JPH03219888A - ストレプトバリシンの製法 - Google Patents
ストレプトバリシンの製法Info
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野]
本発明は、高い生産効率を有するストレプトバリシンの
製造方法に関する。
製造方法に関する。
ストレプトバリシンは、主にA、B、C,DおよびEの
5種からなり、当初抗結核抗生物質としての有用性が注
目され、最近になってこれを化学変性して得られる誘導
体が抗レトロウィルス剤、抗癌剤等として有用であるこ
とが判明し注目されるに到っている(例えば、特開昭5
4−110000号公報参照)。このような有用誘導体
はストレプトバリシンCから誘導されているため、スト
レプトバリシンCが特に注目されている。
5種からなり、当初抗結核抗生物質としての有用性が注
目され、最近になってこれを化学変性して得られる誘導
体が抗レトロウィルス剤、抗癌剤等として有用であるこ
とが判明し注目されるに到っている(例えば、特開昭5
4−110000号公報参照)。このような有用誘導体
はストレプトバリシンCから誘導されているため、スト
レプトバリシンCが特に注目されている。
従来、かかるストレプトバリシンの製造方法としては、
ストレプトマイセス・スペクタビリスの深部培養により
発酵生産する方法が知られているしかし、上記の従来の
製造方法は生産効率が低く、極めて少量のストレプトバ
リシンしが得られない。そのため、工業的には実用化は
困難であるという欠点を有する。上記従来の方法におい
ては、生産されたストレプトバリシンが培地中で速やか
に分解されることが判明したほが、生産されたストレプ
トバリシンが脂溶性が高いために菌糸表面に蓄積し生産
抑制を引き起こすためと考えられる。
ストレプトマイセス・スペクタビリスの深部培養により
発酵生産する方法が知られているしかし、上記の従来の
製造方法は生産効率が低く、極めて少量のストレプトバ
リシンしが得られない。そのため、工業的には実用化は
困難であるという欠点を有する。上記従来の方法におい
ては、生産されたストレプトバリシンが培地中で速やか
に分解されることが判明したほが、生産されたストレプ
トバリシンが脂溶性が高いために菌糸表面に蓄積し生産
抑制を引き起こすためと考えられる。
そこで、本発明の目的は、従来の方法を改良し、ストレ
プトバリシンを高い生産効率で製造することができる製
造方法を提供することにある。
プトバリシンを高い生産効率で製造することができる製
造方法を提供することにある。
すなわち、本発明は、上記の従来の方法の問題点を解決
するものとして、 ストレプトマイセス属に属するストレプトバリシン生産
菌を、フマル酸およびその水溶性塩からなる群から選ば
れる少なくとも1種の存在下で培養する工程を有するス
トレプトバリシンの製造方法を提供するものである。
するものとして、 ストレプトマイセス属に属するストレプトバリシン生産
菌を、フマル酸およびその水溶性塩からなる群から選ば
れる少なくとも1種の存在下で培養する工程を有するス
トレプトバリシンの製造方法を提供するものである。
微生物
本発明の方法に用いられるストレプトマイセス属に属す
るストレプトバリシン生産菌としては、例えば、ストレ
プトマイセス・スペクタビリス(ATCC27465の
雷託NoでATCCから入手できる)が挙げられる。
るストレプトバリシン生産菌としては、例えば、ストレ
プトマイセス・スペクタビリス(ATCC27465の
雷託NoでATCCから入手できる)が挙げられる。
フマル酸及びその水溶性塩
本発明の方法において、フマル酸またはその水溶性塩は
発酵助剤として作用するものと考えられる。用いること
ができる水溶性塩としては、例えば、フマル酸カリウム
、フマル酸ナトリウム、フマル酸カリウムナトリウム、
フマル酸−カリウム、フマル酸−す) IJウム等が挙
