JPH0316921B2

JPH0316921B2 -

Info

Publication number: JPH0316921B2
Application number: JP58082278A
Authority: JP
Inventors: Juji Yamada; Tetsuji Asao; Sanji Yasumoto; Yoshimitsu Nagao; Eiichi Fujita
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-05-10
Filing date: 1983-05-10
Publication date: 1991-03-06
Also published as: JPS59206308A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はニトロ安息香酸アミド誘導体またはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩を含有すること
を特徴とする抗腫瘍化学療法剤の抗腫瘍効果増強
剤に関するものである。癌治療において化学療法は必要不可欠のものと
なつているが、多くの場合その抗腫瘍効果は一時
的で、完治せしめるには十分でない。その原因の
１つに、薬剤の本来持つている抗腫瘍効果を発揮
する前に毒性や副作用が発現して癌治療を困難な
ものとしている点が挙げられる。そのため、従来
より用いられている抗腫瘍剤の投与方法や投与形
態を改善したり、多剤を併用することにより、効
果増強および毒性や副作用の軽減が図られてい
る。本発明者は、かかる背景のもとに、抗腫瘍剤の
効果を増強するような薬剤を得るべく鋭意研究を
重ねてきた。その結果、ニトロ安息香酸アミド誘
導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩が、
抗腫瘍効果増強剤として優れたものであることを
見い出し、本発明を完成するに至つた。すなわち本発明は一般式〔式中Ａは（CH₂）xNH（CH₂）ｙまたは
（CH₂）xNH（CH₂）yNH（CH₂）ｚを示し、ｎ
は１または２、ｘ、ｙ、ｚは２〜４である〕で表わされるニトロ安息香酸アミド誘導体または
その薬理学的に許容される酸付加塩を含有する抗
腫瘍化学療法剤の抗腫瘍効果増強剤に係る。本発明の上記化合物は、本出願人により既に特
許出願された特願昭56−191228号（特公昭63−
51144号）に記載された新規化合物であり、その
好適な具体例としては次にあげる化合物及びその
薬理学的に許容される酸付加塩が例示される。 (1) N¹，N⁸−ビス（４−ニトロベンゾイル）ス
ペルミジン（化合物１） (2) N¹，N⁸−ビス（３，５−ジニトロベンゾイ
ル）スペルミジン（化合物２） (3) N¹，N⁸−ビス（２，４−ジニトロベンゾイ
ル）スペルミジン（化合物３） (4) N¹，N¹²−ビス（４−ニトロベンゾイル）ス
ペルミン（化合物４） (5) N¹，N¹²−ビス（３，５−ジニトロベンゾイ
ル）スペルミン（化合物５） (6) N¹，N¹²−ビス（２，４−ジニトロベンゾイ
ル）スペルミン（化合物６） (7) N¹，N⁷−ビス（４−ニトロベンゾイル）ジ
プロピレントリアミン（化合物７） (8) N¹，N⁷−ビス（２，４−ジニトロベンゾイ
ル）ジプロピレントリアミン（化合物８） (9) N¹，N⁵−ビス（４−ニトロベンゾイル）ジ
エチレントリアミン（化合物９） (10) N¹，N⁵−ビス（２，４−ジニトロベンゾイ
ル）ジエチレントリアミン（化合物10） (11) N¹，N⁸−ビス（４−ニトロベンゾイル）ト
リエチレンテトラミン（化合物11）また、これらの化合物の薬理学的に許容される
酸付加塩の製造に際しては、各種の無機酸および
有機酸が用いられる。無機酸としては塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が、有機酸として
は、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等が挙げられる。上記の本発明の化合物は各種の方法により製造
されるが例えば一般式（式中、ｎは前記において定義したとおりであ
る）で表わされるニトロ安息香酸またはその反応性誘
