JPH03236397A - 新規ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品とりわけ、ＴＲＨ（サイロトロピン放
出ホルモン）又はその誘導体に較べて、体温上昇作用、
自発運動亢進作用、同側性反射上昇作用等の中枢神経賦
活作用に於てより強い活性を示す中枢神経障害治１１！
薬として有用な一般式（Ｉ）で示されるペプチド誘導体
またはその酸付加塩に関する。

（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相違してもよく
、水素原子または低級アルキル基を、Ｒ３およびＲ４は
、同一または相違してもよく、水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、またはＲ３とＲ４が一緒になって炭素
原子数２乃至７のアルキレン基を、Ｒ５およびＲ６は、
同一または相違してもよく、水素原子または低級アルキ
ル基を意味し、Ｘは、−ＮＨ−２−〇−または−ＣＨ２
−を、Ｙは、−ＣＨ２−または−８−を意味し、ｍおよ
びｎは、Ｏまたは１の整数を意味する。ただし、Ｘが−
ＮＨ−または一〇−の場合、ｍは１であり、かつＲ１，
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同時に水素原子であることはな
い） 〔従来の技術〕 本発明の目的化合物〔Ｉ〕に関連する化合物としては、
ＴＲＨ（サイロトロピン放出ホルモン）と称するＬ−ピ
ログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（
ＰＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｒ。

−ＮＨ２）が知られている。ＴＲＨは、従来知られてい
るＴＳＨ（サイロトロピン：甲状腺刺激ホルモン）放出
活性のほかに、脳機能障害に起因する意識障害の治療薬
として有用であることが判っている。しかしながら、Ｔ
ＲＨは、生体内で安定性に乏しく、ピログルタミルペプ
チダーゼやＴＲＨアミダーゼ等の酵素により分解され（
医学のあゆみ、第１３４巻、第４号、２５２頁）短時間
で失活する為、その使用に際しては頻回投与を必要とし
、その結果ＴＳＨを過剰に分泌する等の欠点を有する。

こうしたＴＲＨの欠点を改善する為、−方では副作用と
してのＴＳＨ分泌活性を減少させると共に、覚醒促進作
用、抗レセルピン作用（体温上昇作用）、自発運動増加
作用、を随反射上昇作用（同側性反射上昇作用）、ドー
パミン作用増強作用、麻酔拮抗作用等の中枢神経賦活作
用がＴＲＨに較べて強く、かつその作用持続性に於てよ
り優れたＴＲＨ誘導体の研究が各方面で行われており、
例えば、下記に示すような報告がなされている。

特開昭５２−１１６４６５号公報 特開昭６１−　３３１９７号公報 特開昭６２−　２２７９７号公報 特開昭５４−７６５８５号公報 特開昭６０−１７２９９６号公報 特開昭５２−１２５１６６号公報 特開昭６１−１４５１２１号公報 特開昭５９−２２５１８２号公報 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は、こうしたＴＲＨの欠点を改善するために創案
されたものであり、ＴＲＨは勿論、その他公知のＴＲＨ
誘導体に較べても、より強い中枢賦活作用と持続性を有
する中枢神経障害治療薬として有用な新規ペプチド誘導
体およびその酸付加塩を提供することを目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によ、れば新規ペプチド誘導体およびその酸付加
塩は、下記一般式ＣＩ）で示される。

（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相違してもよく
、水素原子または低級アルキル基を、Ｒ３およびＲ４は
、同一または相違してもよく、水素原子、低級アルキル
基またはフェニル基、またはＲ３とＲ４が一緒になって
炭素原子数２乃至７のアルキレン基を、Ｒ５およびＲ６
は、同一または相違してもよく、水素原子または低級ア
ルキル基を意味し、Ｘは、−ＮＨ−１−〇−または−Ｃ
Ｈ２−を、Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｓ−を意味し、ｍ
およびｎは、Ｏまたはｌの整数を意味する。ただし、Ｘ
が−ＮＨ−または一〇−の場合、ｍは１であり、かつ、
この場合Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同時に水素原子
であることはない） なかでも好ましいのは下記一般式〔Ｉ′〕、または下記
一般式ＣＩ　”ｌで示される誘導体である。

（式中、Ｘは、−ＮＨ−１または一〇−であり、Ｒ：〜
Ｒ６、ＸおよびＹは前記と同意である。ただしＲ１、Ｒ
２、Ｒ３およびＲ′が同時に水素原子であることはない
） （式中、ｍ、ｎ、Ｒ’−Ｒ’およびＹは前記と同意であ
る） ここで低級アルキル基とは炭素数ｌ乃至５個、好ましく
は１乃至４個の直鎖または分枝状の炭素鎖を意味し、具
体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、
イソプロピル基、５ｅｃ−ブチル基等である。また、ア
ルキレン基とは、炭素数２乃至７個、好ましくは２乃至
５個の２価の直鎖脂肪族飽和炭化水素を意味し、具体的
にはエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、
ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン
基等であり、隣接する炭素原子と一緒になってスピロシ
クロアルカンを形成する。

ＴＲＨ誘導体に関しては前述のごとく様々の研究が行わ
れており、ＴＲＨのｐＧｌｕ一部分を（特開昭５２−１
１６４６５号公報） Ｈ （特開昭６１−８３１８２号公ｆｉ） （特開昭５９−２２５１８２号公報） （特開昭５０ １５４２４７　号公＊） （特開昭６０−１７２９９６号公報） 等の複素環に変換した誘導体等が知られている。

しかしながら、ｐＧｌｕ一部分を本発明の如く下記一般
式［ＩＩ） （特５Ｒ昭５１−６．５７７５号公報）（特開昭６１−
３３１９７号公報） （Ｒ’−Ｒ’、　Ｘ、　　ｍ、 ｎは前記と同じである） で示される構造に変換するような試みは従来全くなされ
ていなかった。

本発明は、この点に化学構造上の大きな特徴を有するも
のであり、これによりＴＲＨあるいは公知の誘導体より
、中枢賦活作用に於てより強く、かつ持続性のある薬理
効果を有する新規ＴＲＨ誘導体を提供し得たものである
。

本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、酸と塩を形成することが
可能であり、塩を形成するための酸としては＠酸、硫酸
等の無機酸、又はクエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸を
挙げることができる。これら塩は本発明に包含されるも
のである。

又、本発明の目的化合物〔■〕は少なくとも２個の不斉
炭素原子を有しており、これに基づく立体異性体が存在
するが、本発明の目的化合物は、これら異性体の分離さ
れたもの及びこれらの混合物を包含するものである。

本発明によれば、目的化合物（１）またはその酸付加塩
は （Ａ）一般式（ＩＩＩＩ （但し、Ｒ１〜Ｒ′、ｍ、　　ｎは前記と同じである。

Ｘｌはイミノ基、保護されたイミノ基、酸素原子または
メチレン基を表わす）で示される化合物またはその反応
性誘導体と、一般式［ＩＶ］（但し、Ａはイミノ基また
は保護されたイミノ基を表わし、Ｒ５、Ｒ６及びＹは前
記と同じである）で示される化合物またはその塩とを縮
合させるか、（Ｂ）一般式〔■〕 （Ｃ）一般式〔■〕 （但し、Ｒｌ　〜Ｒ４、Ｘｌ、ｍ、　　ｎ、　　Ａは前
記と同じである）で示される化合物、その塩またはその
反応性誘導体と、一般式〔■〕 （但し、Ｒ１−Ｒ６、Ｘ］、ｍ、　　ｎ、　　Ａ、　　
Ｙは前記と同じである）で示される化合物、その塩また
はその反応性誘導体をアミド化し、 （Ｄ）上記（Ａ）、　（Ｂ）または（Ｃ）工程で得られ
た生成物においてＸｌ及び／またはＡが保護されたイミ
ノ基である場合は、その保護基を除去し、（但し、Ｙ、
Ｒ５、Ｒ６は前記と同じである）で示されるアミノ酸ア
ミドまたはその塩とを縮合させるか、あるいは （Ｅ）さらに、所望により生成物をその酸付加塩とする
ことにより製することができる。

本発明の原料化合物（ｒＶ）〜〔■〕は遊離塩基又はそ
の塩いずれであっても反応に供することができる。塩と
しては酸付加塩の形で用いるのが望ましく、このような
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩などの
無機酸付加塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩などの有機酸付加塩などを用いることができる
。

又、化合物〔■〕、　〔■〕および〔■〕の反応性誘導
体としては、それぞれの化合物に対応する活性エステル
（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル）、酸ハライド（例えば酸クロライ
ド）、酸アジド、混酸無水物、イミダゾールアミドなど
を用いることができる。活性エステルは、−旦単離して
からペプチド合成反応に付しても良く、又単離しないで
ペプチド合成反応に付してもよい。更に化合物〔■〕の
反応性誘導体としては、例えばエステル（エチルエステ
ル、メチルエステルなどのアルキルエステル、ベンジル
エステルなどのアラルキルエステル等）なども好適に用
いることができる。

一方、上記原料化合物ＣＩ［［）、　〔■〕、　〔Ｖ〕
及び〔■〕において基ｘ１及び／またはＡが保護された
イミノ基である場合、該イミノ基の保護基としてはペプ
チド合成で通常使用される保護基をいずれも用いること
ができる。適当な保護基としては、例えば、ベンジルオ
キシカルボニル基、ベンジル基、トシル基、ｈｅｒｔ、
−ブトキシカルボニル基、２．４−ジニトロフェニル基
などが挙げられる。

