JPH0316941B2 - - Google Patents
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- JPH0316941B2 JPH0316941B2 JP14669082A JP14669082A JPH0316941B2 JP H0316941 B2 JPH0316941 B2 JP H0316941B2 JP 14669082 A JP14669082 A JP 14669082A JP 14669082 A JP14669082 A JP 14669082A JP H0316941 B2 JPH0316941 B2 JP H0316941B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な２−ヒドロキシアクラビノン
及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、一般
式（） 式中、R1及びR2は低級アルカノイル基を表す、
で示される２−ヒドロキシアクラビノン誘導体及
びその製造方法に関する。
及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、一般
式（） 式中、R1及びR2は低級アルカノイル基を表す、
で示される２−ヒドロキシアクラビノン誘導体及
びその製造方法に関する。
アントラサイクリン系抗生物質は、実験腫瘍に
対して広い抗癌スペクトルを有し、癌化学療法剤
として臨床的にも広く利用されていて、従来から
発酵法、半合成法、全合成法及び微生物変換法等
各種の手段により種々の類縁化合物を創製する試
みが行われており、既にいくつか提案されている
〔例えば、アドリアマイシン（特公昭45−26713号
公報又は米国特許第3803124号明細書）、アクラシ
ノマイシンＡ（特公昭54−38099号公報）、２−ヒ
ドロキシアクラビノン（特開昭56−49341号公
報）、２−ヒドロキシアクラシノマイシンＡ（特開
昭57−18672号公報）、アントラサイクリン誘導体
及びその全合成（F.Arcamone，Topics in
Antibiotic Chemistry，Vol2，第102頁〜第279
頁，ELLIS HORWOOD LIMITED発行等〕。こ
れらの化合物のうち、アドリアマイシン及びアク
ラシノマイシンＡは癌化学療法剤として、臨床上
広く使用されているが、更に有用な化合物の検索
も進められている。本発明者等の一部も有用化合
物の一種として、次式 で示される２−ヒドロキシアクラシノマイシンＡ
をストレプトミセス属の微生物を用いて、アグリ
コン（２−ヒドロキシアクラビノン）部を得た
後、更に別種のストレプトミセス属の微生物を用
いるグリコシル化により製造するか、または、上
記アグリコンの生産能を有する微生物と該アグリ
コンのグリコシル化能を有する微生物を細胞融合
して取得した微生物による直接発酵により製造す
ることにより提供した（特願昭56−125826号出願
明細書参照）。
対して広い抗癌スペクトルを有し、癌化学療法剤
として臨床的にも広く利用されていて、従来から
発酵法、半合成法、全合成法及び微生物変換法等
各種の手段により種々の類縁化合物を創製する試
みが行われており、既にいくつか提案されている
〔例えば、アドリアマイシン（特公昭45−26713号
公報又は米国特許第3803124号明細書）、アクラシ
ノマイシンＡ（特公昭54−38099号公報）、２−ヒ
ドロキシアクラビノン（特開昭56−49341号公
報）、２−ヒドロキシアクラシノマイシンＡ（特開
昭57−18672号公報）、アントラサイクリン誘導体
及びその全合成（F.Arcamone，Topics in
Antibiotic Chemistry，Vol2，第102頁〜第279
頁，ELLIS HORWOOD LIMITED発行等〕。こ
れらの化合物のうち、アドリアマイシン及びアク
ラシノマイシンＡは癌化学療法剤として、臨床上
広く使用されているが、更に有用な化合物の検索
も進められている。本発明者等の一部も有用化合
物の一種として、次式 で示される２−ヒドロキシアクラシノマイシンＡ
をストレプトミセス属の微生物を用いて、アグリ
コン（２−ヒドロキシアクラビノン）部を得た
後、更に別種のストレプトミセス属の微生物を用
いるグリコシル化により製造するか、または、上
記アグリコンの生産能を有する微生物と該アグリ
