JPH03215525A - ポリフェニルアラニンを主成分とするヘモグロビン吸着剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生体に対して有害な作用を引き起こす血液中
の遊離ヘモグロビンの吸着除去に有効な吸着剤とその製
造方法に関する． ［従来の技術および問題点］ 人工腎臓のような血液体外循環装置による治療において
、種々の合併症を引き起こす原因物質である遊離ヘモグ
ロビンを除去する技術の重要性は非常に高い． 遊離ヘモグロビンは組織毒性物質として腎不全等をも惹
起する．また、瀉血性貧血によっても同様にヘモグロビ
ンが遊離し障害を引き起こすことが知られている． このような血液中の遊離ヘモグロビンを除去する吸着剤
としては、不溶性の担体にハブトグロビンを結合したも
のがある．これはヘモグロビンの選択吸着という点で優
れているが、ハブトグロビンは生体成分であるためその
取扱いには高度の技術が必要であるとともに、医療用途
に用いる場合に必須である滅菌処理ができないという欠
陥を有していた． また、合成品の吸着剤としては、チラミンやチロシンを
不溶性担体に固定した吸着剤があるが（特開平１−１４
８２６９）、低分子化合物を固定化する操作が必要であ
り、より簡便で実用的な方法の開発が望まれている． 一方、ポリフェニルアラニンの製造方法としては、フエ
ニルアラニン−Ｎ一カルポン酸無水物をアミンやアルコ
ールを重合触媒として重合させる方法が一般的である．
重合度を調整するには、通常触媒として用いるアミンの
量を制御することにより行われるが、再現性良く製造す
るにはフエニルアラニン−Ｎ−カルボン酸無水物や溶媒
のＷＩ製等厳密な反応条件設定が必要であり工業的に行
うには難点があった． ［発明が解決しようとする課題］ 本発明の課題は、選択吸着性に優れ、製造が容易で滅菌
操作が可能なヘモグロビン吸着剤とその製造法を提供す
ることである． ［課題を解決するための手段］ これらの問題を鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結
果、ポリフェニルアラニンを主成分とする吸着剤がヘモ
グロビンに対してきわめて高い吸着性を示し、その製造
方法として特定のアミンの混合物を重合触媒として用い
ることにより目的とする重合度のポリフェニルアラニン
が容易に得られることを見いだし、上記の課題を解決、
本発明を完成するに至った． すなわち、本発明はポリフェニルアラニンを主成分とす
ることを特徴とするヘモグロビン吸着剤及びその製造方
法である． 本発明のヘモグロビン吸着体は、ポリフエニルきる． 本発明のヘモグロビン吸着体はフエニルアラニンと他の
アミノ酸との共重合体を用いることも可能である． 共重合に用いられる他のアミノ酸としてはグリシン、ア
ラニン、ロイシンやバリンのような中性アミノ酸があげ
られる． また、アスパラギン酸やグルタミン酸のような酸性アミ
ノ酸やそのエステル等の銹導体、リジンやオルニチンの
ような塩基性アミノ酸やそのアシル化物やカルバミド化
物のような銹導体を用いることもできる． 共重合に用いられる他のアミノ酸の含量はその種類によ
り異なるが、通常フエニルアラニンの等モル量以下であ
る． 本発明に用いられるポリフェニルアラニンまたはその共
重合体の製造は、フエニルアラニン−Ｎ−カルボン酸無
水物またはフエニルアラニン−Ｎさカルボン酸無水物と
他のアミノ酸のＮ一カノレボシ酸無水物を有機溶媒に溶
解し、特定のアミンの混合物を重合触媒として重合させ
、所定の時間反応させた後分離、乾燥させることにより
行われる．重合触媒として（Ａ）第３級アミンと、　（
Ｂ）第１級アミノ基、第２級アミノ基及び第３級アミノ
基のうち少なくとも２種のあい異なるアミノ基を同一分
子内に兼有する複合アミンの混合物を使用することによ
り目的とする重合度のものが容易に得られる． （Ａ）に該当する第３級アミンとしては、例えばトリメ
チルアミン、　トリエチルアミン、　トリブチルアミン
、Ｎ，　　Ｎ−ジメチルアニリン等があげられる．　（
Ｂ）に該当する異種のアミノ基を兼有する複合アミンと
しては例えばＮ−メチルーエチレンジアミン、Ｎ一エチ
ルーエチレンジアミン、Ｎ，　　Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミン、Ｎ，　　Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ
，　　Ｎ−ジメチル−１．３−プロパンジアミン、Ｎ，
　　Ｎ−ジエチル−１．３−プロパンジアミン等があげ
られる．重合触媒の使用量は、目的とする重合度により
０５モル％、　（Ｂ）に該当する複合アミンを０．００
