JPH03240772A

JPH03240772A - 循環不全治療剤

Info

Publication number: JPH03240772A
Application number: JP3626590A
Authority: JP
Inventors: Katsusuke Satake; 佐竹　克介
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-02-19
Filing date: 1990-02-19
Publication date: 1991-10-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、グアニジノ安息香酸エステル誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる塩を有効成分とする循環不全治
療剤に関する。

〔発明の背景および先行技術〕

急性循環不全に代表される循環不全は、原因が心臓であ
るか末梢であるかによって心機能不全、末梢循環不全に
大別できる。

急性循環不全は、心臓の関与の有無によって、急性心不
全、急性血管不全に分類され、更にその経過の緩急によ
って急性および慢性循環不全にわけられる。

また、急性末梢循環不全は、心臓への静脈血管流が不十
分なために起こる状態であり、通常ショックによって代
表されている。

急性循環不全は、ショック（ｓｈｏｃｋ）、失神（ｓｙ
ｎｃｏｐｅ）を伴うが、重篤な場合は、急死につながる
ことが多い。このショックは８０ｍｇ以下の低血圧状態
を含み、急性心不全によるショック、出血性ショック　
エンドトキシンが関与していると思われる感性症、画点
症、敗血症時のショックがある。

この急性循環不全は、急性膵炎（Ａｃｕ　ｔｅＰａｎｃ
ｒｅａｔｉ　ｔｉｓ）の場合にも出現し、重篤な場合は
、更に呼吸不全、精神症状などが頻発し、最終的には死
に敗らしめる場合がある。しかしながら、その治療法に
ついては有効な手段はほとんどなく、特に新しい薬物に
よる治療法が渇望されている。

これらの急性循環不全と、β−エンドルフィンとの関連
が最近注目されている。β−エンドルフィンはオビエイ
トの一種であるが、ストレス、敗血症、出血性ショック
およびエントドキシショックなどの状態では下垂体より
ＡＣＴＨと一緒に末梢血中に遊離される。これらショッ
ク時に遊離されるβ−エンドルフィンの役割については
種々検討されているが、β−エンドルフィンが心筋など
のオビエイトレセプターに効き、ショック時の末梢循環
不全に関与しているものと考えられる。

そこで、本発明者は、急性膵炎と、ショックなどの急性
循環不全との関係について詳細に鋭意研究を重ねてきた
が、急性膵炎時には、血漿中のβ−エンドルフィンが遊
離されることを見い出した。

このβ−エンドルフィンの遊離を阻害すれば、急性膵炎
に伴う急性循環不全が治療できるものと推定される。

（発明の構成および効果）本発明者は、上述の観点から長年にわたって、鋭意研究
を重ねてきたが、次に示す化学構造式を有するグアニジ
ノ安息香酸エステル誘導体（１）またはその薬理学的に
許容できる塩が、β−エンドルフィンの遊離を抑制し、
したがって急性循環不全などの循環不全の治療薬として
有用であることを見い出し、本発明を完成した。

上述した定義において、薬理学的に許容できる塩とは、
具体的には、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、過
塩素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタ
ンスルキン酸塩などの有機酸塩をあげることができる。

本発明化合物であるグアニジノ安息香酸エステル誘導体
若しくはその薬理学的に許容できる塩は、特願昭６０−
２９３，３６８（特開昭６２−１５５．２５３）に開示
されている化合物であり、この明細書に開示されている
製造方法によって容易に得ることができる（後記参考側
参照）。

次に、本発明の効果を詳述するため、薬理実験例を示す
。

未理尖駿拠１、方法体重１５〜２０ｋｇの雑種戒犬を実験動物として用いた
。これらの雑種成犬に、ベントパルビタールナトリウム
を１５ｍｇ／ｋｇを静注し、麻酔し、本実験をおこなっ
た。

血液を採取する際は、カテーテルを、大腿動脈に挿入し
ておこなった。採取した血液には、３．５％クエン酸ナ
トリウムを添加した。

対照血液（本発明の試験化合物を投与しない正分）は、
実験開始前に採取し、その後の採血は、５時間まで１時
間ごとにおこなった。

実験は、対照群（本発明の試験化合物を投与しない群）
として１０匹の雑種戚犬を用い、本発明化合物の投与群
として６匹の雑種威犬を用いた。

急性膵炎は次の方法により作成した。すなわち、総胆管
近傍に開口する副膵管を結紮後、トリプシン１０．００
０ｃｃ／　ｋｇを混合した自家胆汁０．５ｔａｇ／ｋｇ
を注入して作成した。

