMR−スペクトルによれ
ば完全には均一ではない、式： の誘導体が得られる。¹H−NMR−スペクトルに
おいて3.78ppmにメチルエステルシグナル並びに
1.67ppmに第三メチル基の一重線が見られる。
1.35ppmには結合定数Ｊ＝８および10Hzを有す
る、1Hに相応する二重の二重線（double
doublet）が見られ、これはD₂Oを添加すると消
失する。このシグナルは第一SH−基に関係づけ
られる。結合成分である、隣接するCH₂基は、
2.96ppmに、Ｊ＝10および14Hzを有し、並びに
3.55ppmでＪ＝８および14Hzを有する２つの二重
の二重線により認められる。このシグナル基は
D₂O添加するとＪ＝14Hzを有する２つの二重線に
なる。Ｎ−ホルミル基は8.17ppmにＪ＝２Hzを有
する二重線並びに6.6ppmにアミドプロトンの広
幅シグナルによつて認められる。選択された反応
条件下でホルミル基が溶剤DMFから分解生成物
の窒素上に移行したことは明らかである。このシ
グナルによつて該分解生成物について前記の構成
（Ｎ−ホルミル−２−メチルシステインメチルエ
ステル）が得られる。質量スペクトルは分子ピー
クを示さないが（C₆H₁₁NO₃S，分子量177）、観
察されたフラグメントは該構造に良く適合する：
ｍ／z132（M⁺−HN＝CH−OH、マクラフアーテ
イ転移、100％完全）、118（M⁺−COOCH₃）、100
（M⁺−NH＝CH−OHおよびCH₃OH）。この分
解結果はチアゾリン誘導体を示すものである。

４−カルボキシ基がエステル化された（下記参
照）、または例えば過マンガン酸カリウムでの穏
和な酸化により４−カルボキシ基が除去された式
（）の化合物は、FeCl₃溶液と着色反応を示す
が、単離可能な錯体はもはや形成しない。このこ
とは遊離４−カルボキシル基が錯形成には必須で
あることを示す。

本発明に従つて得られる、式（）の化合物は
それ自体公知の方法で式（）の他の化合物に変
換することができる。

R¹が遊離ヒドロキシ基を表わす式（）の化
合物において、これをそれ自体公知の方法でエー
テル化またはエステル化することができる。遊離
４−カルボキシ基はエステル化することができ
る。

3′−OH基をエーテル化するためかつカルボキ
シル基をエステル化するために適当な薬剤は、例
えば、対応するジアゾ化合物、例えば、置換され
たもしくは未置換のジアゾ−低級アルカン、例え
ばジアゾメタン、ジアゾエタン。ジアゾ−ｎ−ブ
タンまたはジフエニルジアゾメタンである。これ
らの試薬は適当な不活性溶剤、例えば脂肪族、脂
環式または芳香族炭化水素、例えばヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼンまたはトルエン、ハロゲ
ン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、また
はエーテル、例えばジ−低級アルキルエーテル、
例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、
例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ま
たは溶剤混合物の存在で、かつジアゾ試薬に応じ
て、冷却しながら、室温でまたはわずかに加熱し
ながら、更に必要ならば密閉容器中で、および／
または不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気下で
使用される。

例えば、２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−
イル）−４−メチル−２−チアゾリン−４−カル
ボン酸を０℃でジアゾメタンで処理すると、４−
カルボン酸メチルエステルが得られ、これはIR
スペクトル（CHCl₃）で1735cm^-1に脂肪族エステ
ルのバンドを、かつ¹H−NMRスペクトルで3H
に相当する付加的な一重線を3.77ppmに示す。同
じ反応を室温で徹底的に行なうと、フエノール性
の3′−ヒドロキシ基もメチル化される。このこと
は¹H−NMRにおける12ppmのシグナルの消失お
よび3.88ppmの一重線の迫発生から明らかであ
る。

3′−OH基をエーテル化するための、およびカ
ルボキシ基をエステル化するための他の適当な薬
剤に対応するアルコールのエステルであり、特に
強無機酸または強有機酸、例えば鉱酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸
または沃化水素酸、更に硫酸、またはハロ硫酸、
例えばフルオロ硫酸、または強有機スルホン酸、
例えば、ハロゲン、例えば弗素により置換された
または未置換の低級アルカンスルホン酸、または
芳香族スルホン酸、例えば、低級アルキル、例え
ばメチル、ハロゲン、例えば臭素および／または
ニトロにより置換されたまたは未置換のベンゼン
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トルフル
オロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸とのエステルである。かかるエステルは、中
でも特に、低級アルキルハロゲン化物、ジ−低級
アルキルスルフエート、例えばジメチルスルフエ
ート、更にフルオロスルホン酸エステル、例えば
フルオロスルホン酸低級アルキルエステル、例え
ばフルオロスルホン酸メチルエステル、または場
合によつてはハロゲン置換されたメタンスルホン
酸低級アルキルエステル、例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸メチルエステルである。該エステ
ルは通常は、不活性溶剤、例えば、場合によりハ
ロゲン化された、例えば塩素化された脂肪族、脂
環式または芳香族炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、エーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒ
ドロフラン、または混合物の存在下で使用され
る。その際、適当な縮合剤、例えば、アルカリ金
属炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム
またはカリウムまたは重炭酸ナトリウムまたはカ
リウムを（通常スルフエートと一緒に）、または
有機塩基、例えば通常立体障害のあるトリ−低級
アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミンを（好ましくかハロスルホン
酸低級アルキルエステルまたは場合によりハロゲ
ン置換されたメタンスルホン酸低級アルキルエス
テルと一緒に）使用するのが好ましく、その際冷
却下に、室温でまたは加熱下に、例えば温度約−
20℃〜約50℃で、かつ必要ならば、密閉容器中
で、および／または不活性ガス雰囲気下に、例え
ば窒素下に操作される。

相転移触媒〔デームロー（Dehmlov）著、ア
ンゲヴアンテ・ヒエミー（Angewandte
Chemie），第５巻、187頁（1974年）〕によつて前
記のエーテル化反応を著しく促進することができ
る。相転移触媒としては、第四ホスホニウム塩お
よび特に第四アンモニウム塩、例えば置換された
もしくは未置換のテトラアルキルアンモニウムハ
ライド、例えばテトラブチルアンモニウムクロリ
ド、ブロミドまたはヨージド、またはベンジルト
リエチルアンモニウムクロリドを触媒量または等
モル量以下で使用することができる。有機相とし
ては、水と混和しない任意の溶媒、例えば場合に
よりハロゲン化、例えば塩素化された低級脂肪
族、脂環式または芳香族炭化水素、例えばトリ−
またはテトラクロロエチレン、テトラクロロエタ
ン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トルエンまた
はキシレンを使用できる。塩基に敏感な化合物の
場合には、緒合剤として適当なアルカリ金属炭酸
塩または重炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはナ
トリウムまたは重炭酸カリウムまたはナトリウ
ム、アルカリ金属燐酸塩、例えば燐酸カリウム、
およびアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウムを、エーテル化の間のPH値を約７〜約8.5
に保つために例えば自動滴定装置を用いて滴定に
より反応混合物に添加することができる。