げられる。フマル酸および上に例示のフマル酸塩は、1
種単独でも2種以上を組み合わせても使用することがで
きる。
発酵助剤として作用するものと考えられる。用いること
ができる水溶性塩としては、例えば、フマル酸カリウム
、フマル酸ナトリウム、フマル酸カリウムナトリウム、
フマル酸−カリウム、フマル酸−す) IJウム等が挙
げられる。フマル酸および上に例示のフマル酸塩は、1
種単独でも2種以上を組み合わせても使用することがで
きる。
フマル酸またはその水溶性塩の培地への添加量は、フマ
ル酸として培地に対し0.1〜10%、さらに0.5〜
5%程度が好ましい。このフマル酸またはその塩も、培
地に発酵前に添加してもよいし、発酵開始後に添加ある
いは追加してもよいが、通常は発酵開始前に添加してお
くのがよい。
ル酸として培地に対し0.1〜10%、さらに0.5〜
5%程度が好ましい。このフマル酸またはその塩も、培
地に発酵前に添加してもよいし、発酵開始後に添加ある
いは追加してもよいが、通常は発酵開始前に添加してお
くのがよい。
その他の培養条件
本発明の方法に用いられる培地その他の条件には特に制
限はなく、微生物の培養により抗生物質等を製造する際
に通常用いられる条件を用いることができる。すなわち
、窒素源、資化性炭素源および無機塩を含む水性培地を
用い、好気的条件下で深部培養を行うのが一般的である
。
限はなく、微生物の培養により抗生物質等を製造する際
に通常用いられる条件を用いることができる。すなわち
、窒素源、資化性炭素源および無機塩を含む水性培地を
用い、好気的条件下で深部培養を行うのが一般的である
。
窒素源としては無機、有機のいずれも用いることができ
、例えば牛肉エキス、ペプトン、大豆粉等の植物性タン
パク質、カゼイン、麦芽エキス、魚粉、綿粉、ケイソイ
(脱脂大豆微粉末)、落花生粉、醸造用酵母、コーン
グルテン粉、コーンスチーブリカー等の有機窒素源;硫
酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、硝酸カリウム等の
無機窒素源が挙げられる。
、例えば牛肉エキス、ペプトン、大豆粉等の植物性タン
パク質、カゼイン、麦芽エキス、魚粉、綿粉、ケイソイ
(脱脂大豆微粉末)、落花生粉、醸造用酵母、コーン
グルテン粉、コーンスチーブリカー等の有機窒素源;硫
酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、硝酸カリウム等の
無機窒素源が挙げられる。
資化性炭素源としては、例えばグルコース、デキストリ
ン、糖蜜、スターチ、マルトース、ガラクトース、マン
ニトール、蔗糖、乳糖、大豆油等が挙げられる。
ン、糖蜜、スターチ、マルトース、ガラクトース、マン
ニトール、蔗糖、乳糖、大豆油等が挙げられる。
栄養無機塩類としては、例えばナトリウム、カルシウム
、燐酸根、硫酸根等のイオンを生じる塩類が挙げられ、
具体的には、炭酸カルシウム、燐酸カリウム、硫酸マグ
ネシウム、塩化カリウム、塩化す) IJウム、硫酸亜
鉛、硫酸第一鉄、硫酸マンガン、塩化コバルト、モリブ
デン酸アンモン等がある。
、燐酸根、硫酸根等のイオンを生じる塩類が挙げられ、
具体的には、炭酸カルシウム、燐酸カリウム、硫酸マグ
ネシウム、塩化カリウム、塩化す) IJウム、硫酸亜
鉛、硫酸第一鉄、硫酸マンガン、塩化コバルト、モリブ
デン酸アンモン等がある。
培養における、培地のpHは5.5〜7.5程度が適当
であり、温度は23〜37℃、特に25〜30℃の範囲
が適当で、およそ4〜8日程度の培養によって最大収量
が得られる。
であり、温度は23〜37℃、特に25〜30℃の範囲
が適当で、およそ4〜8日程度の培養によって最大収量
が得られる。
ストレプトバリシンの採取
本発明の方法によると、発酵により生産されたストレプ
トバリシンは培地中に分散した形で得られる。このスト
レプトバリシンは、例えば、次のようにして培地から採
取し、精製することができる。