対照群は、膵炎作成１時間前より１０ｍｊ２／ｋｇ／ｈ
ｒで乳酸リンゲル液を静脈点滴をおこなった。

また投与群は、膵炎作成と同時に、乳酸リンゲル液に、
本発明化合物である４−（２−スクシンイごドエチルチ
オ）フェノール−４−グアニジンベンゾエート・メタン
スルホン酸塩を３μｇ／ｋｇ／ｍｌで持続的に静脈点滴
投与をおこなった。

２、測定項目 ■　β−エンドルフィンの定量 β−エンドルフィン測定キット（５ｐｅｃｉａｌＲｅｆ
ｅｒｅｕｃｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社製）を用いてお
こなった。β−エンドルフィンは、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｕ
ｒｇｖｏｌ、６１．７４８−７５１（１９８４）に記載
の方法に準して測定した。

■　動脈圧の測定カテーテルを大腿動脈に挿入し、次いでｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　ＡＰ−６１０（日本光電社
製）に接続し、持続的に動脈圧を記録した。

■　心拍出量の測定Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ　ｔｒａｎｓｉｔ　ｆｌｏｗ　ｏ
＋ｅｔｅｒ（ＴＩＯＩ）を、上行大動脈に装着′し、心
拍出量を測定した。

３、結果結果をそれぞれ表Ｉ、表２および表３に示す。

表１血中のβ−エンドルフィン表２平均動脈圧の変化表３心拍出量の変化表１において、対照群の膵炎作成前の平均血中β−エン
ドルフィン濃度は４７．８ｐｇ／ｎ／！　　（±２７．
６ＳＲ）であり、２時間後には徐々に上昇し、５時間後
には１２１．０ｐｇ／　ｍｊｌ！　　（±４３．ｌ５Ｅ
）に達した。この上昇は、有意である（ｐ＜０．０１）
。一方投与群では、平均血中β−エンドルフィン濃度は
、膵炎作成前は対照群と同程度であるが、３時間後まで
徐々に上昇し、８５．３ｐｇ／ｍ　ｉ　　（±１８．２
ＳＥ）となり、その後徐々に減少し、５時間後には、７
２．５ｐｇ／ｎ＋　１゜（±２３．４３Ｅ）となった。

表２は対照群と投与群の平均動脈圧の変化であるが、表
から明らかな如く対照群の平均動脈圧と脈圧は持続的に
低下しているのに対し、投与群では平均動脈圧と脈圧は
１時間後までは対照群と同様に低下したが、その後正常
値近くまで回復し、維持された。

表３は対照群と投与群の心拍出量の変化である。

膵炎作成後の対照群の心拍出量は、膵炎作成前の２０７
、２　　ｍ　１２　／ｍｉｎ／ｋｇから５時間後２５　
ｍＡ！／ｍｉｎ／ｋｇに有意に減少した。しかしながら
、投与群の心拍出量は、３時間後まで対照群と同様に推
移したが、その後上昇傾向を示し、４時間後６４．３　
ｔｓ　１　／ｌｌ１ｉｎ／ｋｇ、５時間後６１．５　ｖ
ａ　１　／ｍｉｎ／ｋｇとなった。これらの値は、対照
群に比し、有意に高い値である。

以上の薬理実験により、β−エンドルフィンの投与がシ
ョックを惹起すること、外因性および内因性β−エンド
ルフィンが心筋に抑制的に働くこと、および本発明化合
物は、急性膵炎が引き起こされた場合に、β−エンドル
フィンの遊離を阻害し、更に低血圧及び、ｍｙｏｃａｒ
ｄｉａｌ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎを改善することが明ら
かとなった。したがって本発明化合物は、β−エンドル
フィン遊離によって惹起される循環不全とくに急性循環
不全の治療に有効である。

本発明のグラニシン安息香酸エステル誘導体またはその
薬理学的に許容される塩は、急性膵炎に伴う急性循環不
全の治療・予防に有効であるのみならず、他のいかなる
要因から生じる慢性・急性循環不全、すなわち、急性心
不全によるショック、出血性ショック、エンドキシンが
関与していると思われる感染症、画点症、敗血症時など
のショックなどにも有効である。