〔反応工程（Ａ）及び（Ｂ）〕

化合物〔■〕またはその反応性誘導体と化合物〔■〕ま
たはその塩との縮合反応、並びに化合物〔■〕、その塩
またはその反応性誘導体と化合物〔■〕またはその塩と
の縮合反応は、いずれもペプチド合成反応であり、公知
の手法により実施することができる。例えば、化合物Ｃ
Ｉ［Ｉ）と化合物（ＩＶ）またはその塩との縮合反応、
及び化合物（Ｖ）またはその塩と化合物（ＶＩ）または
その塩との縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下で
実施することができる。縮合剤の適当な例とじてはジシ
クＯへキシルカルボジイミド、１−エチル３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリ
フェニルホスフィン、ヴイルスマイヤー試薬などが挙げ
られる。本縮合反応は一５０〜５０℃で実施するのが適
当である。

なお、　［ｒＶ）の化合物の塩を用いる場合は、脱酸剤
の存在下に反応させる。

一方化合物〔■〕の反応性誘導体と化合物〔■〕または
その塩との縮合反応及び化合物〔■〕の反応性誘導体と
化合物〔■〕またはその塩との縮合反応は適当な溶媒中
、脱酸剤の存在下または非存在下に実施できる。脱酸剤
としては、例えば、トリアルキルアミン（トリエチルア
ミン、トリメチルアミン等）、Ｎ、　　Ｎ−ジアルキル
アニリン（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、　　Ｎ−ジエチルアニリン
等）、ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリン（Ｎ−メチル
モルホリン等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリ
ウム等）、炭酸水素アルカリ金属（炭酸水素ナトリウム
等）などが挙げられる。本縮合反応は一５０〜５０℃、
特に−１０〜１０℃で実施するのが適当である。

反応工程（Ａ）及び（Ｂ）で用いられる縮合反応溶媒と
しては、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
＃酸エチル、ピリジン、アセトン、水などを好適に用い
ることができる。

〔反応工程（Ｃ）〕

化合物〔■〕、その塩またはその反応性誘導体のアミド
化反応はアンモニアまたはアンモニア供与物質と反応さ
せることによって実施することができる。例えば、化合
物〔■〕またはその塩のアミド化反応は、アンモニアま
たはアンモニア供与物質と適当な溶媒中脱水剤の存在下
で好適に実施することができる。脱水剤としては例えば
、前記縮合剤として例示したものをいずれも用いること
ができる。又、アンモニア供与物質としては、塩化アン
モニウム、炭酸アンモニウムなど、反応液中でアンモニ
アを放出する化合物であればいずれも用いることができ
る。アミド化反応は−２０〜２０　’Ｃで実施するのが
望ましい。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどを挙
げることができる。−ガル合物〔■〕またはその塩の反
応性誘導体のアミド化反応は、アンモニアまたはアンモ
ニア供与物質と適当な溶媒中脱酸剤の存在下または非存
在下に実施できる。脱酸剤としては前記反応工程（Ａ）
及び（Ｂ）の説明で例示したものをいずれも用いること
ができる。アミド化反応は一２０〜２０℃で実施するの
が望ましい。適当な溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どを挙げることができる。

〔反応工程（Ｄ）〕

上記反応工程（Ａ）、　（Ｂ）または（Ｃ）で得られた
生成物に於てＸＩ及び／またはＡが保護されたイミノ基
である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応し
常法に従って容易に実施する事ができる。例えば、接触
還元、電解還元、酸処理、塩基処理、酸化反応等の手段
を用いて行うことができる。

〔反応工程（Ｅ）〕

かくして得られた目的化合物は、必要な場合、常法に従
ってこれを理論量の酸で処理する事により容易に酸付加
塩として得ることができる。

なお、上記の反応において、原料化合物［Ｉ［１）〜〔
■〕、その中間生成物及び目的化合物はいずれも工〜６
個の不斉炭素を含むが上記本発明方法は原料化合物〔■
〕〜〔■〕として光学活性体もしくはその混合物のいず
れを用いても実施することができる。又、上記本発明の
反応はラセミ化を伴うことな〈実施できるので、原料化
合物ＣＩ［Ｉ］〜〔■〕の光学活性体を用いれば、その
中間生成物及び目的物もまた対応する光学活性体として
得るごとができる。

本発明の目的化合物Ｃ１）又はその酸付加塩は、そのま
まあるいは適宜の薬理的に許容されている担体、賦形剤
、希釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、全開などの形態で経
口的または非経口的に投与することができる。

本発明目的化合物〔Ｉ〕又はその酸付加塩の投与量は、
投与の経路１．＠者の年齢、体重、症状等によって異な
るが一般に０．５μｇ〜５　ｍ　ｇ　／　ｋｇ７日であ
るのが好ましく、とりわけ経口投与の場合は１０ＡＬｇ
−５ｍｇ／ｋｇ／日、又非経口投与（例えば、静脈内投
与、筋肉内投与、皮下投与）の場合は１〜１０００μｇ
　／　ｋ　ｇ　／日であるのが好ましい。

本発明の化合物（１）又はその酸付加塩はＴＲＨ及び公
知のＴＲＨ誘導体に比べて、より強い中枢神経系に対、
する作用（例えば、体温上昇作用、自発運動亢進作用、
同側性反射上昇作用等）を有し、精神分裂病、欝病、老
年痴呆、脳血管障害後遺症、頭部外傷、てんかん等にお
ける意識障害改善あるいは意欲減退、抑欝症、記憶減退
などの改善、さらにを髄小脳変性症治療等の中枢神経障
害治療薬として有用である。

以下、参考例、実施例を挙げて本発明をさらに説明する
。実施例で使用した略号は以下の意味を表わす。

ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル （’Ｈ−ＮＭＲ） ＳＩＭＳ　　　セカンダリ−イオン質量分析スペクトル ＩＭＳ エレクトロンインパクト質量分析ス ペクトル ＩＭＳ ＭＦ ＯＢＴ ＣＣ ＨＦ ＳＣ 化学イオン化質量分析スペクトル ジメチルホルムアミド ニーヒドロキシ−１，２，３−ベ ンゾトリアゾール ジシクロへキシルカルボジイミド テトラヒドロフラン １−エチル−３−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−カルボジイミド 尚、化合物の名称中Ｎ”（７）記号を含む化合物はヒス
チジンのイミダゾール環の 洗浄し、水層をさらにエーテルで抽出した。有機層を合
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
：クロロホルム（１：　１）の溶出画分を集めて濃縮乾
固し、標題の化合物（２４３ｍ　ｇ　）　を得た。

参考例　上 シス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカルボン
酸メチル（Ｋ、Ｋｏｊｉｍａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ
、ＰｈａｒｍＪ上Ｈ１，主１．　２７５０　　（１９８
５））　　（８２７ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（３，１
７５ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、室温で
トリメチルクロロシラン（２，６９ｍ１）を加え、−５
窒素気流下還流した。室温に戻した後、水を加え、エー
テルで抽出後、チオ硫酸ナトリウム水溶液でＮＭ　Ｒ（
ＣＤ　Ｃ１３） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．１４（３）１．ｄ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）。

２．１８（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ：１８．３Ｈｚ、７．
８Ｈｚ。

１．６Ｈｚ）。

２．３４〜２．４７（２ｔ（、ｍ） ２．６３（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１８．３Ｈｚ、６．
０Ｈｚ。

１．６［（ｚ］。

２．７４（ＬＨ，ｍ）。

３．２３（ＩＨ，ｍ） 参考例　２ −ンスー２−　　ルー４−　　ソシ ロペン ｌ虫二１次」Ｌ乙監 トランス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカル
ボン酸メチル（Ｋ、Ｋｏｊｉｍａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈ
ｅｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　　３３．　２７５０
　　（１９８５）　　）　　（４９５ｍｇ）をメタノー
ル（３ｍ　ｌ　）に溶解し、ＯｏＣでＩＮ水酸化ナトリ
ウム水溶液（３，５ｍ１）を加えた。室温で１時間攪拌
した後、希塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。これ
をｌｌｉ縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：　１
）の溶出画分を集めて！１縮乾固し、標題の化合物（２
工９ｍｇ）を結晶として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１−２６（３Ｈ２ｃｌ＋　　Ｊ
＝６．４Ｈｚ）　。

１．９４（ｌ）Ｉ、ｎ）。

２．４５−２．６５（４Ｈ，ｍ）。

２．７４（ＩＨ，ｍ） 参考例 １　　　４−）１　　ルボエ シー３−オ ン スピロ　４．５−’カン ジエチル　シクロへキシリデンマロナート〔Ｗ。

Ｌｅｈｎｅｒｔ、Ｔｅｔ　ａｈｅｄｒｏｎ、　　２旦、
６３５　（１９７３）に従い合成）（３，１ｇ）と１，
４−ビス（トリメチルシロキシ）−１，４−ジェトキシ
−１，３−ブタジェン（Ｎ、Ｒ，Ｌｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ
、、　Ｓ　ｎｊｈｅｔｉｃ　Ｃｏｎ工、、上よ、６８７
　（１９８１）に従い合成〕　（５ｇ）を、窒素気流下
、無水塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、これに室
温下、四塩化チタン塩化メチレン溶液（ＬＭ）（１５，
７ｒｎｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。この反応液
に工０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え
、有機層を分取し、これを乾燥後、濃縮乾固した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、ヘキサン−＃酸エチル（５：１）で溶出さ
せ、巨的物を含む画分より、標題の化合物（９９０ｍｇ
）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３） δ　ｐ　ｐ　ｍ　；　　１．ｉ８〜１．３７（９）１．
　　ｎ）。

