JPH0320291A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野ｊ 本発明は、抗ウィルス活性を有する化合物、それらの製
造方法、および医薬としてのそれらの使用に関１−る。

【従来の技術］ 欧州特許公開第２４２４８２号（　ＢｅｅｃｈａｍＧｒ
ｏｕｐ　ｐ．１．ｃ．）は、９−ヒドロキシアルコキシ
置換基をもち、抗ウィルス活性を保有する一群のグアニ
ン誘導体を開示している。 ［発明の構戊］ 新規な、構造的に異なる種類の化合物が開発され、これ
らの化合物は抗ウィルス活性を有している。 従って、本発明は、式（Ｉ）： ンメチルであり； Ｒ４は次式： （ここで、ＲｓおよびＲ．は独立に水素、ＣＩ−．アル
キルおよび場合により置換された７エニルから選ばれる
）の基であり： あるいは、 Ｒ，とＲ，は一緒になって次式： ［式中、 Ｒ＋はヒドロキシまたはアミノであり；Ｒ！は水素また
はアミノであり； Ｒ，は水素、ヒドロキシメチルまたはアシルオキ（ここ
で、Ｒ．は先に定義した通りである）の基を形戊する１ で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を
提供する。 Ｒ，がヒドロキシで、Ｒ！がアミノであるとき、式（Ｉ
）の化合物はグアニン誘導体である；Ｒ，がアミノで、
Ｒ，が水素であるとき、式（Ｉ）の化合物はアデニン誘
導体である； Ｒｌがヒドロキシで、Ｒ，が水素であるとき、式（Ｉ）
の化合物はヒポキサンチン誘導体である；Ｒ，およびＲ
，が両方ともアミノ基であるとき、式（Ｉ）の化合物は
２，６−ジアミノプリン誘導体である。 多くの場合、式（Ｉ）の化合物はグアニンまたはアデニ
ン誘導体である。 Ｒ，がアシルオキシメチルである場合のそのアシル基の
適当な例は、カルボン酸のアシル、例えばＣ　＋−ｔア
ルカノイルおよびＲｌ／Ｒ＠について以下で定義するよ
うに７エニル環が場合によりｌｆｌｌｋされたべ冫ゾイ
ルである。好適なアシル基にはアセチル、グロビオニル
、ブチリル、ヘプタノイル、およびヘキサノイルが含ま
れる。 Ｒ，およびＲ．の適当な例は水素；メチル、エチル、ｎ
−Ｈよびイソープロビル、ｎ−ｓｅｃ−イソーおよびｔ
−ブチル；１〜３個の、ハロゲン（例．７ルオロ、クロ
ロ、ブロモ）、’ＣＩ−４アルキルおよびＣＩ−４アル
コキシ（アルキル部分はＲ．／Ｒ，について先に挙げた
ものから選ばれる）から選ばれる基または原子で場合に
より置換された７エニルである。 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の例は、塩酸
、リン酸、硫酸のような薬学的に許容しうる酸により形
戊された酸付加塩である。さらに、薬学的に許容しうる
塩には、有機塩基（好ましくは、エタノールアミンやジ
アミンのようなアミン類）またはアルカリ金属（例．ナ
トリウム、カリウム）により形威された塩が含まれる。 式（１）の化合物がホスホネート基を含む場合、適当な
塩には金属塩、例えばアルカリ金属塩（例．ナトリウム
、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例．カルシウム
、マグネシウム塩）；およびアンモニウムまたは置換ア
ンモニウム塩、例えば低級アルキルアミン塩（例．トリ
エチルアミン塩）、ヒドロキシ低級アルキルアミン塩（
例．２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン塩）が含まれる。 式（１）の化合物の一部、特にＲ，が水素以外のもの、
は不斉中心をもち、それ故に２以上の立体異性体として
存在しうろことが理解されるであろう。本発明は個々の
異性体およびラセミ体を含めたそれらの混合物に及ぶも
のである。異性体はクロマトグラ７法によりまたは分割
剤を用いて慣例的Ｉこ分離することができる。まＩ；、
個々のＪ％性体はキラル中間体を用いて不斉合或により
製造することもできる。 式（Ｉ）の化合物（アルカリ金属塩を含む）は水和物の
ような溶媒和物を形成することができ、本明細書中で式
（Ｈの化合物またはその塩について言及する場合はいつ
もこれらを含めるものとする。 式（Ｉ）においてＲ，がヒドロキシである場合、その化
合物は主として構造（ＩＡ）： の互変異性体として存在することが理解されるであろう
。 また、木発明は ｉ）式（■）： 〔式中、Ｘはイミダゾール環を形威ずべく環化しうる基
、例えばアミノまたはアミノ誘導体（例．ホルミルアミ
ノ）である】の化合物を閉環する；か、または １）式（■）： （ＩＩ工》 （式中、ＹはアミノまたはＣ，一，アルコキシであル】
ノ化合物を、２−Ｒ，’ｉｎ換基をもつピリミジン環を
形成ずべく環化しうる縮合剤により閉環して、Ｒ，がヒ
ドロキシで、Ｒ，がアミノである式ＣＩ）の化合物を製
造する；か、または市）式（■）： の化合物と式（Ｖ）： ＱＣＨ２ＣＨＲ３　”ＳＲ４　’ （Ｖ）

【弐出、Ｑは離脱基である】の側鎖中間体とを縮合させ
る（ただし、上記の式（ＩＩ）〜（Ｖ）において、Ｒｌ
　　、Ｒｔ　　％　Ｒ３’およびＲ１はそれぞれＲいＲ
！、Ｒ３およびＲ４であるか、またはそれらに転換しう
る基または原子であるＪ　；その後、所望によりまたは
必要に応じ−て、ＲいＲ！、Ｒ３および／またはＲ４以
外である場合のＲ，Ｒ２　　、Ｒ３′および／またはＲ
４’をそれぞれＲ１、Ｒ！、Ｒ，および／またはＲ４に
転換し、かつ／またＲ１、Ｒ，、Ｒｊおよび／またはＲ
４である場合のＲ＋　　％Ｒｘ　　　Ｒｓ’および／ま
たはＲ４を他のＲ１、Ｒ，、Ｒ．および／またはＲ４に
転換する：ことから戊る式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩の製造方法を提供する。 方法ｉ）は、好ましくはＸがホルミルアミノである場合
に、環化縮合剤（例えば、酢酸ジエトキシメチル、オル
トギ酸トリエチル）を使って又は縮合により行うことが
できる。 方法ｉｆ）は好ましくは欧州特許公開第２４２４８２号
に記載の方法に従って実施され、この特許の主題は参照
によりここに引用するものとする。 方法ｔｉ）は、Ｑが適当にはクロロ、ブロモ、ヨードの
ようなハロゲン（好ましくは、ヨード）；または求咳試
薬により容易に置換可能な他の基（例えば、メシルオキ
シ、トシルオキシ）である場合に実施することができる
。この反応は好ましくは不活性溶媒（例．ジメチルホル
ムアミド）中で塩基（例，炭酸カリウム）の存在下に０
〜５０℃（好ましくは、周囲温度）において実施する。 別法として、ＱはＯＨであってもよく、その場合の反応
゛はトリ７エニルホスフィンの存在下に脱水剤（例．ア
ゾジカルボン酸ジエチル）を用いて行う。 可変性基の転換反応の例は次の通りである：Ｒ．’−Ｒ
， ａ）Ｒ．ヒドロキシ基は、Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓ　ａｎ
ｄ　Ｂ．Ｏｚａｎｓｋｉ　Ｃａｎ．ｊ．Ｃｈｅｍ．．　
５９．　２６０１　（１９８１）に記載の方法に従って
、オキシ塩化リンのような試薬を用いて、好ましくはＣ
ＨｓＣＮ出で塩化テトラエチルアンモニウムおよびジメ
チルアニリン（酸受容体）の存在丁に還流温度で塩素化
することにより、Ｒ，Ｉ　クロロに転換できる。 ｂ）Ｒ．’クロロ基は、水性無機酸（例．塩酸）まＩ；
は好ましくは有機酸（例．ギ酸）を用いて、昇ｆｉ（ｊ
ｌ当には７０〜１５０℃、好ましくは約１００℃）で加
水分解することにより、Ｒ１ヒドロキシに転換できる。 ｃ）Ｒ，’クロロ基は、オートクレープを使って低級ア
ルカノール（例．エタノール、メタノール）中のアンモ
ニアにより１００℃で約７時間処理するか、またはジメ
ヂルホルムアミト中でアジ化ナトリウムにより処理し（
　Ｒ　＋　−　Ｎ　ｓの中間体を形戒ずる）、続いてメ
タノール中でギ酸アンモニウム／活性炭担持パラジウム
を用いて還元することにより、Ｒ，アミノに転換できる
。 ｄ）Ｒ，’アルコキシ基、例えばメトキシ、はＤ．Ｒ．
Ｈａｉｎｅｓ．　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　１９８７＋
　３０．　９４３およびＫ．κ．Ｏｇｉｌｖｉｅ　ａｎ
ｄ　Ｈ．Ｒ．ＩＩａｎｎａ．　Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．
　１９８Ｃ６２．　２７０２の方法により、Ｒ，ヒドロ
キシに転換できる。 ｅ）Ｒ＋’保護アミノ基、例えばトリチルアミノ、は昇
温（約８０℃）において水性酢酸（好ましくは、８０％
酢酸）で処理することにより、アミノに転換できる。ま
た、Ｒ，′はフタルイミドであってもよく、これは不活
性溶媒（例．ジクロロメタン）中周用温度でメチルヒド
ラジンまたはヒドラジンにより処理すると、アミノに転
換される。 Ｒ，’−Ｒｌ ａ）Ｒ，’はホルミルアミノのような保護アミノであり
得、これは加水分解によりＲ，アミノに転換される；ま
た、Ｒ，Ｉはジー【−プチルオキシ力ルポニルアミノで
あってもよい。 Ｒ３’−Ｒ３ ａ）ヒドロキシまたはヒドロキシメチルは、質用のアシ
ル化法により、それぞれアシルオキシまたはアシルオキ
シメチルに転換される。 ｂ）保護ヒドロキシまたは保護ヒドロキシメチルは、慣
用の脱保護法により、それぞれヒドロキシまたはヒドロ
キシメチルに転換される。 適当な保ｖＪ基の例およびそれらの除去は欧州特許公開
第２４２４８２号に記載の通りである。好適な保護基は
加水分解により除去できるアセチル基である。 Ｒ　４　’　　　Ｒ　４ Ｒ，山のＲ．およびＲ．が水素以外である場合、それら
はＣ．Ｅ．ＭｃＫｅｎｎａ　ｅＬ　ａｌ．　Ｊ．Ｃ．Ｓ
．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｎ．，１９７９．　７３９に記載さ
れるように、周・用温度にて非プロトン姓溶媒（例．ジ
クロロメタン、ジメチルホルムアーミド）中で脱エステ
ル化試薬（例．臭化トリメチルシリル）を使用すること
により、Ｒ．／Ｒ．水素に転換される。 Ｒ．およびＲ．の一方の水素への選択的転換は、Ｒａｂ
ｉｎｏｖｉｔｚ，　ＪＡＣＳ　１９６０．　８２．　４
５６４に記載されるように、ヒドロキシドイオンで処理
することにより達戊できる。 Ｒ，とＲ．が先に定義したように一緒に結合している環
状ホスホネートは、ＲＩまたはＲ．が水素で、Ｒ３がヒ
ドロキシである式（Ｉ）の対応化合物をＮ，Ｎ−ジシク
ロへキシル−４一モルホリノカルボキサミジンおよび脱
水剤（例．ジシクロへキシル力ルポジイミド）と反応さ
せることにより製造できる。 上記の転換反応は、式（Ｉ）の最終目的化合物を考慮し
て、所望順序または必要な順序で行われることが理解さ
れるであろう。 式（ＩＩ）の中間体は、式（■）： の対応化合物からＱがＯＨである式（Ｖ）の中間体を経
て、欧州特許公開＠２　４　２　４　８　２号に記眠の
方法に従って、すなわちＱがＯ　Ｈである式（Ｖ）の化
合物を７タルイミドオキシ誘導億に転換し、続いてメチ
ルヒドラジンと反応させることにより、製造することが
できる。 Ｒ，／がクロロで、Ｒ，′がアミノである式（Ｖｌ）の
化合物は、Ｔｅｍｐｌｅ　ａｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｕａ−＋　４０　（２１）．　３１４１．　１
９７５に記載されるように既知化合物である。 Ｒ１がクロロで、Ｒ，′が水素である式（Ｖｌ）の化合
物は市販されている化合物である。 式（Ｉ）の中間体は欧州特昨公開第２４２４８２号に一
般的に記載される方法に従って製造できる。 式（ＩＶ）の化合物は、欧州特静公開第３１３２８９号
および同第３１９２２８号に記載されるように、式（Ｖ
Ｔ）において５−アミノ基がホルミル化されている化合
物から、Ｒ　ｔ　Ｏ　Ｎ　Ｉ｛　ｚ　（式中Ｒ７は保護
基）と反応させて式（■）： の化合物を得、これを酢酸ジエトキシメチルにより環化
してＯ　Ｈ基が、保護されている式（ｒＶ）の化合物を
得ることにより製造できる。適当なＲ，には水素添加に
より除去できるベンジル、および周囲温度にて８０％酢
酸で処理すると徐去できるテトラヒドロピラン−２−イ
ル基が含まれる。 Ｑがヒドロキシである式（Ｖ）の中間体は既知化合物で
あるか、または構造的に類似した既知化合物の製法と同
様の方法を用いて製造できる。 Ｒ，が尽素である場合、それらは、後記の製造例Ｉに示
すように、水素化ナトリウム／ヨウ化カリウムのような
