JPH0323542B2 - - Google Patents

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JPH0323542B2
JPH0323542B2 JP56145669A JP14566981A JPH0323542B2 JP H0323542 B2 JPH0323542 B2 JP H0323542B2 JP 56145669 A JP56145669 A JP 56145669A JP 14566981 A JP14566981 A JP 14566981A JP H0323542 B2 JPH0323542 B2 JP H0323542B2
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thienamycin
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dimethylcyclopropanecarboxamide
hydroxy
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Ii Buraun Janetsuto
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Description

【発明の詳細な説明】 チエナマイシン及びその半合成誘導体、エピチ
エナマイシン及びオリバン酸を含めた新しい種類
の融合環β−ラクタム抗生物質が最近記載され
た。以下でより広範に定義するこれら化合物は、
以下“チエナマイシン群化合物”と呼ぶ。これら
化合物は高度の抗菌活性を有しているが、哺乳類
によつて広範囲の代謝を受けやすい。 腎臓はその代謝の主要な部位であると同定さ
れ、β−ラクタムの加水分解によるチエナマイシ
ンの不活性化を触媒する酵素が腎臓抽出物から精
製される。細胞学的な局在、基質特異性及び酵素
阻害剤に対する感受性を指標とすると、この酵素
は広範に研究された腎臓ジペプチダーゼ
（EC3.4.13.11）、これは文献中で“デヒドロペプ
チダーゼ”としても言及されているが、と同一
でないとしても極めて類似している。しかし、β
−ラクタマーゼ活性は、チエナマイシン群化合物
に対してのみ示される。実際、古典的β−ラクタ
ム抗生物質、ペニシリン及びセフアロスポリン、
の代表的なもののβ−ラクタム開裂を経る哺乳動
物による代謝の前例は知られていない。 ジペプチダーゼ（EC3.4.13.11）の代謝を選択
的に阻害する化学物質、これらは“ジペプチダー
ゼ阻害剤”とも呼ばれるが、には次式 を有する置換２−アルケン酸（式中、ｎは３−５
の整数であり、Ｙはヘテロ環又はフエニル基で、
これらは置換されていても、或は置換されていな
くても良い）である化学化合物が含まれる。 術語“ヘテロ環”はピリジル、ピリミジニル、
テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
チアゾリニル等を意味する。これらの環及びフエ
ニル環は未置換、或はヒドロキシ、カルボキシル
又はメチルによつて置換することが可能である。
Ｙ基には、２−ピリジル、４−ピリジル、３−ヒ
ドロキシ−２−ピリジル、３−カルボキシ−２−
ピリジル、５−カルボキシ−２−ピリジル−、２
−カルボキシフエニル、１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル、４−カルボキ
シ−６−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、その他
が含まれる。 シクロプロピル中心に於ける好ましい配位はＳ
であるが、Ｒ、Ｓ混合物が調製されており、それ
らは活性である。 最も活性な化合物は、ｎが４であり、Ｙが３−
カルボキシ−２−ピリジル、又は３−ヒドロキシ
−２−ピリジルのＳ型のものである。 上述の化合物に対しては、そのNMRスペクト
ルに基づき、エイ．スリナバサン（A.
Srinavasan）等、Tetrahedron Letters，891
（1976）、の研究を参考にしてＺ−配置（ジエイ．
イー．ブラツクウツド（J.E.Blackwood等、J.
Amer.Chem.Soc．90，509頁（1968））を帰属し
た。 R1がＨである式のこれらの化合物は遊離酸
として記載、命名しているが、当業界に精通して
いる人にとつては、アルカリ及びアルカリ土類金
属、アンモニウム、アミン塩等の種種の薬学的に
許容される誘導体を、その等価物として採用する
ことが可能であるということが明らかであろう。
ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメ
チルアンモニウム塩などの塩は適したものであ
る。 上述したように、本発明の化合物はジペプチダ
ーゼ（EC3.4.13.11）阻害剤であり、腎臓による
分解を受ける抗菌化合物と併用することが可能で
ある。本発明のＺ−２−アシルアミノ−３−モノ
置換プロペノエートと併用し得る最も主要な抗生
物質群は、“チエナマイシン群化合物”である。 術語“チエナマイシン群化合物”は、共通する
誘合環β−ラクタム核を有する天然、半合成又は
合成誘導体又は類縁体のいずれかの一員を固定す
るために使用される。これらの化合物は、一般に