１．４２−１．８２（１０）１．ｎ）。

２．６２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ　　ａｎｄ　　
１９．１Ｈｚ）。

３．０１（１）１．ｄｄ、Ｊ＝４．９）１ｚ　　ａｎｄ
　　１９．１）１ｚＬ３．３６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：４．
９Ｈｚ　　ａｎｄ　　８．７１（ｚ）。

４．０７〜４．３２（８Ｈ，＋１） ＩＨ９（ＣＨＣ１３）ｃｎ−’：　　１７７１　　ａｎ
ｄｌ　７２６ 参考例 し、得られた残：査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ヘキサン−Ｅ１１′酸エチル（５：
１）で溶出させ、目的物を含む画分より、ニーカルボエ
トキシ−３−オキソスピロ［４，５］デカン（４５０ｍ
ｇ）を得た。これを５Ｎ＠酸（２０ｍｌ）に加え、３時
間加熱還流した後、室温まで放冷した。反応液を濃縮し
、残渣に水酸化ナトリウム水溶液に加え、ｐＨ１０とし
た後、エーテルで洗浄した。水層を５Ｘ塩酸でｐＨ２と
し、エーテルで抽出した。エーテル層を￥ｉ燥後、′ａ
縮乾固することにより、標題の化合物（３１０ｍｇ）を
白＋！、結晶として得た。

１、　４．　４−トリカルボエトキシ−３−オキソスピ
ロ［４，５］デカン（９９０ｍｇ）、水（１９６μｌ）
及び塩化リチウム（３：５０ｍｇ）をジメチルスルホキ
シド（２５ｍｌ）に加え、１７０℃、４時間加熱攪拌し
た後、室温まで放冷した。

この反応液に飽和食塩水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮乾固ｍ、ｐ、　　
　１４６〜１４７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δＰ　ｐ　ｍ　：　　１．２０〜１．８０（１０）１．
　　ｍ）。

２．１５（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１８．２Ｈｚ）。

２．４１〜２．７１（３Ｈ，ｎ） ２．９３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ　ａｎｄ　　８
．０Ｈｚ）参考例　５ 約物を含む両分より、標題の化合物（３，２９ｇ）を得
た。

ジエチル　シクロへキシリデンマロナート（７゜０ｇ）
の無水塩化メチレン（３００〜ｌ）溶液に、窒素気流下
、室温て四塩化チタン塩化メチレン溶液（ＬＭ）（３４
，９６ｍ１）を加え、室温で３０分攪拌した。この溶液
に、２−　（（２，２，２トリフルオロ−１−トリメチ
ルシロキシ）エチリデンイミノ）−１−メトキシ−１−
トリメチルシロキシエチレン（Ｔ、０ｅｓｊｅｒｌｅ　
ｅｔ、　ａｌ、、　鉦オ上蝕ｉｓ、　　１９８５．４０
３）（１９，２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍ　ｌ　）溶
液を加え、室温で１５時間攪拌した。この反応液に０℃
で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、
水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによりＭ製し、酢酸エチル
−クロロホルム（１：　３）で溶出させ、目ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）。

１．００−２．００（ＩＯＨ，ｎ）。

３．４１（ＬＨ，ｓ）。

３．８０（３）１．ｓ）。

４．２３（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．３３（ＬＨ，ｓ）。

ＩＲｖ　　（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　　３２２０．　１
７３６ａｎｄ　　　　１７１７ 参考例　６ ２−アザ−４−カルボエトキシ−１−カルボメトキシ−
３−オキソスピロ［４，５］デカン（５００ｍｇ）を６
Ｘ塩酸（１０ｍｌ）に加え、１時間加熱還流した５　こ
の反応液を濃縮し、残渣を１５０〜ｌ　６０　”Ｃで３
０分間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、ｉｎ
エチルで洗浄した。水を減圧下留去し、標題の化合物（
１７３ｍｇ）を得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　３０Ｄ） δ　ｐ　　ｐ　ｍ　：　　１．２０〜１．８０（ＩＯＨ
，ｍ）。

２．２２（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１７ｔ（ｚ）。

２．３４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ：１７Ｈｚ）。

３．８８（ＬＨ，ｓ）。

ＩＲｖ　　（ｎｅａ　　ｔ）ａｎ−’：　　３３００．
　１７２３ａｎｄ　　　　１６４９ 実施例 工 Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩（
４，３３ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、−１０°
Ｃに冷却下トリエチルアミン（２゜９２ｍ１）を加え、
水冷下１０分間攪拌した後、生じた沈澱物を濾去すると
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドのＤＭＦ溶液が得
られた。これを直ちに次の合成反応に用いた。

シス−３−メチルピログルタミン酸（Ａ、Ｂ、Ｍａｕｇ
ｅｒ、Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｎ、、　４６．１０３２　（
１９８１）　ニ従って合成）（１，５ｇ）をＤＭＦ（３
０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＢＴ　（１，６ｇ）を加えた後
、０℃に冷却下ＤＣＣ（２，８１ｇ）を加え、同温度で
一夜攪拌した。この溶液に上記のＬ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリンアミドのＤＭＦ溶液を加え５℃で一夜攪拌した
。生じた沈澱物を濾別後、濾液を減圧下濃縮乾固し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール−アンモニア水・（４０：　１０：
　１）による溶出画分を集めて濃縮乾固し、Ｎ“−（シ
ス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリンアミド（２，２ｇ）を粉末として得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　３　０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　Ｏ−８８（１−５Ｈ＋　　ｄ　
ｒ　　Ｊ”７−０）１ｚ）　ｒｏ、９６（１，５Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

１．８０〜２．１６（４Ｈ，ｍ）。

２．１６〜２．４７（２Ｈ，ｎ）。

２．７８（１８，１１１）。

３．０９（ＩＩ（、ｎ）。

３．１８（ＬＨ，ｍ）。

３．５２（ＬＨ，ｎ）。

３．８８（ＩＨ，ｎ）。

４．２２（ＬＨ，ｍ）。

４．４４（ＬＨ，ｍ）。

４．９０〜５．００（ＩＩＩ）。

７．１８（ＬＨ，ｓ）。

８．０４（０，５）１．ｓ）。

８．０９（０，５Ｈ，ｓ） Ｓ　ＩＭＳ　　ｍＨｚ：　３７７　（Ｍ＋１）　”実施
例 Ｎ“ トーンス−３− ルビログルタミル −Ｌ−ヒス　ジル−し一プロＩンアミド（化合物トラン
ス−３−メチルピログルタミンｉｌ　（Ａ、Ｂ。

Ｍａｕｇｅｒ、Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、、　　４６．　
１０３２　（↓９８１）に従って合成〕　（２００ｍｇ
）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸
塩（５７８ｍｇ）より実施例上と同様の方法によりＸ“
−（トランス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド（２２３ｍｇ）を粉末とし
て得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．１４（１，５）１．ｄ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ）＋１．２０（１，、）Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。

１．７７〜２．１０（４Ｆｌ、　　ｍ）。

２．１０〜２．６０（３Ｈ，口）。

３．００（ＬＨ，ｍ）。

３．１２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ　　ａｎｄ７
．０Ｈｚ）。

ＩＭＳ ３．３７（１）１．ｍ）。

３．７０〜３．８５（２Ｈ，ｍ）。

４．４１（ｉｔ（、ｎ）。

４．８０〜５．００（ＬＨ）。

６．９０（０，２Ｈ，ｓ）。

６．９７（０，８Ｈ，ｓ）。

７．６２（ＬＨ，ｓ） ｍＨｚ：　　３７７　　（Ｍ＋１）” 実施例 ３−（Ｎｉ”−）シルーＬ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾ
リジン−４−カルボン酸アミド・塩酸塩〔祖父江逸部他
、特開昭６０−１９０７９５号公報に従い合成）（５０
０ｍｇ）、シス−３−メチルピログルタミン酸（２３４
ｍｇ）及びＨＯＢＴ　（２４９ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ
）とＴＨＦ　（５ｍ１）の混液に溶解し、−１０℃に冷
却下攪拌しながらＷＳＣ・塩酸塩（２３０ｍｇ）を加え
た。これにトリエチルアミン（２２７μｍ）を加え、Ｐ
Ｈを５に調節し２日間室温で攪拌した。生じた沈澱物を
濾別し、濾液を減圧下濃縮乾固した後、残渣をＨＰ−２
０のカラム（１，ＯＸ４０ｃｍ）で精製した。水洗後、
水−アセトン（１：１）の溶液で順次溶出させ、主溶出
画分を減圧下濃縮乾固した後、得られる残渣をさらにシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ク
ロロホルム−メタノール−アンモニア水（４０：　１０
：　１）で溶出させ目的物を含む画分より３−〔Ｎ“−
（シス−３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒスチジル
）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（１２０
ｍｇ）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３　０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　０．８３〜１．１０（３Ｈ）。

１．０８．（ＬＨ，ｍ）。

２．３５（ＬＨ，ｍ）。

ＳＩＭＳ ２．７９（ＩＨ，ｎ）。

３．０１（ｌｔｌ、ｍ）。

３．１０〜３−２５（２Ｈ＋　　ｍ）＋３．３２（ｉｌ
ｌ）。

４．１４（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）＋４．４４（１
１（、仁、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