コンのグリコシル化能を有する微生物を細胞融合
して取得した微生物による直接発酵により製造す
ることにより提供した（特願昭56−125826号出願
明細書参照）。
本発明は、２−ヒドロキシアクラシノマイシン
Ａの新規中間体を提供することを目的として完成
されたものである。本発明により提供される一般
式（）で示される化合物、すなわち、２，４−
Ｏ−ジアシル−２−ヒドロキシアクラビノンはア
ントラサイクリン誘導体の合成中間体として有用
であり、また、これらから製造される下記一般式 式中、R1及びR2は前記と同一意義を有し、R3
は低級アルカノイル基を表す、 で示されるアントラサイクリン誘導体は、上記の
２−ヒドロキシアクラシノマイシンＡの合成前駆
体となり得る化合物である。
Ａの新規中間体を提供することを目的として完成
されたものである。本発明により提供される一般
式（）で示される化合物、すなわち、２，４−
Ｏ−ジアシル−２−ヒドロキシアクラビノンはア
ントラサイクリン誘導体の合成中間体として有用
であり、また、これらから製造される下記一般式 式中、R1及びR2は前記と同一意義を有し、R3
は低級アルカノイル基を表す、 で示されるアントラサイクリン誘導体は、上記の
２−ヒドロキシアクラシノマイシンＡの合成前駆
体となり得る化合物である。
本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基の炭素原子数が６個以下、好ましくは
４個以下であることを意味する。
付された基の炭素原子数が６個以下、好ましくは
４個以下であることを意味する。
しかして、前記一般式（）及び（１−ａ）に
おいて、R1，R2及びR3によつて表される「低級
アルカノイル基」は、アルキル部分が直鎖状又は
分岐鎖で且つ１〜５個、好ましくは１〜３個の炭
素原子を有するアルカン酸残基であり、例えばア
セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリール、イソブ
チリール、ｎ−ペンチオール、イソペンチオール
等が包含される。かかる低級アルカノイル基とし
ては特にアセチル基が好適である。
おいて、R1，R2及びR3によつて表される「低級
アルカノイル基」は、アルキル部分が直鎖状又は
分岐鎖で且つ１〜５個、好ましくは１〜３個の炭
素原子を有するアルカン酸残基であり、例えばア
セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリール、イソブ
チリール、ｎ−ペンチオール、イソペンチオール
等が包含される。かかる低級アルカノイル基とし
ては特にアセチル基が好適である。
本発明により提供される前記式（）の化合物
は、前述の発酵法（特開昭56−49341号公報参照）
又は全合成法によつて調製された２−ヒドロキシ
アクラビノンをホウ酸の存在下に低級アルキルカ
ルボン酸無水物と反応せしめ、後述するグリコシ
ル化反応に活性な水酸基のうち、該反応に不都合
な２及び４位水酸基を選択的にＯ−アシル化する
ことにより得ることができる。
は、前述の発酵法（特開昭56−49341号公報参照）
又は全合成法によつて調製された２−ヒドロキシ
アクラビノンをホウ酸の存在下に低級アルキルカ
ルボン酸無水物と反応せしめ、後述するグリコシ
ル化反応に活性な水酸基のうち、該反応に不都合
な２及び４位水酸基を選択的にＯ−アシル化する
ことにより得ることができる。
このアシル化反応自体は、既知方法に準じて実
施できる。
施できる。
例えば、２−ヒドロキシアクラビノンの２及び
４位水酸基の選択的アシル化反応は、２−ヒドロ
キシアクラビノンをホウ酸−低級アルキルカルボ
ン酸無水物の混液に、懸濁し、必要により該アシ
ル化反応に実質的に不活性な有機溶媒を加えて実
施することができる。かかる低級アルキルカルボ
ン酸無水物の例としては、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸等の酸無水
物を挙げることができ、好適なものとして、無水
酢酸を選ぶことができる。例えば本反応は用いる
酸無水物の種類によつて、反応温度及び反応時間
が異なるが、一般に５〜60℃、好ましくは室温付
近で30分〜20時間撹拌下に反応せしめることがで
きる。また、反応を促進する目的で、ピリジン等
の塩基を反応液に添加することもできる。このと
き使用する試薬の量は、臨界的ではないが、２−
ヒドロキシアクラビノンに対し、ホウ酸２〜５当