3′−OH基をエーテル化するための、かつ４−
カルボキシ基をエステル化するための別の薬剤は
対応するトリ置換オキソニウム塩（いわゆるメー
ルヴアイン塩）またはジ置換カルベニウム塩また
はハロニウム塩、該置換基はエーテル形成基であ
る）、例えばトリ−低級アルキルオキソニウム塩、
並びにジ−低級アルコキシカルベニウム塩または
ジ−低級アルキルハロニウム塩、特に錯体、弗素
含有酸との対応する塩、例え対応するテトラフル
オロボレート、ヘキサフルオロホスフエート、ヘ
キサフルオロアンチモネートまたはヘキサクロロ
アンチモネートである。かかる試薬は、例えば、
トリメチルオキソニウムまたはトリエチルオキソ
ニウムヘキサフルオロアンチモネート、ヘキサク
ロロアンチモネート、ヘキサフルオロホスフエー
トまたはテトラフルオロボレート、ジメトキシカ
ルベニウムヘキサフルオロホスホフエートまたは
ジメチルブロモニウムヘキサフルオロアンチモネ
ートである。これらのエーテル化剤は、好ましく
は、不活性溶剤、例えばエーテルまたはハロゲン
化炭素水素、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたは塩化メチレン中でまたはこれら
の混合物中で、必要ならば塩基、例えば有機塩
基、例えば好ましくは立体障害のあるトリ−低級
アルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミンの存在下で、かつ冷却下に、
室温でまたはわずかに加熱下に、例えば約−20〜
約50℃で、必要ならば密閉容器内でかつ／または
不活性ガス雰囲気、例えば窒素下に使用する。

最後に、別のエーテル化剤は対応する１−置換
された３−アリールトリアゼン化合物〔該化合物
中、置換基はエーテル形成基であり、かつアリー
ルは好ましくか置換されたもしくは未置換のフエ
ニル、例えば低級アルキルフエニル、例えば４−
メチルフエニルを表わす〕である。かかるトリア
ゼン化合物は３−アリール−１−低級アルキルト
リアゼン、例えば、３−（４−メチルフエニル）−
１−メチルトリアゼン、３−（４−メチルフエニ
ル）−１−エチルトリアゼンまたは３−（４−メチ
ルフエニル）−１−イソプロピルトリアゼンであ
る。これらの試薬は通常、不活性溶剤、例えば場
合によにハロゲン化された炭化水素またはエーテ
ル、例えばベンゼン、または溶剤混合物の存在下
で、且つ冷却下に、室温で、好ましくは、高めた
温度で、例えば約20℃〜約100℃で、必要ならば
密閉容器内でおよび／また不活性ガス雰囲気中
で、例えば窒素下に使用される。

式（）の化合物において遊離カルボキシのエ
ステル化カルボキシへの変換は、また、例えば、
場合により存在する他の官能基が場合により保護
された形態で存在する式（）の化合物またはそ
の反応性官能カルボキシ誘導体（塩を含む）と対
応するアルコールまたはその反応性官能誘導体と
を反応させることにより実施できる。

遊離カルボキシの所望のアルコールによるエス
テル化は適当な縮合剤の存在下で実施される。常
用の縮合剤は、例えば、カルボジイミド、例えば
Ｎ，N′−ジエチル、Ｎ，N′−ジプロピル−、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシル−またはＮ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド、適当なカルボニル化合物、例えばカルボ
ニルジイミダゾール、または１，２−オキサゾリ
ウム化合物、例えば２−エチル−５−フエニル−
１，２−オキサゾリウム−3′−スルホネートおよ
び２−tert.ブチル−５−メチル−イソオキサゾリ
ウムペルクロレート、または適当なアシルアミノ
化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカル
ボニル−１，２−ジヒドロキノリンである。縮合
反応は好ましくは無水の反応媒体中で、好ましく
は溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラ
ヒドロフランの存在下で、かつ必要ならば冷却ま
たは加熱下におよび／または不活性ガス雰囲気中
で行なわれる。

エステル化すべき式（）のカルボキシ化合物
の適当な反応性官能誘導体は、例えば、無水物、
特に混合無水物および活性エステルである。

混合無水物は例えば無機酸、例えばハロゲン化
水素酸とのもの、すなわち対応する酸ハロゲン化
物、例えば塩化物または臭化物、更にトリアゾ酸
とのもの、すなわち、酸アジド、並びに燐含有
機、例えば燐酸、ジエチル燐酸または亜リン酸ま
たは硫黄含有酸、例えば硫酸またはシアン化水素
酸との無水物である。更に混合無水物は例えば有
機カルボン酸、例えば、例えばハロゲン、例えば
弗素または塩素により置換されたもしくは未置換
の低級アルカンカルボン酸、例えばピバリン酸ま
たはトリクロロ酢酸、または半エステル、特に炭
酸の低級アルキル半エステル、例えば炭酸エチル
半エステルまたはイソブチル半エステル、または
有機スルホン酸、特に脂肪族または芳香族スルホ
ン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との無水物
である。

アルコールとの反応に適当な活性エステルは、
例えばビニル系アルコール（すなわち、エノー
ル）、例えばビニル系低級アルケノール、または
イミノメチルエステルハライド、例えばジメチル
イミノメチルエステルクロリド（カルボン酸と式
〔（CH₃）₂N＝CHCl〕 Cl のジメチルクロロメ
チリデン−イミニウムクロリドから製造）、また
はアリールエステル、例えばペンタクロロフエニ
ルエステル、４−ニトロフエニルエステルまたは
２，３−ジニトロフエニルエステル、ヘテロ芳香
族エステル、例えばベンズトリアゾールエステ
ル、例えば、１−ベンズトリアゾールエステル、
またはジアシルイミノエステル、例えばスクシニ
ルイミノエステルまたはフタリルイミノエステル
である。

かかる酸誘導体、例えば無水物、特に酸ハロゲ
ン化物を用いるアシル化は、好ましくは、酸結合
剤、例えば有機塩基、例えば有機アミン、例えば
第三アミン、例えばトリ低級アルキルアミン、例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミンまたは
エチルジイソプロピルアミン、またはＮ，Ｎ−ジ
−低級アルキルアニリン、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、または環状第三アミン、例えばＮ−
低級アルキル化モルホリン、例えばＮ−メチルモ
ルホリン、またはピリジン型の塩基、例えばピリ
ジン、無機塩基、例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、
例えば水酸化ナトリウム、カリウムまたはカルシ
ウム、炭酸または重炭酸ナトリウム、カリウムま
たはカルシウム、またはオキシラン、例えば低級
１，２−アルキレンオキシド、例えばエトキシま
たはプロピレンオキシドの存在下で実施される。

エステル化すべきアルコールの反応性官能誘導
体は特に、好ましくか強無機酸または強有機酸と
の対応するエステルであり、かつ特に、対応する
ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物または沃化
物、または対応する低級アルキル−またはアリー
ル−、例えばメチル−フエニル−スルホニルオキ
シ化合物である。

アルコールのかかる反応性エステルは式（）
の遊離カルボキシ化合物またはその塩、例えばア
ルカリ金属塩またはアンモニウム塩と反応させる
ことができる。この反応は、遊離酸を使用する際
には好ましくは酸結合剤の存在下で実施する。