４．８１（ＬＨ，ｍ）。

４．９４（ＩＨ，ｍ）＋ ５．０７（ｌｔ（、亡、　　Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

７．０１（ＩＨ＋　　ｓＬ ７．７３（ＬＨ，ｓ） ｍ／ｚ：　　３９　：５　　（Ｍ＋　１）　　”実施例 トランス−３−メチルピログルタミン酸（４６８ｍ　ｇ
）と３−　（Ｎ”−１−シルーＬ−ヒスチジル）−Ｌ−
チアゾリジンー４−カルボン酸アミド・塩酸塩（１ｇ）
より実施例３と同様の方法により３〔Ｎ“−（トランス
−３−メチルピログルタミル）Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−
チアゾリジン−４−カルボン酸アミド（２１５ｍｇ）を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．０９〜１．２３（３８）。

１．９１（１）１．ｄｄ、　　Ｊ：５．０）ｔｚ　　ａ
ｎｄ１４．０Ｈｚ）。

２．３８（１８，ｎ）。

２．３５（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、７．０Ｈｚ
　　ａｎｄ１３．０Ｈｚ）。

３．０２（ＬＨ，口）。

３．１７（２Ｈ，ｎ）。

３．３２（ＬＨ）。

３．７７（ＬＨ，ｔ、、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。

４．４０（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊニア、０Ｈｚ　　ａｎｄ
１３．０ＩＩｚ）。

４．８３〜５．０５（３Ｈ）。

７．００（１８，ｓ）。

７．６７（ＬＨ，ｓ） ＳＩＭＳ　　　ロ／ｚ：　　３９５　　（Ｍ＋　１）　
　＝実施例 段階Ａ： （２Ｓ、　　３　Ｒ）−テトラヒドロ−３−メチル−５
−オキソ−２−フランカルボン酸（Ｋ、Ｔｏｎｉｏｋａ
　ｅｊ　ａｌ、　Ｈｅｔｅｒｏｃ　ａｌｅｓ、　　１工
、３１１　（１９８２）に従い合成した〕（１４４ｍｇ
）とペンタクロロフェノール（２６６，５ｍｇ）を酢酸
エチル（１０ｍ１）に溶解し、この溶液に水冷下、ＤＣ
Ｃ（２０６ｍｇ）を加えて２時間攪拌した。

生じたジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を濃縮乾固
し、結晶状のペンタクロロフェノールエステル（２６０
ｍｇ）を得た。

段階Ｂ： Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸＠（
１９０ｍｇ）をＤＭＦ （４ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却下トリエチルアミ
ン（０，１３ｍ１）を加え水冷下１０分間攪拌した後生
じた沈澱物を濾去した。この溶液に水冷下、上記ペンタ
クロロフェノールエステル（１８０ｍｇ）　を加え４８
時間、４℃で攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾固し′
ＩＡ渣を水（１ｍ　ｌ　）に溶解し、エーテル（２ｍ　
ｌ　）で３回洗浄した後、水層をダイアイオンＨＰ−２
０のカラム（１，ＯＸ　４０　ｃ　ｍ）に付し、水洗後
、水−アセトン（ｌ：１）の混液で溶出し、目的物を含
む画分を濃縮乾固してＮ“−〔（２Ｓ、３Ｒ）−テトラ
ヒドロ−３−メチル−５−オキソ−２−フランカルボニ
ル〕Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド（１３０ｍｇ
）を得た。

実施例 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　０．８９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ）。

１．９０〜２．０３（３Ｈ，ｍ）。

２．１３〜２．３２（２Ｈ，ｍ）。

２．７０（ｌ）Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ　　ａｎｄ　
　８．０Ｈｚ）。

２．８４（ＩＨ，ｍ）。

３．０３（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ　　ａｎｄ
１２．０ｆｌｚ）。

３．１３（１）ｔ、ｄｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ　　ａｎｄ１
３．０Ｈｚ）。

３．４５（ＬＨ＋　　ＣＩ）。

３．８３（ＬＨ，ｍ）。

４．３９（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ　ａｎｄ　
　７．０Ｈｚ）。

４．９５〜５．０４（２１（）。

６．９６（ＩＨ，ｓ）。

７．６１（ＬＨ，ｓ） ｍ／ｚ：　　３７８　　（Ｍ＋　１）”Ｓ　　Ｉ　　Ｍ
　５ （２Ｓ、４Ｒ）−テトラヒドロ−４−メチル−５−オキ
ソ−２−フランカルボン酸（Ｓ、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ　
ｅｔ　ａｌ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、
　　２６．　５６２３（１９８５）に従い合成した）（
４３２ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２
臭化水素酸！（４１３ｍｇ）とから、実施例５と同様の
方法により、標題の化合物（３００ｍｇ）を得た。

Ｎ　ＭＲ（ＣＤ　３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．２０（３Ｈ，ｄ、　　Ｊニ
ア、０Ｈｚ）＋１．８１〜２．０７（３Ｈ，口）。

２．０７〜２．３５（２Ｈ，ｍ）。

２．３８−２．８１（２Ｈ，ｍ）。

３．０１（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ　　ａｎｄ
１３．０ＩＩｚ）。

Ｓ　　Ｉ　Ｍ　５ Ｊ＝７．０Ｈｚ　　ａｎｄ ３．１３（ＬＨ，ｄｄ。

１３．０Ｈｚ）。

３．４２（ＩＨ，ｍＬ ３．７５（ＬＨ，ｍ）。

４．４３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ４．８５〜５．
０４（２８）。

６．９５（１）１．ｓ）。

７．６３（ＬＨ，ｓ） ｍ／ｚ：　　３　７　８ （Ｍ＋１） ｎｄ ７．０Ｈｚ）。

実施例　７ ｘｅｔ−４−チルピロ ジル−−プロ１ンアミ 物７−） ルタミル　−Ｌ−ヒス （化合物７及び化合 （１００ｍｌ）を加えた。ｄ合物を１０時間加熱還流し
たのち放冷した。反応混合物を希＠酸で中和し、減圧下
で濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
溶液を乾燥後濃縮乾固して、２，２−ジェトキシカルボ
ニル−４−メチル−５−オキソピロリジン（１２１，５
ｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３） δｐ　ｐ　ｍ　：　　１．１０−１．４０（９８，ｎ）
。

１．９５〜２．２５（ＩＨ＋　　ｍ）＋２．４０〜２．
９８（２Ｈ，ｍ）。

４．１０〜４．４０（４Ｈ，ｍ） Ｅ　Ｉ　ＭＳ　　ｏ／ｚ：　　２４３　　（Ｍ”）段１
１’ｉｉＡ： 金属ナトリウム（２，４ｇ）を含む無水エタノール溶液
（２１）にアセトアミノマロン酸ジエチル（１３５，４
ｇ）を加え、１０分間攪拌した後、メタクリル酸メチル
段階Ｂ： ２．２−ジェトキシカルボニル−４−メチル−５−オキ
ソピロリジン（１２１，５ｇ）をエタノール（１，５１
）に溶解し、これに水酸化ナトリウム（２０ｇ）を含む
水溶液（５００ｍｌ）を加え一夜攪拌した。希塩酸で中
和した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールで抽出し
、溶媒を留去すると、塩をほとんど含まない半エステル
が得られた。この油状の半エステルを１５０　”Ｃて３
０分間加熱攪拌することにより脱炭酸反応を行った。放
冷後酢酸エチルで抽出し、水洗後溶媒を留去して、２−
エトキシカルボニル−４−メチル−５−オキソピロリジ
ン（７２ｇ）をシス、トランス異性体の（昆合物を得た
。エーテルより再結晶を行って結晶（３７ｇ）、母液（
２９，６ｇ）を得た。

結晶はＮ　Ｍ　Ｒスペクトルより、シス、トランス立体
異性体比が２＝１、逆に母液は１：２混合比を、それぞ
れ有するシス、トランスの混合物であることが示唆され
た。この結晶及び母液の濃縮乾固物を次の反応に用いた
。

段階Ｃ： ２−エトキシカルボニル−４−メチル−５−オキソピロ
リジンの上記段１１’ＪＢの結晶（２，０ｇ）を２Ｘ水
酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ）に溶解し、−夜室温で攪
拌した。

希塩酸で中和した後、減圧下濃縮した。残渣を水から結
晶化して、４−メチルピログルタミン酸異性体Ａ　（９
００ｍｇ）を結晶として得た。

ｍ、ｐ、　　　１６２〜１６３℃ ＮＭＲ（Ｄ２０） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．１０（３Ｈ＋　　ｄ＋　　
Ｊ＝７−３Ｈ１）ｔ２．１５（ＬＨ，ｊｄ、Ｊ＝９．９
Ｈｚ　　ａｎｄｌ４．６Ｈｚ）。

２．４２（１１（、ｄｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１１．３
ｔ（ｚａｎｄ　　１４．６Ｈｚ）＋ ２．５８（ＩＨＩ　　ｍＬ ４．３０（ｌ）ｔ、　　ｄｄ、　　Ｊ＝３．６Ｈｚ　ａ
ｎｄ　　９．６ｔ（ｚ）ＳＩＭＳ　　　ｍ／ｚ：　　１
４４　　（Ｍ＋１）”２−エトキシカルボニル−４−メ
チル−５−オキソピロリジンの上記段１１ＷＢの母液の
濃縮乾固物（２，０ｇ）を２Ｎ水駿化ナトリウム溶液（
６ｍｌ）に溶解し一夜室温で攪拌した。希＠酸で中和し
たのち、減圧下濃縮した。残渣を水から結晶化を行うと
、４−メチルピログルタミン酸異性体Ｂ（２００ｍｇ）
を結晶として得た。