量（好ましくは２〜３当量）、ホウ酸に対して酸
無水物３〜30当量（好ましくは15〜20量）が使用
される。さらに適当な溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン等を加えることにより、反応
物の溶解性が高まり、反応を円滑に進めることが
できる。
４位水酸基の選択的アシル化反応は、２−ヒドロ
キシアクラビノンをホウ酸−低級アルキルカルボ
ン酸無水物の混液に、懸濁し、必要により該アシ
ル化反応に実質的に不活性な有機溶媒を加えて実
施することができる。かかる低級アルキルカルボ
ン酸無水物の例としては、酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸等の酸無水
物を挙げることができ、好適なものとして、無水
酢酸を選ぶことができる。例えば本反応は用いる
酸無水物の種類によつて、反応温度及び反応時間
が異なるが、一般に５〜60℃、好ましくは室温付
近で30分〜20時間撹拌下に反応せしめることがで
きる。また、反応を促進する目的で、ピリジン等
の塩基を反応液に添加することもできる。このと
き使用する試薬の量は、臨界的ではないが、２−
ヒドロキシアクラビノンに対し、ホウ酸２〜５当
量（好ましくは２〜３当量）、ホウ酸に対して酸
無水物３〜30当量（好ましくは15〜20量）が使用
される。さらに適当な溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン等を加えることにより、反応
物の溶解性が高まり、反応を円滑に進めることが
できる。
以上の反応はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー等により容易にその進行状況を知ることができ
る。生成物は、反応の完結を待つてそれ自体公知
の結晶化もしくは各種クロマトグラフイーによる
アントラサイクリン化合物の精製手段により高収
率で得ることができる。
ー等により容易にその進行状況を知ることができ
る。生成物は、反応の完結を待つてそれ自体公知
の結晶化もしくは各種クロマトグラフイーによる
アントラサイクリン化合物の精製手段により高収
率で得ることができる。
本発明の式（）で表される化合物は、上記式
（１−ａ）で表される２−ヒドロキシアクラシノ
マイシンＡの合成中間体となり、有用な化合物で
ある。
（１−ａ）で表される２−ヒドロキシアクラシノ
マイシンＡの合成中間体となり、有用な化合物で
ある。
以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説
明する。
明する。
実施例１：２，４−Ｏ−ジアセチル−２−ヒドロ
キシアクラビノン ２−ヒドロキシアクラビノン120mg（0.28ミリ
モル）をＢ（OH）352mg（0.84ミリモル）を含む無
水酢酸0.51ml（5.04ミリモル）に懸濁し、テトラ
ヒドロフラン2.4mlを加えて溶解させた。23℃で
30分間撹拌した後、ピリジン0.027ml（0.34ミリ
モル）を加えて反応を完結（23℃，30分）させ
た。
キシアクラビノン ２−ヒドロキシアクラビノン120mg（0.28ミリ
モル）をＢ（OH）352mg（0.84ミリモル）を含む無
水酢酸0.51ml（5.04ミリモル）に懸濁し、テトラ
ヒドロフラン2.4mlを加えて溶解させた。23℃で
30分間撹拌した後、ピリジン0.027ml（0.34ミリ
モル）を加えて反応を完結（23℃，30分）させ
た。
次に反応液を氷水20ml中にあけ、クロロホルム
30mlで抽出し、クロロホルム抽出液を水（30ml×
２）、２％NaHCO3水溶液（30ml）、再び水（30
ml）で洗浄、無水Na2SO4で乾燥し、減圧乾固し
た。得られた黄色残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル７ｇ、クロロホルム）
で精製後、クロロホルム／ｎ−ヘキサンより結晶
化して２，４−Ｏ−ジアセチル−２−ヒドロキシ
アクラビノン125.4mg（87.3％）を得た。
30mlで抽出し、クロロホルム抽出液を水（30ml×
２）、２％NaHCO3水溶液（30ml）、再び水（30
ml）で洗浄、無水Na2SO4で乾燥し、減圧乾固し
た。得られた黄色残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル７ｇ、クロロホルム）
