JPH033663B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、イミダゾール誘導体、特に下式
〔〕で示される１−パラトルエンスルホニル−
５(4)−メチル(5)−メチルカルバモイルオキシメチ
ルイミダゾールまたはその塩酸塩、およびその製
造法に関する。 〔Tsは

【式】を表わし、１また は３位に位置する〕 本発明に係る上記目的化合物〔〕は、H₂受
容体に対するヒスタミン拮抗剤として知られる下
式〔〕で表わされるシメチジン（cimetidine）
の合成に有用な化合物である。 本発明方法は、５−メチル−４−ヒドロキシメ
チルイミダゾール〔〕 とトシル化した１−パラトルエンスルホニル−５
(4)−メチル−４(5)−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル〔〕 〔Tsは前記と同義〕 と、イソシアン酸メチル〔〕 CH₃N＝Ｃ＝Ｏ 〔〕 を反応させて、目的化合物〔〕を得るものであ
る。 化合物〔〕は、イミダゾール環の窒素原子が
反応性に富むため、そのヒドロキシル基を塩基性
条件下で脱離基に変換することは非常に困難なこ
とが知られているが（Agr・Biol・Chem・、38
(5)1097〜1099、1974）、本発明のように、該窒素
原子の保護基としてトシル基が導入された化合物
〔〕を用いれば、安定で結晶性のよい目的化合
物〔〕を高収率で得ることができる。しかも、
化合物〔〕を使用するシメチジン〔〕の合成
においては最終工程で酸性またはアルカリ性条件
下に容易にトシル基を脱離してもとのイミダゾー
ル環にもどすことができる。 本発明による上記化合物〔〕と〔〕の反応
は、溶媒中、好ましくは触媒の存在下に、温度０
℃〜室温までの温度範囲において効率よく進行す
る。溶媒としては、例えばアセトン、クロロホル
ム、アセトニトルなどが挙げられる。触媒として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの
炭酸塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジンな
どの有機第三級アミン類等が有効である。 本発明で得られる、ヒドロキシル基がエステル
化された化合物〔〕は容易に〓印の炭素原子上
で置換が生起する。例えば、Ｎ−シアノ−N′、
Ｓ−エチレンイソチオウレア〔〕 と反応させれば、〓印の炭素原子上で置換が生じ
る。しかも、化合物〔〕の興味ある点は、その
エステルがカルバミン酸誘導体である点であり、
置換反応により遊離したＮ−メチルカルバミン酸
（NHCH₃COOH）が二酸化炭素（CO₂）とメチ
ルアミン（NH₂CH₃）とに分解し、ここのメチ
ルアミンがさらに反応に関与してシメチジン
〔〕が得られることである。 次に本発明を実施例により説明する。 実施例 化合物〔〕＋化合物〔〕→化合物〔〕 アセトン30mlに１−パラトルエンスルホニル−
５(4)−メチル−４(5)−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール〔〕２ｇ（0.0077モル）および砕粉した炭
酸カリウム（K₂CO₃）１ｇ（0.0072モル）を加え
攪拌する。ついで、イソシアン酸メチル〔〕
0.88ｇ（0.0154モル）を一度に加え、６時間反応
させる。水分を避けて過し、液を濃縮すると
結晶が析出する。過しさらに液を留去すると
粗結晶が得られ、これをベンゼンから再結晶させ
る。合せて1.85ｇの１−パラトルエンスルホニル
−５(4)−メチル−４(5)−メチルカルバモイルオキ
シメチルイミダゾール〔〕を得る。収率75.8
％。 融点：154〜155℃ 赤外吸収スペクトル：第１図に示す。 薄膜クロマトグラフイ−：メルク社製キーゼルゲ
ル60F₂₅₄厚さ0.2mmのアルミニウム板を使用し、
酢酸エチルで展開。Rf＝0.6 該磁気共鳴スペクトル：第２図に示す。 次に、本発明に用いられる原料化合物〔〕の
合成、および本発明目的化合物〔〕からのシメ
チジン〔〕の合成につき参考例を挙げる。 参考例 １ 化合物〔〕トシル化 ――――――→ 化合物〔〕 水450mlに炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）85.6ｇ
（0.808モル）を溶解し、冷却しながら４−メチル
−５−ヒドロキシイミダゾール塩酸塩〔〕30ｇ
（0.202モル）を除々に加え、ついで酢酸エチル
350mlにトシルクロライド46.2ｇ（0.202モル）を
溶解した液を20〜30分を要して滴下する。５時間
はげしく攪拌し、反応液を分液したのち、希炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を脱色乾燥
し、留去して結晶化させる。収量43ｇ（82％）。 融点：130〜131℃ 赤外吸収スペクトル：第３図に示す。 薄膜クロマトグラフイー：メルク社製キーゼルゲ
ル60F₂₅₄、0.2mmのアルミニウム板を使用し、
酢酸エチルで展開。Rf＝0.3〜0.4。 参考例 ２ 化合物〔〕＋化合物〔〕→ジメチジン〔〕 エタノール50mlに水酸化ナトリウム２ｇ（0.05
モル）を溶解し、これにＮ−シアノ−N′、Ｓ−
エチレンイソチオウレア〔〕6.4ｇ（0.05モル）
を加え、20分間攪拌し、ついで１−パラトルエン
スルホニル−４(5)−メチル−５(4)−メチルカルバ
モイルオキシメチルイミダゾール〔〕8.45ｇ
（0.05モル）を一度に加え、60〜70℃で１時間攪
拌する。 反応液を留去したのち、2N水酸化ナトリウム
水溶液と酢酸エチルで振とうし、酢酸エチル相を
乾燥留去する。残渣をアセトニトリルとエーテル
の混合溶媒から結晶化させて目的とするシメチジ
ン〔〕を得る。6.9ｇ（55％）。融点：139〜141
℃。

【図面の簡単な説明】

第１図および第３図は赤外吸収スペクトルを示
す図、第２図は該磁気共鳴スペクトルを示す図で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔Tsは【式】を表わし、１また は３位に位置する〕 で示されるイミダゾール誘導体。 ２ 式： 〔Tsは【式】を表わし、１また は３位に位置する〕 で示される化合物と、イソシアン酸メチルとを反
   応させることを特徴とする、 式： 〔Tsは前記と同義〕 で示されるイミダゾール誘導体の製造法。