ｍ、ｐ、　　　　１６９〜１７０℃ ＮＭＲ（Ｄ２０） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．１０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
３）１ｚ）。

１．７４（１）１．　　ｔｄ、　　Ｊ＝７．９）１ｚ　
　ａｎｄｌ３．５Ｈｚ）ｙ ２．５８（１）１１　　ｍＬ ２．７４（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ　　ａｎｄｌ　
３−　Ｄ　Ｈｚ　）　ｒ ４．２８（１１（、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）Ｓ　ＩＭＳ　
　　ｍ／ｚ：　　１４４　　（Ｍ＋１）”ここで得られ
た４−メチルピログルタミン８％性体Ａ及びＢは、いず
れかがシス、他方がトランスである立体異性体の単一化
合物であることが分光学的データより明らかであり、次
の合成反応に用いた。

段階Ｄ＝ 段階Ｃで得られた４−メチルピログルタミン酸異性体Ａ
（３１４ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
２臭化水素酸塩（９０６ｍｇ）より実施例上と同様の方
法によりＮ”−（４−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミド異性体Ａ−（４２０ｍｇ
）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　ｌ−１２（３Ｈｙ　　Ｌ　　Ｊ
＝６．１Ｈｚ）ｙｌ、７５〜２．０７（４８，０）。

２．１２〜２．３５（２）１．ｍ）。

２．４８（ＩＨ，Ｉ！ｌ）。

２．９８（ＩＨ，ｎ）。

３．１２（１１（、ｄｄ、　　Ｊ＝１４．１ｔ（ｚ　　
ａｎｄ６．６Ｈｚ）。

３．４２（ＩＨ，ｏ）。

３．７７（ＬＨ，ｂｒ）。

４．１１（ＩＨ，ｎ）。

４．４２（ＬＨ，ｍ）。

４．８０（ＬＨ，ｎ）。

６．９０（０，１１（、ｓ）。

６．９８（０，９Ｈ，ｓ）。

７．６３（ＬＨ，ｓ） Ｓ　　ＩＭＳ　　　ｎ／ｚ：　　３７７　　（Ｍ＋１）
”又、段階Ｃで得られた４−メチルピログルタミン酸異
性体Ｂ　（３０３ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミド２臭化水素酸塩（８７５ｍｇ）より、実施例１
と同様の方法により、Ｎ”−（４−メチルピログルタミ
ル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド異性体Ｂ−
（３４５ｍｇ）　　を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δｐ　ｐ　ｍ　：　　１．１２（１，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝６．１Ｈｚ）＋１．１３（１，５ｔ（、ｄ、Ｊ＝６．
１Ｈｚ）。

１．５８（ＩＨ，ｎ）。

１．７２〜２．０７（３Ｈ，ｍ）。

２．２０（ＬＨ，ｍ）。

２．４７（ＬＨ，ｍ）。

２．６２（１１（、ｍ）。

２．９８（ＬＨ，ｍ）。

３．１２（ＩＨ，ｍ）。

３．４０（１）１．ｍ）。

３．７７（ＬＨ，ｂｒ）。

４．１０（ＬＨ，ｍ）。

４．４１（ＩＨ，ｍ）。

４．８２（ＩＨ，ｎ）。

６．９０（０，１）１．ｓ）。

７．００（０，９Ｈ，ｓ）。

７．６９（ＬＨ，ｓ） ｍ／ｚ：　　３７７　　（Ｍ＋　１）”ＩＭＳ 実゛施例　８ ３．３−ジメチルピログルタミン酸（Ｔ、Ｙａｍａｚａ
ｋｉ　ｅｔ　ａｌ、Ｃｈｅｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、
、　　２４．　３０１１　　（１９７６））（１００ｍ
ｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素
酸塩　（２６３ｍｇ）より、実施例上と同様の方法によ
り、標題の化合物（工ｔ１ｍｇ）を粉末として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０Ｄ） δＰ　ｐ　ｍ　：　０．８８（１，５Ｈ，ｓ）。

０．９６（１，５）１．ｓ）。

１．２０（１，５Ｈ，ｓ）。

１．２５（１，５Ｈ，ｓ）、’ １．７５〜２．１０（４Ｈ，ｍ）。

２．１０〜２．３５（２Ｈ，ｍ）。

２．９８（ＬＨ，ｏ）。

３．１２（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１４．ＯＨｚ　ａｎｄ
７．０Ｈｚ）。

３．４４（１）１．　　ｍ）。

３．７７（０，５Ｈ，ｓ）。

３．８０（０，５Ｈ，ｓＬ ３．８６（ＬＨ，ｍ）。

４．４１（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ　ａｎｄ　４
．１Ｈｚ）。

４．８７（１）１．ｍ）。

６．９６（０，５Ｈ，ｓ）。

６．９８（０，５Ｈ，ｓ）。

７．６２（ＬＨ，ｓ） 実施例 ３．３−ジメチルピログルタミン酸［Ｔ、Ｙａｏａｚａ
ｋｉ　ｅｔ　ａｌ、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ＋＋＋、Ｂｕｌ
　、、　　２１５．　３０１１　　（１９７６））（１
００ｍｇ）と３−（Ｎ”−トシルーＬ−ヒスチジル）−
Ｌ−チアゾリジンカルボン酸アミド塩酸塩（６１５ｍｇ
）より、実施例３と同様の方法により、標題の化合物（
１１７ｍｇ）’を粉末として得た。

ＸＭ　Ｒ（ＣＤ　３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　０．８９（１，５Ｈ，ｓＬｏ、
９７（１，ＤＨ，ｓＬ １．２０（Ｌ５）１．ｓＬ １．２４（１，５Ｈ＋　　ｓＬ ２．０１（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）。

２．０３（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

２．２８（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

２．２９（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

３．０１（１）１．ｍ＞。

３．１０〜３．３５（３Ｈ，ｍＬ ３．７７（０，５Ｈ，ｓ）。

３．７９（０，５Ｈ，ｓ）。

４．４３（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

４．４６（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．３ｔ（ｚ）。

４．８２（ＬＨ，ｎ）。

４．９５（１８，口）。

５．０６（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ：８．、）Ｈｚ）。

５．０８（０，５ｔ（、ｄ、Ｊ＝８．６１（ｚ）。

７．０２（ＬＨ，ｓ）。

７．７２（ＬＨ，ｓ） 実施例 工０ トランス−３−フェニルピログルタミン酸ＣＦ。

Ｚｙｍａｌｋｏｗｓｋｉ、Ｐ、Ｐａｃｈａｌｙ、Ｃｈｅ
ｎ、Ｂｅｒ、、　　１立且、１１３７’（１９６７））
（１８０ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド
２臭化水素酸塩（３６３ｍｇ）より、実施例上と同様の
方法により。

標題の化合物（２１０ｍｇ）を粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ、○Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．７０−２．０５（３）１．
　　ｎ）。

２．０５〜２．３０（１８，口）。

２．４１（ＬＨ，ｍ）。

２．７０〜３．１５（３）１．Ｌ！ｌ）。

３、：３５〜３．６５（２Ｈ，ｒ＋）。

３．７６（ＩＨ，ｍ）。

４．１７（ＬＨ，口）。

４．４１（ｌ）ｌ、ｍ）。

４．８３（ＩＨ，ｎ）。

６．８６（０，５Ｈ，ｓ）。

６．９７（０，５Ｈ，ｓ）。

７．１０〜７．４０（５８，ｍ）。

７．６５（ＩＨ，ｓ） 実施例 １ １ｋｏｗｓｋｉ、Ｐ、Ｐａｃｈａｌｙ、Ｃｈｅｒ＋、Ｂ
ｅｒ−、１００，１１３７（１９６７））（１４０ｍｇ
）とＬ−ヒスチジル−し−プロリンアミド２臭化水素酸
塩（３３０ｍｇ）より、実施例１と同様の方法により、
標題の化合物（１０３ｍｇ）を粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．６５〜２＋０５（３Ｈ，ｍ
）＋２．１６（１８，ｍ）。

２．５０〜３．００（３Ｈ２ｍ）。

３．１０（ＬＨ，ｍ）。

３．２５〜３．６５（ＬＨ，ｍ）。

４．０２（ＩＨ，ｍ）。

４．１５〜４．６０（３Ｈ，口）。

６．６９（０，５Ｈ，ｓ）。

６．９０（０，５Ｈ，ｓ）。

７．１０〜７．４０（５Ｈ，ｍ）。

７．６３（０，５１（、ｓ）。

７．６８（０，５Ｈ，ｓ） シス−３−フェニルピロゲルタ ン酸 （Ｆ、Ｚｙｍａ 実施例　上２ ２−ペンテン酸エチル（１６，５ｇ）とアセトアミドマ
ロン酸ジエチル（１８，７ｇ）とからＧ。