６−及び（随意に）２−置換ペン−２−エム−３
−カルボン酸及び１−カルバデチア−ペン−２−
エム−３−カルボン酸又は１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸として分類される。 本発明に有用な特定の化合物は、構造的に以下
の式 で表される。式中、ＸはCH2又はＳであり、R2
は水素、Ｓ−アルキル（アルキル基は１ないし６
個の炭素である）、SCH2CH2NHR3（R3は水素、
アセチル、ホルムイミドイル、アセトイミドイル
である）、 −Ｓ（Ｏ）−CH＝CHNHCOCH3及び−Ｓ−CH＝
CHNH−COCH3であることが可能であり、R6は
【式】（R7は水素、ヒドロキシ又はスルホ ニルオキシである）又は水素である。すべての可
能な立体異性体は、上述の構造の定義内に含まれ
る。 式に含まれるこれらすべての化合物は、文献
に記載されている。ＸがCH2であり、R2が
SCH2CH2NH2であり、R6がCH（OH）CH3の時、
この化合物はエス・カトレヤ（Ｓ．cattleya）の
醗酵によつて生産される抗生物質、チエナマイシ
ンであり、これは1976年４月13日発行の米国特許
第3950357号中に記載され、特許請求されている。
エス・カトレヤ（Ｓ．cattleya）の適当な培養が
NRRLに受託番号NRRL8057（微生物受託番号、
微工研菌寄第3309号）で寄託されている。チエナ
マイシンのＮ−置換誘導体、すなわち上述の式
に於てＲが水素以外のものは、係属中の米国特許
出願及びその外国で発表済みの相当物中で開示さ
れ、特許請求されている。924Aとも呼ばれる醗
酵生産物Ｎ−アセチルチエナマイシン（R6はCH
（OH）CH3であり、R3はアセチルである）は、
1977年５月16日発行のベルギー特許第848346号中
で特許請求されている。Ｎ−イミドイル誘導体
は、1977年５月20日発行のベルギー特許第848545
号の範囲内に入つている。Ｎ−アセチルデヒドロ
チエナマイシン又は924A5とも呼ばれる不飽和側
鎖を含有する化合物は、米国特許第4162323号、
及び1978年10月17日発行のベルギー特許第866035
号中で特許請求されている。890A1及び890A3と
も呼ばれるＮ−アセチルチエナマイシン及びデス
アセチル890A1及びデスアセチル890A3のエピ体
は、それぞれ1980年４月25日発行のフランス特許
第7634887号（1975年11月21日発行の米国特許出
願番号第634300号の優先権主張）及び1977年５月
16日発行のベルギー特許第848349号中で開示され
ている。890A2及び890A5とも呼ばれる不飽和チ
エナマイシンのエピ体は、1977年４月20付号のフ
ランス公開特許第7711891号（1976年４月28日出
願の米国特許出願番号第680331号の優先権を主
張）で特許請求されている。890A9又は890A10と
も呼ばれる６−スルホニルオキシ含有Ｎ−アセチ
ル化合物は、それぞれ1980年66月23日付与の公告
フランス特許7734456号（1976年11月17日出願の
米国特許出願番号第742957号の優先権を主張）及
び1980年３月３日付与の公告フランス特許第
7734457号（1976年11月17日出願の米国特許出願
番号第742958号の優先権を主張）で特許請求され
ている。890A9及び890A10のデスアセチル類縁体
は、それぞれ1977年２月11日出願の米国特許出願
番号第767723号、現在放棄されている、及び1977
年12月15日出願のその継続米国特許出願番号第
860665番、現在廃止されている、及び1978年５月
５日付与のフランス特許第7803666号；及び1977
年２月11日出願の米国特許出願番号第767920号、
現在放棄されている、及び1979年１月25日出願の
その継続米国特許出願第006959号、現在放棄され
ている、及び1978年２月９日出願のフランス特許
出願第7803667号で特許請求されている。890A9
及び890A10シリーズ中のこれら後者の化合物の
うちのあるものは、オリバン酸（コルベツト
（Corbett）等、J.Chem.Soc.Chem.Comm.1977年
24号、953−54頁）の誘導体としても知られてい
る。R2が水素である式の化合物、デスシステ
アミニルチアネマイシとも呼ばれている、は1976
年３月22日出願の米国特許出願番号第668898号、
現在放棄されている、及び1977年10月31日出願の
その部分継続の米国特許出願番号第847297号、現
在放棄されている、及び1978年11月20日付与のベ
ルギー特許第867227号中で特許請求されている。 R6が水素で、ＸがCH2の場合、これら化合物
は1977年10月19日出願の米国特許出願番号第
843171号及び1978年５月18日付与のベルギー特許
第860962号中で明らかにされている。 R2がSCH2CH2NHAcであり、R6がC2H5であ
るチエナマイシン型の抗生物質はPS5と命名され
ており、ケイ・オカイムラ（K.Okaimura）等、
J.Antibiotics31、480頁（1978年）により報告さ
れている。ベルギー特許第865578号も参照のこ
と。 “ペネム”とも呼ばれるＸがＳである化合物
は、アール・ビー・ウツドワード（R.B.