１〜０．０５モル％用いることが好ましい．重合溶媒で
ある有機溶媒は、活性水素を含まないもので、フエニル
アラニン−Ｎ−カルボン酸無水物と他のアミノ酸のＮ−
カルボン酸無水物を洛解し、重合体を溶解しないもので
あればいかなる溶媒でも使用することができる． 一例をあげれば、アセトニトリル、メチルエチルケトン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸
ブチル、クロロホルム、塩化メチレン、これらの混合溶
媒を使用することができる．重合におけるＮ−カルボン
酸無水物の漬度は５から２０ｗｔ％が好ましい． 重合温度は任意であるが、通常は室温付近で反応がおこ
なわれる． 本発明に用いられるポリフェニルアラニンおよびその共
重合体の重合度は２０〜５０００が用いられる． そのまま用いて何らさしつかえない． また、不溶性担体表面にコーティングした形で用いるこ
ともできる． 本発明に用いられるポリフェニルアラニンおよびその共
重合体の粒径は特に限定されないが５から３００μｍの
粒子が実際使用にあたって好んで用いられる． 上記の吸着体を用いて遊離ヘモグロビンを障去する操作
としては、本発明の吸着体をカラムに充填し、これに血
液を連続通液することにより遊離ヘモグロビンを吸着す
る． 本発明の吸着体は膨潤性をほとんど示さず吸着除去を短
時間のうちにおこなうことが可能である．さらに医療用
途に用いる場合、オートクレープによる高圧蒸気滅菌処
理を容易に行うことができる． 以下、実施例に沿って本発明を詳細に説明する．［実施
例］ ヘ　　ロビ 実施例１． Ｌ−フエニルアラニン−Ｎ−カルボン酸無水物５０ｇを
、酢酸エチル５００ｍｌに溶解した．Ｎ，　　Ｎ−ジメ
チルーエチレンジアミン０　．０　６　ｍｌ、　トリエ
チルアミン０．０８ｍｌを加え２５℃で３時間攪はんし
た．冷却後析出したポリフェニルアラニンを濾別し酢酸
エチル１００ｍｌで洗浄、乾燥した． ポリーＬ−フエニルアラニン３　５　．８　ｇを得た．
数平均重合度は６０であった． 実施例２． 重合触媒としてＮ−メチルーエチレンジアミン０．０５
ｍｌ．　　トリエチルアミン０．０８ｍｌを用い実施例
１と同様に反応、処理して、ポリーＬ−フェニルアラニ
ン３　６　．２　ｇを得た．数平均重合度は６８であっ
た． 実施例３． Ｌ−フエニルアラニン−Ｎ−カルボン酸無水物４５ｇ，
Ｌ−アラニンーＮ−カルボン酸無水物３ｇを酢酸エチル
５００ｍｌに溶解した．Ｎ−メチルーエチレンジアミン
０．０５ｍｌ．　　トリエチルアミン０．０８ｍｌを加
え、２５℃で５時間攪はんした． 析出したポリ（Ｌ−フェニルアラニルーＬ−アラニン）
を濾別し酢酸エチル１００ｍｌで洗浄、乾燥して３５．
０ｇを得た． 数平均重合度は６５であった． 比較例１． 重合触媒としてトリエチルアミン０．１ｍｌを用数平均
重合度は２５であった． ヘ　　　　ロ 実施例４． 実施例１で調製したポリーＬ−フエニルアラニン０．４
ｇと瀉血血しよう８ｍｌ　（遊離ヘモグロビン潅度０　
．２　ｗ　ｔ％、タンパク質潰度７ｗｔ％）を室温で約
２時間攪はんした． 吸着剤を濾別し、得られた血しようを分析した．ヘモグ
ロビンの吸着率は９０％、タンパク質の回収率は７１％
であった． 実施例５． 実施例３で調製したポリ（Ｌ−フエニルアラニルーし−
アラニン）０．４ｇを用い、実施例４と同様にして吸着
実験を行ったところヘモグロビンの吸着率は７８％、タ
ンパク質の回収率は５５％であった． 叱較例２． Ｌ−フェニルアラニンを多孔性ガラス表面にγ一グリシ
ドキシブロビルトリメトキシシランを用いて常法により
反応、処理し固定した．得られた吸着剤を用い、実施例
４と同様にして吸着実験を行ったところ、ヘモグロビン
の吸着除去率は３８％であった． ［発明の効果］ 本願発明のヘモグロビン吸着体は、ヘモグロビンのみを
選択的に吸着除去する効果がある．また、その調製も極
めて容易であり滅菌処理も可能な実用的に優れた吸着体
である．

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）重合度が２０から５０００のポリフェニルアラニン
   を主成分とするヘモグロビン吸着剤２）フエニルアラニ
   ン−Ｎ−カルボン酸無水物を原料とし、ポリフェニルア
   ラニンを製造する工程において、溶媒としてフエニルア
   ラニン−Ｎ−カルボン酸無水物を溶解するがポリフェニ
   ルアラニンを溶解しない有機溶媒中で、触媒として（Ａ
   ）第３級アミンと、（Ｂ）第１級アミノ基、第２級アミ
   ノ基及び第３級アミノ基のうち少なくとも２種のあい異
   なるアミノ基を同一分子内に兼有する複合アミンの混合
   物を使用することを特徴とするポリフェニルアラニンの
   製造法。