JPH033493B2

JPH033493B2 -

Info

Publication number: JPH033493B2
Application number: JP59253050A
Authority: JP
Inventors: Masaru Shiotani
Original assignee: SHIOTANI EMU ESU KK
Current assignee: SHIOTANI EMU ESU KK
Priority date: 1984-11-30
Filing date: 1984-11-30
Publication date: 1991-01-18
Also published as: JPS61131746A

Description

【発明の詳細な説明】

〔発明の技術分野〕本発明は、特殊な熱可塑性エラストマーからな
る、凍結乾燥製剤用止栓の改良に関する。〔発明の技術的背景とその問題点〕凍結乾燥製剤用止栓とは、具体的にはバイアル
瓶等に、医薬品等を、蒸溜水等で溶解した液を入
れた後、その液を凍結乾燥して用時溶解の製剤と
して供給する容器の口部に挿入して使用されるも
のである。製剤の時、この止栓は洗浄、減菌、乾
燥後、薬液を充填したバイアル瓶の口部に内部を
密閉しない様に半栓し、さらに内容液を低温で凍
結乾燥した後、完全に密閉する様に設計する為、
耐熱、耐寒のみならず、半栓時にバイアル内の凍
結した水分を、外部に拡散し易い構造になつてい
なければならない。またその凍結乾燥した薬品の
保管時には、バイアル内部の薬品組成が変質しな
い様に、栓はガスバリヤ性、耐クリープ性を備え
ていなければならない。さらに使用時には、栓に
注射針を差し込んで使用するが、その栓の材料の
層等により注射針の穴が詰まる事なく、容器内が
大気と連通状態を保持することが必要である。ところで従来の凍結乾燥製剤用止栓としては、
イソブテン・イソプレンゴム（ブチルゴム）、ハ
ロゲン化ブチルゴム、天然ゴム、ポリイソプレン
ゴム、ポリブタジエンゴム、フツ素ゴム等の加硫
ゴムの材料からなるものが使用されている。しかしながら、加硫ゴムかならう止栓は以下に
示す種々の問題がある。 (1) 凍結乾燥時には、バイアル瓶内の凍結した薬
液中の水分の昇華させて、凍結乾燥機内のゴー
ルドトラツプ迄拡散させるが、この際に半打栓
した栓は、瓶の内外を大きく導通させて、拡散
効果を高め、また乾燥後に全打栓した栓は、栓
を完全に密閉させる構造になつていなければな
らない。しかしながら加硫ゴムは、材料の流れ
性が悪い為、必要な栓構造の自由な計画を大き
く制約している。 (2) 止栓の製造においては、医療衛生性を重視す
る観点から工程が繁雑化する問題がある。即
ち、製造において、ゴム中に配合する各種の添
加剤、例えば加硫剤、加硫促進剤、加硫促進助
剤、軟化剤、各種無機フイラー類等の種類や量
を厳密に選定することは勿論、加硫工程につい
ても、時間、温度、圧力等の条件を細かくコン
トロールし、成型した後、数種の薬品で洗浄す
るという非常に繁雑な操作を必要とする。 (3) 止栓の加硫成型後のバリ除去に際しては、切
断層や異物が付着し、洗浄での除去がむずかし
い。 (4) 使用時において、止栓に注射針を差し込み、
薬剤の出し入れを行なう場合、針差しの抵抗が
大きく、作業性に難がある。 (5) 止栓への注射針の差し込み、抜取りに際しゴ
ムの一部が欠損する、いわゆるコアリング現象
が起り、薬剤中にその欠損ゴム片が異物として
混入する問題がある。 (6) 加硫ゴムは成型後にその構造体の一部を再成
型する事が出来ない為、製剤設計の支障となつ
ている。〔発明の目的〕本発明は、残留溶媒、添加物等の経時的な溶出
がなく、成型性が良好で、成型後の洗浄が不要、
更に注射針の差し込みが容易で、注射針の差し込
み、抜取り後のコアリング現象の発生が防止し得
る、製造が簡単な、更に成型後に再成型が可能な
凍結乾燥用止栓を提供しようとするものである。〔発明の概要〕本発明は、 (a) 一般式Ａ−（Ｂ−Ａ）_o 〔但し、式中のＡは、モノビニル置換芳香族炭
化水素からなり、数平均分子量が20000〜40000
の重合体ブロツク、Ｂは主役ジエンのエラスト
マーからなる数分子量90000〜150000の重合体
ブロツク、ｎは１〜５の整数を示す〕にて表わ
される共重合体の水素添加誘導体100重量部と、 (b) パラフイン系ゴム用軟化剤100〜250重量部
と、 (c) オレフイン系樹脂20〜80重量部と、からな
り、かつ硬度（JIS−K6301）が30〜60の熱可
塑性エラストマー組成物により一部又は全体が
構成されていることを特徴とするものである。