Ｈ，Ｃｏｃｏｌａｓ等の方法（Ｇ、Ｈ，Ｃｏｃｏｌａｓ
　ｅｊ　ａｌ、Ｊ、Ａｍ、ＣｈｕＬシハエ＋　　７旦、
５２０３（１９５７））に従って、５，５−ジカルボエ
トキシー４−エチル−２−ピロリジノンを２１．２ｇ得
た。５，５−ジカルボエトキシー４−エチル−２−ピロ
リジノン（２０ｇ）からＡ、Ｂ、Ｍａｕｇｅｒの方法（
Ａ、Ｂ、Ｍａｕｇｅｒ、Ｊ、０ロー旦胎■ユ、　先６．
１０３２　（１９８１））に従って、シス−３−エチル
ピログルタミン酸エチルとトランス−３−エチルピログ
ルタミン酸のｌ　　Ｌ混合物を１３．２ｇ得た。この混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）により、シス体を主成分とした混合物を１．−８５
　ｇを得た。このものを、Ａ、３．Ｍａｕｇｅｒの方法
にて加水分解し、シス−３−エチルピログルタミン酸と
トランス−３−エチルピログルタミン酸の４．７：ｌｆ
ｉ合物７８５ｍｇを得た。この混合物（２００ｍｇ）と
３−（Ｘ′”−トシル−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾ
リジン−４−カルボン酸アξド・塩酸塩（８７４ｍｇ）
より実施例１と同様の方法により、標題の化合物（１８
０ｍ　ｇ　）を粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ　ｐ　　ｐ　ｍ　：　　０．８４〜０．９３（３Ｈ，
ｎ）。

０．９８〜１．０８（ＬＨ，ｍ）。

１．０８〜１．３４（０，５Ｈ，ｏ）。

１．４１〜１．６５（０，５Ｈ，ｍ）。

２．０８（ＬＨ，ｍ）。

２．３１（ＬＨ，ｍ）。

２、べＯ〜２．６３（ＬＨ，ｍ）。

２．８８−３．０５（１Ｂ、ｍ）。

３．０４〜３．２２（２）１．　　ｍ）。

４．１４（ｉｔ（、ｔ、　　Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

４．４５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、９．０１（
ｚ）。

ＩＭＳ ４．７８〜４−８６（ｉｆｔ、ｍＬ ５．０７（Ｉｔ（、ｔ、Ｊ＝９．０）Ｉｚ）。

６．９８（０，ＳＨ，ｓ）。

６．９９（０，５Ｈ，ｓ） ７．６５（０，５Ｈ，ｓ）。

７．６８（０，５Ｈ，ｓ） ｍ／ｚ：　４１０　（Ｍ＋２）　” 実施例 ３ シス−３−メチルピログルタミンａ（１５０ｍｇ）とＬ
−ヒスチジル−３，３−ジメチルプロリンアミド２臭化
水素酸塩（５０８ｍ　ｇ　）より実施例１と同様の方法
により、標題の化合物（２７７ｍｇ）を粉末として得た
。

δ　ｐ　　ｐ　ｍ　：　　０．７６−１．２０（９Ｈ，
ｎ）。

１．５０〜１．６８（０，５ｔ（、ｍ）。

１．６８〜１．８２（０，５Ｈ，、ｍ）。

１．８２〜２．１４（２Ｈ，ｍ）。

２．２４〜２．４２（ＩＨ，ｍ）。

２．６２−２．８８（ＬＨ，ｍ）。

２．８８〜３．１８（２）１．ｍ）。

３．４６〜３．７２（ＩＨ，ｏ）。

３．８４−４．０６（ＩＨ，ｎ）。

４．０２（ＩＨ，ｓ）。

４．０６〜４．２２（１１（、口）。

６．９６（ＬＨ，６ｓ）。

７．７２（ＬＨ，６ｓ） ｍ／ｚ：　４０５　（Ｍ＋２）　” ＣＩ　　Ｍ　Ｓ 実施例 　４ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） 合物 １４） ２−アザ−ニーカルボキシ−３−オキソスピロ［４，，
５］デカン（４７ｍｇ）と３−（Ｘ”−）シルーＬ−ヒ
スチジル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
・塩酸塩（１６７ｍｇ）より実施例３と同様の方法によ
り、標題の化合物（ｌＯｍｇ）を得た。

Ｎ　ＭＲ（ＣＤ　３０Ｄ） δ　ｐ　　ｐ　ｍ　：　　１．００〜１．７０（ＩＯＨ
，ｎ）。

２．１６（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

２．１８（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）。

２．２８（０，３）１．ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）。

２．２９（０−５８＋　　ｄｙ　　Ｊ＝１６．５Ｈｚ）
。

３．００（ＬＨ，ｎ）。

３．０８〜３．２０（２）１．ｍ）。

３．２０〜３．４０（１Ｎ、ｎ）。

３．７６（０，５Ｈ，ｓ）。

３．７９（０，５Ｈ，ｓ）。

４．４６（０，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８．７Ｈｚ）４．５
２（０，５Ｈ，ｄ、’　　Ｊ＝８．７Ｈｚ）４．７０〜
５．００（２）！、ｍ）。

５．０８（０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）５．１０（
０，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．０３（０，５Ｈ，
ｓ）。

７．０５（０，５Ｈ，ｓ）。

７．７８（０，５Ｈ，ｓ）。

７．７９（０，５Ｈ，ｓ）。

実施例 　５ ３−オキソシクロブタンカルボンｆａ　（Ｐ、Ｅ、Ｐｉ
ｚ。

ｕ　ａｎｄ　Ｃ，Ｈ，５ｃｈｉｅｓｓｅｒ、ＬＪＬＬ工
ｈｅｍ、、　５３．　３８４１　（１９８８）に従って
合成）（１８４ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミド２臭化水素酸塩（６６８ｍｇ）とから、実施例上
と同様の方法により、標題の化合物（１８４ｍｇ）を得
た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　３０　Ｄ　） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．７２−２．３３（４Ｈ，ｍ
Ｌ２．９８（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　　ａｎｄ　
　１３Ｈｚ）。

３．１１（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝’ｌＨｚ　　ａｎｄ　
　１４Ｈｚ）。

３．１６〜３．３１（５Ｈ，ｍ）。

３．３７〜３．４９（１）１．ｍ）。

３．７２〜３．８７（１）１．ｍＬ ４．４０〜４．５１（ＬＨ，ｍ）。

４．８５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）。

６．９８（ＬＨ，ｓ）。

７．６７（ＬＨ，ｓ）。

ｎ／Ｚ：　　３４８　　（Ｍ　＋　１　）　　ＩＭＳ 実施例 ６ ３−オキソシクロペンタンカルボン酸（ＬＣｕｒｒｙ、
Ｍ、Ｊ、Ｐｅｅｔ、Ｄ、Ｓ、に、Ｍａｚｕｎｕｓｏｎ　
　ａｎｄ　　）１．ＭｃＬ、ｅｎｎａｎ。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　３１．　８６４　（上９８
８）に従って合成）（１５８ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリンアミド２臭化水素酸塩（５１０ｍｇ）より
実施例１と同様の方法により表題の化合物（２２２ｍ　
ｇ　）を粉末として得た。

Ｎ）ｉＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．７３〜２．１１（４Ｈ，ｍ
）ｙ２．１１〜２．３８（６Ｈ，ｍ）。

２．９７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ａｎｄ　　１４
Ｈｚ）。

３．１１（２１（、ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ａｎｄ　　１
４Ｈｚ）。

３．３０〜３．４１（ＩＨ，ｍ）。

３．７２〜３．８３（１１（、ｍ）。

４．４３（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ：４Ｈｚ　　ａｎｄ　　
９Ｈｚ）。

４．８１（１）１．ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．９６（ＩＨ，ｓ）。

７．６２（ＩＨ，ｓ） ＣＩＭＳ　　　ｍ／ｚ：　　３６２　　（Ｍ＋１）＋実
施例 １７ ３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（Ｒ，Ｄ、Ａ１１
ａｎ、　Ｇ、Ａ、Ｒ，Ｊｏｈｎｓｊｏｎ　ａｎｄ　Ｂ、
Ｔｗｉｔｃｈｉｎ、　Ａｕ５ｔ、Ｊ、Ｃ■ｒａ、、　３
盈、２２３１　（１９８１）に従って合成〕（１７２ｍ
ｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭化水素
酸塩（５００ｍｇ）より実施例１と同様の方法により標
題の化合物（１０３ｍｇ）を粉末として得た。

ＭＳ ３．７８（１）１．ｑ、Ｊ＝８１（ｚ）。

４．４０〜４．４８（ＬＨ，ｃ＋）。

４．７２〜４．８５（１８，ｎ）。

４．９１〜５．０２（ＬＨ，口）。

６．９８（ＬＨ，ｓ）。

７．６６（１）１．ｓ） ｍ／ｚ：　　３７６　　（？ｖｉ＋　１）　　”実施例 ８ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．２５−２．０９（８ｆｔ、
　　ｍ）。

２．１６〜２．４２（３Ｈ，ｍ）。

２．４２〜２．５７（ＬＨ，ｍ）。

２．７１〜２．８２（１８，ｍ）。

２．９４（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ−７Ｈｚ　　ａｎｄ　　
１４ｔ（ｚ）。

３．０７（１）１．ｄｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　　ａｎｄ　
　１４Ｈｚ）。

３−オキソシクロヘキサンカルボンｌ（２３１ｍｇ）と
３−（Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸アミド（Ｉ。

５ｏｂｏｅ　ｅｔ　ａｌ、特開昭６０−１９０７９５に
従０合４）（５００ｍｇ）とから、実施例３と同様の方
法により、標題の化合物（２０８ｍｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ、○Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　ｌ　−２２〜１．５１　（ＬＨ
＋　　ｌ−１）　１１．５７−２．１１（４Ｈ，ｎ）。