前記エステル化反応は不活性の、通常は無水の
溶剤または溶剤混合物中で、例えばカルボン酸ア
ミド、例えばホルムアミド、例えばジメチルホル
ムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン、四塩化炭素またはクロロベンゼン、ケト
ン、例えばアセトン、エステル、例えば酢酸エチ
ルエステル、またはニトリル、例えばアセトニト
リル、またはこれらの混合物中で、必要ならば冷
却または加熱下に、例えば約−40℃〜約＋100℃
で、好ましくは約−10℃〜約＋40℃で、かつ／ま
たは不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で行
なわれる。

更に、酸誘導体は、所望ならば、その後の工程
を実施するのと同一場所で形成してもよい。例え
ば、適当に保護された官能基を有するカルボン酸
化合物またはその適当な塩、例えばアンモニウム
塩を、例えば、有機アミン、例えばピペリジンま
たは４−メチルモルホリン、または金属塩または
アルカリ金属塩で；適当な酸誘導体、例えば置換
されたもしくは未置換の低級アルカンカルボン酸
の対応する酸ハロゲン化物、例えトリクロロアセ
チルクロリドで；炭酸半ハロゲン化物の半エステ
ル、例えばクロロ蟻酸エチルエステルもしくはイ
ソブチルエステルで；または、ジ低級アルキル燐
酸のハロゲン化物、例えばジエチルホスホロブロ
ミデートで処理することによつて得られる。こう
した得られる混合無水物は単離せずに使用する。

エステル化のためには、式（）の発物質を有
機カルボン酸の所望のアシル基を導入するアシル
化剤で処理することにより、ヒドロキシ基をアシ
ルオキシ基に変換することができる。このエステ
ル化のためには、対応するカルボン酸またはその
反応性誘導体、特にかかる酸の混合無水物または
分子内無水物を含む無水物を使用する。混合無水
物は、例えば、ハロゲン化水素酸とのもの、すな
わち、対応する酸ハロゲン化物、特に塩化物、更
にシアン化水素酸とのもの、または適当な炭酸半
誘導体、例えば対応する炭酸半エステルとのもの
（例えば、ハロ−蟻酸低級アルキルエステル、例
えばクロロ蟻酸エチルエステルまたはイソブチル
エステルと形成される混合無水物）または置換さ
れたもしくは未置換の、例えば、ハロゲン、例え
ば塩素を含む低級アルカンカルボン酸とのもの
（たとえば塩化ピバロイルまたはトリクロロ酢酸
クロリドと形成される混合無水物）である。分子
内無水物は、例えば、有機カルボン酸の分子内無
水物、すなわち、ケテン、例えばケテンまたはジ
ケテン、またはカルバミン酸またはチオカルバミ
ン酸のもの、例えばイソシアネートまたはイソチ
オシアネートである。アシル化剤として使用可能
な有機カルボン酸の別の反応性誘導体は、活性エ
ステル、例えば、適当に置換された低級アルキル
エステル例えばシアノメチルエステル、または適
当に置換されたフエニルエステル、例えばペンタ
クロロフエニルエステルまたは４−ニトロ−フエ
ニルエステルである。エステル化は、必要なら
ば、遊離カルボン酸を使用する場合には適当な縮
合剤の存在下で、例えば、カルボジイミド化合
物、例えばジイミダゾリルカルボニルの存在下で
また、反応性酸誘導体を使用する場合には例えば
塩基性剤、例えばトリ低級アルキルアミン、例え
ばトリエチルアミン、または複素環式塩基、例え
ばピリジンの存在下で実施することができる。ア
シル化反応は溶剤または溶剤混合物を用いずにま
たは用いて、冷却下に、室温でまたは加熱下に、
かつ必要ならば密閉容器内でおよび／または不活
性ガス雰囲気内で、例えば窒素雰囲気内で行なう
ことができる。適当な溶剤は例えば未置換のもし
くは置換された、特に場合により塩素化された、
脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼンまたはトルエンであり、その際、適当なエ
ステル化試薬、例えば無水酢酸を希釈剤として使
用してもよい。

有機スルホン酸、例えば、低級アルカンスルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、または芳香族ス
ルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸によつ
てエステル化されたヒドロキシ基は、好ましく
は、式（）の出発物質を反応性スルホン酸誘導
体、例えば対応するハロゲン化物、例えば塩化物
を用いて、必要ならば、酸を中和する塩基性剤、
例えば無機または有機塩基の存在下で、例えば有
機カルボン酸との対応するエステルと同様にして
処理することにより形成することができる。

１個またはそれ以上の官能基が保護されている
式（）の得られた化合物において、これらの例
えば保護されたカルボキシ基および／またはヒド
ロキシ基をそれ自体公知の方法で、ソルボリシ
ス、特に加水撫解、アルコーリシスまたはアシド
リシスによつて、または若干の場合には慎重な還
元によつて、場合により段階的にまたは同時に遊
離することができる。シリル保護基は、弗化物、
例えばテトラエチルアンモニウムフルオリドを用
いて分離するのが有利である。

塩形成基を有する式（）の化合物の塩はそれ
自体公知の方法で製造することができる。例え
ば、酸性基を有する式（）の化合物の塩は、例
えば、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸
のアルカリ金属塩、例えばα−エチルカプロン酸
のナトリウム塩、または無機アルカリ−またはア
ルカリ土類金属塩、例えば重炭酸ナトリウムで、
またはアンモニウムまたは好適な有機アミンで処
理することにより形成することができ、その際、
化学量論量のまたは僅かに過剰量の塩形成剤を使
用するのが好ましい。式（）の化合物の酸付加
塩は常法で、例えば、酸また適当なアニオン交換
試薬で処理することにより得られる。例えば遊離
カルボキシ基を含有する式（）の化合物の分子
内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を例えば弱
塩基によつて等電点まで中和することによりある
いは液体イオン交換体で処理することにより形成
することができる。

塩は常法で遊離の化合物に変換することができ
る：金属塩およびアンモニウム塩は、例えば適当
な酸で処理することにより、そして酸付加塩は例
えば適当な塩基性剤で処理することにより遊離化
合物に変換することができる。

基COOR²が酸プロトンが場合により脱離され
た遊離カルボキシ基を表わす式（）の化合物の
錯体は、例えば、対応する重金属の塩、例えばハ
ロゲン化物、例えば塩化物と、基COOR²が遊離
カルボキシ基を表わす式（）の化合物またはこ
の酸の適当な塩、例えばアルカリ金属塩、例えば
ナトリウム塩またはカリウム塩とを、有利に極性
溶剤または溶剤混合物中で、例えば適当なPH値を
持つ、水性またはアルコール性、例えばメタノー
ル性溶液中で合することにより製造される。反応
温度は通常、使用される溶剤または溶剤混合物の
常圧における融点と沸点の間であり、一般に15〜
50℃、例えば20〜40℃、例えば37℃である。