塩基の存在下で適当なＲ，’ＣＩをチオエタノールと反
応させることにより製造しうる。 Ｒ，／がヒドロキシメチルである式（Ｖ）の化合物はそ
の後次のようにして製造しうる：Ｒ３がヒドロキシメチ
ルである場合、式（Ｖ）の側鎖中間体の一方のヒドロキ
シ基は選択的保護を必要とする。これはＩ）−トルエン
スルホン酸のような酸触媒の存在下でオルトギ酸トリメ
チルと反応させることにより達成される。 薬学的に許容しうる塩は慣用方法で、例えば酸付加塩の
場合には、適当な有機酸または無機酸と反応させると得
られる。 本発明は、Ｒ，が保護ヒドロキシメチルである式（Ｉ）
の対応化合物を脱保護することから成る、Ｒ，がヒドロ
キシメチルである式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供す
ることが理解されるであろう。 好適な脱保護法には、先に述べたように、アセチル基の
除去が含まれる。 本発明はさらに、Ｒ．およびＲ．が同一のアルキル基ま
たは場合により置換された７エニル基である式（！）の
対応化合物を脱エステル化することから成る、Ｒ，およ
びＲ．が両方とも水素である式（１）の化合物の製造方
法を提供する。 本発明化合物はウィルス（特に、ＤＮＡウィルスおよび
レトロウィルス）が原因で起こる感染症の治療に有用で
ありうる。ＤＮＡウィルスの例には庖疹ウィルス（例．
単純庖疹ウィルスＩ型および２型）、水痘一帯状庖疹ウ
ィルス、エブスタインーバーウィルス、およびサイトメ
ガロウィルスが含まれる。レトロウィルスの例にはレン
チウィルス（例．ビスナウィルス）およびヒト免疫不全
症ウィルス（ｌおよび２株）が含まれる。 また、本化合物は腫瘍形戒ウィルスの阻害剤であり得、
かつ／また腫瘍性疾患、すなわち癌の治療に有用であり
うる。 本発明化合物は薬剤組戊物として使用すべく処方される
。こうして、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩を製剤学的に許容しうる担体または
賦形剤と共に含有してなる薬剤組成物を提供する。 ヒトに経口的に投与しうる組戊物はシロップ剤、錠剤ま
たはカプセル剤の形に調合される。本組成物が錠剤の形
である場合、このような固体組戊物を処方するのに適し
た担体はどれも使用することができ、例えばステアリン
酸マグネシウム、デングン、ラクトース、グルコース、
米粉、小麦粉および白亜が使用される。また、本組威物
は本化合物を含む摂取可能なカプセル剤（例．ゼラチン
′カプセル）の形、あるいはシロップ剤、溶液剤または
懸濁剤の形であってもよい。適当な液状担体にはエチル
アルコール、グリセリン、食塩水および水が含まれ、こ
れらに香味剤または着色剤を加えてシロップ剤を調合す
ることができる。さらに、本化合物は注射用の無菌液状
担体と共に提供されてもよい。 本組成物はまた皮膚あるいは眼への局所適用のために処
方される．皮膚へ局所適用する場合、本組成物はクリー
ム剤、ローション剤または軟膏の形でありうる。これら
の処方は、例えばＬｅｏｎａｒｄ旧ＩＩ　Ｂｏｏｋｓに
より発行されたＨａｒｒｙ’ｓＣｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏ
ｇｙ　８よび英国薬局方のような、医薬品および化粧品
に関する標準的な書物に記載されるように、当分野でよ
く知られた処方でありうる。 眼に適用される組戊物は当分野でよく知られた点眼組成
物、または軟膏組戊物でありうる。 好ましくは、本発明組成物は単位投薬形態または１回で
投与できる他の形態をしている。適当な投薬単位は５０
ｍｇ−１ｇ，例えば１００〜５００ｍｇの活性成分を含
む。前記用量は１日に１〜４回、一般的には１日に２ま
たは３回投与される。 本化合物の有効量は通常１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／
日、好ましくは２．０　〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で
あるだろう。 前記の投薬レベルにおいて、許容できない毒性作用は現
れない。 本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の動物に有効無毒
性量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を投与することから成る、前記動物のウィルス感染症
の治療方法を提供する。 本発明はまた、活性治療物質として、特にウィルス感染
症の治療に、使用するための式（１）の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩を提供する。 本発明化合物はインターフェロンと共同して相乗的抗ウ
ィルス作用を示すと考えられる；従って、同一または別
の経路により連続的もしくは同時的に投与されるこれら
２種の化合物を含む組合せ製剤は、本発明の範囲内であ
る。 以下の実施例は本発明を例示し、以下の製造例は中間体
の製法を例示するものである。 製造例１（実施例１〜４の中間体（Ｖ））ジエチル　２
−ヒドロキシエデルチオメチルホスホナート 水素化ナトリウム（　１．５　Ｆ　，　　８　０　％ｍ
　　５　０　ｍ％ル）を”７１ｍで乾燥テトラヒドロフ
ラン（　５　０ｄ）中のチオエタノール（３．９Ｆ，５
０ｍモル）の攪拌溶液に一部ずつ加えた。混合物を０．
５時間攪拌し次に新たに砕き乾燥した沃化カリウム（ｏ
．ｓｒ，３．０ｍモル）を加え、次に５分かけて乾燥テ
トラヒドロフラン（　２　５−）中のジエチルクロロメ
チルホスホナー｝（９．３Ｆ，５０ｍモル）ヲ加えた（
発熱反応、温度は５０℃に上昇した）。反応混合物を次
に攪拌し１８時間８０℃に加熱した。冷却した反応物を
真空下蒸発乾固し、残漬をクロロホルムによう溶離する
シリカゲルのカラムクロマトグラフイによシ精契して油
として表題化合物な得た。 （　８．Ｏ　ｆ，　７　９　％　）　；　’ｍａｘ（フ
イルム）３３８０，２９８０，２９００，２８６０．１
４７５及び１４４０備−ｌ；δＨ（　ｅＤｃ　ｉｍ　）
　１．３　５　（　６Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７Ｈｚ，　２　
ｘ　ＣＨ．），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ　　１３Ｈｚ，
ＰＣＨ＊Ｓ），２．８７（２Ｌ　ｔ，Ｊ　　５Ｈｚ，　
８Ｃ１１１ＣＨ２），　３．８　（　２ＩＩ，　ｂｒ　
　Ｂ，　ＣＨ．＊ＯＨ＞．３．９２（ｉｎ，ｂｒ　ｓ，
ＩｈＯ交換可能，　　ＯＨ），　４．２　（　４　Ｉ｛
，ｍ，２　　ｘ　ＣＨＩＯＰ）， （実測値：　Ｃ，　３　５．４　３　；１１，　７．６
　４多，　Ｍ１｛ＮＨ．　ＣＩ２２９．　Ｃ？　Ｈｌ？
０４ＰＳ，　０，　５Ｈ１０としてＣ．３５、４６；Ｉ
Ｉ，７．６４優，Ｍ”２２８）． 製造例２（実施例１及び２の中間体（ｔＤ　）ジエチル
アゾジカルポキシレー｝（３．ｓｔ，２２ｒｎモル）を
、０．５℃の乾燥ジメチルホルムアミド（　５　０ｍ）
中のジエチル　２−ヒドロキシエチルチオメチルホスホ
ナー｝（４．５Ｆ，２０ｍモル）．Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド（３．２６Ｆ，２０ｍモル）及［｝リフエニル
ホスフィン（５．７８ｆ，２２ｍモル）の攪拌溶液に加
えた。混合物を次に１８時間室温で攪拌した。溶媒を真
空下除去し、残渣をジエチルエーテル（　７　５ｍ）に
溶解しそして５時ｆｉｌｌ　Ｏ〜５℃に冷却した。固体
をｐ表しそしてＦ液を真空下蒸発乾固し、残漬をジエチ
ル工−テルによｂｓ離するシリカゲルのカラムクロマト
グラフイによシ精興して青白い油として表題化合物（．
ｓ．３ｒ，７ｔ％）を得た。υｍＡＸ（フイルム）２９
７０，２９２０，２９００，１７３０，１４６０及Ｕ　
１　４３５ｃｖ−’　；ＪＨ　（ＣＤＣＩｇ　）　１．
３５　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ７Ｈｚ，　２ｘ　ＣＨ３　）
．　２．８５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　１３Ｈｚ，ＰＣＨ
＊８），　３．１３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．５Ｈｚ
，　ＣＨ雪８）．４．２０　（４Ｈ，　ｍ，　２　ｘ　
ＣＨ＊ＯＰ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ６．５
　Ｈｚ，　ＣＨ．　ＯＮ），　７．８　０　（　４　Ｈ
，　ｍ，人ｒ）（実測値：Ｍ＋３７３．０７５１　Ｃ１
ｓＨｔｅＮＯ＠ＳＰとしてＭ＋３７３．０７４９）， （９７：３）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフイ
により精製して柚として表題化合物を得た。 （１．６Ｆ，８４％）；υｍａＸ（フイルム）３４６０
，３３００，２９８０，２８９０，１５９０，１４７０
，１４４０．１３８５及び１３６５ｃｒｎ一区；δｎ（
ＣＤｘ）ｔ　Ｓｏ）　１．２４　（６Ｈ，　ｔ，Ｊ６．
５Ｈｚ，　２ｘ　ＣＨｓ），　２．８３　（２Ｈ，　ｔ
，　Ｊ　６．５Ｔ｛ｚ，Ｃ｝Ｉｎｓ），　２．９０　（
２１，　ｄ，　Ｊ　１３Ｈｚ　Ｐｅｎ！８），　３．６
８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ６．５Ｈｚ，　ＣＨｚ　ＯＮＨｔ
　），　４．０３　（４Ｈ，　ｍ，２　　ｘ　ＣＨＩＯ
Ｐ），　６．０　（２｝Ｉ，　　ｂｒ，　ｓ，　Ｄｌ　
Ｏ交換可能．Ｎｌｌ霊）．（実測値：　Ｃ，　　３４．
９５　；Ｈ，　　７．４０　；Ｎ，　　５．６３ダＣ？
ＨＩＩＮＯ４ＰＳとしてＣ，　　３４．５６　；Ｈ，　
　７．４５　；Ｎ，５．７６多）． メチルヒドラジン（０．５６ｆ，１２ｒｎモル）を、０
〜５℃の乾燥ジクロロメタン中のＮ−（Ｚ−ジエチルオ
キシホスホリルメチルチオ）エトキシフタルイミド（３
．Ｏｆ，８ｍモル）の溶液に加えた。 混合物を２時間攪拌し、次にＥ遇しそして溶媒を真空下
蒸発した。残漬を酢酸エチル：メタノール乾燥ジグライ
ム（　１　０ｍ）中のジエチル２−アミノオキシエチル
デオメチルホスホナー｝（１．６Ｆ，６．６ｍモルノ．
４．６−ジクロロ−２．５−ジホルムアミドビリミジン
（　１．５　４　ｆ，　　６．５　ｍモル）及びジイソ
プロビルエチルアミン（１．７ｆ，１３ｍモル）σ〕溶
液を２．５時間１００℃に加熱した。冷却した反応物を
次に炉過し、溶媒を′１ｃ空下蒸発し、残渣をジクロロ
メタン：メタノール（９７．：３）により溶離するシリ
カゲルの・ｈラムクロマトグラフイによう精製して黄色
の浦として表題化合物を得た。（６．９Ｆ，３０％）λ
ｍａｘ（ＭｅＯＨ）２２６及び２８７ｍ（１９７５０及
び１２６５６）；’ｍａｘ（フイルム）３２００，２９
７０，２９２０，１７ＱＯ，１６９０，１５８５．１４
７５及び１４ｌ５閂−１；δ１ｌ（ＣＤｓ）雪８０）　
１．２３　（６１１，　ｔ，　Ｊ６．５Ｈｚ，　２　ｘ
　ＣＨ．），２．９　（　４　Ｈ，　ｍ，　ＰＣＩ｛＊
　Ｓ及びＣＨ，Ｓ），４、０（６Ｈ，ｍ２ｘ　ＣＨＩＯ
Ｐ及びＣＴＩ！　ＯＮ），　８．１　４　（　ｉ　Ｈ，
　ｓ，　ＯＮＨ　），９．２６（ＩＨ，　ｂｒ．　９，
　ｒ，’［０），　９．４（ＩＩＴ，　ｂｒ．　８，　
Ｄ２０交換可能ＮＨ　）．　　１　０．８　（　２　Ｈ
，　ｍ，　Ｄ！０交換町能ＮＨ＋Ｃ１１０）．　　（　
　実？ＩｌｌｌＪ　　：　　Ｍ”　　　　４４１，　　
０６３３．　　Ｃ．３Ｉ１．．　　Ｎ．０４ＳＰＣＩと
してＭ＋４４１．０６３９），製造例３（実施例５〜９
の中間体（Ｖ））乾燥ジクロロメタン（　７　５Ｉｓｌ
）中の１．３−ジベンジルオキシプロパノール（５．４
Ｆ，２０ｍモル）及び４−ジメチルアミノビリジン（３
．Ｏｆ，２０ｍモｋ）の溶液な０〜５℃で無水トリフル
オロメタンスルホン酸（６．７ｆ，２４ｍモル）ニよシ
処理した。混合物を１時間攪拌し次に冷水によｂ洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、Ｐ過しそして溶媒を真空下蒸発
した。観清を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（　
５　ｎ　：　５　０　）を用いるシリカゲルのカラムク