トバリシンは培地中に分散した形で得られる。このスト
レプトバリシンは、例えば、次のようにして培地から採
取し、精製することができる。
即ち、発酵終了後の培地をろ過してろ液を得る。
残渣中の菌糸は洗浄して菌糸洗浄液を得る。こうして得
られたろ液と菌糸洗浄液を合わせたものを、例えば酢酸
エチル、塩化メチレンなどの適当な有機溶剤で抽出する
操作を行い、ストレプトバリシンを溶剤層へ移行させる
。次に、溶剤層を分離し、減圧下で濃縮後乾固すると、
粗ストレプトバリシンが得られる。得られた粗ストレプ
トバリシンは、例えば再結晶の繰り返し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー等によりさらに精製することが
できる。
られたろ液と菌糸洗浄液を合わせたものを、例えば酢酸
エチル、塩化メチレンなどの適当な有機溶剤で抽出する
操作を行い、ストレプトバリシンを溶剤層へ移行させる
。次に、溶剤層を分離し、減圧下で濃縮後乾固すると、
粗ストレプトバリシンが得られる。得られた粗ストレプ
トバリシンは、例えば再結晶の繰り返し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー等によりさらに精製することが
できる。
次に本発明の方法を実施例によりさらに詳しく説明する
。
。
実施例I
N−Z7ミンA 1.25g、クルコース0.63 g
。
。
大豆酵素分解エキス0.63g、燐酸−カリウム0.1
6g、燐酸二カリウム0.16gおよび蒸留水10〇−
を混合してつくった種培地を含む500−一振盪フラス
コ内にストレプトマイセス・スペクタビリスATCC2
7465株の培養菌を接種した。このフラスコを回転振
盪器に装填し、27℃、20Orpmの条件で72時間
培養し、種培養体を得た。
6g、燐酸二カリウム0.16gおよび蒸留水10〇−
を混合してつくった種培地を含む500−一振盪フラス
コ内にストレプトマイセス・スペクタビリスATCC2
7465株の培養菌を接種した。このフラスコを回転振
盪器に装填し、27℃、20Orpmの条件で72時間
培養し、種培養体を得た。
次に、脱脂大豆粉末1g、コーンスタープリ力−1g、
コーンスターチ2g、ビール酵母0.25g、塩化カリ
ウム0.3g、炭酸カルシウム0.4gおよび蒸留水1
00−を混合して調製した前培養培地を含む500 d
−振盪フラスコ内に前記の種培養体2証を接種した。次
に、このフラスコを回転振盪器に装着し、27℃、20
Orpmの条件で回転させながら48時間培養を行い、
前培養体を得た。
コーンスターチ2g、ビール酵母0.25g、塩化カリ
ウム0.3g、炭酸カルシウム0.4gおよび蒸留水1
00−を混合して調製した前培養培地を含む500 d
−振盪フラスコ内に前記の種培養体2証を接種した。次
に、このフラスコを回転振盪器に装着し、27℃、20
Orpmの条件で回転させながら48時間培養を行い、
前培養体を得た。
次に、こうして得た前培養体100−を、予め51−ジ
ャーファーメンタ−内に調製しておいた、大豆粉80g
、グルコース80g1ビール酵母5g。
ャーファーメンタ−内に調製しておいた、大豆粉80g
、グルコース80g1ビール酵母5g。
塩化ナトリウム6 g1炭酸カルシウム1g、フマル酸
−ナトリウム24g ′J6よび蒸留水2β混合してな
る発酵培地に導入した。次に、培地を50Orpmの回
転速度で攪拌し、培地に空気を5 v/v/min送入
しながら27℃で菌の培養を行った。培地中のストレプ
トバリシン蓄積量は70時間後に最高に達した。
−ナトリウム24g ′J6よび蒸留水2β混合してな
る発酵培地に導入した。次に、培地を50Orpmの回
転速度で攪拌し、培地に空気を5 v/v/min送入
しながら27℃で菌の培養を行った。培地中のストレプ
トバリシン蓄積量は70時間後に最高に達した。
このとき、培地中のストレプトバリシンCの濃度は7.