導体を一般式 H₂N−Ａ−NH₂ 〔〕（式中、Ａは前記において定義したとおりであ
る）で表わされるポリアミンと反応させることにより
製造される。ニトロ安息香酸の反応性誘導体とし
ては、例えばニトロ安息香酸の酸無水物、酸ハラ
イド、活性エステル、活性アミドなどが挙げられ
る。本発明のニトロ安息香酸アミド誘導体またはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩は単独で用いて
も２種以上用いても良い。上記の本発明の化合物は抗腫瘍剤と併用するこ
とにより、その抗腫瘍効果を増大するという優れ
た効果を発揮する。効果増強の対象とされる抗腫
瘍剤としては各種のものを例示でき、好適な具体
例としてはエンドキサン、イソホスフアミド、ト
ロホスフアミド、４−ヒドロペルオキシイソホス
フアミドなどのエンドキサン類、ダウノマイシ
ン、アドリアマイシン、アクラシノマイシン、
4′−エピダウノマイシン、4′−デオキシダウノマ
イシン、テトラハイドロピラニル−アドリアマイ
シンなどのアントラサイクリン系抗生物質、マイ
トマイシンＣ、７−Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）マイトマイシンなどのマイトマイシン系抗生
物質、５−フルオロウラシル、テガフール、カル
モフール、１−エトキシメチル−５−フルオロウ
ラシル、５−フルオロウリジン、５−フルオロ−
2′−デオキシウリジン、５−フルオロ−5′−デオ
キシウリジン、3′，5′−Ｏ−アセチル−５−フル
オロ−3′−トルオイル−2′−デオキシウリジン、
６−ブトキシ−５−カルボエトキシ−５−フルオ
ロ−５，６−ジヒドロウラシルなどの５−フルオ
ロウラシル類などが挙げられる。本発明の抗腫瘍効果増強剤においてニトロ安息
香酸アミド誘導体と抗腫瘍剤との使用割合は、各
化合物の組合わせにより一概には言えないが、一
般に重量で抗腫瘍剤を１とすると、それがエンド
キサン類ならニトロ安息香酸アミド誘導体は0.5
〜５倍程度、アントラサイクリン類なら10〜100
倍程度、マイトマイシン類なら10〜100倍程度、
５−フルオロウラシル類なら0.5〜５倍程度とす
るのが好ましい。本発明のニトロ安息香酸アミド誘導体と抗腫瘍
剤の併用方法は、特に特殊な条件を設定する必要
はなく、抗腫瘍剤投与と同時に投与してもよい
し、抗腫瘍剤投与の前または後に投与してもよ
い。さらに両者を配合剤として投与することもで
きる。その投与単位形態は治療目的、投与方法に
応じて各種の形態を選択することができ、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口用剤、注射
剤、坐剤、軟膏剤等の非経口用剤を挙げることが
できる。斯かる投与単位形態に成形するに際して
は担体として薬学分野で使用され得るものを選択
し、公知の調剤手段により調製すればよい。斯かる種々の投与単位形態中に配合されるべき
ニトロ安息香酸アミド誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩の量は化合物によつて、ま
た併用する薬剤により異なり特に限定することは
できないが、一般に約0.5〜5000mg程度が好まし
い。また投与量も同様に特に限定できないが、基
礎的効力実験から、推定される臨床用量は１日当
り約0.1〜100mg／Kg程度が好ましい。次に本発明の抗腫瘍効果増強剤の処方例および
ニトロ安息香酸アミド誘導体を配合した抗腫瘍剤
の処方例を掲げる。処方例１化合物１ 200mg 結晶セルロース 40mg 乳糖 39mg とうもろこしでんぷん 15mg ヒドロキシプロピルセルロース５mgステアリン酸マグネシウム１mg １錠当り 300mg 上記配合割合で錠剤を調製する。処方例２化合物１（塩酸塩） 450mg 結晶セルロース 37mg 乳糖 10mg 軟質無水ケイ酸 1.5mgステアリン酸マグネシウム 1.5mg １カプセル当り 500mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。処方例３化合物３（塩酸塩） 700mg 結晶セルロース 30mg 乳糖 120mg とうもろこしでんぷん 120mg ヒドロキシプロピルセルロース 25mgステアリン酸マグネシウム５mg １包当り 1000mg 上記配合割合で細粒剤を調製する。