ロマトグラフイによｂｆ＋’ｔＨして、青白い泊として
表題化合物を得た。 （　６．６　ｆ　　８　２．５　％　）　；’ｍａｘ（
フイルム＞３０９０，３０６０，３０２０，２８７０，
１６１０，１５９０．１５０ａ，１４５５．１４１０倒
一身６１１　（ＣＤＣ　Ｉｓ　）　３．６　５　（　４
　Ｈ，　ｄ，Ｊ　７Ｈｚ，　２　Ｋ　ＯＣＩＬｍ）４．
５，　（４ＩＩ，　ｌ，　ＰｈＣＨ，），　５．１（Ｉ
Ｈ．クインテット　Ｊ　７Ｈｙ，，　　Ｃｌｌ）　；７
．：Ｊ　（　３　０１１，ｍ，　ＡｒＨ　）． 乾燥テトラヒドロフラン（　２　０　ａｔ　）中のジエ
チルメチルホスホナー｝（１．１Ｆ，６ｍモル）の溶液
をＯ〜５℃で水素化ナトリウム（　０．１　５　Ｆ，　
６．２５ｍモル）によう処狙し、室温で１時間攪拌した
。 溶液を次にＯ〜５℃（（冷却し、乾燥テトラヒド口フラ
ン（１０ｍｌ）中の１．３−ジベンジルオキシブロバン
ー２−オキシ一トリフルオロメタンスルホナー｝（：２
．（ｉ５Ｆ，６。５ｍモル）の溶液によう処理しｔ：ｏ
反応混合物を次に３時間室輻で撹拌したり溶媒な真空下
除去しそして残液を酢酸エチル：ヘキザン（６０　：４
０）を用いるシリカのカラムクロマトグラフ・イにより
ｎＩ製して無色Ｃ油として表題化合物を紛た。（　１．
９　ｔ。７４φ）　：　’ｍ八〇（フイルム’＋　３０
６０．３０１５，２９８０，２９０５，２８６０，１９
６０，１８７５，１８１０，１６０５，１５９０，１４
９５，１４７５，１４５０．１３９０及び１　３６　５
ｍ−’　ｊ　　δＩｌ　（ＣＤ０．１１）　１．３　（
　６Ｈ，　ｔ，　Ｊ７Ｈｚ，　２　Ｘ　　ＣＨｓ），　
２．ｔｌｌ５（２Ｈ，　ｄ　Ｊ　　１３Ｈｚ，ＰＣＩＩ
　Ｓ），　３．４　（ＩＨ，　ｍ，　ＣＨ），　３．７
　（４Ｈ，　ｄ　　Ｊ７Ｈｚ，　２　ｘ　　ＣＨＩＯ）
，　４．１５（４Ｈ，　ｍ，　２ｘＣＨ１），４．５（
４Ｈ，　　ｓ，　ＣＨ２Ｐｈ）及び７．３　（　１　０
ＩＩ，　ｍ，　Ａｒ　ＩＩ）（実ｉ１１信：　Ｃ，　６
　０．４　１　；　Ｈ，　７．３　３％ｍ　Ｃｌｌ　Ｉ
｛ｌ　１　ｏｓ　Ｐ　ｓとしてＣ，６０．２５；Ｈ，７
．１２嘩）．メタノール（ｚｏｄ）中のジエチル１＃３
−ジペンジルオキシプロパン−２−チオメチルホスホナ
ート（　１．５　ｆ，　　３．４　ｍモル）の醇液なメ
タノール性塩化水素（０．５ｄ）により処理し、水素の
吸収が止むまで（１２２ｍのＨ冨＋３６一の触媒吸収）
，木炭上１０％パラジウム（１．７Ｆ）によシＳ．　Ｔ
．　Ｐで水素化した。反応混合物をＦ過しそして溶媒を
真空下蒸発した。残渣を溶離液としてジクロロメタン：
メタノール（９５：５）を用１ｎルシリカの力２ムクロ
マトグラフイによ＃）精製して無色の油として表題化合
物を得た。（０．７Ｆ，８０％　）；　ｕｍｈｘ●（フ
イルム）３４００，２９９０，２９４０，２９２０，２
８８０，１６５０，１４７２，１４４５．１３２０及び
１３９０ｃｙ＋−’；　　Ｊｕ（（ＣＤ）ｓｈｏ）　１
．２４（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ７Ｈｚ　　２　ｘｃＨ＠），
　２．９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ１ＢＨｚ　　ＰＣＨ霊８）
，　２．９１　（ＩＨ，　ｍ，　ＣＨ），　３．６（４
Ｈ，ｍ，　２　　ｘ　ＣＨＩ　ＯＨ），　４．０（４Ｈ
，　ｍ，　２　ｘ　ＣＨ禽），４．７（２Ｈ，　　ｔ　
　Ｊ　　５．５Ｈｚ　　ＤＩＯ交換可能　２　　ｘ　Ｏ
Ｈ）（実測値：　Ｃ，　３６．３９；Ｈ，　７．６５９
ｇ；■ｉ”，　２　５　９，　０７６６Ｃ．　Ｈ，　ｏ
ｓ　ｐｓとしてＣ，　３　７，２０　；Ｆｆ，　７．４
　１　ｑ６；ＭＨ＋２５９。０７６９）。 乾燥テトラヒドロフラン（　３　０　ｍｇ　）中のジエ
チル１．３−ジヒドロキシプロパン−２−チオメチルホ
スホナ−１　（　２．１　Ｆ，　　８．１　ｒｎモル）
の溶液をトリメチルオルトホルマート（３．７Ｆ，３０
ｍモル）及びｐ−｝ルエンスルホン酸（０．２ｆ，ｌｍ
モル）によう＠理し，１８時間室温で攪拌した。 ５Ｍ塩ＷＪ／（５滴）を加えそして攪拌をさらに２０分
間続けた。溶媒を真空下蒸発し、残渣を溶ｌＩａ液とし
てクロロホルムを用いるシリカのカラムクロマトグラフ
イによシ精表して無色の沖として表題化合物を得た。（
　１．８　ｆ，　７　５　％　）　；　’ｍａＫ　（フ
イルム）３４００，２９８０，２９３０，１７４０，１
４４０，１３８０，及び１２４０ｃｍ″″ｌ：δＨ（　
（ＣＤｍ　）ｍ　８０）　１．２４　（６Ｈ，ｔ，　Ｊ
　７Ｈｚ，　２ｘ　ＣＨＩ），　２．０　（　３Ｈ，　
Ｉ，　ＣＨ２　）．　２．９５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　１
３，　ｐｅＴ１ｔｓ），　３．ｚ（ｔｕ，　ｍ，　ＯＨ
），３．６　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨｍＯＨ），　４．１
　（４Ｈ，　ｍ，　２ｘ　ＣＨ２　）．４．２　（２Ｈ
，　ｍ，　ＣＨ冨ＯＡｅ）４．９　（　ｌ　Ｈ．ｔ　Ｊ
　５．５Ｈｚ　ＤＩＯによシ交換町能，ＯＲ），（実測
値：　Ｃ，　３９．３９；Ｒｅ　７−２　３　Ｔｏ　；
　　ａｔｅ　ｍ，　０６　Ｐ　ＳとしてＣ，　４　０．
０　０　；　Ｈ，７．０５嘩）。 製造例４（実施例１２及び１３の中間体（Ｖ））乾燥テ
トラヒドロフラン（　５　０　ｍｌ　）　中ノ（Ｑ−　
１一ペンジルオキシ−３−ｔ−プチルジフェニルシリル
オキシプロパン−２−オール（５Ｆ，１１．９ｍモル）
＃トリフエニルホスフィン（３．９３ｆ，１５ｍモル）
及びぎ酸（　０．７　Ｆ，　　０．５　７＋ｄ，１５．
２ｍモル）の溶液な０〜５℃に冷却しそして乾燥テトラ
ヒドロフラン（　１　５ｍ）中のジェチルアゾジカルボ
キシレート（　２．６　１　ｔ．２．３　５ｍ，１５ｍ
モル）の溶液によう処理した。溶液を室温で１晩攪拌し
次に３５多アンモニア水によシ処理してｐＨを１１とし
た（５−）。溶液を１晩攪拌し、溶媒を真空下蒸発しセ
してヘキサｙ中５嘩アセトンによｂ溶離するシリカのカ
ラムクロマトグラフイにより精製したく収量４．７ｆ）
。少量（５φ）の再調整した材料（，第二級ヒドロキシ
ル基へのシリル移行によう生ずる）をｌ｝ＩＮＭＲで検
出した。混合物を乾燥テトラヒドロフラン（　３ｗｄ）
に溶解しそしてイミダゾール（０．０７６Ｆ，１．１ｍ
モル）を加えた。混合物を次にｔ−プチルジフエニルシ
リルクロリド（　０．３　ｆ，　　１．１　ｍモル）に
よシ処理しそして３時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発し
て無色の油として表題化合物を得た。 （４．２Ｆ，８４％）．’ｍａｘ（フイルム）３４５０
，３０６０，２９２０，２８６０，１４７０，１４５０
，１４３０，１３９０．１３６０及び１　１　１　０ｃ
ｍ−”　；　”１１　ＮＭＲ　：δＨ［：（ＣＤｓ）重
８０）０．９７（９Ｈ，　ｓ，　ＣＨＩＸ３），３．４
　５　（　Ｉ　Ｈ，　ｍ，　ｅＨ１のＯＲ），　３．５
　８　（　Ｉ　Ｈ，　ｍ，　ＣＨ宜のＣＩ），　３．６
０（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨｓ）３．７７（ＩＨ，　ｍ，　
ＣＩＴ），４．５（ＩＨ，　　ｔ＊，　　ＣＨＩ），　
　４．８５（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ＝５Ｈｚ，Ｄ，０交
換可能，ＯＨ），７．２５−７．５（ＩＩＨ，ｍ，Ａｒ
ｃ），　７．７０（４Ｈ，　ｍ，　ＡｒＨ）．実測値：
　Ｃ，　７　４．１　６；Ｈ，７．５７％；ＣｓａＩ｛
ｓ＊ｏｓｓｉ　として：　　Ｃ，７４．２４；｝１，７
．６７％。ＭＳ．　（　７　０　ｅＶ）　ｍ／ｚ　４　
２　１　（　ＭＨ１）　ｔ’：α）Ｄ　＝＋　１．９°
　（　ＣＨＣ　Ｉｓ　）．乾燥ジクロロメタン（　５　
０　ｍｌ　）中の（ト）又は（Ｓ）−１−ペンジルオキ
シー３−ｔ−プチルジフエニルシリルオキシプロパン−
２−オール（４．２Ｆ，１０ｍモル）及び４−ジメチル
アミノビリジン（１．３５ｒ，ｌｌｍモル）のｍ液を０
〜５℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．１？
，１１ｍモル）によう処理した。混合物を１時間攪拌し
次に冷水（　２　Ｘ　５　（ｌｄ）によう洗いそして乾
燥（Ｍｇｓｏ４）した。Ｐ過及び真空下蒸発後、残漬を
酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）によｂ牌離するシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイによ＃）精製して、無
色の油として表題化合物を得た。 （　４．４　ｔ，　　８　０　％　）．　’ｍａｘ　（
フイルム）２９５６，２９３５，２８６０，１２５３．
１１８３及び１　０　７　９１Ｍ−’　；　’Ｈ　ＮＭ
ＲＪＨ　（ＣＤＣＩｓ）　１．０４　（９Ｈ，　　ｓ，
　ＣＩＩ１ｘ３），　３．７４　（２Ｂ，ｄ　，　Ｊ　
ニ５　Ｈ　ｚ　−　Ｃ　ＩＩ＊　０　）＊　３．Ｂ　７
　（　２　Ｈ−　ｄ　ｄ　ｅ　Ｊ　＝５及び２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ＊Ｏ），４．５３（２Ｈ，ｓ　　ｐｈ　ＣＨＩＯ），
５．０４（ＩＨ，ｍ，ＣＨ）７．２５−７．８（１５Ｈ
，ｍ，ＡｒＴ｛）；〔α）Ｄ”　（ｃｏａｘｓ）（１−
鏡像異性体＝−４．８°．（９）一説像異性体＝　＋　
６．　４° 乾燥テトラＥドロフラン（　５　０　ｔｅｌ　）中のジ
エチルチオメチルホスホナート（　１．３　３　ｔ，　
　７．２　ｍモル）の溶液を０〜５℃で水素化ナトリウ
ム（０．１　７　５ｔ，１．２ｍモル）によυ処理しそ
して１時間室温で攪拌した。静液を次にＯ〜５℃に冷却
し、乾燥テト２ヒドロフラン（　２　０Ｎｔ）中の（６
）又は（Ｓ）　−　１−ぺｙジルオキシ−３−ｔ−プチ
ルジフエニルシリルオキシプロパン−２−トリプルオロ
メタンスルホナー｝　（　４．Ｏ　ｆ，　　７．２　ｍ
モル）の溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を次
に室温で１８時間攪拌した。溶媒を１ｉｃ空下除さそし
１残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）によｂ溶
離するシリカのカラムクロマトグラフイにより精製して
無色の前として表題化合物を得た。（　２．８　Ｆ，６
６％）＊’ｍＪＬＸ（フイルム）３０６７，２９７７，
２９２９．２Ｂ５６，１４７１，１４５３，１４２７，
１３８９，１３６１．１２５３及び１　１　１　２ｍ−
’；δｌ｛　（ＣＤＣ　Ｉ，　）　１．０　１　（　９
　Ｉｔ，８，　ＣＨ．　ｘ３），　１．２　９　（　６
　Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７　１｛ｚ　２ｘＣＨ３　ＣＩＴＥ
），２．７　５　（　２Ｈ，　ｄ　ｄ，　Ｊ＝１　３．
５及び２Ｈ７．，　ＰＣＨＩ　ｓ），３．２４　（ＩＨ
，　ｍ，　ＯＨ），　３．７８　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ
１）．　３．９（２Ｈ，　　ｍ，　　ＣＨ！冫，　　４
．１　　１　　（　４Ｈ，　　ｍ，　　２ｘ　　ＣＨＩ
ＣＨ３　　）．４．５３　（２Ｈ，　ｓ，　ＰｈＣＨｚ
　），　７．２５−７．５　（　１　１Ｈ，　ｍ，Ａｒ
ｃ）７．６８（４Ｈ，ｒｎ，　Ａｒｕ）．（実測値：Ｃ
，６３．４５；Ｈ，７．４４５Ｇ：ＭＳ．（７０ｅＶ）
：ｍ／ｚ＝５８７（ＭＨ１）。 Ｃ３１Ｈ４１０＠ＰＳＳｉとしてＣ，６３．４５；Ｈ，
７．３８％）（α）Ｄ”　（ＣＨＣＩ，　）　（Ｒ）一
鏡像異性体＝＋１．０３゜；（Ｓ）一鏡像異性体＝０°
． ホスホナート ９５嘩メタノール／水（　３　０ｄ）中の（９）一又は
（０−ジエチル　ベンジルオキシ−３−１−プｆルジフ
エニルシリルオキシ−２−チオメチルホスホナー｝　（
　１．１　ｆ，　　１．８　ｍモル）の溶液に、窒素雰
囲気下炭素上１０％パラジウム（３ｆ）を加えた。 混合物を、水素の吸収が止むまで、標準の温度及び圧力
で水素化した。溶液をＦ遇し溶媒を真空下除いた。残渣
を次にヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）により溶離