Woodward）“β−ラクタム抗生物質の化学の最
近の進歩”、ジエイ・エルクス（J.Elks）編者、
イギリス化学会、ロンドン、1977年167頁；アー
ル・ビー・ウツドワード（R.B.Woodward）ウ
プサラ大学500年記念薬剤研究に於ける最近のト
ピツクス・シンポジウム要旨集、スウエーデン、
ウプサラ、1977年10月19−21日、Acta Pharm.
Suecica14巻補遺23頁、1978年１月24日発行の米
国特許第4070477号及び1981年４月７日発行の米
国特許第4260618号、及び1979年８月15日公開の
英国特許出願番号第2013674号及び1980年９月24
日公開の第2042520号中で記述されている。Ｘが
Ｓである化合物は、上述の式で示されるものだ
けに限らず、この節であげた文献中で明らかにさ
れているすべての化合物も含まれる。 前述の特許、係属中及び廃止された特許出願及
び引用文献による発表は、本文中で引用文献とし
て取り入れられている。 チエナマイシン群化合物中の特に好ましい構成
員は、チエナマイシンのＮ−ホルムイミドイル及
びＮ−アセトイミドイル誘導体である。最近記載
されたＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンの結
晶型もまた本発明の実施に有用である。この化合
物を調製する好ましい方法を示して実施例を以下
に記す。 解説実施例 Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン、
（NFT）結晶 段階 Ａ ベンジルホルムイミデート塩酸塩 添加ロート、頭部撹拌器、及び環流凝縮器を備
えた３の３つ首フラスコに、ベンジルアルコー
ル（125ｇ、1.15モル）、ホルムアミド（51ｇ、
1.12モル）及び無水エーテル（1200ml）の混合物
を入れる。この混合物を室温、窒素雰囲気下で激
しく撹拌し、50mlの無水エーテル中の塩化ベンゾ
イル（157ｇ、1.12モル）の添加ロートを用いて
適加する。添加には約50分を要する。 反応混合物を、室温で更に60分間撹拌する。デ
カントによりエーテルを除去し、500mlのエーテ
ル中の300mlの無水酢酸を加える。この混合物を
室温で30分間撹拌する。沈澱を生じさせ、デカン
トにより再びエーテル−無水酢酸を除去する。固
型物を過して集め、500mlのエーテルで洗い、
KOH上真空中で25℃、２時間乾燥すると130ｇ
（67％）のベンジルホルムイミデート塩酸塩が白
色固体として得られる。 生成物は、NMRにより分析した。δ（DMSO）
5.7（Ｓ、2H、φCH2）、7.5（Ｓ、5H、φ）、9.0
（Ｓ、1H、HC＝Ｎ）。生成物は熱に不安定であ
る。この物質は０℃及びそれ以上でホルムアミド
と塩化ベンジルに分解する。しかし、−20℃で保
存すると、２ケ月経過しても感知し得るほどの分
解は検出されなかつた。 段階 Ｂ チエナマイシンの誘導体化 チエナマイシン（６の水溶液として、PH＝
6.5、醗酵ブロスから濃縮、28ｇのチエナマイシ
ンを含有する）を大きなビーカー（12）に入
れ、０℃に冷却する。ビーカーにはPHメーターお
よび効率良い高速撹拌器を備えつけておく。3N
KOHを注意して添加することにより、PHを8.5に
上げる（KOHは注射器により撹拌している液に
添加する）。この溶液を６当量の固体ベンジルホ
ルムイミデート塩酸塩（〜100ｇ）により少しづ
つ処理し、この間3NのKOH（200ml）を注射器に
よつて添加することによりPHを8.5に維持する。
添加には３−５分を要する。反応混合物を０℃で
６分間撹拌し、次いで液体クロマトグラフイーに
より分析し、反応の完了を確認する。1N HClに
より溶液をPH７に調節する。反応混合物の液量を
測定し、この溶液をUVにより分析する。中和し
た反応混合物を、＜10℃に於て逆滲透装置により、
15ｇ／に濃縮する。濃縮物の液量を測定し、必
要ならばPHを7.2−7.4に調節する。濃縮物を中程
度の孔の大きさのガラスフイルターにより過
し、濃縮後に存在する固型物を除去する。 段階 Ｃ ダウエツクス50W×２クロマトグラフイー 濃縮物（750−1000ml、15−20ｇ）を０℃に於
て、予冷しておいたダウエツクス50W×２のカラ
ム（カリウム型、200−400メツシユの樹脂）にか
け、このカラムを０−５℃に於て、蒸溜脱イオン
水により流速90ml／分、頭部圧０〜3.16Kg／cm2
（０〜45psig）、で溶出する。 ４、２及び１の最初の区分を集め、次い
で各450mlづつの18区分：最後に２の１区分を
集める。各区分をUVにより分析し（1/100稀釈、
NH2OHの吸収を除外する）、各区分に存在する
NFTの全量を計算する。最初及び最後の区分の
液体クロマトグラフイー純度を分析し、所望する
高含度区分を合せる。合せた高含度区分のPHを、
PHメーター及びブロモチモールブルー指示溶液に
より決定し、必要ならばPH7.2−7.4に調節する。
合せた高含度区分（３−４）を次いでUVによ
り分析し、全ホルムアミジン含量を決定する。カ