本発明に係る錯体化合物は強酸性（例えばPH
１）条件下でも強塩基性（例えばPH12）条件下で
も不安定なので、反応溶液のPH値はPH３〜10、特
にPH５〜８に、例えば生理的PH値のレベル、例え
ばPH7.5に維持するのが有利である。錯形成が可
能であるPH範囲の正確な限界は中でも錯化形成に
参与する物質の種類、例えば金属イオンの種類お
よびそのヒドロキシシドの溶解性に左右される。
前記の最適な条件下では、錯形成はきわめて迅速
に進み、そのために錯体と出発物質との間の平衡
は数分または数時間内で達成される。

異性体の混合物はそれ自体公知の方法で、例え
ば分別結晶、クロマトグラフイー等で分離して各
異性体にすることができる。

ラセミ体はそれ自体公知の方法で、例えば光学
活性酸または塩基と反応させて光学対掌体をジア
ステレオマーに変えることにより分割することが
できる。

本発明は、任意の段階で中間生成物として得ら
れた化合物から出発して、残りの工程を実施する
方法、またはこの方法を任意の段階で中断する方
法、または本発明に係る方法により得られる化合
物を該方法条件に製造し、そしてさらにその後の
工程を実施するのと同一場所で処理する方法の実
施形にも関する。

出発物質は市販されており、かつ／または公知
であるか、または公知方法により製造することが
できる。

本発明はまた、新規出発物質および／または中
間生成物並びにこれらの製造に関する。この明細
書において特に優れたものとして挙げられる化合
物が得られるような出発物質を使用し、かつ反応
条件を選択するのが好ましい。

本発明の医薬として許容され得る化合物は例え
ば医薬製剤の製造に使用でき、該製剤は有効量の
活性物質を無機または有機の、固体または液体の
医薬として許容され得る賦形剤と一緒にまたは混
合して含有する。

本発明に係る医薬製剤は温血動物に経腸、例え
ば経口並びに腸管外、例えば皮下投与するのに適
しており、薬理活性物質を単独で、または医薬と
して許容され得る賦形剤と一緒に含有する。活性
物質の投与量は温血動物の種、年令および個々の
状態、治療すべき病気並びに投与方法に依存す
る。

新規製薬剤は活性物質約10％〜約95％、好まし
くは約20％〜約90％を含む。本発明に係る医薬製
剤は例えば、単位投与量形、例えば糖衣錠、錠
剤、カプセル剤、坐剤またはカプセル剤であるこ
とができる。

本発明の医薬製剤はそれ自体公知の方法で、例
えば常用の混合、造粒、溶解または凍結乾燥方法
で製造される。経口使用のための医薬製剤は、活
性物質を固体賦形剤とを合し、所望ならばさら
に、得られる混合物を顆粒にし、そして混合物も
しくは顆粒を、所望ならばまたは必要ならば適当
な助剤の添加の後に、加工して錠剤または糖衣錠
のコアにする。その際、活性物質を制御された量
で遊離しまたは拡散させるプラスチツク賦形剤中
に添加できる。

適当な賦形剤は特に充填剤、例えば種類、例え
ばラクトーン、スクロース、マンニツトまたはソ
ルビツト、セルロース製剤および／または燐酸カ
ルシウム、例えば燐酸三カルシウムまたはリン酸
水素カルシウム、更に結合剤、例えばとうもろこ
し、小麦、イネまたはジヤガイモ澱粉を使用する
でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
および／またはポリビニルピロリドン、および／
または所望ならば崩壊剤、例えば前記の澱粉、更
にカルボキシメチル澱粉、架橋したポリビニルピ
ロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例
えばアルギン酸ナトリウムである。助剤は特に、
流動性調節剤および滑沢剤、例えば珪酸、タル
ク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリ
ン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／ま
たはポリエチレングリコールである。糖衣錠コア
は適当な所望ならば耐胃液性の適当な被膜を有し
ている。中でもその際、特に、場合によりアラビ
ヤゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールおよび／または二酸化チタンを
含む濃糖溶液、適当な有機溶剤または溶剤混合物
中のラツカー溶液、または耐胃液性の被膜製造の
ためには適当なセルロース製剤、例えばアセチル
セルロースフタレートまたはヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートの溶液を使用する。
錠剤または糖衣錠被膜には種々の活性物質を確認
するためまたは活性物質の種々の投与量を示すた
めに着色料または顔料を添加してもよい。

以下実施例について本発明を詳説する。温度は
「℃」で記載されている。

一般に、融点は開放毛管中で測定、未補正。

UV：パーキンエルマー（Perkin−Elmer）分光
計402；λ_naxをnm（log ε）で記載。

IR：パーキン−エルマー分光計157G；cm^-1で記
載。¹ H−NMR（100MHz）；化学シフトをテトラメチ
ルシラン（TMS）に対してδ〔ppm〕で。¹³ C−NMR：バリアン分光計XL−100（25.3M
Hz）；化学シフテをTMSに対してδ（ppm〕
で（カツコ内はオフ−レゾナンスペクトル内
の分裂）。

MS：強度を基本ピークの％で。

TLC：シリカゲル−60プレートF₂₅₄（メルク
Merck社製）；スポツトの位置決定は一般に
UV光中で視察によるかまたは沃素蒸気中で
顕色させることにより行なう。

例 １ 菌株ストレプトミセス・アンチビオチクス・チ
ユ1998を10発酵槽（New Brunswick、
modelF14）中で27℃、空気４／分、および
220rev／分で次の培養液上で90時間増殖させる：
水中２％の全脂大豆粉および２％のマンニツト、
培溶液のPHは滅菌前に水酸化ナトリウム溶液でPH
7.5にした。接種物質としては、同じ培養液上で
育てた、48時間経過した予備培養物５％を用い
る。後処理のために、この培養物に同じPHで塩化
鉄（）・六水和物12ｇを加え、かつセライト1.5
％の添加に過する。液は水酸化ナトリウム溶
液でPHに調節し、塩化ナトリウムで飽和し、そし
て酢酸エチル2.5で４回抽出する。抽出物を減
圧濃縮して茶色のシロツプにし、これを水500ml
中に溶かし、そして親油性成分を除去するために
塩化メチレンで４回抽出する。水相を減圧濃縮し
て乾燥粉末にし、これをクロロホルム／メタノー
ル（１：１）10ml中に溶かし、そしてセフアデツ
クスLH20上のクロマトグラフ処理する。TLCに
約一なフラクシヨンは暗茶色乃至赤色粉末として
２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４−
メチル−２−チアゾリン−４−カルボキシレート
の鉄錯体（フエリチオシン）を与える。

分析のために、無定形粉末をメタノール／アセ
トニトリル／トルエンから結晶化させて、小さ
な、フエルト状の針状結晶を形成する。融点：
160℃（分解）。TLC；Rf0.27，クロロホルム／
メタノール／水（65：25：４）中。〔α〕_D＝578゜
（ｃ＝6.4×10^-3，H₂O中）。UV（ｃ＝１％，H₂O）
207（2.82）、227肩（2.71）、268肩（2.4）、325
（2.48）、405（2.04）、460肩（1.9）。

得られたフエリチオシン47.5mgをH₂O2ml中に
溶かし、1N NaOHでPH10に調節し、そして淡い
すみれ色のみが常に存在しているように、徐々に
KMnO₄の飽和水溶液を滴加する。出発物質が完
全に（TLC）反応したら直ぐに、二酸化マンガ
ンと水酸化鉄を去し、そしてCHCl₃10mlで２回
抽出する。抽出物は、減圧濃縮後に、白色の粗製
３−ヒドロキシ−２−（4′−メチル−チアゾリン
−2′−イル）−ピリジンを与え、これをアセト
ン／水から結晶化させて、無色の針状結晶を得
る。