するシリカのカラムクロマトグラフイにより精製して無
色の油として表題化合物を得た。（０．５６Ｆ，６０％
）；　’ｍａｗ（フイルム）３４００，２９３０．２Ｂ
５０，１４７０，１４２５，１３９０，ｌ２４０及び１
　１　１　０ｃｍ−’　；　　δＨ　（ＣＤＣ　Ｉｇ　
）　１．０　５　Ｃ　９　１１，ｓ，ＣＨ１ｘ３），１
．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ＨＺ，．ＣＨ＠ＣＩｈｘ２）
２、７５　（２Ｈ，　ｍ，　ＰＣＨ嘗Ｓ），　３．１　
（　ＩＨ，　ｍ，　ＣＩ），　３．７５−４．０　（４
１，　ｍ，　ＣＨ＊　ｘ２　）　　４．１　（４Ｈ，　
ＣＨＩＣＨ＊ｘ２）．７、３−７．５　（６Ｈ，　ｍ，
　ＡｒＨ），　７．６５（４Ｈ，　ｍ，　Ａｒｃ），（
　実ｆｉｌｌ，　　：　　Ｃ，　　　５　　７．９　　
８　　；　　Ｈ，　　　６．９　　７　％　　Ｃ冨ａ　
　Ｈｓｔ　　Ｏｓ　　Ｐｕｓ　ｉとして：　Ｃ，５８．
０３；Ｈ，７．５１％；ＭＳ（７０ｅＶ）：ｍ／ｚ＝　
４　９　７　（　Ｍｕ”　）．　Ｃα〕Ｄ”　（ＣＨＣ
Ｉ３）（，）一鏡像異性体＝＋８．５８；（Ｓ）一鏡像
異性体＝−６．９’：実施例 製造する式（１）の化合物は、次の通うであった。 Ｂ ＯＲｓ ＩｔＯ　　　　　　Ｈ ＨＯ　　　　　　Ｈ ＥｔＯ　　　　　　Ｈ ＨＯ　　　　　　Ｈ ＥｔＯ　　　　　　ＣＨ冨ＯＨ ＨＯ　　　　　　ＣＨ＊ＯＨ ＩｔＯ　　　　　　ＣＨ１０Ａｅ ＥｔＯ　　　　　　ＣＨコＯＨ ＨＯＣＨ鵞ＯＨ −ｏｃｎ＊　一 −ｏｃｎ＊一 ＨＯ　　　　　　ＣＨ．ＯＩ’Ｉ ＨＯ　　　　　　ＣＨ，ＯＨ Ｇ＝グアニン 人＝アデニン 実施例１ （Ｒ）　　ジエトキシメチルアセテー｝　（　２ｍ）中
の４−クロロー６−（　（２−ジエトキシホスホリルメ
チルチオ）エトキシ〕アミノー２．５−ジホルムアミド
ビリミジン（　０．９　Ｆ，　　２．０　ｍモル）を２
．５時間１２０℃に加魅した。冷却した反応物を真空下
蒸発した。残漬をメタノール（５−）に溶解し、アンモ
ニア溶液（　０．８８０，ｌｍ）によう処理しそして室
温で１５分間放置した。溶媒を真空下蒸発しそして残漬
をジクロロメタン：メタノール（９８：２）によｂｅ離
するシリカゲルのカラムクロマトグラフイによシ精製し
次にジエチルエーテル／アセトンによシ結晶化して無色
の結晶として６−クロロー９−（　（２−ジエトキシホ
スホリルメチルチオ）エトキシ〕−２−ホルムアミドプ
リン（０．８ｆ，９３噂）を得た。 ｍ．Ｐ．７４−５℃；λｍａｘ（ＭｅＯＨ）２３２，２
５５及び２９２ｎｍ（１１０，４５４．３５５６及び４
１０３）．υｍａｘ（ＫＢｒ）３２００，３１００，２
９６０，２９００，１６８５，１６００，１５７０，１
５００．１４７５及び１４３０ｍ−’　；　　’Ｈ（（
ＣＤｓ）＊　８０）１．２３　（６Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈ
ｚ　　２　ｘ　ＣＨｓ　），　　３．０　（２Ｈ，　　
ｄ　Ｊ　　１３Ｈｚ，ＰＣＩ，Ｓ），３．１　（２Ｈ，
ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ，Ｓ），４．０　（４Ｈ，ｍ，
２ｘ　ＣＨ２０Ｐ），４．６　（２Ｉ｛，ｔ，Ｊ６．５
Ｈｚ，ＣＨ雪ＯＮ），　８．７　（　ＩＨ，　　ｓｓ，
　　８−Ｈ），　　９．４　（　ＩＨ，　　ｂｒ．　ｓ
，ＣＨＯ），１１．３（ＩＨ，ｂｒ．ｓ，ＩｈＯ交換町
能ＮＨ）（実測値二〇，　　３６．５８　：｝Ｉ，　　
４．５１　；Ｎ，　　１６．Ｊ　７嘩；Ｍ＋４２３．０
５２７，Ｃｓｓ　Ｈｔ＊　ＮＩ１０６　ＰＳＣＩとして
Ｃ，　３６．８４　；Ｈ，　４．５２　；Ｎ，１６．５
２多；　Ｍ”４２３．０５３３），（ｂ）　８０％ぎ酸
（　ＩＱｍ／）中の６−クロロー９−〔２−（ジエトキ
シホスホリルメチルチオ）エトキシ〕−２−ホルムアミ
ドプリン（　０．７　ｆ，　　１．６　５ｍモル）の溶
液を１．５時間８０℃に加熱した。冷却した溶液を真空
下蒸発し、残漬をメタノールに溶解し、０．８８０アン
モニア（　１　ｔｒｉ　）によう処理しそして室温で１
５分間放置した。溶媒を真空下蒸発させ残渣をジクロロ
メタン；メタノール（９５：５）によう溶離するシリカ
ゲルのクロマトグラフイによう精製し、次にメタノール
／水によう結晶化して無色の結晶として表題化合物を得
た。 ＜０．４ｔ，６４％），ｍ，ｐ．１９０−９１℃；λｍ
ａｘ（ＥｔＯＨ）２５５ｎｍ（６１４，３９１）；υｍ
ｉｘ（ＫＢｒ）　３　３　２　０＊３１５０，２９７０
．２ｇ７０，２８４０，２７３０，１６９０，１６４０
，１６００，１５７０．１５３０及び１４７０倒−！’
Ｈ（（ＣＤｓ）Ｉ　ＳＯ）　１．２３　（６Ｈ，　ｔ，
　Ｊ　７Ｈｚ，　２　ｘ　ＣＨｓ）．３．０　１　（２
Ｈ，　ｔ，　Ｊ６．５Ｈｚ，　Ｓｃｕｍ），　３．０３
　（２Ｂ，　ｄ，Ｊ　１３Ｈｚ　　ＰＣＩ雪８），　４
．０３（４Ｂ，　ｒｒＩＩ２　ｘ　ＣＨ宜ＯＰ），４−
５　（　２　Ｈ＊　ｔ−　Ｊ　６．５　Ｈｚ−　ＣＨ　
＊　ＯＮ　）＊　６−６　（　２　Ｈ−　ｂｒ−　！ｌ
−Ｄ．０交換町能ＮＨｍ）．　７．９　（　Ｉ　Ｈ，　
　廊，８−Ｈ），１０．６（ＩＨ，　ｂｒ，　ｓ，　Ｄ
！Ｏ交換可能ＮＨ），（実測値：Ｃ，　３７．４１，　
Ｈ，　５．２２；Ｎ，　１８．２９％。ｍ／ｚ（チオグ
リセロール）　３　７　８　（ＭＨ＋１　０　０Ｓ）．
　Ｃｔｍｌｈｓ　Ｎｓ　ＢＰ．０．５Ｈ＊ＯとしてＣ，
３７．３０；Ｈ，５．４０；Ｎ，１８．１２％）．実施
例２ ９−（２−（ホスホノメチルチオ）エトキシ〕グアニン 方法１ トリメチルシリルプロミド（　１．６　２　Ｆ，　　１
　０．６ｍモル）ヲ室温で９−（２−（ジエトキシホス
ホリルメチルチオ）エトキシ〕グアニジン（　０．　４
　ｒ　ｅ１．０６ｍモル）の溶液に加えそして反応混合
物を３時間放置した。溶媒を真空下蒸発させそして残渣
をメタノールに酔解し、５分間放置した。メタノールを
真空下蒸発させセして残清を固体化しそして水により結
晶化して無色の結晶として表題化合物を得た。（ｏ．０
８Ｆ，２３％），ＩＴＩ，Ｐ，２５３−３℃；λｙｌｌ
　ｘ　（　Ｅ　ｔ　ＯＨ　）　２　５　５　ｎｍ　（　
＃１　１，　８　５　７　）　；υｍａｘ（ＫＢｒ）３
３１０，３１２０，２９００，２７４０，１７４５，１
７０５，１６６０，１６３０，１５５０．１４７０及び
１４１０倒一重；δＨ（（＜ｌ’Ｄｓ）ｔ　８０）　２
．７　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ１３Ｈｚ　ＰＣＩ１８），
　３．０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．５Ｈｚ，　ＣＨ＠
　Ｓ），４．４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　６．５Ｈｚ，　Ｃ
ＨＩＯＮ），　６．６（２Ｈ，　ｂｒ，ｓ，Ｄ雪０交換
可能ＮＨ）（実測値：　Ｃ，　３０．２３　；ｎ，　３
．９６　；Ｎ，　２　１．６　３　嘩．　Ｃｓ　Ｈｔ＊
　Ｎｓ　Ｏｓ　８ＰとしてＣ，２９．９０；｝１，３．
７６；Ｎ，２１．８０％）．方法２ （ｍｌ　乾燥テトラヒドロフラン（２０ｆｓｔ）中の２
ージーｔ−ブトキシカルポニルアミノ−９−ヒドロキシ
ー６一メトキシブリン（　０．５　ｆ，　　１．３　ｍ
モル），ジエチル−２−とドロキシエチルデオメチルホ
スホナート（　０．３　Ｆ，　　１３　ｎｔモル）及び
トリフェニルホスフイン（　（１３　７　ｆ．１．４　
ｍモル）の溶液を０〜５℃に冷却しそしてジェチルアゾ
ジヵＡボキシレート（　０．２　５　ｆ，　　１．４　
ｍモル）によシ処理した。反応混合物を１８時間室温で
攪拌した。溶媒を真空下除きそして残渣を酢夢エブルに
ょシ溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによ
ｂｎｐ！Ｊして、ガムとして９−（（２−ジェトキシポ
スホリルメチルチオ）エトキシ〕−２−ジーｔ−プトキ
シカルボニル−６−メトキシプリンを得た。 （０．５１Ｆ，６５％）：　’ｍａｚ（フィルム．．）
．　２　９　６　０，２Ｂ９０，２８５０，１７９０，
１７６０，１６９０，１４７０．１３９０及び　１　３
　６　５ｍ−’　；　　δｎ（（Ｃｐｓ）ｍ　ｓｏ）１
．２２（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ７ＨＥ　２　ｘｃＨｓ　），
　１．４（１８｝｛，　ｓ，６　ｘ　Ｇ｛ｓ　），　３
．０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　１　３Ｈｚ　ＰＣＨ雪Ｓ）
ｅ　３．０６（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７｝１ｚ　ＣＨＩ
ＣＨ宜Ｓ），　４．０　５　（　４Ｈ，　ｍ，ＣＨ！Ｏ
Ｐ），　４．０７　（３Ｈ，　ｓ，　ＯＣＨｓ　）．　
４．６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ７ＨＺ　ＯＣＨ！　ＣＨＩ
　）　８．７　（　ｊ．Ｈ，　ｓ　　８−Ｈ）　（実測
値：Ｃ，４　６．２０　；Ｈ，６．５６　；Ｎ，１　１
．３４％，Ｃ．ｓＨ．．Ｎ．ｏ，ｓｐとしてＣ，　４６
．６９　；｝Ｉ，　６．４７　；Ｎ，　１　１．８４多
）．（ｂ）　　室温で乾燥ジクロロメタン（ｌｏｍｚ）
中０９−（２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）エ
トキシ〕−２−ジーｔ−ブトキシカルボニＡアミノー６
−メトキシプリン（　０．５　１　ｆ，　　０．８　４
ｍモル）の清液をトリメチルシリルプロミド（２．５７
Ｆ，１６．８ｍモル）によう処理しそして混合物を室瀞
で３時間攪拌した６溶媒を真空下除去しそして残漬をメ
タノールに溶解し、蒸発乾固しそして残渣を水によう結
晶化し゜〔表題化合物を得た。 （０．２Ｆ，７７％）。ｍ，ｐ．２５３〜５５℃。 実施例３ （ａ）　　９−ヒドロキシ−６−フタルイミドプリン（
　０．５　ｆ，　２．２　ｍモル）．ジエチル−２−ヒ
ドロキシエチルテオメチルホスホ＋−｝　（　０．４　
５　Ｆ，　　２ｍモル）及ヒトリフエニルホスフィン（
０．５２Ｆ，２ｍ゛モル）の混合物を乾燥テトラヒドロ
フラン（２００）中に溶解し、０〜５℃に冷却した。乾
燥テトラヒドロフラン（　１　０ｍｇ）中のジエチルア
ゾジカルボキシレート（　０．３　４　８　ｔ，　　２
．０ｍモル）の溶液を攪拌しつつ滴下し、添加完了後反
応物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を次に真空下除き
、残渣を溶離液として酢酸エチル：メタノール（９８：
２）を用いるシリカのカラムクロマトグラフイによう精
製して、アセトン／ジエチルエーテルによる結晶化後白
色の固体として９−（２−（ジエトキシホスホリルメチ
ルチオ）エトキシ）−６−フタルイミドプリン（０．４
５Ｆ，５６％）を得た。 ｍ．ｐ．１１５−１１６℃：λｍｌＬＸ　（ＥｔＯＨ）
　２　７　１　ｍｍ　（　ｔ１４０２０）’ｍａｘ（Ｋ
Ｂｒ）３１００，３０６０，２９６０，２９００，１７
８０，１７２５，１６５０，１６００，１５８０，１４
５３，１４００，１３８０，１３６０，１３２０，１２
８０．１２４０及び１２００ｃｍ一重；　δＨ　（　（
ＣＤ＊　）＊　８０）　　１．２　５（　６　Ｈ＝　ｔ
−　Ｊ　７　Ｈｚ　　２　ｘ　０１３　）−　３，Ｏ　
（　２　Ｈ−　ｄ＊　Ｊ１３Ｈｚ，　ＰＣＢＩ　Ｂ）．
　３．１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　７Ｈｚ　ＣＨ雪０）ｓ
４．０（４Ｂ，　ｍ，　２　ｘｃＨ霊），　４．７（２
Ｈ，　ｔ，　Ｊ　　７Ｈｚ，ＣＩ｛１８｝，　８．１　
（４Ｈ，　ｒｎ，　Ａｒ　Ｈ），　９．０　（ＩＨ，　
ｓ，　２Ｈ），９．１　（ＩＨ，　ｓ，　８−Ｈ）．　
（実測値：Ｃ，　４８．６５；Ｈ，４．５５；Ｎ，１４
．２３％＊　Ｃｕｅ　［１！　Ｎｌ　Ｏ＠　Ｐ　Ｓとし
てＣ，４８．８７；Ｈ，４．５１；Ｎ，１４．２５％）
．（ｂ）９−［２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ
）エトキシ〕−６−フタルイミドプリン（　０．５　６
　ｆ，　　１．１　ｍモル）の溶液を０〜５℃に冷却し