ラムから15−16ｇ、75％収率が得られた。高含度
区分＜10℃に於て、逆滲透装置によりできるだけ
濃縮し、次いで回転エバポレーターにより、28℃
以下で33ｇ／に濃縮する。全液量約500mlの濃
縮物が得られる。 段階 Ｄ Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシンの結晶化 前段階からの濃縮物を必要ならばPH7.3に調節
し、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン含量を
UVにより分析すると、約85−90％である。濃縮
物をガラスフイルター（中程度の孔の大きさ）で
過して、大きな三角フラスコ中に入れる。3A
エタノールの５倍量（〜2200ml）を過して、こ
の濃縮物に加え、溶液を室温で10分間、０℃で12
−24時間撹拌する。 結晶を吸引過により過し、０℃の80％3A
エタノールの0.1倍容（〜250ml）、次いで室温で
3Aエタノールの1/25倍容（100ml）で洗う。この
結晶を真空中で12−24時間乾燥すると、全収率約
40％でＮ−ホルムイミドリルチエナマイシン（10
−12ｇ）が得られる。 上述のように調製した50ｇのＮ−ホルムイミド
リルチエナマイシンの分析結果は、以下の通りで
ある。 Ｃ，理論値 45.42％ 実測値 45.82％ Ｈ，理論値 6.03％ 実測値 5.72％ Ｎ，理論値 13.24％ 実測値 13.10％ Ｓ，理論値 10.10％ 実測値 10.14％ 燃焼した時の残渣、予測値 0.5、 実測値 0.47％、 〔α〕25 D＝89.4゜、T.G.＝6.8％、 UV λmax300mm．Ｅ％＝328。 上述したように、チエナマイシン型の化合物は
ジペプチダーゼ阻害剤と併用される。 本発明の新規化学阻害剤及びチエナマイシン群
化合物の組合せは、２化合物を薬学的に許容され
る担体中に含有する薬学的組成物の形にすること
が可能である。２つの化合物は、チエナマイシン
群化合物の阻害剤に対する重量比が、１：３から
30：１、好ましくは１：１から５：１となるよう
な量として採用することが可能である。 両化合物を別々に投与することも可能である。
例えば、チエナマイシン群化合物は筋肉内又は静
脈内に、１−100mg／Kg／日、又は１−５mg／
Kg／日、数回にわけて、すなわち１日に３回ない
し４回投与することが可能である。阻害剤は別個
に経口、筋肉内又は静脈内に、１−100mg／Kg／
日、又は好ましくは１−30mg／Kg／日、又は１−
５mg／Kg／日の量で投与することが可能である。
１日に投与する２成分の量は、上述した割合の範
囲内であるのが理論的である。 出願者に知られている１つの好ましい投与形
は、２つの化合物を単一投与することである。化
合物の一方はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ンであり、他方は（＋）−Ｚ−７−（３−カルボキ
シ−２−ピリジルチオ）−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン
酸であり、滅菌した静脈注射用の形（ナトリウム
塩）の水溶液として一緒に投与するが、チエナマ
イシンの量は150mgであり、ヘプテン酸の量は75
または150mgである。この投薬物をヒトに（各人
の体重を80Kgと仮定する）１日当り１ないし４
回、又はチエナマイシン群化合物を２−８mg／
Kg／日、及び阻害剤を１−８mg／Kg／日投与す
る。チエナマイシン250、又は500mgを、阻害剤と
１：１（重量）の割合で、或は阻害剤250又は500
mgと一緒に投与することが可能である。この投薬
量を１日当り１−４回投与すると、各成分を3.1
−25mg／Kg／日投与することになる。 両成分は単独又は併用されるとに拘らず、カプ
セル、錠剤又は液体溶液又は懸濁液などの経口投
与に適した常法の媒体のような薬学的に許容され
る担体と共に用いる。両成分は、別々に、或は一
緒にして注射投与用の媒体に溶かすことも可能で
ある。経口投与用に適した組成物には、稀釈剤、
粒状化剤、保存剤、結合剤、香味剤及び被覆剤が
含まれる。活性成分を組合せた、或は酸成分単独
の経口用組成物の具体例では、乾燥した粉末の状
態に於て、ゼラチン、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、及びアルギン酸と混合し、錠剤に成型す
る。 上述したように、現在知られている好ましい方
法は、チエナマイシン群化合物を非経口的に投与
し、阻害剤を非経口的に一緒に、或は経口的に投
与することである。 前述したように、チエナマイシン、その天然類
縁体及びその半合成誘導体の代謝研究は、種々の
動物（マウス、ラツト、犬、チンパンジー、ベン
ガルざる）に於ける主要な分解排泄機構を明らか
にした。代謝の程度は、尿中での回収率の低下及
び血漿中の短い半減期に反映される。この分解の
性質は、腎臓ジペプチダーゼ（EC3.4.13.11）に
よるラクタムの開裂であることが示された。この
腎臓ジペプチダーゼは、エム．ベルグマン（M.