本発明化合物を、こられの疾患の治療剤として前述した
患者に投与する場合は、疾患の種類；症状の程度；患者
の年齢；健康状態；体重；同時処置がある場合ならばそ
の種類；処置頻度；所望の効果の性質などによって異な
り、特に限定はされないが、底入１日あたり約５ｍｇ＝
１，０００　ｔａｇ、好ましくは約１０＋ａｇ〜５００
＋ｎｇを経口、若しくは非経口的に１日１回若しくはそ
れ以上投与される。通常の好ましい例をあげれば、底入
１日あたり約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、更に好ましくは約
３０ｔａｇ〜３００ｍｇである。

投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、座剤、注射剤などがあげられる。製剤化
の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。

すなわち、経口用固形製剤を調整する場合は生薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤
、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形薬としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニールアルコー
ル、ポリビニールエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶
セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ク
エン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢
剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、
着色剤としては医薬品に添加することが許可されている
ものが、矯、味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、
芳香酸、ハツカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これ
らの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要に
より適宜コーティングすることはもちろんさしつかえな
い。

注射剤を調整する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より静脈内用注射剤とする。

次に、本発明化合物の製造方法の一例を参考例として示
す。

（参考例）ｚｊ鯉１或コハク酸イくド４９．５　ｇを、２−ブタノン７５０ｍ
１に加熱下溶解し、これにジブロモエタン１８７．９ｇ
および無水炭酸カリウム１３８ｇを加え、９．５時間加
熱還流した。

次いで、無機物を濾過し、炉液を留去した後、残渣にク
ロロホルム２１を加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、炉液を留去し
た後、精製し、沸点１２７”Ｃ／　２．５　ｎ＋ｎ＋ｌ
１ｇを有する標題化合物６７．３７ｇ　　（収率６５％
）を得た。

する標題化合物４２．６７ｇ　（収率２０％）を得た。

・融点（”Ｃ）；１１４〜１２２．５°Ｃ・核磁気共鳴
スペクトルδ　（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　：２．５２（ｓ
、４８）、２．９１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３
．５０（ｔ、Ｊ＝８、ＯＨｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、
Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈ
２，２Ｈ）　、　９．５７（ｂｓ、　ＩＨ）（１）の方
法によって得られた１−ブロモ−２−スクシンイミドエ
タン１７２．９２　ｇおよび４−ヒドロキシチオフェノ
ール１０７．６　ｇをエタノール８６０ｍｇに溶解し、
これに更に無水炭酸カリウム１４１．４２　ｇを加え、
４時間加熱還流した。反応終了後、無機物を濾過した後
、溶媒を留去し水を加え、塩酸にてｐＨを１とした後、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、炉液を
留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、再結晶し、次の
物性を有（２）の方法によって得られた４−ヒドロキシ
フェニル　２−スクシンイミドエチル　サルファイド３
２．０４　ｇをピリジン２６０＋／！に溶解し、これに
４−グアニジノ安息香酸クロライドを水冷下で加え、１
６．５時間室温下で撹拌した。反応終了後、水冷下飽和
炭酸水素ナトリウム水５１を加え、析出物を炉取し、こ
れを水、アセトンで洗浄し、乾燥し、４−（２−スクシ
ンイミドエチルチオ）フェニル　４−グアニジノベンゾ
エート・炭酸塩を４５．５ｇ（収率７５％）を得た。

次いでこれをメタノール９１０ｎ＋ｆに懸濁し、メタン
スルホン酸１２．０　ｇを加え、加熱下溶解した。メタ
ノールを濃縮すると結晶が析出するので、これを濾過し
、次の物性を有する標題化合物３７．６ｇ　（通算収率
５８％）を得た。

・融点（’Ｃ）　；２０１．６°Ｃ・核磁気共鳴スペクトルδ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：
２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、４）１）、３．
１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｂ）。

３．６１　（ｔ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ、　２Ｈ）　、　７
．２７　（ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２Ｈ）　。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする循環不全
治療・予防剤。
（２）循環不全が急性循環不全である請求項１記載の循
環不全治療予防剤。
（３）急性循環不全が急性膵炎に伴う急性循環不全であ
る請求項２記載の循環不全治療・予防剤。
（４）次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるグアニジノ安息香酸エステル誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする急性膵炎
時における血漿中のβ−エンドルフィンの遊離阻害剤。