、Ｎ−メチルヒドラジン（０８６Ｆ，１．８ｍモル）に
よう処理した。 混合物を１時間攪拌し、次に炉遇しそして溶媒を真空下
除去した。残渣を溶離液としてジクロロメタン：メタノ
ール（９７：３）を用いるシリカゲルのカラムクロマト
グラフイによシ精製して、アセトンから結晶化した後無
色の結晶として表題化合物を得た。（０．３Ｆ，７５嘩
）。 ｍ．ｐ，９３−９５℃：　’ｍａｘ（ＭｅＯＨ）　２　
６　０　ｎｍ（１２６７０）；υｍａｘ（ＫＢｒ）　３
　３　６　０，　３　２　８　０，３１４０，２９９５
，１６８５，１６１０，１５７０，１４８０，１４１０
，１３７０，１３３０，１３００，及び１　２　６　０
ｃｔｒｔ−’　；’Ｈ（（ＣＤｓｂ　Ｓｏ）１．２５（
６Ｈ，ｔ，Ｊ　　８Ｈｚ　　２ｘＣＨｓ　）＊　３−０
　（　２　Ｈ−　ｄｏ　Ｊ　１　３　ＨＥ　Ｐ　ＣＴＩ
Ｉ　Ｂ　）−　３．　１　（　２　Ｈ−ｔ，　Ｊ　７Ｈ
Ｅ，　ＣＩＩＯ），　４．１　（４Ｈ，　ｍ，　２　ｘ
　ＣＨ．），４．６　（２Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ　７Ｈｚ
，　ＣＨ１８），　７．４（２Ｂ，　　ｂｒ，　ｓ，Ｄ
．０による交換可能、ＮＴ１ｍ　）．　８．１　５　（
　ＩＨ，　ｓ，　２−Ｈ），８．４　（　１　１１−　
１１．　８　−　１１　）　（実測値：　Ｃ，　３９．
８４　；Ｈ，５．５１；Ｎ，１９．２６那；Ｍ　　　３
６１．０９８１．Ｃｓｍ　Ｈｔｅ　Ｎｇ　Ｏａ　Ｐ　Ｓ
としてＣ，３９．８８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１９．３８
％；Ｍ＋　　３６１．０９７４）．実施例４ ９−（２−（ホスホノメチルチオ）エトキシ〕アデニン 室温の乾燥ジクロロメタン中の９−［２−　（ジエトキ
シホスホリルメチルチオ）エトキシ］アデニン（　０．
１　Ｆ，　　０．２　７ｍモル）の溶液をプロモトリメ
チｋｌ／ラｙ　（　０．４　６　ｆ，　　３　０　ｍモ
ル）によう処理しそして３時間放置した。溶媒を減圧下
蒸発させ、残漬をメタノールに溶解しそして５分間放置
した。溶媒を真空下除去しセして残漬を水によシ結晶化
して無色の結晶として表題化合物を得た。 （ｏ．ｏｓｒ，　７ｘ％）。 ｍ．ｐ．２１１−１３℃；　’ｍａｘ（ＫＢｒ）　３　
０　６　０，　２　９　６　０，１６９５，１６００，
１５５５，１４７０，１４５０，１４００，１３５０及
（ｆ　１　３　０　０ｃｍ−”；　　δＨ　（（ｃｐｓ
）茸８０）　２．７（２Ｂ，　　ｄ　Ｊ　　１　３Ｈｚ
，　　ＰＣＩ’ｂ８），　３．１　（２Ｈ，　　ｔ　Ｊ
６．５Ｈｚ，　　ＣＨｓＯ），　４．６　（２Ｈ，　　
ｔ　　Ｊ　６．５Ｈｚ　ＣＨ六Ｓ），７．４　（２Ｔｌ
，　ｂｒ．　＠，　０２０によシ交換可能＋　　ＮＨ重
）。 ８．１５（１｝Ｉ，８．２−｝Ｔ）．８．４（ＩＨ，＠
，８−Ｈ）．（実測値：　Ｃ，　３　１．５８　；Ｈ，
　３．９２　；Ｎ，　２３．２６多．ＣｓＨｒｍＮｓＯ
４ＰＳとしてＣ，　３１．４７；Ｈ，　３．９６；Ｎ，
２２．９５多）． （＆）　　乾燥テトラヒドロフラン（２０ｄ）中の２−
ビスーｔ−プトキシカルボニルアミノ−９−ヒドロキシ
−６−メトキシープリン（　０．７　ｆ，　　１．８　
ｍモル）．ジエチル−１−アセトキシー３−ヒドロキシ
プロパン−２−チオメチルホスホナート（　０．５　５
　ｆ，　　！．８　ｍモル），　　｝リフェニルホスフ
ィン（　０．７　５　ｔ．２．８　ｍモル）の溶液を０
〜５℃に冷却しそしてジエチル　アゾジカルポキシレー
｝（０．４８Ｆ，２．７５ｍモル）によシ処理した。 溶液を１晩攪拌し次に醇媒を真空下除いた。残渣を溶ガ
（液として酢醗エチルを用いるシリヵのカラ人クロマト
グラフィによう精興して、黄色の油として９−［３−ア
セトキシー２−（ジェトキシボスホリルメチルチオ）ブ
ロボキシ］−２−シ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−メトキシプリンを得た。（１．Ｏｆ，８５％）．λ
ｍａｗ（ＥｔＯＨ）２５６ｎｍ（ｅ１２４１０）；　υ
ｍａｘ（フィルム）３１１０，２９９０，２９４０，１
７９５，１７５０，１７２０，１６００，１４７５，１
４６０，１４２５，１３９５３び１３７０ｃｍ一墓；　
δＨ（（ＣＤｓ）含ｓｏ）　１．２　１　（６Ｈ，　ｔ
，　Ｊ　７Ｈｚ　２ｘ　ＣＨ３　）１４（１８ＴＴ，　
ｓ，　６　ｘＣＨ３）　２．０３（３Ｈ，　ｓ，　ＣＯ
ＣＨｓ），３．１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　１３Ｈｚ　Ｐ
ＣＨ鵞Ｓ），　３．６（ＩＨ，　ｍ，　ＣＨ），４．０
１．（４ＨＩ　ｍｓ　２ｘＣＨ１），　４．０７（３Ｈ
，　Ｉ，　ＱＣ｝ｆ．），４．４　（２Ｈ，　ｍ，　Ｃ
ｌｈ　ＯＡｃ　），　４．６　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＩＩ
ｓ　），（実測値：　Ｃ，４７．２５；Ｈ，６．３７；
Ｎ，１０．４０％．Ｃｐｓ　ＨｏＮｓＯｔｘ　Ｐａとし
てＣ，　４　７．Ｑ　５，　Ｈ，　６．３　８　；　Ｎ
，１０．５５％）． （ｂ）　　エタノール中の９−〔３−アセトキシー２一
（ジエトキシホスホリルメチルチオ）プロポキシ〕−２
−ジーｔ−プトキシカルポニルアミノ−６ーメトキシプ
リン（　０．６　ｆ，　　０．９　ｍモル）の溶液をＯ
、５−の５Ｎ塩酸によシ処理し、次に５時間還流加熱し
た。溶液を冷却し、アンパーライ｝ＩＲＺ４０Ｈ　樹脂
によう中性化し、Ｐ過しそして溶媒を真空下除いた。残
渣を酔離液としてメタノール：ジクロロメタン（２０：
８０）を用いるシリカのカラムクロマトグラフイにより
精製し、メタノール／アセトンによう結晶化して無色の
結晶として表題化合物を得た。　（０．１５ｆ，４１％
）＊　”−　Ｐ−１４４−４６℃）；λｍ，Ｌｘ（ｇｔ
ＯＨ）２５４（ｇ　１　９，　２００　），２６５ｎｍ
（ｇｌ６，１５０）；ｕｙｙＨｚ（ＫＢｒ）３３２０，
３１６０，２９８０，２９２０，２３６０，２２３０，
１６９０，１６５０，１６００，１５８０，１５３５，
１４７０．１３８０及びｌ３３０倒−ｌ；δＨ〔（ＣＤ
Ｓ）Ｉ　ＳＯ１１．２５（６Ｈ，ｔ，　Ｊ　７．ＯＨｚ
　　２ｘ　ＣＨｓ），　３．０（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　１
３．７Ｈｚ，ＰＣＢＩ　Ｓ　）．　３．７　５　（　２
　Ｈ，　ｍ，　Ｃ旦雪ＯＨ），　４．１　（４Ｂ，　ｍ
，　２ｘｃＨ嘗）．４．４　（　２Ｂ，　ｍ，　ＯＣＲ
ｓ　），　５．０　（　Ｉ　Ｈ，ｔ，　Ｊ＝５．５Ｈｚ
，ＣＨＩＣ旦）ｅ　６．６　（　２Ｈ，　　ｂｒ，　　
ｓ，　Ｄｌ　Ｏによう交豫・町Ｉ１能：：、Ｎｕｔ　）
　７．９　（　Ｉ　Ｈ，　ｓ，　８−Ｈ），　１　０．
６（ＩＨ，　ｂｒ．ｓ，　ＤＩＯによｂ交換可能，Ｎｕ
），ｍ／ｚ　（　ｆ．　ａ，　ｂ．＋イオ７ＮＯＤＡ）
４０８（ＭＨ１）（実測値：Ｃ，　３７．９３；Ｈ，　
５．４０；Ｎ，　１７．２２９６．Ｃｔｓ　ＨｍｍＮｓ
　ＯｖＰ８としてＣ，　３８．２４　；Ｈ，　５．４４
　：Ｎ，１７．１９嘩）， 実施例６ 室温の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍ）中の９−［
３−ヒドロキシー２−（ジエトΦシホスホリルメチルチ
オ）プロボキシ］グアニン（０．１５ｆ，０．３６ｍモ
ル）の溶液をプロモトリメチルシラン（ｌｍ，７．５ｍ
モル）によう処理しそして反応物を３時間攪拌した。溶
媒を真空下除去し、残漬をメタノール（　２　ｏｄ）に
溶解し、真空下蒸発して透明なガムを得た。これを溶離
液として水を用いるＣＩ●シリカのカラムクロマトグラ
フイによｂ精製し、関連のあるフラクションを真空下濃
縮し、生威物を水によシ結晶化して表題化合物を得た。 （０．０５Ｆ，４１％），ｍ．ｐ．２０１−２０３℃；
λｍｔｈＸ（ＨｌＯ）２５３ｎｍ（（１３，１４０）；
　ｌｌｍａｘ（ＫＢｒ）３３００，３１３０，２９００
，２３２０，１７１０，１６４０，１５９０．１４５０
及び１　３　７　０ｃｖｒ＋−”　；　　δｕ［ｃＤｓ
）ｉｓｏ）２．７５（２１｛，　ｄｄ，　Ｊ　１４及び
２Ｈｚ　ＰＣＨｔ　Ｓ），　３．３（　Ｉ　Ｈ−　ｍ，
　Ｃ　Ｈ　）　−　　３−　７　（　２　Ｈ−　ｍ，　
ｃ　Ｈ　重０　）＊　４４　（２　ｇ　ＲＣＨＩＯＩＩ
），　６．６　（２Ｈ，　ｂｒ，　ｓ，　Ｄｌ　Ｏによ
シ交換可能。 ＭＨＩ），　７．９　（　ＩＨ，　　！ｌ，　　８−Ｈ
），　　１　０．７　（　ＩＨ，　　ｂｒ，　ｓ，Ｄｇ
ｏによシ交換町能，　　ＮＨ　）　ｍ／　ｚ　（　ｆ，
　ａ，　ｂ，　＋Ｖイオン．；チオグリセロール）　３
　５２　（ＭＨ１）（実測値：　Ｃ，　３０．００　；
Ｈ，　４．１　９　；Ｎ，　　１　９．４９％，Ｃ＠Ｈ
１４ＮｓＯ＠　Ｐｇ．０．５Ｈ立０としてＣ，　　３０
．７７；Ｈ，４．０１；Ｎ，１９．９３％）． 実施例７ （（転）乾燥ジメチルホルムアミド（　２　０ｍ）中の
９−ヒドロキシー６−フタルイミドプリン（０．５３Ｆ
，１．８ｍモル）．ジエチル−１−アセトキシー３−ヒ
ドロキシブロバンー２−チオメチルホスホナート（　０
．５　６　ｆ．１．８　ｍモル）及びトリフエニルホス
フィン（　０．５　６　ｆ，　　２．１　ｍモル）の混
合物を０〜５℃に冷却しそしてジエチルアゾジカルボキ
シレート（　０．３　７　ｆ．２．１　ｍ−ｖ＝ル）に
よシ処理した。反応物を１８時間室温で攪拌し、次に溶
媒を真空下除去した。残漬を酢酸エチル次に９５：５酢
酸エチル：メタノールを用いるシリカのカラムクロマト
グラフイによシ精製して、黄色の油として９−〔３−ア
セトキシー２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）プ
ロポキシ〕−６−フタルイミドプリンを得た。 （０．７Ｆ，７０％），λｍａｚ（ＥｔＯＨ）　２　７
　１　ｎｍ　（　ｔ１４，８１５）：’ｍａｘ（フイル
ム）３５８０，３４５０，３１００，３０５０，２９７
０，２９２０，１７９０，１７３０，１５９５，１５７
５．１４５０．１４００及びｌ３００α一；δＨＥ（Ｃ
Ｄｓ）嘗８０）１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ７Ｈｚ，２ｘＣ
Ｈｓ）ｅ　２．１　（３１，　ｆｉ，　ＣＨｓＣＯ）ｅ
　３．２（２Ｂ，　ｄｄ，　Ｊ１４及び２　Ｈ　ｚ，　
　ＰＣＢｓ　Ｓ），　３．７　（　１Ｂ，　ｍ，　ＣＨ
），　　４．１（４Ｈ，　ｍ，　２　ｘ　ＣＨＩＩ　４
．５　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨＩＯ）　４．７５（２Ｈ，
　ｍ，　ＣＨ＊ＯＡｃ），　８．１　（４Ｈ，　ｍ，　
Ａｒｉａ）　　９．９？ＩＨ，　ｓ，　２−｝１），　
９．１（ＩＨ，　ｎ．８−Ｈ）．　（実測側：Ｃ，　　
４９．２１　：；Ｈ，　　４．９３　；Ｎ，　　１　２
．２４多；Ｍ＋，５６３．　１　２６７．ｃｔｓＨ＊＠
Ｎ．Ｏ．　ＰＳとしてＣ，４９．０２；Ｈ，　　４．６
　５　；Ｎ，　　１　２．４　３多；Ｍ；，５６３。１
２４０．（ｂ）ジクロロメタン中の９−（３−７セトキ
シ−２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）プロボキ
シ〕−６−フタルイミドプリン（　０．７　ｆ，　　１
．２　４　ｍモル）の溶液を０〜５℃に冷却し、そして
Ｎ−メチルヒドラジン（　０．０　８　５　ｆ，　　１
．８　４　ｍ−ｒ−ル）によシ処理した。溶液を２時間
攪拌し、Ｐ過し、溶媒を真空下蒸発した。残漬をシリカ
のカラムクロマトグラフイによシ精製して、無色のガム
として９−（３−７セトキシ−２−（ジエトキシホスホ
リルメチルチオ）プロボキシ〕−６−フタルイ■ドプリ
ン（０．４Ｆ，７５％）を得た。 λｍａｘ（ｇｔｏｕ）２６０ｎｍ（ｇｌ３，８２０）；
ｕｍａｘ（フイルム）３３３０，３１９０，２９９０，
２９１０，１７４５，１６４０，１６００，１４７０，
１４５０，１４１２，１３９０，及び１　３　３　０ｃ
ｍ−”　；　　δＨ（ＣＤｓ）冨８０）１．２（６Ｈ，
ｔ，Ｊ　７Ｈｚ　　２ＸＣＨｌ），　２．１　（３Ｈ，
　ＩＩ，　ＣＨｓ　），　２．１　（　３Ｈ，ｓ，　　
ＣＨｓ　Ｃｏ）＝　３．１　（　２　Ｈ，　　ｄ，　　
Ｊ　１　３．５　Ｈｚ，　ＰＣＨｓ　Ｓ　）＊３６（　
Ｉ　Ｈｅ　”’ｅ　Ｃ　Ｈ　）　ｍ　　４−　０　（　
４　Ｈｅ　ｍ，　　２　ｘ　ＣＨ＊　）　＠　　４−　