Bergamnn）及びエツチ．シユライヒ（H.
Schleich）、Z.Physiol.Chem. 205、65（1932）によ
つて最初に記載されている。更にジエイ・ピー・
グリーンスタイン（J.P.Greenstein）、Advance
in Enzymolozy、巻ウイリー−インターサイ
エンス（1948）、ニユーヨーク、及びビー・ジエ
−・キヤンベル（B.J.Campbell）、ワイ・シー・
リン（Ｙ−C.Lin）、アール・ブイ・デービス
（R.V.Davis）及びイ・バレウ（E.Ballew）“粒子
化した腎臓ジペプチダーゼの精製及び性質”
（The Purification and Properties of
Particulate Renal Dipeptidase）Biochim.
Biophys.Acta.，118、371（1966）を参照せよ。 式の化合物の腎臓ペプチダーゼ酵素の作用を
抑える能力を示すために、試験管内の試験を行つ
た。これは、豚の腎臓から単離したジペプチダー
ゼの可溶化した調製物による、グリシルデヒドロ
フエニルアラニン（GDP）の加水分解を阻害す
る化合物の能力を測定するものである。操作法は
次の通りである。50mMの“MOPS”（３−（Ｎ−
モルホリノ）プロパンスルホン酸）緩衝液、PH
7.1を含有する１mlの系に、5μｇの凍結乾燥した
酵素、及び被験化合物を最終濃度が0.1mMとな
るように加える。37℃で５分間反応させた後に、
GDPを最終濃度が0.05mMとなるように加える。
37℃で反応を更に10分間続け、275nmの光学密度
の経時変化によつて、GDPの加水分解を測定す
る。阻害剤を含有しない基準物と比較することに
よつて、酵素の阻害を測定し、阻害剤結合定数、
Kiによつて表示する。これは酵素の50％阻害を
達成する阻害剤の濃度である。この検索実験では
チエナマイシンよりもGDPが好ましいものとし
て採用された。何故ならば、GDPは腎臓ペプチ
ダーゼによる加水分解速度がより大きく、これに
より必要とする酵素量を減らすことができるから
である。GDP及びチエナマイシンの両者共腎臓
ペプチダーゼに対して同じような親和性を有す
る。更に試験した阻害剤のKiは、両基質に対し
て同一であつた。 チエナマイシンの尿中での回収は、すべての場
合米国特許第3950357号中に記載してある方法に
より、円筒又はデイスク拡散法を用いて測定し
た。スタフイロコツカス アウレウス
（Staphylococcus aureus）ATCC6538を被験菌
とするこの生物検定は、0.04μｇ／mlから3.0μ
ｇ／mlの範囲で、有用な対応を示した。 本発明の化合物はω−ブロモアルケン酸 から調製する。 この化合物を、室温で重炭酸ナトリウムの存在
下、水中で適当なメルカプタン、YSHと縮合さ
せる。所望する殆んどのメルカプタンは市販品で
ある。メルカプトニコチン酸は、文献の方法〔ジ
エイ・デラージ（J.Delarge）等、J.Pharm.
Belg．22、213（1967）、C.A.68、59406（1968）及
びエル・アール・フイベル（L.R.Fibel）等JACS
70、3908（1948）を参照のこと〕に従つて、クロ
ロニコチン酸とナトリウムハイドロスルフイドを
反応させることにより調製した。 本化合物の調製に関するより詳細なことは、以
下の実施例中で明らかにされる。 調製実施例 Ｚ−８−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸 窒素雰囲気下、氷浴中で冷却した、360mlのト
ルエン中に分散させた50％のNaH14.4ｇ（0.3モ
ル）懸濁液に、45分間にわたつて120mlのDMF中
の146ｇ（0.6モル）の１，６−ジブロモヘキサン
及び57.6ｇ（0.3モル）のエチル１，３−ジチア
ン−２−カルボキシレートの溶液を加える。冷却
浴を取り除き、混合物を室温で20時間撹拌する。
この反応混合物を水（３×210ml）で洗い、
MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させると、所望
するアルキル化ジチアン、１，６−ジブロモヘキ
サン及び鉱油を含有する黄色の油179.5ｇが得ら
れる。この粗物質を精製することなく次の反応に
使用する。 800mlのアセトニトリル及び200mlのH2O中の
426ｇ（2.4モル）のＮ−ブロモサクシイミド懸濁
液に、100mlのアセトニトリル中の粗ジチアン溶
液を45分間にわたつて添加する。反応混合物の温
度を、氷浴により25℃以下に維持する。20℃で10
分間撹拌した後、暗赤色の反応混合物を２のヘ
キサン−OH2Cl2（１：１）中に注ぐ。この溶液を
NaHSO3（２×400ml）及び水（１×500ml）と振
とうする。次いで400mlの飽和Na2Cl3溶液を少し
づつ加える（激しいCO2の発生）。発泡が止まつ
たら、ロートを振とうし水層を分離する。有機層
をNa2CO3溶液（400ml）及び水（500ml）で抽出
し、MgSO4で乾燥する。減圧下で溶媒を除くと、
１，６−ジブロモヘキサン及び鉱油を含有する粗
ブロモケトエステル133.8ｇが得られる。精製す
ることなく、この粗物質を次の段階の反応に使用
する。 133.8ｇの粗ブロモケトエステル、133mlの50％
臭化水素水及び267mlの酢酸混合物を、90℃（内
部温度）で75分間加熱する。大部分の酢酸が除去
されるまで、減圧下でこの暗色の溶液を蒸発させ