TLC：Rf0.41、CHCl₃中。融点：115℃。

IR（CHCl₃）：1580，1525，1450，1025。¹ H−NMR（CDCL₃）：δ＝2.48（ｓ；3H）、6.94
（ｓ；1H）、7.1−7.46（ｍ；2H）、8.15（dd，
J₁＝２Hz，J₂＝４Hz；1H）、12.02（広幅ｓ，−
OH）。

MS：特に194(6)、193（14）、192.0357（M⁺、計算
値C₆H₈N₂OS：192.0357100）、164（22）、72
（33）、57（26）。

例 ２ フエリチオミン97mgに1N−NaOH3mlを加え、
セライトを用いて析出する水酸化鉄を去し、そ
して液を０℃で濃塩酸でPH３に調節する。この
際、２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−
４−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸が
硫黄色の針状結晶の形で晶出し、これを氷冷水で
洗浄する。分析試料を熱水／メタノールから再結
晶させる。

TLC：Rf0.17、CHCl₃／メタノール／水（65：
25：４）中。

融点：90〜92℃。α_D＝＋30.1゜（ｃ＝1.01，メタノ
ール中）。

UV（H₂O）：200（4.18）、235肩（3.73）、308
（3.79）、382（3.33）。¹ H−NMR（100MHz，d₆−DMSO）：δ＝1.61
（ｓ；3H）、3.30（ｄ，Ｊ＝12Hz，1H）、3.75
（ｄ，Ｊ＝12Hz，1H）、7.45（ｄ，Ｊ＝３Hz，
2H）、8.18（ｔ，Ｊ＝３Hz；1H）、12−14（広
幅、2H）¹³ C−NMR（25MHz、CD₃OD）：δ＝25.5（ｑ）、
40.7（ｔ）、87.3（ｓ）、126.0(d)、128.1(d)、
135.3（ｓ）、141.1(d)、156.7（ｓ）、172.8（ｓ）、
180.0（ｓ）。

MS：特に240（M⁺＋2.3）、238.0404M⁺計数値
C₁₀H₁₀₀N₂O₃S：238.041226）、193（82）、121
（19）、92（86）、91（100）、65（27）、39（26）。

C₁₀H₁₀N₂O₃S・H₂O（256.06）： 計数値： C46.86、H4.72、N10.93、S12.53； 実測値： C46.58、H4.77、N10.74、S12.51。

フエリチオシン124mgから前記のようにして２
−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４−メ
チル−２−チアゾリン−４−カルボン酸を製造
し、これを90゜で6N−塩酸２ml中で窒素雰囲気下
に１時間加水分解する。蒸発濃縮残渣は、クロロ
ホルム／メタノール／水（65：25：４）中での
TLCによれば、Rf0.17（沃素蒸気およびニトロプ
ルシツド−Na陽性、−SH化合物に関して特徴的
〔ニトーズ（Tonnies）およびコルブ（J.J.Kolb）
共著，Anal.Chemistry，第23巻，823頁（1951
年）〕｝およびRf0.32〔螢光消失〕を有する２つの
主要生成物を含有する。後者は同じ溶離剤系で調
製TLCにより精製することができる：融点219〜
223℃（分解）を有する３−ヒドロキシ．ピコリ
ン酸（無色粉末の形状）。

IR（KBr）：3430広幅、1636、1605、1455。¹ H−NMR（CD₃OD）：7.9（広幅、2H）、8.18（広
幅、1H）。¹³ C−NMR（CD₃OD）：129.0(d)、130.7(d)、134.0
（ｓ）、139.0（ｄ）、160.1（ｓ）、173.0（ｓ）。

MS：特に139（M⁺、C₆H₅NO₃、９）、121(7)、95
（100）、93（15）、67（19）、44（54）。

この化合物を無水ジメチルホルムアミド２ml中
に溶かし、そしてBF₃−エーテル錯体２滴を添加
しながらエーテル性ジアゾメタン溶液でメチル化
する。次いで、この混合物をH₂O10mlで希釈し、
そして酢酸エステルで２回抽出する。抽出物を
H₂Oで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして減圧
濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化させて無色の針状結晶（融点72〜73℃）を得
る。この化合物は直接比較（混融点，TLC，IR
および¹H−NMR）で３−ヒドロキシピコリン酸
メチルエステルの標品と同一であることが判明し
た。¹ H−NMR（CDCl₃）：4.02（ｓ，3H）、7.3−7.45
（ｍ，2H）、8.18−8.32（ｍ，1H）、10.58（ｓ，
1H）。

MS：特に153（M⁺、C₇H₇NO₃、84）、123（73）、
95（95）、93（100）。

２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４
−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸40mg
（0.168ミリモル）を前記のようにして加水分解
し、そして蒸発濃縮残渣をPH５の緩衝液（ピリジ
ン／氷酢酸65：35v：ｖ各0.1M）中でCMセフア
デツクスＣ−25でクロマトグラフ処理する。ニト
ロプルシツド−Naで着色可能な均一なフラクシ
ヨンを減圧濃縮し、そして無水ジメチルホルムア
ミド中でBF₃−エーテル錯体の添加にエーテル性
ジアゾメタン溶液でメチル化する。粗生成物を酢
酸エステルと共に振盪することにより抽出し、抽
出物をH₂Oで数回洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、
そして減圧下において蒸発濃縮し、その結果、Ｎ
−ホルミル−２−メチル−システインメチルエス
テルを無色油状物として得る。

TLC：Rf0.41、CHCl₃／酢酸エステル１：１
（不純物微量を有する）。

IR（CHCl₃）：3390、2850、1935、1690。¹ H−NMR（CDL₃）：δ＝1.35（dd、J₁＝８Hz，J₂
＝10Hz；SH）、1.67（ｓ，3H）、2.96（dd、J₁
＝10Hz、J₂＝14Hz：1H）、3.55（dd、J₁＝８
Hz，J₂＝14Hz；1H）、3.78（ｓ；3H），6.6（広
幅，1H）、8.17（ｄ、Ｊ＝２Hz，1H）。

D₂Oを添加すると、1.35および6.6ppmにおける
シグナルが消え、二重の二重線（double
doublets）がＪ＝14Hzを有する２重線になり、そ
して8.17ppmにおける２重線が一重線になる。

MS：特に178（〔M⁺＋１〕⁺、C₆H₁₂NO₃S、１）、
146(3)、132（100）、118（21）、102（29）、100
（62）、73（22）、42（54）。

例 ３ ２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４
−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸70mg
（0.294ミリモル）にメタノール／水中で０℃で20
分間にわたりエーテル性ジアゾメタン溶液を加え
る。減圧下において蒸発濃縮し、CHCl₃とともに
振盪することによつてH₂Oから抽出し、調製用
TLC処理（シリカゲル、クロロホルム／メタノ
ール40：１）をすることにより、２−（３−ヒド
ロキシ−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２−
チアゾリン−４−カルボン酸メチルエステルを淡
黄色油状物として得られる。