かかる本発明によれば、概述の如く残留溶媒、
添加物等の経時的な溶出がなく、成形性が良好
で、成型後の洗浄処理が不要で、更に注射針の
差込みが容易で、注射針の差込み、抜取り時の
コアリング発生を防止し得る製造が簡単な更
に、成型後の再成型が可能な凍結製剤溶止栓を
得る事ができる。上記(a)成分の一般式にて表わされる重合体ブロ
ツクＡを構成する単量体のモノビニル置換芳香族
炭化水素としては、種々のものが挙げられるが、
特にスチレン、α−メチルスチレンが好適であ
る。同一般式の重合体ブロツクＢの共役ジエン単
量体としては、ブタジエンもしくはイソプレンが
好適で、それら両者の混合物でもよい。ブタジエ
ンを単一の共役ジエン単量体として使用し、重合
体ブロツクＢを形成する場合には、エラストマー
性を保持する目的で、ポリブタジエンにおけるミ
クロの構成中の１，２−ミクロ構造が20〜50％と
なる重合条件を採用することが好ましく、特に
１，２−ミクロ構造が35〜45％のものが適してい
る。また、重合体ブロツクＢの前記共重合体中に
占める割合は、少なくとも65重量％にすることが
好ましい。上記重合体ブロツクＡ及び重合体ブロツクＢの
分子量は成分(a)を構成する上で最も重要である。
重合体ブロツクＡ、Ｂ共にそれら分子量の下限値
（20000、90000）を外れると、止栓として評価し
た場合、蒸気減菌工程での耐熱性が劣り、上栓が
大きく変形したり、更に機械的強度や圧縮永久歪
みが劣り、しかもコアリング現象を発生する。一
方、重合体ブロツクＡ、Ｂ共にそれら分子量の上
限値（40000〜150000）から外ずれると、分子量
が大きくなり過ぎ、熱可塑性エラストマーの最大
の特徴の一つである成型性に支障をきたし、シヨ
ートシヨツト、デラミネーシヨン、ゲル化等の問
題を招く。上述した一般式にブロツク共重合体の製造方法
としては、数多くの方法が提案されているが、代
表的な方法としては、例えば特公昭42−8704号、
特公昭43−6636号に記載された方法がある。上気(a)成分としてのブロツク共重合体の水素添
加誘導体は、その製造に際しての水素添加におい
て、重合体ブロツクＢ中のオレフイン型二重結合
の少なくとも50％、好ましくは80％以上が水素添
加され、重合体ブロツクＡ中の芳香族性不飽和結
合の25％以下が水素添加されたものが好適であ
る。こうした成分(a)としては、市販のポリマーで
あるKRATON−Ｇ（シエル・ケミカル社製商品
名）等を使用できる。上記成分(b)としてのパラフイン系ゴム用軟化剤
は、パラフイン鎖の炭素数が全炭素数中50％以上
占めるものである。なお、一般にゴムの軟化、増
容、加工性の向上等に用いられるプロセスオイル
又はエクステンダーオイルと呼ばれる鉱物油系ゴ
ム用軟化剤は、芳香族環、ナフテン環及びｎパラ
フイン鎖の三者が組合わさつた混合物である。こ
のうち、ナフテン環炭素数が30％〜45％のものが
ナフテン系、芳香族炭素数が30％より多いものが
芳香族系と称される。本発明で使用されるパラフ
イン系ゴム軟化剤以外の軟化剤は、上記成分(a)と
の相溶性や分散性が劣り、機械的物性が低下した
り、臭気が強く、止栓の成分としては不適当であ
る。かかるパラフイン系ゴム軟化剤の性状として
は、37.8℃における動粘度が20〜500センチスト
ークス、引火点が170〜300℃を示すものが好適で
ある。また、パラフイン系ゴム軟化剤の配合割合
は、成分(a)100重量部に対して100〜250重量部に
することが必要である。この理由は、該軟化剤の
量を100重量部未満にすると、柔軟性が劣り、ゴ
ム弾性が低下して、クリープ現象の原因となつた
り、流動性が低下して最終製品の外観や成型性に
支障をきたす。一方、軟化剤の量が250重量部を
越えると、軟化剤のブリードアウトが生じ易くな
り、止栓に粘着性を生じる恐れがあり、しかも圧
縮永久歪み特性が低下して止栓としての機能低下
の原因となる。上記成分(c)のオレフイン系樹脂としては、エチ
レン、プロピレン、ブテン−１、ペンテン−１、
ヘキセン−１、４−メチルペンテン−１等のα−
オレフインを常法により、単独または、共重合の
形で重合せしめて得られる結晶性樹脂である。これらの内でも、成分(c)として特に好ましいも
のは、結晶性プロピレン単独重合体、結晶性プロ
ピレン・エチレンランダム又はブロツク共重合体
である。こうしたα−オレフイン系樹脂の配合量は、成
分(a)100重量部に対して20〜80重量部にすること
が必要である。この理由は、重合体樹脂の量を20
重量部未満にすると、成型性が劣り、外観不良
（ウエルドライン、デラミネーシヨンの発生）が
起こる。一方、重合体樹脂の量が80重量部を越え