る。残渣を500mlのエーテルに溶かし、水（２×
100ml）で洗い、飽和NaHCO3（３×200ml）で抽
出する。NaHCO3抽出物を合せ、エーテル（２
×100ml）で抽出し、濃HClで酸性にする。沈澱
した油をエーテル（３×200ml）で抽出する。エ
ーテル抽出物を水（１×100ml）、及び飽和食塩水
（１×100ml）で洗い、MgSO4で乾燥する。減圧
下でエーテルを除去すると、TLC（シリカゲル、
４：１トルエン−酢酸）で均一な純粋のブロモケ
トエステルが得られる。NMRスペクトルは所望
する生成物と一致する。 46.1ｇ（0.194モル）のブロモケト酸、17.6ｇ
（0.156モル）の２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキサミド及び450mlのトルエン混合物を、
13時間還流し、この間小さなデイーン−スターク
トラツプにより水を集める。冷却後、透明な反応
混合物を、飽和NaHCO3溶液（４×100ml）で抽
出する。抽出物を合せ、エーテル（２×100ml）
で洗い、次いで濃HClを加えることにより、PHを
3.5（PHメーター）に調節する。油が沈澱するが、
これはすぐに結晶化する。この固型物を過し、
水で良く洗い、乾燥する。アセトニトリルから再
結すると、TLC（４：１トルエン−酢酸）で均一
な、Ｚ−８−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸、
融点151−153℃、が得られる。NMRスペクトル
は所望する構造に一致する。 分析（C14H22BrNO3） 計算値 実測値 Ｃ 50.61 50.66 Ｈ 6.67 6.96 Ｎ 4.22 4.45 Br 24.05 23.95 以下のω−ブロモ化合物は、同じ操作法により
調製される。 Ｚ−６−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−ヘキセン酸、 Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸。 化合物（＋）Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘプテン酸は、融点86−88℃を有し、旋光度は
〔α〕28 D＝＋69.9゜である。 実施例 １ ラセミ体のＺ−７−（３−ヒドロキシ−２−ピ
リジルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパン−カルボキサミド）−２−ヘプテン酸 1.0mlの水中の200mg（0.630ミリモル）のＺ−
７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、72.4mg
（0.57ミリモル）の２−メルカプト−３−ピリジ
ノール及び134mg（1.26ミリモル）のNa2CO3溶液
を、窒素下、室温で３日間撹拌する。 反応混合物を10.0mlの1.5N HClと10.0mlの
Et2O間で分配する。水層を2.5NのNaOHでPH3.5
に調節する。生成物は油状にならないが、Et2O
で抽出され、MgSO4で乾燥し、過する。 この溶液を濃縮すると、151.0mgの白色結晶生
成物が得られる。この生成物を、数滴の酢酸を加
えたニトロメタンから再結すると、43.0mgが得ら
れる。融点＝199.0−200.5℃。分析値は
C18H23N2O4S・0.5H2O、分子量373.46。 実測値 計算値 Ｎ 7.21 7.50 Ｃ 58.17 57.89 Ｈ 6.72 6.75 Ｓ 8.70 8.59 実施例 ２ （＋）−Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシ−
２−ピリジルチオ）−２−ヘプテン酸 2.00ｇ（6.3ミリモル）の（＋）−Ｚ−７−ブロ
モ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ヘプテン酸、0.73ｇ（5.75ミ
リモル）の２−メルカプト−３−ピリジノール、
1.34ｇ（12.6ミリモル）のNa2CO3及び８mlの水
を、窒素下、室温で撹拌する。17.5時間後、この
混合物を2.5NのHCl、60mlで注意して処理し
（発泡する）、酸性化した時に最初に得られるガム
状沈澱物が一方の層又は他方の層に全部溶けるま
で、60mlのEt2Oと共に分液ロート中でふる。水
層を2.5NのNaOHでPH３−3.5に調節すると、ガ
ムが分離する。混合物を蒸気浴上で加熱すると、
固型化する。冷却後、固型物をフイルター上に集
め、水で洗う。空気乾燥した物質（1.7ｇ）を、
〜50mlのニトロメタン中に懸濁し、蒸気浴上で加
熱し、熱いうちにすべての固型物が溶けてしまう
まで、AcOHによりゆつくり処理する。この溶液
を活性炭で処理し、スーパーセルで過する。
液を再加熱して結晶生成物を再溶解し、次いで
徐々に冷却する。放置後、結晶生成物をフイルタ
ー上に集め、ニトロメタンで洗う。この物質を最
終的に真空オーブン中で100℃で乾燥する。白色
結晶の収量＝1.24ｇ（59％、融点188−189゜）。 TLC（２：１、トルエン−AcOH）は実質的に
均一である。NMR（DMSO−d6）は帰属した構
造に一致する。母液から、うすクリーム黄の第２
次の結晶が得られる。0.12ｇ、融点185−186゜。