TLC：Rf0.79、クロロホルム／メタノール40：
１中。

UV（エタノール：210（4.22）、238（3.82）、313
（4.01）。

IR（CHCl₃）：1735、1590、1450、980。¹ H−NMR（CHCl₃）：δ＝1.68（ｓ；3H）、3.18
（ｄ，Ｊ＝12Hz；1H），3.77（ｓ；3H），3.80
（ｄ，Ｊ＝12Hz；1H），7.18〜7.4（ｍ；2H），
8.1〜8.25（ｍ，1H）、12.0（広幅ｓ，0H）。

MS：特に2.52（M⁺，C₁₁H₁₂N₂O₃S，24）、193
（100），165(4)，121（14），73（23）。

例 ４ メタノール／水中、室温で２−（3′−ヒドロキ
シ−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２−チア
ゾリン−４−カルボン酸45mg（0.189ミリモル）
を黄色が消えなくなるまでエーテル性ジアゾメタ
ン溶液で処理する。減圧下において蒸発濃縮し、
CHCl₃と共に振盪ることによりH₂Oから抽出し、
そしてセフアデツクスLH20上でクロロホルム／
メタノール１：１を用いてクロマトグラフ処理す
ることにより、２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−
2′−イル）−４−メチル−２−チアゾリン−４−
カルボン酸メチルエステルを無色の油状物として
得る。

TLC：Rf0.83、クロロホルム／メタノール／水
65：25：４中。

IR（CHCl₃）：1730，600，1580，1465，1430，
960。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ＝1.66（ｓ；3H），3.17
（ｄ，Ｊ＝12Hz；1H），3.74（ｄ，Ｊ＝12Hz；
1H），3.77（ｓ；3H），3.88（ｓ；3H），7.32
（ｄ；Ｊ＝３Hz；2H）、8.23（ｔ，Ｊ＝３Hz；
1H）。

MS：特に266（M⁺，C₁₂H₁₄N₂O₃S，10），219
（12）、207（100）、192（25）、166(10)、135（28）
、
73（22）。

例 ５ 菌株ストレプトミセス・アンチビオチクス・チ
ユ1988（DSM1865）を次の組成の寒天培養地上で
28℃において６日間培養する： 酵母エキス（Difco） ４ｇ／ 麦芽エキス（Difco） ５ｇ／ グルコース ４ｇ／ 寒天（Difco 20ｇ／。

全脂大豆粉２％及びマンニツト２％から成る培
養液（PH7.5）100mlを包含する、バツフルを具備
しない500ml三角フラスコ中に、得られた斜面試
験管培養物を接種し、そして振盪機上250rpm及
び振れ50mmで、28℃において48時間インキユベー
トする。

第二の予備培養をバツフル４個を有する容量２
の三角フラスコ中で実施する。これらのフラス
コ中に前記の大豆粉／マンニツト培養液500ml及
び第一振盪フラスコ培養物からの接種物質2.5％
（ｖ／ｖ）を装入する。培養を振れ50mm及び
120rpmの振盪機上、28℃で行なう。48時間後に、
この予備培養物はPH値6.7を示し、そして濃度５
％（ｖ／ｖ）で新しい大豆粉／マンニツト培養液
30を含有する50醗酵槽に接種するのにこれを
使用する。

バツフル４個及び直径115mmの６枚羽根撹拌機
を具備する容量50の小型醗酵槽に前記の液体培
地30を装入し、そして134℃で滅菌する。三角
フラスコ培養物からの接種物質1.5の添加物、
48時間次の醗酵条件を保持する： 撹拌：600rpm 過圧：0.5バール 通気：１分間で培養液１当り空気１ 温度：28℃。

48時間後に培養液はPH6.4及び遠心分離可能な
細胞塊23％（ｖ／ｖ）になり、これを産生醗酵槽
への接種に使用する。

産生バツチには、バツフル４個及び直径230mm
の６枚羽根タービン型撹拌機を具備する容量500
の醗酵槽を使用する。予備培養と同じ培養液
300を醗酵槽中で滅菌し、そして小型醗酵槽か
らの予備培養物15を接種する。次の醗酵条件を
保持する： 撹拌：400rpm， 過圧、通気及び温度：小型醗酵槽と同じ。

77時間後に、２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−
2′−イル）−４−メチル−２−チアゾリン−４−
カルボン酸（塩）の最大生産が達成され、次い
で、醗酵を中断する。この時点で、培養液はPH
6.6を有し、そして遠心分離可能な菌糸体容量
（p.m.v.）24％（ｖ／ｖ）を有する。後処理に当
り、細胞物質を過助剤としてデカライト
（Decalite）２％の添加下にフイルタープレスに
より過して分離し、次いで少量の水で後洗浄す
る。２個の平行バツチから培養液630が得ら
れる。

得られた培養液及び洗浄液から成る600に
塩化鉄（）六水和物600を加え、そしてPH7.0
に調節後、回転式蒸発器中、減圧下において容量
70に濃縮する。PH2.5まで酸性化た後、褐赤色
の沈澱物を別する。澄明な液と巨大網状樹脂
XAD−２（ROHM and HAAS社製）70を含
有するカラムに注ぐ。流動速度70／時間で吸着
後、脱イオン水140で洗浄する。洗浄及び次の
50％水性２−プロパノールによる溶離を100／
時間まで増加せしめられた流動速度で行なう。実
質的に無色の溶出液の最初の60は廃棄する。赤
褐色の溶出液220を減圧濃縮し、そして凍結乾
燥すると、残渣22.5ｇが得られる。

前記の残渣及び別した沈澱物（166ｇ）を３
回に分けてPH8.8の１モルのリン酸塩緩衝液中に
溶解する（全量４）。2N水酸化ナトリウム溶液
の添加によりPH値を8.0に調節する。食塩で飽和
した後、水相が赤色を呈色しなくなるまで、数
回、塩化メチレンで抽出する。有機相を飽和食塩
溶液で洗浄し、そして回転蒸発器中で蒸発乾固さ
せる。

得られた結晶残渣（56.6ｇ）をメタノール350
ml中に溶解し、そしてメタノール中のセフアデツ
クスLH−20 1500ｇを充填したカラム（７×160
cm）中に注ぐ。溶離はメタノールを用いて流動速
度１／時間で行なう。最初の溶出液３中には
黄色の固体27.9ｇが分離され、次の0.65は無色
の油状物6.05ｇを含有する。次の各々0.25のフ
ラクシヨン５個は油状副生成物で汚染されている
フエリチオシンを含有する。純粋なフエリチオシ
ンは次の全量2.5の10フラクシヨン中に溶離さ
れ、そして蒸発濃縮後に純粋な形で得られる。油
状物で汚染されているフラクシヨンを更に精製す
ることにより、さらに、薄層クロマトグラフイー
により均一なフエリチオシンが得られる。

薄層クロマトグラフイーによる特徴付けは層の
厚さ0.25mmのメルク（MERCK）シリカゲルプレ
ートを使用する。溶離剤系：クロロホルム／メタ
ノール４：１；クロロホルム／メタノール／水
130：50：８。UV線中における赤色固有色の検
出又は沃素による染色による。