２．１２〜２．４２（２８，ｍ）。

２．４２〜２．５５（ＬＨ，ｍ）。

２．７０−２．８２（ｉｔ（、ｍ）。

２．９１〜３．０２（ＬＨ，ｍ）。

３．０４−３．２２（２Ｈ，ｎ）。

３．２７〜３．３６（ＬＨ，ｍ）。

４．３６（ＬＨ，ｄｄ、　　ＪニアＨｚ　　ａｎｄ　　
８）１ｚ）。

４．６１〜４．７８（ＬＨ，ｍ）。

４．８０〜４．９１（１）１．　　ｃ＋）。

４．９１−４．９９（１！（、ｍ）。

６．９４（ＬＨ，ｓ）。

７．６０（ＬＨ，ｓ） 口／ｚ：　　３９４　　（Ｍ＋　１）　　”ＣＩ　　Ｍ
　Ｓ 実施例　１９ Ｘ“−Ｒ−３−キソシ　ロペンタンカ ルボニル　−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリンアミ上（化
合物１９） オキソシクロペンタンカルボン Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｔ＊、５ｏｃｊ　ｎ−＋）（１５８ｍ
ｇ）とＬ−ヒス シアミド２臭化水素酸塩（５ 実施例工と同様の方法により、 ２２ｍｇ）を粉末として得た。

（ＩＲ）−３− 酸　（Ｋ、Ｔｏｋｉ　　ｅｔ　　ａｌ。

３３３　　（１９５８） チジルーＬ−ゾロリ １０ｍｇ）　　より、 標題の化合物（２ ３↓。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ　ｐ　　ｐ　ｍ　：　　１．７０−２．４０（ＩＯＨ
，ｍ）。

２．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ　　ａｎｄ６
．７Ｈｚ）。

３．００〜３．１５（２Ｈ，ｍ）。

３．３３（ＬＨ，ｍ）。

３．７７（ＩＩ（、ｌ！Ｉ）。

４．４３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ　ａｎｄ　　４
．２Ｈｚ）。

４．７８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）＋６．９５（Ｌ
Ｈ，ｓＬ ７．６２（ＬＨ，ｓ） 実施例 ２０ ＣＩＭＳ　　　ｍ／ｚ：　　３８０　　（Ｍ＋１）　　
″実施例 １ ３−（Ｎ”−）シルーＬ−ヒスチジル）−り一チアゾリ
ジンー４−カルボン酸アミド塩酸塩（４００ｍｇ）と３
−オキソシクロペンタンカルボンＭ（１６８ｍｇ）より
、実施例３と同様の方法により、標題の化合物（１３７
ｍｇ）を粉末として得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ　ｐ　　ｐ　ｍ　：　　１．８３〜２．４２（６Ｈ，
ｎ）。

２．９２〜３．２３（５）１．ｎ）。

４．３７（ＬＨ，ｔ、Ｌ ４．６１〜５．１０（３Ｈ，ｎ）。

８．９８（１）１．Ｓ）。

７．６４（ＬＨ，５） （ＩＲ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（Ｋ、
Ｔｏｋｉ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｎ、Ｓｏｃ
、Ｊ　ｎ、、　３１゜３３３　（１９５８））（１２０
ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−３，３−ジメチルプロリン７
ミド２臭化水素酸塩（Ｇｅｒ、　０ｆｆｅｎ、、　２６
０９１５４　（１９７６）　及び　特開昭５２−１１６
４６５　（１９’７７）の方法に従って合Ａ）（４１３
ｍｇ）より、実施例１と同様の方法により、標題の化合
物（２工４ｍｇ）を粉末として得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　ｇ○Ｄ） δｐ　ｐ　ｍ　：　　０．８８（１，５Ｈ，ｓ）。

１．０４（１，５Ｈ，ｓ）。

１．１０（１，、））ｌ、ｓＬ １．１７（１，５Ｈ，ｓＬ １．５８（０，５）１．　　口）。

１．７３（０，５Ｈ，ｍ）。

１．８０〜２．１０（２Ｈ，ｍ）。

２．１０〜２．４０（５Ｈ，ｍ）。

２．８５〜３．１５（３Ｈ，ｍ）。

３．２２（Ｑ、５Ｈ，ロ）。

３．４８（０，５Ｈ，ｎ）。

３．７８（０，５Ｈ，ｓ）。

３．８４（０，５Ｈ，ｍ）。

３．９７（０，、）Ｈ，口）。

４．０２（０，５Ｈ，ｓ）。

４−７７（ＬＨ，ｍ）。

６．８８（０，５Ｈ，ｓ）。

６．９２（０，５）１．ｓ）。

７．６１（０，５）１．ｓ）。

７．６４（０，５Ｈ，Ｓ） 実施例 Ｎ“ 　２ シス−２− ルー４−オキソシクロペ ンタンカルボニル　−Ｌ−ヒスチジルーＬ−プロシス−
２−メチル−４−オキソシクロペンタンカルボン！（２
１３ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２臭
化水素酸塩（６２０ｍｇ）とから、実施例１と同様の方
法により、標題の化合物（３０６ｍｇ）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３　０Ｄ） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　０．８６（１，５Ｈ，ｄ、Ｊニ
ア、０Ｈ２）。

１．０１（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

１．７０〜２．１５（５Ｈ，ｍ）。

２．１５〜２．５０（４Ｈ９Ｉ１１）。

２．６０（ｉｔ（、ｎ）。

２．９８（ＩＨ，ｄｄ。

６．９Ｈｚ）。

３．０８（ＩＨ，ｎ）。

３．３３〜３．５０（ＬＨ。

３．８３（ＩＨ，ロ）。

ｎｄ Ｌ Ｊ−１４，０Ｈｚ ＣＩＭＳ ４．４４（１）１．ｍ）。

４．８３（ＬＨ，ｍ）。

６．９７（０，５Ｈ，ｓ）。

７．００（０，５Ｈ，ｓＬ ７．８１＜１８．ｓ） ｍ／ｚ：　　３７６　　（Ｍ＋　１）　　”実施例 ３ トランス−２−メチル−４−オキソシクロペンタンカル
ボン酸（１９０ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミド２臭化水素酸塩（５５２ｍｇ）とから、実施例１
と同様の方法により、標題の化合物（１５０ｍｇ）を得
た。

ＣＩ　　Ｍ　Ｓ 実施例 　４ １．１３（１，、ｌＨ，ｄ、Ｊ＝７．０）ｌｚ）。

１．７０〜２．１０（４Ｈ，ｍ）。

２．１０〜２．６０（５Ｈ，ｍ）。

２．６７（１８，ｒ＋）。

３．００（ＩＨ，ｍ）。

３．１５（ＩＨ，口）。

３．４５（ＩＨ，ｍ）。

３．８９（ＬＨ，ｍ）。

４．４７（ＬＨ，ｍ）。

４．８５（ｉｔ（ｔ　　ｏ）ｔ ６．９８（０，５）１．ｓＬ ７．０２（０，ｂＨ，ｓＬ ７．６５（ＬＨ，ｓ） 口／ｚ：３７６ （Ｍ＋１）” Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３　０　Ｄ　） δ　ｐ　ｐ　ｍ　：　　１．０２（１，５Ｈ，ｄ、Ｊ＝
７．０Ｈｚ）。

ＩＬＬ圭１（化合物２４） ２．２−ジメチル−４−オキソシクロペンタンカルボン
＠　（Ｗ、Ｈ，Ｐｅｒｋｉｎ、ｊｕｎ、、Ｊ、Ｆ、Ｔｈ
ｏｒｐｅｔＪ、Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、　　７旦、７２９
　（１９０１））（Ｌｏｏｍｇ）をり、ＭＦ（２ｍｌ）
に溶解しＨＯＢＴ　（１０８ｍｇ）を加えた後、０℃に
冷却下ＤＣＣ（１４５ｍｇ）を加え、５℃にて一夜攪拌
した。これに水冷下Ｌ−ヒスチジルーＬ−プロリンアミ
ド２臭化水素酸塩（２６５ｍｇ）、次いでトリエチルア
ミン（０，１３４ｍ１）をカロえ、さらに４日間５℃に
て攪拌した。生じた沈澱物を濾別後、濾液を減圧下濃縮
乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム：メタノール：アンモニア水（９０
：　１０：　２）による溶出画分を集めて濃縮乾固し、
標題の化合物（１４０ｍｇ）を粉末として得た。

１．２１（１−５８，５）ｙ １．６５〜２．３０（６Ｈ，ｒ＋）。

２．４４（２Ｆｆ、ｍ）。

２．８２（ＩＨ，ｍＬ ２．９６（ＩＨ，ｍ）。

３．１０（１１（、ｄｄ、　　Ｊ：１５．０Ｈｚ　　ａ
ｎｄ７．２Ｈｚ）。

３．３（１−３，５５（ＬＨ，ｎ）。

３．８２（１１（、ｍ）。

４．４３（１）１．ｍ）。

４．８３（ＩＨ，口）。

６．９４（０，５Ｈ，ｓ）。

６．９８（０，５［（、ｓ）。

７．６０（０，５）１．ｓ）。

７．６１（０，５Ｈ，ｓ）。

ＮＭ　Ｒ（ｃ　Ｄ３　０Ｄ） δ　Ｐ　Ｐ　ｍ　：　　０．８８（１，５Ｈ，ｓ）。

１．００（１，、ＩＨ，ｓＬ １．１０（Ｌ、５Ｈ，ｓ）。

Ａ−五 （化合物 ２５） ニーカルボキシ−３−オキソスピロ［４，５］デカン（
１５０ｍｇ）とＬ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド２
臭化水素Ｖ＆塩（３８９ｍ　ｇ）より実施例１と同様の
方法により、標題の化合物（２２０ｍｇ）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ　ｐ　　ｐ　ｍ　：　　１．０９〜１．７１（ＩＯＨ
，ｍ）。