４（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ＠　０），　　４、６　（　２
１，　ｍ，　ＣＨ２　０Ａｃ　）ｅ７。４（２Ｈ，ｂｒ
．ｓ，　Ｄ１０によシ交換可能，　　ＮＨ，　）　８．
１（１Ｂ，　８．２−Ｈ），８．４（ＩＨ，ｓ，８−Ｈ
）（実測値：Ｃ，４１．０７；Ｈ，５．７２；Ｎ，１５
．６７嘩．Ｍ＋．４３３，１１９６，ＣＩ．Ｈ．４Ｎ．
Ｏ＠Ｐ８としてｃ，４１．５６；Ｈ，５．５８；Ｎ，１
６．１６嘩；Ｍ＋　　４３３．１１８５），実施例８ エタノール（　１　０ｄ）中の９−〔３−アセトキシー
２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）ブロポキシ〕
アデニン（　０．４　ｆ，　　０．９　２ｍモル）を５
Ｍ塩酸＃液（０。４ｍ，２．０ｍモル）によシ処理し、
５時間還流加熱した。冷却した溶液をアンパーライ｝Ｉ
Ｒ４５０Ｈ樹脂によシ中和しそして溶液をＦ過しそして
真空下蒸発した。残渣を溶岨液としてクロロホルム：メ
タノール（９５：５）を用いるシリカのカラムクロマト
グラフイによシ精製して、無色のガムとして表題化合物
＜０．３ｆ，８３Ｌｓ）を得た。 λＴｎ＠ｚ（ＥｔｏＨ）２６０ｎｍ（ａ１３，７００）
ｔ’ｍａｘ（フィルム）３３２０，３１８０，２９７０
，２８００，１６４０，１５９０，１４６０，１４０５
，１３８０．１３２０及び１２９０備−’　ｐ　’Ｈ〔
（ＣＤｓ）＊　８０）　１．２　（　６Ｈ，　ｔ，　Ｊ
７Ｈｚ，　２ｘＣＨ１　）　１　３．１　（２Ｈ，　ｄ
，　Ｊ　　１　３．５Ｈｚ，Ｐ　ＣＨ＠　Ｓ　）　＊　
３．７　（　Ｉ　Ｈｅ　ｍ−　ＣＨ！Ｏ　Ｈの（７Ｈ）
，　３．９（　Ｉ　Ｈ，　ｍ，　ＣＨＨ　ＯＨの（ｊＨ
），　４．０　（　４Ｈ，　ｍ，　２　ｘｃＨ２），４
．６　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ宜０），　５．２　（　Ｉ
Ｈ，　ｔ，　Ｊ　５．５Ｈｚ，Ｄ，　０による交換可能
，ＯＲ），７、４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｄ．０による交換
可能，　　ＮＨ會），　　８．２　（　Ｉ　Ｈ，　　ｓ
，２Ｈ），８．４（ＩＨ，ＩＩ，８−Ｈ）；（実測値：
ｃ．３８．７０，Ｈ，５．７５，Ｎ，１８．０Ｏ％；Ｍ
＋３９１．１０８２，Ｃｔｓ　Ｈ！Ｉ　Ｎ＠ＯＨ　Ｐａ
　　としてＣ．３９。９０，　Ｈ，　５．６６，Ｎ，１
７．９０嘩；Ｍ＋３９１．１０７９）．実施例９ 乾燥ジクロロメタン（　２　ｏ−）中の９−（３−ヒド
ロキシ−２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）ブロ
ボキシ〕アデニン（　０．２６５Ｆ，　０．６７ｍモル
）の溶液を室温でプロモトリメチルシラン（１．５３Ｆ
，１０ｍモル）によシ処理し、６時間放置した。溶媒を
減圧下除去し、残清をメタノールに溶解し、５分間放置
した。溶液を減圧下蒸発乾固し、メタノールに再溶解し
、アンパーライトＩＲ４５０Ｈ樹脂によシ中和し、Ｆ過
しそして真空下蒸発した。残渣を水から結晶化して無色
の結晶として表題化合物を得た。（１８０Ｗｑ，　８０
％＞。 ｍ．ｐ．１９５−９７℃．λｍａｘ（Ｈ宜０）２　６　
０　ｎｍ（＃１４．０００）Ｕｍａｘ（ＫＢｒ）３３２
０，３１１０，２９２０，１７２０，１５９５，１５５
０，１４９０，１４６０，１４０５．１３４０及び１　
３　０　０ｒｗｒ−”　；　　δＨ（（ＣＤｓ）嘗８０
）２．７０ＱＨ，　ｄ，　Ｊ　　１３．５Ｈｚ，　ＰＣ
ＩＩ＠　８），　３．３（ＩＨ，　ｍ，　ＣＨ），３．
７　（　ｌ｝ｌ，　ｍ，　ＣＩ｛＊　ＯＨ１ｙ）ＣＲ）
，　　３．８　（　ｌｌ’ｌ，　ｍ，　ＣＨｍ　ＯＨの
ＣＢ），４．６（２Ｈ，ｍ，ＣＨＩＯ），７．６（２Ｈ
，ｂｒｓ，Ｄ．　Ｏによシ交換町能ｅ　　ＮＨｓ　　）
＊　　８．２　（　Ｉ　Ｈ．ｍ，　　２　−Ｈ），８．
４６（ＩＨ，ｓ，８−４１），実施例１０ ９−［　（２−ヒドロキシ−２−オキソーｌ．４．５０
：５０ｔ−ブタノール：水（３０ｍ）中の９−（３−？
：ドロキシ−２−（ホスホノメチルチオ）ブロボキシ〕
アデニン（　０．２　ｆ，　　０．５　９　ｍモｋ，ｆ
ｉ及（ｊ　Ｎ，　Ｎ　−　シシクロへキシル−４一モル
ホリノカルボキサミジン（　０．１　７　５　ｆ．０．
５　９ｍモル）の？Ｉｇ液を温和に還流しつつ加熱した
。ｔ−フタノール（１３−）及びジメチルホルムアミド
（２−）中のＮ，　　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（　０，６　１　５　ｆ，　２．９　８ｎｔモル）
の溶液を次に０．５時間かけて滴下した。反応混合物を
次に加熱しそしてさらに５．５時間攪拌した。冷却した
反応混合物を次に真空下蒸発しそして残漬を水に溶解し
Ｆ遇した。ＦＭを真空下蒸発し、残漬をトリエチルアン
モニウムカーボネート／クツファ一（　０．０　０　１
〜０．２Ｍ）の線状勾配により溶離する８ｅｐｈａｄｅ
ｘ（ＤＥＡＮ，ＨＣＯｓ！ｌ）のカラムクロマトグラフ
イによシ精製し、１５ｍのフラクションを集めそしてフ
ラクション３６〜４２を一緒にして真空下蒸発した。ト
リエチルアミンが検出できなくなるまで（３Ｘ），残渣
をエタノール（　２　０ｍ）と共蒸発した。残濱を水に
溶解しそしてＤｏｗｅｘ　５０ＸＡ樹脂（Ｎａ＋型）に
よシ処理してナトリウム塩を得た。 ｐ過後溶媒を真空下濃縮しそして凍結乾燥して無色の粉
末として表題化合物を得た。 （０．１４Ｏｆ，６９％），ｍ．ｐ．＞３００℃；’ｍ
ａｘ（ＨｍＯ）２６０．４ｎｍ（１４，３５０）；υｍ
ａｘ（ＫＢｒ）　　３２００，２９５０，２８９５，１
７００，１６１０，１４７０，１４１５，１３４０．１
３０５及び　１１９０ｃｍ−’　；’Ｈ（（ＣＤｓ）＊
８０］２．６０　（　Ｉ　Ｈ，　　ｔ，　Ｊ＝１　５．
４Ｈｚ，　ＰＣＢｓ　Ｓ　ｆ）Ｈ），　３．０２（ＩＩ
，ｄｄ，Ｊ＝１１２及び１　０．２　Ｈｚ，　　ＰＣＨ
ｔ　８のＨ），４．５　−　４．７　５　（４　Ｈ，へ
ＯＣＨ．及びｏｃ旦＊　ＣＨ　）　ｅ　　７．４　６　
（　２　Ｈ−ｓ，　Ｄｌ　Ｏ交換町能　ＮＨｌ）ｅ　　
８．１６（ＩＨ，ｓ，２−Ｈ），８、４４（ＩＨ，ｓ，
８−Ｈ），ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋ｖｅ　イオン．チオグリセ
ロール），３４０（ＭＨ１）（実測値：Ｃ．３２．２２
　；Ｈ，　３．４９　；Ｎ，　２０．３１％　Ｃ＠ＨＨ
Ｎ＠０４　ＰＳＮｇとしてＣ，　３　１．８６　；ＩＴ
，　３．２６　；Ｎ，　２０．６４噂）．実施例１１ ９−（　（２−ヒドロキシ−２−オキソー１．４．５０
：５０ｔ−プタノール：水中の９−（３一ヒドロキシ−
２−（ホスホノメチルチオ）プロボキシ〕グア＝ｙ（０
．２Ｆ，０．５６ｍモル）及びＮ．Ｎ−ジシクロへキシ
ル−４一モルホリノカルボキサミジン（　０．１６５ｆ
，０．５６ｍモル）の溶液を加熱しておだやかに還流し
た。ｔ−ブクノール（１３一）及びジメチルホルムアミ
ド（　２ｄ）中のＮ．Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（０．５８Ｆ，２．８ｍモル）の溶液を次に０．５
時間かけて滴下した。混合物を次に攪拌しさらに５．５
時間加熱したつ冷却した反応物を１ｃ空下蒸発し、残渣
を水に溶解しＰ過した。ｐ液を真空下蒸発し、残漬をト
リエチルアンモニウムカーボネートパツファ−（０．０
０１〜０．２５Ｍ）の紳状勾配によｂ溶離するＤＩＡＥ
８ｅｐｈａｄｅｘ　（ＨＣＯ−ｓ）のカラムクロマトグ
ラフイによｂ精製し、１５−のフラクションをとり、フ
ラクション３５〜４８を集め、真空下蒸発乾固した。ト
リエチルアミンが検出されなくなる筐で（３Ｘ），残清
なエタノール（　２　０ｍ）とともに共蒸発し、次に水
（２　５ｍ）にＩｆｊ解し、Ｄｏｗｅｘ５０ＸＡ　樹脂
（Ｎａ＋型）によう処理してナトリウム塩を得た。炉過
後溶媒を真空下濃縮して無色の結晶として表題化合物を
得た。 （０。１５０ｆ，７４％）．ｍ．Ｐ．＞３００℃：λｍ
ａｚ（Ｈ黛０）２５３．５及び２６６ｎｍ　（９５７０
及び７６１０）；＃ｍ，Ｘ（ＫＢｒ）３３９０，１７０
０，１６１０，１４６０，１３７０，１　２　１　０，
及び１１７０倒−１；δＨ（（ＣＤｓ）雪Ｓｏ）２．１
６（１｝１，ｔ，Ｊ＝１４１１，ＰＣＨ．８ｆ）Ｈ），
２．６（１Ｂ，　ｄｄ４Ｊ＝１４及び１４Ｈｚ，ＰＣＨ
Ｉ　ＳのＨ　）　＊　　２．８　５　（　Ｉ　Ｈ−　ｍ
＊ＣＨＳ　），　　４．３　５　−　４．７　（　４　
Ｈ，　ｍ，　　ＯＣＲｓ及びＱＣ！！．ＣＨ），７．９
５（ＩＨ，ｓ，８−Ｈ）；ｍ／ｚ（ＦＡＢ＋ｖｅイオン
．チオグリセロール），３５６（ＭＨ１）（実測値：Ｃ
，２ｇ．４８；Ｈ，　３．６７　；Ｎ，　１　８．４４
％．　Ｃ．Ｈ，，Ｎ．Ｏ，　ＰＢＮ＆．１．５｝１．０
としてＣ，２８．２７；Ｈ，３．６６；Ｎ，１８．３２
φ）．ノメチルチオ）プロボキシ　グアニン ？０　乾燥テトラヒドロフラン（　２　０ｍ）中の２一
ｔ−プトキシカルポニルアミノ−９−ヒドロキシ−６−
メトキシプリン（　０．３　９　ｆ，　　１．０　２ｍ
モル）、（ト）又は（東−ジエチル−３−ｔ−プチルジ
フエニルシリルオキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−
チオメチルホスホナート（　０．５　ｆ，　　ｔ，Ｑｍ
モル）及びトリフエニルホスフィン（　０．３　２　ｆ
，　　１．２　２　１ＴＩモル）の溶液を０〜５℃■冷
却し、乾燥テトラヒドロフラン（５−）中のジエチルア
ゾジカルポキシレート（　０．２　１　Ｆ，　　１．２
　ｍモル）の溶液を加えた。混合物をｌ８時間室温で攪
拌し、次に溶媒を真空下蒸発し残漬を酢酸エチル／ヘキ
サン（３０：７０）によυ溶離するシリカのカラムクロ
マトグラフイによ＃）精製して、淡黄色の油として（胸
又ｉｔ（瞬−９−（３−ｔ−プチルジフエニルシリルオ
キシー２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）ブロボ
キシ）−ジーｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メト
キシプリンを得た。 （０．５Ｆ，５８％）＝　　ｌ’ｍａｘ（フイルム）３
０７０，２９８０，２９３０，２８６０，１７９５，１
７６０，１５９０，１４７０，１４２５，１３９０，１
３６５，及び　１２５０ｅｓ−”；重ＨＮＭＲ　　ＪＨ
　（ＣＤＣＩｓ）１．０６　（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３　ｘ３
）．１．３（６Ｈ，　　ｔ，　　Ｊ　＝７Ｈｚ，　　Ｃ
旦ｓ　ＣＨ重ｘ　２　）．　　１．４　３（ｘｓＨ，Ｉ
Ｉ，ＣＨＩ　１６），２．７５（２Ｈ，ｍ，ＰＣＨ＝　
ｓ），３．５　（　ＩＨ，　　ｍ，　　ＣＨ），　　３
．９−４．２　（９Ｈ，　ｍ，　　ＣＨｓ　Ｃ’ｋｈＸ
２＋ＯＣＨ！　＋ＣＨｍ　）　４．７　（　２Ｈ，　ｍ
，　　ｃｕｔ　）ｅ　　７．３　−　７．５（６Ｈ，　
ｍ，　　Ａｒｃ），　　７．６−７．７　（４Ｂ，　ｍ
，　　Ａｒｃ），　　８．０（１Ｂ，ｓ，８−Ｈ）．（
実測値：　Ｃ，　５５．３６　；Ｈ，　６．８６　；Ｎ
，　８．１　１％．　Ｃ４．Ｈ，．　Ｎ．　０１．　Ｐ
８８１としてＣ，５５．８６％；Ｈ，　６．７９；Ｎ，
　８．１　４％）．〔α〕Ｄ■（ロ）一鏡像異性体セ＋
１．８°；（Ｓ）一鏡像異性体＝−１．２°；Ｍ８，（
７０ｅｖ）：ｍ／ｚ　＝　　８　６　０　（Ｍｕ”）．
（ｂ）　　（６）一又は（団−９−［３−ｔ−プチルジ
フエニルシリルオキシー２−（ジエトキシホスホリルメ
チルチオ）プロポキシ］ジーｔ−プトキシカルボニルア
ミノ−６−メトキシプリン（０．４５Ｆ，０．５２ｍモ
ル）を水（１．５ｍ）及びトリフルオロ酢酸（４．５ｓ
ｄ）の混合物に加え、混合物を３時間！温で攪拌した。 溶液を次に飽和エタノール性アンモニア溶液によシ処即
してｐＨを１１にした。 溶液をクロロホルム（　３　Ｘ　５　０＋ｄ）により抽
出し、有機層を合わせそして乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌた。 Ｆ過及び真空下蒸発後残漬をクロロホルム：メタノール
（９５：５）によｂ溶離するシリカのカラムクロマトグ
ラフイによシ精製して、無色のガムとして（ト）又は（
翅−２−アミノー９−（２−（ジエトキシホスホリルメ