純粋なフエリチオシン１ｇに氷冷1N水酸化ナ
トリウム30mlを加える。析出した水酸化第二鉄を
過助剤（Hyflo）の添加後に過により分離
し、次いで少量の水で後洗浄する。０℃で注意深
く濃塩酸を添加することにより、液を正確に
3.0のPH値に調節する。析出した黄色結晶を１時
間後に０℃で別し、少量の氷冷水で洗浄し、そ
して室温で高度真空中で乾燥させる。その際に、
明黄色の微細な光沢のない針状結晶の形で得られ
る。凍結乾燥した母液と温水中に溶解し、そして
これにメタノールを加えると、僅かに帯赤色の生
成物50mgが更に生じる。最初のクラクシヨンから
の結晶を24時間室温で五酸化燐上で乾燥させる。
融点115〜116℃；〔α〕²² _D＋32±１℃（ｃ＝0.715
％、メタノール中）。

例 ６ Ｌ−システインヒドロクロリドー水和物
（FLUKA，puriss.）2.283ｇ（13ミリモル）を窒
素洗浄下に脱ガス蒸留水45ml中に溶解し、そして
2N水酸化ナトリウム溶液約１mlでPH８に調節す
る。次いで、撹拌下にメタノール（Merckp.A.）
70ml中の３−ヒドロキシピコリン酸ニトリル1.2
ｇ（10ミリモル）の溶液を添加する。窒素雰囲気
中遮光下に室温で１1/2時間反応させた後、2N塩
酸10mlで酸性化する。反応混合物を４時間冷蔵庫
中に貯蔵する。析出した弱黄色沈澱を窒素雰囲気
下に別し、少量の氷冷50％水性メタノールで洗
浄し、そして高度真空中に、遮光下に室温で乾燥
させる。

液を減圧濃縮し、そして凍結乾燥する。得ら
れた残渣をできるだけ濃縮して50％水性メタノー
ル中に溶解する。この溶液を一晩冷蔵庫中に放置
すると、２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イ
ル）−２−チアゾリン−４−カルボン酸の多少濃
黄色の強い沈澱が生じ、これを前記の方法で取
しそして乾燥させる。

使用する３−ヒドロキシ−ピコリン酸ニトリル
はニールス・クラウソン・カース（Niels
Clauson−Kaas）及び共同研究者による処方に
よりフルフラールから製造する〔Acta Chemica
Scandinavica，19巻、1147〜1152頁（1965年）〕。

例 ７ 異性体の２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−
イル）−２−チアゾリン−４−カルボン酸は、例
６と同様にして、３−ヒドロキシ−ピコリン酸ニ
トリル0.526ｇ（4.4ミリモル）をＤ−システイン
ヒドロクロリド−水和物（FLUKA puriss.）1.0
ｇ（5.7ミリモル）と反応させることにより得ら
れる。

例 ８ 例６と同じ方法で、Ｄ，Ｌ−システインヒドロ
クロリド（purum，FLUKA）2.05ｇ（13ミリモ
ル）を３−ヒドロキシ−ピコリン酸ニトリル1.2
ｇ（10ミリモル）と反応させると良好な収率で光
学不活性な２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−
イル）−２−チアゾリン−４−カルボン酸が得ら
れる。

例 ９ 例８と同様にして、３−メトキシ−ピコリン酸
ニトリルを1.3モル当量のＤ，Ｌ−システインヒ
ドロクロリドと反応させることにより、２−
（3′−メトキシ−ピリド−2′−イル）−２−チアゾ
リン−４−カルボン酸が得られる。３−メトキシ
−ピコリン酸ニトリルは、３−ヒドロキシ−ピコ
リン酸ニトリルのメタノール溶液に過剰量のエー
テル性ジアゾメタン溶液を室温で添加することに
より製造する。一晩放置後、反応混合物を減圧下
において濃縮乾固し、そして更に精製せずに前記
の反応に使用する。

例 10 例６と同様にして、α−メチル−Ｄ，Ｌシステ
インヒドロクロリド１ｇ（5.83ミリモル）を３−
ヒドロキシ−ピコリン酸ニトリル0.585ｇ（4.86
ミリモル）と反応させる。2N塩酸で酸性にして
反応溶液から１時間後に室温で減圧下にメタノー
ルを除去し、そしてレーム・アンド・ハース
（ROHM and HAAS）社製のXAD−２樹脂200
mlを充填したカラムに注ぐ。蒸留水、10％水性イ
ソプロパノール及び50％水性イソプロパノールで
順次溶離する。溶出液を減圧濃縮し、そして水性
残渣を凍結乾燥させることにより、２−（3′−ヒ
ドロキシ−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２
−チアゾリン−４−カルボン酸が得られる。

α−メチル−システイの製造はジヨン・F.G・
デイーダリツチ（John F.G.Diederich，
Uuiversity of Windsor、カナダ）の薬学博士論
文（1966年）に記載されている。R.シバーク
（Thiberk），J.F.G.デイーダリツチ（Diederich）
及びK.G.ラザーフオード（Rutherford）共著、
キヤナデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリ
（Can.J.Chem），43巻、206頁（1965年）も参照さ
れたい。

同様にして、それ自体公知方法でラセミ体分割
することにより得られるα−メチルＤ，Ｌシステ
イの光学対掌体の適当な一方から出発して(D)−も
しくは(L)−２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−
イル）−４−メチル−２−チアゾリン−４−カル
ボン酸が得られる。

例 11 ２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−２
−チアゾリン−４−カルボン酸0.24ｇ（１ミリモ
ル）をＮ，N′−ジシクロヘキシル−Ｏ−（２−ト
リメチルシリルエチル）−イソ尿素0.485ｇ（1.5
ミリモル）及び無水ジオキサン５mlと共に50℃で
14時間加熱する。冷蔵庫で冷却後、析出したＮ，
N′−ジシクロヘキサン尿素を別する。液を
蒸発乾固し、そして残渣を、クロロホルムと除々
に増量するメタノールとを使用してシリカゲルで
クロマトグラフ処理することにより精製する。薄
層クロマトグラフイにより均一であるフラクシヨ
ンを合し、そして蒸発乾固すると２−（3′−ヒド
ロキシ−ピリド−2′−イル）−２−チアゾリン−
４−カルボン酸β−（トルメチルシリル）−エチル
エステルが得られる。

試薬として使用したＮ，N′−ジシクロヘキシ
ル−Ｏ−（２−トリメチルシリルエチル）−イソ尿
素は次のようにして得られる。： Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド780
mg（3.7ミリモル）、２−トリメチルシリルエタノ
ール0.6ml（4.17ミリモル；1.1当量）及び塩化銅
（）60mgの混合物を室温で105分間撹拌し、石油
エーテル３mlで希釈し、そして中性酸化アルミニ
ウムのカラム（石油エーテルの後洗浄下）を介し
て過する。。溶剤を蒸発させた後、前記のイソ
尿素誘導体が薄い帯緑色油状物として残留する。
この物質の小試料をフランジ付フラスコ中で約
120℃／0.09torr（浴温）で蒸留する。