１．８５−２．５２（８Ｈ，ｍ）。

２．７２〜３．０１（２）１．ｍ）。

３．１０（ｌ）ｌ、ｄｄ）。

３．４２〜３．５６（ＬＨ，ｍ）。

３．７４〜３．９２（ＬＨ，ｍ）。

４．３１〜４．４６（１Ｂ、ｎ）。

６．９３（０，５）１．ｓ）。

６．９８（０，５）ｔ、ｓ）。

７．６０（０，５Ｈ，ｓ）。

７．６２（０，５Ｈ，ｓ）。

Ｓ　　ＩＭＳ　　　ｍ／ｚ：　　４３１　　（Ｍ＋２）
”本発明はこれら実施例に限られるものでないことは勿
論であり、例えば次のような化合物も本発明に属するも
のである。

２６、Ｎａ−（３−エチルピログルタミル）−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド ２７、Ｘ“−（３，４−ジメチルピログルタミル）Ｌ−
ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド ２８、Ｎ”−（３−メチルピログルタミル）−Ｌ−ヒス
チジル−３−メチル−Ｌ−プロリンアミド２９．３−（
Ｎ“−（３−メチルピログルタミル）Ｌ−ヒスチジル］
　−Ｌ−５−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸アミ
ド ３０、　Ｎ″−（テトラヒドロ−５−オキソ−３−フェ
ニル−２−フランカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
プロリンアミド ３１、３−　（Ｎ“−（テトラヒドロ−３−メチル−５
−オキソ−２−フランカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル）
−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸アミド ３２、　Ｎ’−（４，４−ジメチルピログルタミル）Ｌ
−ヒスチジル−し−プロリンアミド ３３、Ｘ“−（３−メチル−４−エチルピログルタミル
）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド３４、Ｎ“−
（３−メチル−６−オキソ−２−ピペリジンカルボニル
）−Ｌ−ヒスチジル−し−プロリンアミド ３５、Ｎ“−（３，３−ジメチル−６−オキソ−２−ピ
ペリジンカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミド ３６、３−　（Ｎ“−（３−メチル−６−オキソ−２−
ピペリジンカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チア
ゾリジン−４−カルボン酸アミドＬ−プロリンアミド ３８、３−　（Ｎ”　−（３−オキソシクロブタンカル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−チアゾリジン−４−
カルボン酸アミド ３９、Ｎ“−（３−オキソシクロブタンカルボニル）−
Ｌ−ヒスチジル−３−メチルーＬ−プロリンアミド ４０、　Ｎ“−（３−オキソシクロブタンカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリンア
ミド ４１、３−　（Ｎ“−（３−７１−キソシクロペンタン
カルボニル）−Ｌ−ヒスチジル）−Ｌ−５−メチルチア
ゾリジン−４−カルボン酸アミド４２．３−　（Ｎ”−
（３−オキソシクロヘキサンカルボニル）−Ｌ−ヒスチ
ジル）−Ｌ−５−メチルチアゾリジン−４−カルボン酸
アミド４３、Ｎ“−（３−オキソシクロヘキサンカルボ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル−３−メチル−Ｌ−プロリンア
ミド ４４、　Ｎ”−（３−オキソシクロヘキサンカルボニル
）−Ｌ−ヒスチジル−３，３−ジメチル−Ｌ−プロリン
アミド ４５、Ｎ“−（４−オキソ−２−フェニルシクロペンタ
ンカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド ４−カルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミ
ド ４７．３−（Ｎ“−（２−メチル−４−オキソシクロペ
ンタンカルボニル）−Ｌ−ビスチジル〕Ｌ−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸アミド次に本発明の化合物について
、抗レセルピン作用、抗クロルプロマジン作用、及び同
側性反射上昇作用について評価試験を行った。

なお、比較のため、ＴＲＨと下記式で示される従来より
公知のＤＮＩ　４１７についても同様の評価試験を行っ
た。

Ｎ１４１７ 試験例　１ 抗レセルピン作用（体温上昇作用） 体重３５〜４０ｇのＩＣＲ系雄性マウスにレセルピン５
　ｍｇ／　ｋｇを皮下投与し、約２時間後、マウス保定
器に一匹ずつ保定し、直腸内に体温センサーを挿入した
。その後、工○分毎に体温を自動計測した。レセルピン
投与３ないし３．５時間後、生理食塩水に溶解した検体
を皮下投与した。検体投与後、１０分毎の体温を１２０
分間計測し、その間の体温下面績を算出し、最小二乗法
により回帰直線を求め、検体投与直前に比べて１２０分
間の間平均１℃体温を上昇させるのに必要な検体量を求
めた。　（表１） 表１ 試験例　２ 抗クロルプロマジン作用（自発運動量亢進作用）体重３
５〜４０ｇのＩＣＲ系雄性マウス−群４匹にクロルプロ
マジン５ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、ただちに自発運動量
測定装置（ＡＩｉＴＯＭＥＸ）にセントし、−時間後、
生理食塩水に溶解した検体を皮下投与した。その後、１
５分毎の自発運動量を工２０分間測定した。１２０分間
の総運動量を算出し、最小二乗法により回！ｌＩ；ｌ直
線を求め、３０００カウントの運動量を誘起させるのに
必要な検体量を算出した。　（表２） 表２ 試験例　３ ラット同側性反射上昇作用（を斜反射上昇作用） ウィスター系雄性ラット（４５０〜５２０ｇ）をエーテ
ル麻酔下でを髄籟部を露出し、気管カニユーレを装着し
、両側の迷走神経を頭部で切断する。その後、頚椎Ｃ１
部分を切断し、すみやかに人工呼吸器（信濃製作所　６
０ｒｐｍ、４ｍｌ／５ｔｒｏｋｅ）を用いて人工呼吸を
施した。　ラットを３７°Ｃの恒温水を循環させた恒温
装置上に前肢、右後肢、歯、尾の５点で固定し、右後肢
大腿静脈に静脈カニユーレを装着し、左後肢に二本の針
電極を皮下に挿入し、同波に糸を付け、その先端をＦＤ
ピックアップに繋ぎ、約５ｇのテンションをかけた。電
極を通して３０秒に一回、５０〜１００Ｖの電気刺激を
与えた。その際に発生した肢の張力をＦＤピンクアンプ
を介してポリグラフ上に記録した。約−時間の安定時間
を置き、反応が一定になった後、生理食塩水に溶解した
検体を静脈内に投与した。その後、−時間反応を記録し
た。データは検体投与直前の３回の反応を平均したもの
を１００％とし、検体投与１１　３ｒ　　Ｏｒ　　８＋
　　１０＋１５．２０，３０，４０，５０．６０分後の
反射率を算出した。表３には各検体０．１ｍｇ／ｋｇ投
与時の上記各時間での反射率を直線で結び、算出した６
０分間の反射重下面積と、投与後１０及び６０分後の反
射率を示した。　（表３）表３ Ｏｏ ３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇでの結果を示した。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または相違しても
   よく、水素原子または低級アルキル基を、Ｒ＾３および
   Ｒ＾４は、同一または相違してもよく、水素原子、低級
   アルキル基、フェニル基、またはＲ＾３とＲ＾４が一緒
   になつて炭素原子数２乃至７のアルキレン基を、Ｒ＾５
   およびＲ＾６は、同一または相違してもよく、水素原子
   または低級アルキル基を意味し、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ
   −または−ＣＨ＿２−を、Ｙは、−ＣＨ＿２−または−
   Ｓ−を意味し、ｍおよびｎは、０または１の整数を意味
   する。ただし、Ｘが−ＮＨ−または−Ｏ−の場合、ｍは
   １であり、かつ、この場合Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４が同時に水素原子であることはない）で示され
   るペプチド誘導体またはその酸付加塩。
2. （２）、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは請求項１と同意である。た
   だし、Ｘが−ＮＨ−または−Ｏ−の場合、ｍは１、ｎは
   ０であり、かつ、この場合Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およ
   びＲ＾４が同時に水素原子であることはない）で示され
   る請求項１記載のペプチド誘導体またはその酸付加温。
3. （３）、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは請求項１と同意である。た
   だし、Ｘが−ＣＨ＿２−の場合、Ｒ＾１およびＲ＾２は
   それぞれ水素原子を意味し、Ｘが−ＮＨ−または−Ｏ−
   の場合、ｍは１、ｎは０であり、かつ、この場合Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が同時に水素原子である
   ことはない）で示される請求項２のペプチド誘導体また
   はその酸付加塩。
4. （４）、Ｘが、−ＮＨ−または−Ｏ−である請求項３記
   載のペプチド誘導体またはその酸付加塩。
5. （５）、Ｘが、−ＣＨ＿２−である請求項３記載のペプ
   チド誘導体またはその酸付加塩。