チルチオ）−３−ヒドロキシプロボキシ〕−６−メトキ
シプリンを得た。（０．１６Ｆ，７２％）．υｍｌ！（
フイルム）３３４０，３２２０，３１２０，２９８０，
１６２０，１５８５，１５００，１４８０，１４５０，
１３９０．１３３０及び１２６０ｃＩｎ一重；ＩＨＮＭ
ＲＪ｝ｌ（（ＣＤ／）３　Ｓｏ）　１．２　２　（　６
Ｈ，　ｔ，　Ｊ６Ｈｚ，　ＣＨｓ　Ｘ２　）３．０　６
　（　２｝ｔ，　ｄ，　Ｊ＝１　２．５Ｈｚ，　ＰＣＨ
ＩＳ），　３．３　５（　Ｉ　Ｈ，　ｍ，　ＣＨ＊のＣ
Ｍ），３．６６（１１，ｍ，ＣＨ＠のＣＨ），３．８（
ＩＨ，　ｍ，　ＣＨ），　３．９６（３Ｈ，　ｓ，　Ｏ
ＣＲｓ　），　４．０２（４Ｈ，　ｍ，　ＣＨ！　ｘ２
），　４．４６　（２Ｈ，　ｍ，　ＣＨ．　）．　５，
Ｑ６（　ＩＨ，　ｔ，　Ｊｇ＝５．５Ｈｚ，　Ｉｈ　Ｏ
交換可能０１｛），６．６（２｝Ｉ，　ｂｒｓ，　Ｄ雪
０交換町能ＮＨＩ　），　　８．１　（ＩＨ，　ｓ，８
−Ｈ）：（実測値：　Ｃ，　３　９．０　３　；　｝Ｉ
，　５．７　０　；Ｎ，　１５．８９％．Ｃ１４Ｕ童４
Ｎ３０６Ｐ８（０．５Ｈ宜Ｏ）としてＣ，３９．０６；
Ｈ，５．８０，Ｎ，１６．２ｔ％；ＭＳ．（７０ｅｖ）
　二ｍ／ｙ，＝４２２（ＭＨ１）；（α：］”　　（Ｃ
ＨＣＩｍ）（Ｅ９一鏡像異性体＝＋１、８°；　　（Ｒ
Ｊ−鏡像異性体＝−１．３°（ｃ）　　乾燥ジクロロメ
タン（　２０ｄ）中の（綽一又は（成一２−アミノー９
−（２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）−３−ヒ
ドロキシブロボキシ〕−６−メトキシープリン（０．１
４ｆ，０．３３ｒｎモル）の溶液をブロモトリメチルシ
ラン（　０．８　６ｍ，　１．Ｏｆ，６．５ｍモル）に
よ．り処理し、溶液を４時間室温で放置した。溶詳を真
空下蒸発し、残漬を次にトリニチルアンモニウムカーボ
ネートパツファ−（０．００１〜０．　６　Ｍ　）の線
状勾配によｂ溶離する８ｅｐｈａｄｅｘクロマトグラフ
・イな用いて精製し、次にメタノール：水（９５：５）
によう結晶化して無色の結晶として表題化合物を得た。 （０．１０５ｆ，９０％）−　ｍｐ．＞３００℃；　λ
ｍａｘ（ｕｓ　Ｏ）　２　５　４　ｎｍ（１２，　５６
３）；ｔ’ｍａｚ（ＫＢｒ）　３３２０，　３１４０，
１７２０，１６４０，１６００，１４６０．１３９０及
び１３７０ｍ一菫；鷹ＨＮＭＲ　　ＪＨ（ＣＤ＊）＊Ｓ
Ｏ］２．７５（２Ｂ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び２Ｈｚ，
　Ｐｅｎｓ　８），　３．３　（　Ｉ　Ｈ，　ｍ，Ｃ｝
Ｉ），　３．６（ＩＨ，　ｍ，　ＣＨ．のＣＨ），３．
８（ＩＨ，ｍ，ＯＲ．のＣ　Ｈ　）　−　４−　４　（
　２　Ｈ−　ｍ−　Ｃ　Ｈ　＊　Ｏ　）　　６−　６　
（　２　Ｈｅ　ｂ　ｒ　ａ，ａ，　Ｄ雪０交換町能ＮＨ
＊　）ｓ　７−９　（　Ｉ　Ｈｅ　Ｉｓ　８　−　Ｈ　
）ｅ１　０．６　（　ＩＨ，　ｂｒ，　ｓ，　Ｄｚ　Ｏ
交換町能ＮＨ）；（実測値：Ｃ，　　３　５．８　２　
；Ｈ，　　５．５　５　；Ｎ，　　１　９．５　７％−
　　Ｃｅｎｔ４ＮｓＯｓＰＳ（０．５　ＥｔｓＮ）とし
てＣ，　３５．８６　；Ｈ，　５．３７　；　Ｎ，１９
、１７％）；　　ＭＳ，（７０ｅｖ）ｍ／ｚ＝　３５２
（ＭＨ１）；〔α〕Ｄ″″（ｌｔ雪０）（Ｏ一鏡像異性
体＝０°；（Ｒ）一鏡像異性体＝０６ 抗ウィルス活性 ＭＲＣ−５細胞（５％ウシ新生児血清を含むイーグルＭ
ＥＭ中）ｊこ単純庖疹ウィルス１、ＳＣ１６株を浮遊液
中で感染させた（１０個の細胞あたり約１個の感染性細
胞）。１００μｌの感染細胞浮遊液（約２ＸＩＯ’細胞
を含む）を、培地（５％ウシ新生児血清を含むイーグル
ＭＥＭ）を用いて３倍段階的希釈により調製した２００
〜０．０６μｇ／ｍｌの濃度の試験化合物の等容量を含
む９６ウェルマイクロタイターグレートの各ウェルに分
注した：従って、最終濃度は１００〜０．０３μｇ／ｍ
ｌの範囲であった。その後、このプレートは５％ＣＯ，
を含む湿潤雰囲気において３７゜Ｃで３日間インキユベ
ートした；この時点で、対照ウェルのウィルス誘導細胞
変性作用（Ｃ　Ｐ　Ｅ）は１００％に達した。グレート
を生理食塩水中で固定し、カルボール７クシンで染色し
た。その後、プレートはウィルス誘導ＣＰＥを５０％阻
止する試験化合物の濃度（ＩＣｓｅ）を求めるべく評価
した。細胞毒性を引き起こす試験化合物の最小濃度を定
めるために、未感染細胞のグレートが平行して実施され
た。 ２．単純庖疹ウィルス２に対するプラーク減少実麹 ＭＲＣ−５細胞を２４ウェルの多重培養皿（ウエル直径
−１．５ｃｍ）に全面生長させた。排水した細胞単層の
それぞれに、リン酸緩衝溶液ｌ００μ１中の単純庖疹ウ
ィルス２　（ＨＳＶ−２　；ＭＳ株）の感染性粒子約５
０個を感染させた。ウィルスは室温で１時間付着させた
。付着後、残留接種物を各ウェルから除き、５％ウシ新
生児血清および０．９％アガロース（Ａ３７）を含むイ
ーグルＭＥＭ　Ｏ．５ｍ　ｌを加えた。ひとたびアガロ
ースが固化したら、イーグルＭＥＭ　（５％ウシ新生児
血清を含む）中に調製した試験化合物の希釈液を各クー
ルに０．５ｍｌの液体上層として加えた．試験化合物は
次の一連の濃度：２００、６０、２０、６・・０．０６
μｇ　／　ｍ　Ｉを与えるように希釈した；従って、検
定での最終濃度は１００μｇ／ｍ１〜０．０３μｇ　／
　ｍ　＋の範囲であった。感染培養物は、プラークが肉
眼ではっきり見えるようになるまで（通常１日）、５％
ＣＯ，の湿潤雰囲気において３７℃でインキユベートし
た。 ＭＲＣ−５細胞を２４ウェルの多重培養皿（ウエル直径
−１．５ｃｍ）に全面生長させた。排水した細胞単層の
それぞれに、リン酸緩衝溶液１００μ１中の水痘一帯状
庖疹ウィルス（ＶＺＶ：エレン株）の感染性粒子約５０
個を感染させた。ウィルスは室温で１時間付着させた。 付ｌ！後、残留接種物を各ウェルから除き、５％熱不活
性化ウシ胎児血清および０．９％アガロース（Ａ３７）
を含むイーグルＭＥＭ０．５ｍｌを加えた。ひとたびア
ガロースが固化したら、イーグルＭＥＭ　（５％熱不活
性化ウシ胎児血清を含む）中に調製した試験化合物の希
釈液を各ウェルに０．５ｍｌの液体上層として加えた。 試験化合物は次の一連の濃度＝２００、６０、２０、６
・・０．０６μｇ／ｍｌを与えるように希釈した；従っ
て、検定での最終濃度は１００μｇ／ｍ　１　〜０　．
　０　３μｇ／ｍ　Ｉの範囲であった。感染培養物は、
ブラークが肉眼ではっきり見えるようになるまで（５．
６日）、５％ＣＯ，の湿潤雰囲気において３７℃でイン
キユベートした。 実験２および３からの培養物は生理食塩水中で固定して
、アガロース上層を注意しながら洗い落とし、その後細
胞単層をカルボール７クシンで染色した。立体顕微鏡を
使ってプラークを数えた。 試験化合物のＩＣｍｓ（形或されるプラークの数を、ウ
ィルス対照単層に３いて観察されたプラーク数に対して
５０％阻止する薬物の濃度）を算出した。 さらに、単層は薬物により誘導される細胞毒性の形跡に
ついて調べた；細胞毒性が生ずる最小濃度を記録した。 ４．サイトメガロウィルスに対するグラーク減寒麹 ＭＲＣ−５細胞を２４ウェルの多重培養皿（ウエル直径
−１．５ｃｍ）に全面生長させた。排水した細胞単層の
それぞれに、リン酸緩衝溶液１００μｌ中のサイトメガ
ロウィルス（ＣＭＶ　．ＡＤ−１６９株）の感染性粒子
約５０個を感染させた。 ウィルスは室温で１時間付着させた。付着後、残留接種
物を各ウェルから除き、ｌＯ％熱不活性化ウシ胎児血清
および０．９％アガロース（Ａ３７）を含むイーグルＭ
ＥＭｌ．Ｏｍｌを加えた。ひとたびアガロースが固化し
たら、イーグルＭＥＭ（１０％熱不活性化ウシ胎児血清
を含む）中に調製した試験化合物の希釈液を各ウエルに
ｌ．Ｏｍｌの液体上層として加えた。試験化合物は次の
一連の濃度：２００、６０１２０、６・・０．０６μｇ
　／　ｍ　ｌを与えるように希釈した；従って、検定で
の最終濃度は１　０　０ｕｇ／ｍ　ｌ−０．　０　３ｕ
ｇ／ｍｌのｌｌ！囲であった。感染培養物は、プラーク
が肉眼ではっきり見えるようになるまで（約ｌ２日）、
５％ＣＯ，の湿潤雰囲気において３７℃でインキユベー
トした。培養物は生理食塩水中で固定して、アガ０−ス
上層を注意しながら洗い落とし、その後細胞単層をカル
ボールフクシアで染色した。立体顕微鏡を使ってプラー
クを数えた。試験化合物のＩＣｓｅ（形戊されるプラー
クの数を、ウィルス対照単層において親察されたグラー
ク数に対して５０％阻止する薬物の濃度）を算出した。 さらに、単層は薬物により誘導される細胞毒性の形跡に
ついて調べた：細胞毒性が生ずる最小濃度を記録した。 ３ＸｌＯ’ｌｌｌのヒツジ脈絡ＩＩ（ＳＣＰ）細胞を、
９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウヱル中の１
０％熱不活性化ウシ胎児血清（Ｆ　Ｃ　Ｓ）を含むハン
クス塩類添加イーグルＭＥＭＩＯＯｕｌにまいた。（１
．２日の増！ｌＬ後）単層が確立されたら、それらを２
００μｌの維持培地（０．５％ＦＣＳを含むハンクス塩
類添加イーグルＭＥＭ）で洗い、それらに維持培地中の
ビスナウィルス（Ｋ１８４株）　　（３　０　ＴＣ　Ｉ
　Ｄｓｓ／ｍ　Ｉ）　ｌ　Ｏ　Ｏμｌを感染させた。試
験サンプルは別の９６ウエルマイクロタイタープレート
に維持培地を用いて３倍段階的希釈により２００〜０．
０６μｇ　／　ｍ　１の範囲で希釈した。その後、希釈
サンプルｌＯＯμｌをウィルス感染単層に直接移し（従
って、最終濃度は１００−０．０３μｇ　／　ｍ　ｌの
範囲である）、そして未処理ウィルス感染対照において
ウィルス誘導ＣＰＥが最大となるまで（通常１２〜１４
日）、５％ＣＯ，を含む湿潤雰囲気において３７℃でイ
ンキユベートした。プレートは生理食塩水で固定し、ク
リスタルバイオレットで染色した。 その後、ウィルス誘導ＣＰＥは顕微鏡を使って評価し、
細胞単層の完全防御を与える試験サンプルの最小濃度（
ＭＩＣ）を決定した。 ６，ヒト免疫不全症ウィルス（Ｈ　Ｉ　Ｖ）に対する表
舅 ａ）緩嵐裏迭叉薯 健康なボランティアの献血から密度勾配遠心により末梢
ヒトリンパ球を分離しｔ；。これらの献血の“バッ７イ
コー｝　（ｂｕｆｆｙ　ｃｏａＬ）　”画分は献血セン
ターから提供された。 バッフィコートを無菌リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ；５０ｍ
Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４、０．９％塩化ナトリ
ウム）でｌ＝１に希釈し、その後７イコール上に層状に
置いた。遠心（４００Ｘｇで３０分）後、上溝を捨て、
リンパ球を含む中間層を回収した。り冫バ球をＰＢＳで
２回洗い、最後に細胞培養基に浮遊させた。 トリパンブルー色素一排除法を用いて生体染色を行った
。浮遊液中の細胞の濃度および生存細胞の百分率を求め
た。次いで、細胞浮遊液を１×１０７細胞／　ｍ　ｌの
濃度に調整した。この細胞浮遊液を組織培養７ラスコに
移した：細胞浮遊液の３分の２は７イトヘマグルチニン
（最終濃度５μｇ．ｍ１）の添加により多クローン的に
活性化した。 細胞浮遊液の３分のｉは未刺激のままであった．リンパ
球は定温器を用いて５％ＣＯ，を含む湿潤雰囲気下に３
７℃で４８〜６４時間培養した。 このインキュベーシ遍ン期間後、細胞を遠心により回収
し、ｍ胞培養基に再度浮遊させて、計数した。刺激およ
び未刺激細胞を２：１の比で合わせ、ＩＯ単位／ｍｌの
ヒト組換えインターロイキン−２をさらに含む細胞培養
基で２ＸＩＯ’細胞／ｍ！の濃度に調整した。 これらのリンパ球調製物のみをスクリーニング試験にお
いて使用し、その際７０％以上の刺激リンパ球がＣＤ２
５抗原を発現し、４５％以上の刺激リンパ球がＣＤ４抗
原を発現した。 このリンパ球浮遊液ｌＯＯμｇは、ｌ００μＭ〜０．１
μＭの範囲で段階的に希釈した試験化合物を含むマイク
ロタイターグレートの各ウエルに加えた。その後、マイ
クロタイターグレートを３７℃で４日間培養した。 化合物の存在下で生育させたリンパ球の生存および増殖
は比色定量検定により測定した。色素ＭＴＴ　［３−　
（４．５−ジメチルチアゾール−２ーイル）−３．５−
ジ７エニルテトラゾリウム｝の存在下で培養される生存
細胞は、それらのミトコンドリアデヒドロゲナーゼの活
性により、この淡黄色基質を紫色のホルマザンに変える