例 12 例11に記載した方法により得られる粗製の無定
形β−トリメチルシリルエステル0.41ｇ（1.2ミ
リモル）を無水テトラヒドロフラン５ml中に窒素
雰囲気下に溶解し、そして−78℃に冷却する。十
分に撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウムとＮ−イ
ソプロピル−シクロヘキシルアミンとから新しく
調製したリチウム−Ｎ−イソプロピルシクロヘキ
シルアミド（1.3ミリモル）の無水テトラヒドロ
フラン中の溶液2.9mlを徐々に加える。−78℃で10
分間反応させた後、無水テトラヒドロフラン中の
沃化メチルの30％溶液（ｗ／ｖ）２mlを添加し、
そして反応溶液を徐々に−25℃まで加温する。次
いで、塩化メチレン80ml及び冷たい１モルリン酸
塩緩衝液（PH5.0）30mlで希釈する。分離した有
機相を新しいリン酸塩緩衝液及び塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下において蒸発乾固する。塩化メチレン
と徐々に増加する添加量のイソプロパノールを溶
離に使用して、酸洗浄したシリカゲル100ｇから
のカラムクロマトグラフ処理することにより無定
形の粗製生成物を精製後、２−（3′−ヒドロキシ
−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾ
リン−４−カルボン酸β−（トリメチルシリル）
エチルエステルが得られる。

例 13 例12により得られた、薄層クロマトグラフイに
より均一である無定形の２−（3′−メトキシ−ピ
リド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾリン
−４−カルボン酸（β−トリメチルシリル）−エ
チルエステル0.53ｇ（1.5ミリモル）を無水ジメ
チルホルムアミド中のテトラエチルアンモニウム
フリルオリドの0.5N溶液６mlで溶解し、そして
１時間30℃において加熱する。次に、反応混合物
を2Mリン酸塩緩衝液（PH4.0）30mlで希釈しかつ
XAD−２樹脂400mlを充填したカラムに注ぐ。こ
のカラムを連続的に蒸留水、10％水性イソプロパ
ノール及び最後に50％水性イソプロパノールで溶
離する。溶離の経過は導電性及び流動セル中に
254nmでUV吸収を測定することにより監視す
る。。所望の生成物と含有するクラクシヨンを減
圧濃縮し、そして凍結乾燥する。残渣をシリカゲ
ルプレート上で薄層クロマトグラフ分析する（溶
剤：クロロホルム／メタノール／水65：24：４）。
均質なフラクシヨンを無水ジオキサン中に採り、
たして合する。凍結乾燥後に２−（3′−メトキシ
−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾ
リン−４−カルボン酸が得られる。

例 14 １カプセル当り活性成分260mgのカプセル1000
個の製造： 組 成 ２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４
−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸
260ｇ タルク 36ｇ 小麦澱粉 24ｇ ステアリン酸マグネシウム 16ｇ ラクトース ４ｇ 340ｇ 調 製 粉末物質をメツシユ幅0.6mmの篩を通して篩い、
そして十分に混合する。この混合物340ｇをカプ
セル充填機を用いてゼラチンカプセル中に充填す
る。

例 15 １カプセル当り活性物質105mgを含有するカプ
セル1000個の製造： 組 成 ２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−４
−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸
105ｇ エチルセルロース ３ｇ ステアリン酸 ３ｇ 111ｇ 調 製 エチルセルロース及びステアリン酸を塩化メチ
レン120ml中に溶解し、抗生物質を加え、そして
この物質をメツシユ幅0.6mmの篩を通して温度約
40℃で篩うと、塩化メチレンは蒸発する。得られ
た顆粒156mgをカプセル充填機により、0.5mlゼラ
チンカプセル中に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、 R¹はヒドロキシを表わし、 R²は水素を表わし、そして R³は水素または炭素数１〜７の未置換脂肪族
   基を表わす〕 のラセミ体または光学活性形の２−（3′−ヒドロ
   キシ−ピドリ−2′−イル）−２−チアゾリン−４
   −カルボン酸誘導体、ならびにこれらの化合物の
   塩および金属イオン錯体。 ２ R³が水素または低級アルキルを表わす式
   （）の化合物、ならびにこれらの化合物の塩お
   よび重金属イオン錯体である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ R¹がヒドロキシを表わし、R²が水素を表わ
   し、そしてR³がメチルを表わす式（）の化合
   物、ならびにこれらの化合物の塩および鉄イオン
   錯体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R¹がヒドロキシを表わし、R²が水素を表わ
   し、そしてR³が水素またはメチルを表わす式
   （）の化合物およびそれらの塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５ R³がメチルを表わす式（）の化合物およ
   びそれらの塩である特許請求の範囲第４項に記載
   の化合物。 ６ R³が水素を表わす式（）の化合物および
   それらの塩である特許請求の範囲第４項に記載の
   化合物。 ７ ２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−
   ４−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 微生物学的方法で得られる光学活性形である
   特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９ ２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）−
   ４−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸の
   塩および鉄（）−錯体（フエリチオシン）であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ２−（3′−ヒドロキシ−ピリド−2′−イル）
   −２−チアゾリン−４−カルボン酸である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 式（） 〔式中、 R¹はヒドロキシを表わし、 R²は水素を表わし、そして R³は水素または炭素数１〜７の未置換脂肪族
   基を表わす〕 のラセミ体または光学活性形の２−（3′−ヒドロ
   キシ−ピドリ−2′−イル）−２−チアゾリン−４
   −カルボン酸誘導体または医薬として許容され得
   るそれらの塩の有効量と医薬として許容される担
   体とを含んでなる生体内重金属抽出用医薬製剤。 １２ ヒト生体から鉄イオンを抽出するための特
   許請求の範囲第１１項記載の医薬製剤。 １３ 式（） 〔式中、 R¹はヒドロキシを表わし、 R²は水素を表わし、そして R³はメチルを表わす〕 のラセミ体または光学活性形の２−（3′−ヒドロ
   キシ−ピドリ−2′−イル）−２−チアゾリン−４
   −カルボン酸誘導体、ならびにこれらの化合物の
   塩または金属イオン錯体の製造方法であつて、 菌株ストレプトミセス・アンチビオチクス・ワ
   クスマン・エ・ヘンリシ・チユ（Streptomyces
   antibioticus Waksman et Henrici Ｔｕ¨）1998
   （DSM1865）または２−（3′−ヒドロキシ−ピリ
   ド−2′−イル）−４−メチル−２−チアゾリン−
   ４−カルボン酸を形成するこの菌株の突然変異株
   を、炭素源および窒素源ならびに無機塩を含む水
   性培養液中で好気的に培養し、そしてこの培養液
   から２−（3′−ヒドロキシ−ピドリ−2′−イル）−
   ４−メチル−２−チアゾリン−４−カルボン酸ま
   たはこの酸の安定は重金属錯体を単離し、そして
   所望ならば、この重金属錯体から２−（3′−ヒド
   ロキシ−ピリド−2′−イル）−４−メチル−２−
   チアゾリン−４−カルボン酸またはその塩を遊離
   し、そして所望ならば、式（）の化合物を酸付
   加塩に交換し、または金属塩または重金属塩に変
   換し、あるいはラセミ混合物を光学活性形に分割
   する、 ことを特徴とする２−（3′−ヒドロキシ−ピリド
   −2′−イル）−２−チアゾリジン−４−カルボン
   酸誘導体の製造方法。