ると、止栓の硬度が高くなり過ぎ、注射針の差込
み抵抗が大きくなり、作業性に問題がある。上記成分(a)、(b)及び(c)からなる熱可塑性エラス
トマー組成物を調製するには、例えば単軸押出
機、二軸押出機、バンバリー型インターナルミキ
サ、各種ニーダ等の一般的な溶融混練機を用いる
方法が採用される。混練に際しての温度は、成分
(c)のオレフイン系樹脂の溶融温度以上、例えば
150〜250℃程度の範囲にすることが好ましい。時
間については、押出機を使用する場合は、該機械
が有する一般的な滞留時間、インターナルミキサ
の場合は、５〜20分間程度が好ましい。また、前
記組成物の調製に際しては、必要に応じて滅菌法
に従つた熱安定剤、紫外線吸収剤、抗γ線安定剤
等の各種の安定剤、更にはタルク、炭酸カルシウ
ム、ガラス、マイカ、カーボンブラツクなどの無
機フイーラー等を各々の目的に応じて添加しても
よい。たとえば、タルク、マイカ等の板状フイラ
ー類は、これらの添加により、材料のガスバリア
ー性を向上させることができる。上記熱可塑性エラストマー組成物の硬度（JIS
−K6301）を限定した理由は、その硬度を30未満
にすると、滅菌時の耐熱不足やバイアル瓶への装
着、打栓工程でのトラブルを生じるばかりか、製
品の外観性が悪化し、更に機械強度も低下する。
一方、該組成物の硬度が60を越えると、注射針の
差込みが困難となるばかりか、注射針を抜取つた
後に内容液の漏れ現象を招く。こうした熱可塑性
エラストマー組成物を通常の成型法により凍結乾
燥製剤用止栓を製造するが、その止栓は全体が該
組成物で構成されてもよいし、積層や部品の組み
合わせ等の形式で止栓の一部を該組成物で構成す
るようにしてもよい。〔発明の実施例〕以下、本発明の実施例を詳細に説明する。実施例１〜４下記に示す配合割合の成分(a)〜(c)を、ヘンシル
ミキサで５分間常温にて混合、均一化した後、二
軸押出機で200℃、220rpmの条件で混練した。つ
づいて、これら混練物を止栓試作金型に入れて成
型し、肉厚５mmの９種類（実施例１〜４及び比較
例１〜５）の止栓を製造した。しかして、得られ
た各止栓について、物性としての硬度、引張り強
度、引張り伸度、圧縮永久歪、並びに止栓特性と
してのコアリング、医療衛生性、成型品外観、及
び耐熱性を調べた。その結果を同表に伴記する。
なお、前記物性及び止栓特性は次のような方法で
測定した。 (1) 硬度；下記表に示す配合割合の成分(a)〜(c)
を、ヘンシルミキサで５分間常温にて混合、均
一化した後、二軸押出機で200℃、220rpmの条
件で混練し、その混練物を200℃の条件下で射
出成型して２mm厚さのシートとし、これを試料
としてJIS−K6301に準じて硬度を測定した。 (2) 引張り強度；前記試料をJIS−K6301に準じ
て引張り強度を測定した。 (3) 引張り伸度；前記試料をJIS−K6301に準じ
て引張り伸度を測定した。 (4) 圧縮永久歪；前記試料をJIS−K6301に準じ
て70℃、22時間後の圧縮永久歪を測定した。 (5) コアリング；止栓への針（12〜21G）の差込
時又は抜取り時のゴム層の発生を測定した。 (6) 医療衛生性；日本薬局法第10改訂の輸液用ゴ
ム栓試験法及び輪液用プラスチツク容器試験法
に準じて制定した。 (7) 成型品外観；インジエクシヨン成型品のウエ
ルドライン、デラミネーシヨン、フローマーク
の発生の有無を測定し、それにより外観の良否
を判定した。 (8) 耐熱性；止栓を121℃×50分間蒸気減菌した
時の変形の有無を測定した。

【表】

〔発明の効果〕

以上詳述した如く、本発明によれば残留溶媒、
添加物等の経時的な溶出がなく、成型性が良好
で、成型後の洗浄が不要で、更に注射針の差込み
が容易で、注射針の差込み、抜取り時のコアリン
グ現象の発生等を防止し得る製造が簡単な凍結乾
燥製剤用止栓を提供できるものである。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 一般式Ａ（−Ｂ−Ａ）_o 〔但し、式中のＡはモノビニル置換芳香族炭化
水素からなり、数平均分子量20000〜40000の重
合体ブロツク、Ｂは共役ジエンのエラストマー
からなる数平均分子量90000〜150000の重合体
ブロツク、ｎは１〜５の整数を示す。〕にて表
わされる共重合体の水素添加誘導体100重量部
と、 (b) パラフイン系ゴム用軟化剤100〜250重量部
と、 (c) オレフイン系樹脂20〜80重量部と、からなり、かつ硬度（JIS−K6301）が30〜60の
熱可塑性エラストマー組成物により一部又は全部
が構成されていることを特徴とする凍結乾燥製剤
用止栓。