6mg/A’であり、また培地中の菌体量は乾燥菌体と
して24.5g/βであった。
6mg/A’であり、また培地中の菌体量は乾燥菌体と
して24.5g/βであった。
比較例1
発酵培地として、フマル酸−ナトリウムのみを欠く以外
は実施例1で使用のものと同一の組成を有する培地を用
いた以外は、実施例1と同様にして培養を行った。培地
中のストレプトバリシン蓄積量は90時間後に最高に達
した。このとき、培地中のストレプトバリシンCの濃度
は2.4mg/ I! T!あり、また培地中の菌体量
は乾燥菌体として29g/I!であった。
は実施例1で使用のものと同一の組成を有する培地を用
いた以外は、実施例1と同様にして培養を行った。培地
中のストレプトバリシン蓄積量は90時間後に最高に達
した。このとき、培地中のストレプトバリシンCの濃度
は2.4mg/ I! T!あり、また培地中の菌体量
は乾燥菌体として29g/I!であった。
従来ストレプトマイセス属微生物の培養によっては少量
のストレプトバリシンしか得ることができなかったが、
本発明の方法によれば2倍以上の効率でストレプトバリ
シンを生産することができ、工業的にも実用性が極めて
高い製造方法である。
のストレプトバリシンしか得ることができなかったが、
本発明の方法によれば2倍以上の効率でストレプトバリ
シンを生産することができ、工業的にも実用性が極めて
高い製造方法である。
Claims (1)
- (1)ストレプトマイセス属に属するストレプトバリシ
ン生産菌を、フマル酸およびその水溶性塩からなる群か
ら選ばれる少なくとも1種の存在下で培養する工程を有
するストレプトバリシンの製造方法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1428690A JPH0636747B2 (ja) | 1990-01-24 | 1990-01-24 | ストレプトバリシンの製法 |
US07/601,875 US5126254A (en) | 1990-01-24 | 1990-10-23 | Process for preparation of streptovaricin |
US07/875,369 US5242815A (en) | 1990-01-24 | 1992-04-29 | Process for preparation of streptovaricin |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1428690A JPH0636747B2 (ja) | 1990-01-24 | 1990-01-24 | ストレプトバリシンの製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03219888A true JPH03219888A (ja) | 1991-09-27 |
JPH0636747B2 JPH0636747B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=11856851
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1428690A Expired - Lifetime JPH0636747B2 (ja) | 1990-01-24 | 1990-01-24 | ストレプトバリシンの製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0636747B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0538050A2 (en) * | 1991-10-16 | 1993-04-21 | SHIN-ETSU BIO, Inc. | Process for producing streptovaricin C |
EP0546819A1 (en) * | 1991-12-09 | 1993-06-16 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Process for preparation of streptovaricin by fermentation |
-
1990
- 1990-01-24 JP JP1428690A patent/JPH0636747B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0538050A2 (en) * | 1991-10-16 | 1993-04-21 | SHIN-ETSU BIO, Inc. | Process for producing streptovaricin C |
EP0538050A3 (ja) * | 1991-10-16 | 1994-05-04 | Shinetsu Bio Inc | |
EP0546819A1 (en) * | 1991-12-09 | 1993-06-16 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Process for preparation of streptovaricin by fermentation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0636747B2 (ja) | 1994-05-18 |
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