で精製後、クロロホルム／ｎ−ヘキサンより結晶
化して２，４−Ｏ−ジアセチル−２−ヒドロキシ
アクラビノン125.4mg（87.3％）を得た。
mp.：113〜115℃
〔α〕24 D：＋90.7゜（ｃ＝0.03，CHCl3）
UV−Vis（λCHCl3 nax，nm，（Ｅ１％
１cm））：260（504.7），
286（213.3），417（169.3），432（170.0） IR（KBr，cm-1）：1780，1735，1680，1625 NMR（CDCl3，δppm）：1.08：CH3（ｔ，Ｊ＝６
Hz），1.5〜2.35：CH2×２（ｍ），2.35：COCH3
（ｓ），2.45：COCH3（ｓ），3.48：７−OH（ｄ，
Ｊ＝3.5Hz），3.69：COOCH3（ｓ），3.88：９−
OH（ｓ），4.05：10−Ｈ（ｓ），5.32：７−Ｈ
（bs，WH＝８Hz），7.23：３−Ｈ（ｄ，Ｊ＝2.5
Hz），7.61：11−Ｈ（ｓ），7.96：１−Ｈ（ｄ，Ｊ
＝2.5Hz），13.25：６−OH（ｓ）
286（213.3），417（169.3），432（170.0） IR（KBr，cm-1）：1780，1735，1680，1625 NMR（CDCl3，δppm）：1.08：CH3（ｔ，Ｊ＝６
Hz），1.5〜2.35：CH2×２（ｍ），2.35：COCH3
（ｓ），2.45：COCH3（ｓ），3.48：７−OH（ｄ，
Ｊ＝3.5Hz），3.69：COOCH3（ｓ），3.88：９−
OH（ｓ），4.05：10−Ｈ（ｓ），5.32：７−Ｈ
（bs，WH＝８Hz），7.23：３−Ｈ（ｄ，Ｊ＝2.5
Hz），7.61：11−Ｈ（ｓ），7.96：１−Ｈ（ｄ，Ｊ
＝2.5Hz），13.25：６−OH（ｓ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R1及びR2は低級アルカノイル基を表す、 で示される２，４−Ｏ−ジアシル−２−ヒドロキ
シアクラビノン。 ２ 式 で示される２−ヒドロキシアクラビノンをホウ酸
の存在下に低級アルキルカルボン酸無水物と反応
させることを特徴とする一般式 式中、R1及びR2は低級アルカノイル基を表す、
で示される２，４−Ｏ−ジアシル−２−ヒドロキ
シアクラビノンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14669082A JPS5936641A (ja) | 1982-08-23 | 1982-08-23 | ２，４―０―ジアシル―２―ヒドロキシアクラビノン及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14669082A JPS5936641A (ja) | 1982-08-23 | 1982-08-23 | ２，４―０―ジアシル―２―ヒドロキシアクラビノン及びその製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20711090A Division JPH0372492A (ja) | 1990-08-04 | 1990-08-04 | アントラサイクリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5936641A JPS5936641A (ja) | 1984-02-28 |
| JPH0316941B2 true JPH0316941B2 (ja) | 1991-03-06 |
Family
ID=15413364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14669082A Granted JPS5936641A (ja) | 1982-08-23 | 1982-08-23 | ２，４―０―ジアシル―２―ヒドロキシアクラビノン及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936641A (ja) |
-
1982
- 1982-08-23 JP JP14669082A patent/JPS5936641A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5936641A (ja) | 1984-02-28 |
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