TLCは第１次の生成物と同一である。 〔α〕27 D＝＋34.3゜。 分析（C18H24N2O4S） 計算値 実測値（第１次生成物） Ｃ 59.32 59.28 Ｈ 6.64 6.58 Ｎ 7.69 7.58 Ｓ 8.80 8.96 実施例 ３ ラセミ体のＺ−７−（３−カルボキシ−２−ピ
リジルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸 0.5mlの水中の、108.0mg（0.34ミリモル）のＺ
−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、48.0
mg（0.31ミリモル）の２−メルカプトニコチン酸
及び72.1mg（0.68ミリモル）のNa2CO3の溶液を、
窒素下、室温で撹拌する。 １日後、反応混合物を2.5NのHCl及びEt2O間
で分配する。生成物を2.5N HCl中に抽出し、こ
の層に50％NaOHを加えて、PHを2.5−3.0にす
る。この生成物をEt2O中に抽出し、MgSO4で乾
燥し、過し、ロトバツクで濃縮すると51.0mg
（38％）の生成物が得られる。純度はNMR及び
TLCで確認した。Ki＝0.04。 実施例 ４ ラセミ体のＺ−７−（５−カルボキシ−２−ピ
リジルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸 0.5mlの水中の、108.0mg（0.34ミリモル）のＺ
−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、48.0
mg（0.31ミリモル）の６−メルカプトニコチン酸
及び72.0mg（0.68ミリモル）のNa2CO3を、窒素
下、室温で撹拌する。 ５日後、反応混合物を、5.0mlのEt2O及び5.0ml
の2.5N HCl間で分配する。水層が白濁するまで
10％のNaOHを加える。PH約２−３。次いで生
成物をEt2O中に抽出する。Et2O層をMgSO4で乾
燥し、ロトバツクで濃縮すると、白色ガラス状固
型物95.0mg（71％）が得られる。構造はNMR、
TLC（８：１、トルエン：AcOHで確認した。融
点＞60℃（高真空下で乾燥した後）。Ki＝0.25。 分析：C19H24N2O5S.分子量＝392.47。 0.25水和物に対する計算値 実測値 Ｃ 57.49 57.78 Ｈ 6.22 6.42 Ｎ 7.06 6.58 実施例 ５ （＋）−Ｚ−７−（３−カルボキシ−２−ピリジ
ルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸 3.0mlの水中の、600.0mg（1.89ミリモル）の
（＋）−Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン
酸、267.0mg（1.72ミリモル）の２−メルカプト
ニコチン及び400.6mg（3.78ミリモル）のNa2CO3
を、窒素下、室温で撹拌する。 ３日後、反応物を25.0mlの2.5N HCl及び25.0
mlのEt2O間で分配する。Et2O層を更に25.0mlの
2.5N HClと分配する。水層が白濁するまで（PH
は依然として1.0）水層に10％のNaOHを加え
る。Et2O中に抽出し、MgSO4で乾燥し、過
し、ロトバツクで濃縮すると、うす黄色のガラス
状固型物、394.0mg、融点＞70℃、が得られる。
C19H24N2O5S、分子量＝392.47に対する分析。 0.25水和物に対する計算値 実測値 Ｃ 57.49 57.73 Ｈ 6.22 6.55 Ｎ 7.06 6.77 実施例 ６−13 実施例１−５と同様な操作方法を用いて、以下
の化合物を調製し、特徴づけをし、試験した。 実施例 ６ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−６−（３−ヒドロキシ−２−ピリ
ジルチオ）−２−ヘキセン酸、白色ガラス状固型
物、融点＝＞70℃、C17H22N2O4S・0.25H2Oに対
する計算値：Ｃ，57.53；Ｈ、6.39：Ｎ、7.89。実
測値；Ｃ、57.54；Ｈ、6.67；Ｎ、7.93。 実施例 ７ Ｚ−７−（２−ピリジルチオ）−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘプテン酸、TLC及びNMR良好。 実施例 ８ Ｚ−７−（４−ピリジルチオ）−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘプテン酸、ガラス状油、C18H23N2O4S・３／
4H2Oに対する計算値：Ｃ、59.90；Ｈ、6.76；
Ｎ、7.76；実測値：Ｃ、59.95；Ｈ、6.99；Ｎ、
7.01。 実施例 ９ Ｚ−７−（２−カルボキシフエニルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸；融点163−167℃、分解、
C20H25NO5S・0.75H2Oに対する計算値：Ｃ、
59.32；Ｈ、6.60；Ｎ、3.45；実測値：Ｃ、59.25、
Ｈ、6.36；Ｎ、3.26。 実施例 10 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−７−フエニルチオ−２−ヘプテ
ン酸；融点100−104℃、分解。C19H25NO3S・
0.75H2Oに対する計算値：Ｃ、63.22；Ｈ、7.40；
Ｎ、3.88；実測値：Ｃ、63.05；Ｈ、7.23；Ｎ、