。細胞数および代謝細胞活性の関数である生或物の量は
測光的に定量化した。この検定により、リンパ球に対す
る化合物の細胞毒性および静細胞作用が正確に把握され
た。 マイクロタイタープレートは９００Ｘｇで５分間遠心し
た。上清を捨て、各ウェルの細胞は２ｍｇ　／　ｍ　Ｉ
のＭＴＴを含む細胞培養基５０μ１に浮遊させた。３７
℃で４時間インキュベーション後、各ウェルに溶媒（０
．０４Ｎ　ＨＣＩおよびｌＯ％（Ｖ／Ｖ）トリトン１０
０を含むイングロパノール）１００μ１を加えた。マイ
クロタイタープレートを振盪することにより、ホルマザ
ンを可溶化した。その後、プレートは二重波長方式（測
定波長：５５０ｎｍ；基準波長：６９０ｎｍ）のＥＬＩ
ＳＡ光度計で評価した。 各ウェルについて、吸収の差（吸光度５５０ｎ山一吸光
度６９０ｎｍ）を求めた。これらのデータは細胞毒性実
験を評価するための基礎を提供した。各化合物のおおよ
そのＣＤｓ．（最大細胞毒性用量の半分）を求めた。 ｂ）ＨＩＶ抑制実験 末梢ヒトリンパ球は上記のように調製し、培養し、回収
した。リンパ球の表面マーカーを決定した後、未刺激お
よびマイトジエン刺激細胞を１＝２の比で合わせた。 安全な条件下で、これらの細胞に標準ＨＩＶ調製物を感
染させる。細胞は遠心して沈降させる。 上清を捨て、細胞をＨＩＶ接種物中に浮遊させた．この
接種物は、プロトコールに従って予め試験してヒトリン
パ球への感染後４日目にｌ００ｎｇ／ｍｌ以上のウィル
スコア蛋白ｐ２４の合戊をもたらす力価に調製した、Ｈ
ＩＶ−１株のウィルス浮遊液である。 ３×１０″個のリンパ球をＨＩＶ接種物１ｍｌ中に浮遊
させ、３７℃で６０分間インキユベートした。その後、
細胞は培養基５　０　ｍ　ｌで２回洗い、ｌＯ単位／ｍ
ｌのヒト組換えインターロイキンー２を含む培養基に再
度浮遊させて２ＸＩＯ’細胞／ｍｌの細胞濃度とした。 この細胞浮遊液１００μ１は化合物の希釈溶液を含むマ
イクロタイタープレートの各ウェルに加えた。マイクロ
タイタープレートは定温器を用いて５％ＣＯ，を含む湿
潤雰囲気下に３７°Ｃで培養した。 同様に、リンパ球画分は感染に先立って（５６℃で３０
分）熱不活性化した同一のウィルス調製物を用いて擬似
感染させた。 感染後２、３および４日目に、３通りに作られたマイク
ロタイタープレートの１つを用いてウィルスの複製につ
いて調べた。ウィルスＲＮＡは細胞内のものを測定し、
ウィルスコア蛋白ｐ２４はリンパ球培養物の上清に含ま
れるものを検出した。 従って、上清１５０μｌを各ウェルから取り出し、５０
μ１／ウェルのＳＤＳ　（ドデシル硫酸ナトリウム、０
．０８％）を含むマイクロタイタ−プレートのウェルに
移した。これらのプレートは凍結保存した。各ウェル中
に残存する細胞に停止溶液（１％　ＳＤＳ，２０ｍＭ酢
酸ナトリウム、ｐＨ５．０、および２００μｇ／ｍｌ　
　ヘバリン）５０μ１を加えた。これらのプレートは凍
結保存した。 ＨＩＶ感染細胞により合戊されたｐ２４の濃度はサンド
イッチＥＬ　Ｉ　ＳＡにより測定し、ウィルスＲＮＡの
濃度はウィルスゲンムのｇａｇ／ｐｏｔ領域の３１ｐ一
標識ＤＮＡプローブを用いて、核酸ハイブリダイゼーシ
ョンにより定量化した。薬物処理サンプルにおけるウィ
ルス抗原およびＲＮＡの絶対濃度は未処理のウィルス感
染対照と比較して、阻止百分率を求めた。 実験１〜５の結果は次の通りであった：実施例 単純 庖疹 ウィルス 水痘一 帯状庖疹 ウィルス サイトメガロ ウィルス ＭＩ２Ｇ−５　　　ＭＲＣ−５　　　　　　ＭＩ？Ｃ−
５細胞中の細胞中の　　　細胞中の ＭＲＣ−５ 細胞中の ３，２ 〉ｌ００ 〉１００ ＮＴ ３０μｇ　／　ｍ　１以下の濃度で、化合物はどれも実
験で使用した細胞単層に対し細胞毒性を示さなかつた。 ビスナウィルスに対する抗ウィルス活性ＨＩＶに対する
抗ウィルス活性 ＩＯ 試験した濃度（ｌ ０μＭ） で、 どちらの化合物も 未感染の末梢ヒ トリンバ球に対し細胞毒性を示さ なかった。 他 白発手続補正書 平威２年６月２０日 ｔＩ守ｎ午Ｊ′ｆ長′『ル役 ■．小件の表示 特願平２ −１３１２８号 ２．発明の名称 ＃ｉ規化合物、その製法及びそれを含む医薬組威物３．
浦正をする者 事件との関係　　出　願　人 住　所　イギリス国，ミドルセックス川，ブレントフォ
ード，グレートウエストロード，エスビ′−ハウス（番
地なし）名　称　ビーヂ十ム・グループ・ピーエルシー
４．代 地人 ５．補正により増加する請求項の敗 な・し ６．補正の対象 明 細 書

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はヒドロキシまたはアミノであり； Ｒ＿２は水素またはアミノであり； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメ
   チルであり； Ｒ＿４は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿５およびＲ＿６は独立に水素、Ｃ＿１＿
   −＿６アルキルおよび場合により置換されたフェニルか
   ら選ばれる）の基であり； あるいは、 Ｒ＿３とＲ＿４は一緒になって次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿６は先に定義した通りである）の基を形
   成する］ で表される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
2. （２）Ｒ＿１はヒドロキシで、Ｒ＿２はアミノである、
   請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１はアミノで、Ｒ＿２は水素である、請求項
   １記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３はヒドロキシメチルである、請求項１〜３
   のいずれか１項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿５およびＲ＿６は両方とも水素である、請求
   項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
6. （６）以下の化合物： ９−［２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）エトキ
   シ］グアニン； ９−［２−（ホスホノメチルチオ）エトキシ］グアニン
   ； ９−［２−（ジエトキシホスホリルメチルチオ）エトキ
   シ］アデニン： ９−［２−（ホスホノメチルチオ）エトキシ］アデニン
   ； ９−［３−ヒドロキシ−２−（ジエトキシホスホリルメ
   チルチオ）プロポキシ］グアニン； ９−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメチルチオ）プ
   ロポキシ］グアニン； ９−［３−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリルメ
   チルチオ）プロポキシ］アデニン； ９−［３−ヒドロキシ−２−（ジエトキシホスホリルメ
   チルチオ）プロポキシ］アデニン； ９−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメチルチオ）プ
   ロポキシ］アデニン； ９−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４，２−オ
   キサチアホスホリナン−５−イル）メトキシ］アデニン
   、ナトリウム塩； ９−［（２−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４，２−オ
   キサチアホスホリナン−５−イル）メトキシ］グアニン
   、ナトリウム塩； （Ｒ）−９−［３−ヒドロキシ−２−（ホスホノメチル
   チオ）プロポキシ］グアニン；および（Ｓ）−９−〔３
   −ヒドロキシ−２−（ホスホノメチルチオ）プロポキシ
   ］グアニン より成る群から選ばれる化合物。
7. （７）請求項１記載の化合物の製造方法であって、ｉ）
   式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｘはイミダゾール環を形成すべく環化しうる基
   、例えばアミノまたはアミノ誘導体（例．ホルミルアミ
   ノ）である］の化合物を閉環する；か、または ｉｉ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ＹはアミノまたはＣ＿１＿−＿６アルコキシで
   ある１の化合物を、２−Ｒ＿２′置換基をもつピリミジ
   ン環を形成すべく環化しうる縮合剤により閉環して、Ｒ
   ＿１がヒドロキシで、Ｒ＿２がアミノである式（ I ）
   の化合物を製造する；か、または ｉｉｉ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物と式（Ｖ）： ＱＣＨ＿２ＣＨＲ＿３′ＳＲ＿４′（Ｖ） 〔式中、Ｑは離脱基である］の側鎖中間体とを縮合させ
   る［ただし、上記の式（II）〜（Ｖ）において、Ｒ＿１
   ′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′およびＲ＿４′はそれぞれＲ＿
   １、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４であるか、またはそれ
   らに転換しうる基または原子である］； その後、所望によりまたは必要に応じて、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３および／またはＲ＿４以外である場合のＲ＿
   １′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′および／またはＲ＿４′をそ
   れぞれＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３および／またはＲ＿４に
   転換し、かつ／またＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３および／ま
   たはＲ＿４である場合のＲ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′
   および／またはＲ＿４′を他のＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   および／またはＲ＿４に転換する；ことから成る上記方
   法。
8. （８）請求項７で定義した通りの式（II）の中間体。
9. （９）４−クロロ−６−［（２−ジエトキシホスホリル
   メチルチオ）エトキシ］アミノ−２，５−ジホルムアミ
   ドピリミジン。
10. （１０）請求項７で定義した通りの式（Ｖ）の中間体。
11. （１１）以下の化合物： ジエチル２−ヒドロキシエチルチオメチルホスホネート
    ； ジエチル１，３−ジヒドロキシプロパン−２−チオメチ
    ルホスホネート： （Ｒ）−ジエチル３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
    シ−３−ヒドロキシプロパン−２−チオメチルホスホネ
    ート； （Ｓ）−ジエチル３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
    シ−３−ヒドロキシプロパン−２−チオメチルホスホネ
    ート より成る群から選ばれる中間体化合物。
12. （１２）請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物、お
    よび製剤学的に許容しうる担体を含有する薬剤組成物。
13. （１３）活性治療物質として使用するための、請求項１
    〜６のいずれか１項記載の化合物。
14. （１４）ウィルス感染症または腫瘍性疾患の治療に用い
    るための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
15. （１５）ウィルス感染症または腫瘍性疾患の治療用医薬
    の製造における、請求項１〜６のいずれか１項記載の化
    合物の使用。