処方例４化合物１（塩酸塩） 100mg テガフール 100mg 結晶セルロース 40mg 乳糖 39mg とうもろこしでんぷん 15mg ヒドロキシプロピルセルロース５mgステアリン酸マグネシウム１mg １錠当り 300mg 上記配合割合で錠剤を調製する。処方例５化合物４（二塩酸塩） 350mg エンドキサン 100mg 結晶セルロース 37mg 乳糖 10mg 軟質無水ケイ酸 1.5mgステアリン酸マグネシウム 1.5mg １カプセル当り 500mg 上記配合割合でカプセル剤を調製する。処方例６化合物５（２塩酸塩） 350mg テガフール 350mg 結晶セルロース 30mg 乳糖 120mg とうもろこしでんぷん 120mg ヒドロキシプロピルセルロース 25mgステアリン酸マグネシウム５mg １包当り 1000mg 上記配合割合で細粒剤を調製する。処方例７化合物３（塩酸塩） 100mg エンドキサン 100mg注射用蒸留水適量１アンプル当り５ml 上記配合割合で注射剤を調製する。処方例８化合物６（二塩酸塩） 100mg マイトマイシンＣ２mg（力価）注射用蒸留水適量１アンプル当り５ml 上記配合割合で注射剤を調製する。処方例９化合物８（塩酸塩） 100mg アドリアマイシン 10mg（力価）注射用蒸留水適量１アンプル当り５ml 上記配合割合で注射剤を調製する。次に、本発明化合物の単独投与およびエンドキ
サン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣまた
はテガフールを併用した場合の担癌マウスにおけ
る抗腫瘍効果を示す。実験例１Ｂ−16メラノーマ腫瘍細胞の５×10⁵個をBDF₁
マウス（生後７週令、一群８匹以上）の右腋下皮
内に移植した。腫瘍細胞移植後、腫瘍サイズが７
〜８mmに達した時に生理食塩水に溶解または懸濁
した本発明化合物を静脈内または腹腔内投与し
た。薬物投与の15日後に腫瘍を摘出し、無処理対
照群との腫瘍重量の比より腫瘍増殖抑制率を求め
た。腫瘍重量の統計学的有意差検定には
Student′s ｔ−testを用いた。その結果を第１表
に示した。実験例２実験例１の方法により調製した担癌マウスに抗
腫瘍剤を腹腔内投与し、３時間後に生理食塩水に
溶解または懸濁した本発明化合物を静脈内または
腹腔内投与した。薬剤投与の15日後に腫瘍を摘出
し、無処置対照群との腫瘍重量の比により、実験
例１と同様の方法により腫瘍増殖抑制率を求め
た。抗腫瘍剤としてエンドキサンを併用した場合
の結果を第２表に、アドリアマイシン又はマイト
マイシンＣを併用した場合の結果を第３表に示
す。実験例３ Meth−Ａ腫瘍細胞の１×10⁶個をBALB／Ｃマ
ウス（生後８週令、一群８匹以上）の右腋下皮内
に移植した。腫瘍細胞移植後、腫瘍サイズが６〜
８mmに達した時より蒸留水に溶解したテガフール
100mg／Kgを１日１回、７日間経口投与した。同
時に生理食塩水に溶解または懸濁した本発明化合
物を腹腔内に投与した。最終投与日より７日後に
腫瘍を摘出し、無処置対照群との腫瘍重量の比よ
り、実験例１と同様の方法により腫瘍増殖抑制率
を求めた。その結果を第４表に示した。尚、第２
〜４表の抑制率の項において、※印はｐ＜0.05、
＊印はｐ＜0.01、＊＊印はｐ＜0.001を示す。

【表】

【表】以上のように第１〜４表より本発明のニトロ安
息香酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩は、それ自体の抗腫瘍効果は小さい
が、これを抗腫瘍剤と併用することによりそれら
の抗腫瘍効果を著しく増加させており、抗腫瘍効
果増強剤として、有用であることが明らかであ
る。＜急性毒性試験＞ BDF₁マウスを一群５匹として実験に使用し、
化合物を水に溶解又はサスペンジヨンさせ、経口
投与した。50％致死量LD₅₀（mg／Kg）値は投与３
週間後にアツプアンドダウン法により求め、その
結果を第５表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ａは（CH₂）xNH（CH₂）ｙまたは
（CH₂）xNH（CH₂）yNH（CH₂）ｚを示し、ｎ
は１または２、ｘ、ｙ、ｚは２〜４である〕で表
わされるニトロ安息香酸アミド誘導体またはその
薬理学的に許容される酸付加塩を含有する抗腫瘍
化学療法剤の抗腫瘍効果増強剤。