3.90。 実施例 11 （＋）−Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−８−（３−ヒドロキシ−２
−ピリジルチオ）−２−オクテン酸、白色のガム
状固型物；分析はC19H26N2O4S・１／2H2Oであ
ることを示す。 実施例 12 Ｚ−８−（１−メチル−５−テトラゾリルチオ）
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−オクテン酸；粘調な油；ｔ−ブ
チルエステル及びナトリウム塩として調製。 実施例 13 Ｚ−８−（４−カルボキシ−６−ヒドロキシ−
２−ピリミジニルチオ）−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン
酸。 実施例 14 Ｚ−８−（２−チアゾリルチオ）−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２
−オクテン酸、融点、86−90℃、Ki＝0.15、
C17H26N2O3S2； 計算値：Ｃ＝55.11； Ｈ、7.07； Ｎ＝ 7.56； Ｓ＝17.31。 実測値：Ｃ＝54.61； Ｈ、7.20； Ｎ＝ 7.36； Ｓ＝17.21。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 の化合物及びその低級アルキル（C1-6）エステル
    及び薬学的に許容される塩。 （式中、ｎは３−５の整数であり、Ｙはピリジ
    ル、ピリミジニル、テトラゾリル、イミダゾリ
    ル、チアジアゾリル、チアゾリニル、又はフエニ
    ルであり、これらはヒドロキシ、カルボニル又は
    メチルである１乃至２個の置換基を随意に有す
    る。） ２ Ｙがピリジル又はフエニルである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３ 置換基がヒドロキシ又はカルボニルである特
    許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｚ−７−（３−ヒドロキシ−２−ピリジルチ
    オ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
    ボキサミド）−２−ヘプテン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ５ ラセミ（±）型である特許請求の範囲第４項
    記載の化合物。 ６ Ｓ（＋）型である特許請求の範囲第４項記載
    の化合物。 ７ Ｚ−７−（３−カルボキシ−２−ピリジルチ
    オ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
    ボキサミド）−２−ヘプテン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ８ ラセミ（±）型である特許請求の範囲第７項
    記載の化合物。 ９ Ｓ（＋）型である特許請求の範囲第７項記載
    の化合物。 １０ Ｚ−（５−カルボキシ−２−ピリジルチオ）
    −２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
    キサミド）−２−ヘプテン酸である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １１ チエナマイシン型の化合物と、式 の化合物及びその低級アルキル（C1-6）エステル
    及び薬学的に許容される塩（式中、ｎは３−５の
    整数であり、Ｙはピリジル、ピリミジニル、テト
    ラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チア
    ゾリニル、又はフエニルであり、これらはヒドロ
    キシ、カルボニル又はメチルである１乃至２個の
    置換基を随意に有する。）であるジペプチターゼ
    （EC3.4.13.11）の阻害剤との組合せからなり、チ
    エナマイシン型の化合物のジペプチターゼ阻害剤
    に対する比が約１：３から約30：１の範囲内にあ
    る抗菌的組成物。 １２ チエナマイシン型化合物が、チエナマイシ
    ン、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシン又はＮ
    −アセトイミドイルチエナマイシンである特許請
    求の範囲第１１項記載の組成物。 １３ 式 のω−ブロモアルケン酸（式中、ｎは以下に定義
    した通りである）と式：YSHのメルカプタン
    （式中、Ｙは以下に定義した通りである）を重炭
    酸ナトリウムの存在下、水中、室温で反応させ、
    それによつて生じた生成物を回収することからな
    る式 の化合物及びその低級アルキル（C1-6）エステル
    及び薬学的に許容される塩（式中、ｎは３−５の
    整数であり、Ｙはピリジル、ピリミジニル、テト
    ラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チア
    ゾリニル、又はフエニルであり、これらはヒドロ
    キシ、カルボニル又はメチルである１ないし２個
    の置換基を随意に有する。）の製造方法。
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