WO2023120331A1 - 抗がん薬の低酸素応答性プロドラッグと放射線治療の併用療法、並びに新規低酸素応答性プロドラッグ - Google Patents

抗がん薬の低酸素応答性プロドラッグと放射線治療の併用療法、並びに新規低酸素応答性プロドラッグ Download PDF

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formula
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豊 池田
幸夫 長崎
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a formulation containing a hypoxia-responsive prodrug as an active ingredient, for improving or enhancing the effect of radiotherapy in combination therapy of an anticancer drug and radiotherapy, more specifically the hypoxic A responsive prodrug forms an amide or imide with 2-nitro-1-imidazolepropionic acid via an amino group (-NH 2 ) or imino group (-NH-) in the anticancer drug molecule
  • said formulations which are compounds with covalently bound structures, as well as novel hypoxia-responsive prodrugs among said compounds.
  • Non-Patent Document 1 As a prodrug as described above, for example, nitroimidazole-based TH-302 (evofosafamide) has been proposed and its combination therapy with radiation therapy has been studied, but as far as the present inventors know, it has not reached clinical use. Similar nitroimidazole compounds such as pimonidazole, etanidazole, and nimorazole have also been proposed as such sensitizers, but their survival rates are statistically lower than those of conventional radiotherapy alone. No statistically significant improvement was achieved by any of the compounds, and the combination of these compounds with radiotherapy has either failed to show significant benefit or has been so toxic that it has not been used clinically.
  • nitroimidazole-based TH-302 evofosafamide
  • Similar nitroimidazole compounds such as pimonidazole, etanidazole, and nimorazole have also been proposed as such sensitizers, but their survival rates are statistically lower than those of conventional radio
  • cancer can be treated by administration of TH-302 alone or in combination with other anticancer agents and/or radiation therapy (no specific treatment for combination with therapy). No related data was disclosed, and the results of subsequent clinical trials, etc., were disappointing as described in Non-Patent Document 1.
  • Non-Patent Document 1 the nitroimidazole-based prodrugs described therein did not necessarily show satisfactory effects in combination therapy with radiation therapy that we performed. Nonetheless, we investigated whether gemcitabine's PropHAP has merit in combination therapy with radiotherapy.
  • gemcitabine's PropHAP was not effective against experimental animals, and the parent compound produced side effects such as weight loss in test animals. It was confirmed that, at an irradiation dose of , it showed almost the same therapeutic effect as the parent compound, but did not cause a significant reduction in body weight. This is the case even when the dose of the drug is increased.
  • the combined use of radiation therapy and drug therapy is Significantly superior anti-cancer effects are achieved compared to radiation monotherapy, parent compound monotherapy, and parent compound and radiotherapy combination. Such effects were also seen with the prophaps of palbociclib, niraparib, ribociclib and doxorubicin, which differ from those of gemcitabine in their chemical structure and mechanism of action on tumors.
  • Aspect 1 In combination therapy of radiotherapy and drug therapy for malignant tumors containing a compound represented by formula I as an active ingredient, for improving or enhancing the therapeutic effect of combination therapy including the radiotherapy Or a pharmaceutical formulation for use in improving or enhancing.
  • the portion where R1 and R2 are bonded to the N atom is a portion obtained by removing the amino group or imino group from an anticancer drug having an amino group or imino group, and when having an amino group, either R1 or R2 is Anthracyclines, wherein the anticancer drug representing a hydrogen atom and having a moiety in which R1 and R2 are bound to the N atom is selected from doxorubicin, idarubicin, epirubicin, daunorubicin, pirarubicin, amrubicin, aclacinomycin, anthramycin, and zorubicin.
  • bleomycin, and actinomycin selected from ribociclib.
  • quinoline alkaloids selected from camptothecin, topotecan, and irinotecan
  • taxanes selected from docetaxel and paclitaxel
  • vinca alkaloids selected from vinorelbine, vincristine, vinblastine, and vindesine
  • deoxycytidines selected from cytarabine, pyrimidines selected from 5-fluorouracil, capecitabine, and doxifluridine, purine ring derivatives selected from fludarabine, 6-mercaptopurine, and 6-thioguanine
  • macrolides selected from epothilones, niraparib , crizotinib, dabrafenib, vemurafenib, entinostat, panobinostat, cobimetinib, barbociclib, other anticancer agents selected from ribociclib.
  • Aspect 2 The pharmaceutical formulation according to Aspect 1, wherein the compound represented by Formula I is derived from each of the following anticancer drugs and represented by each of the following structural formulas.
  • crizotinib It is derived from crizotinib and has the structural formula:
  • Aspect 3 Medical therapy and radiation for malignant tumors, comprising administering an effective dose of a compound of formula I to a patient or individual in need of treatment for malignant tumors and administering an effective dose of radiation. Combination therapies.
  • Formula I During the ceremony, The portion where R1 and R2 are bonded to the N atom is a portion obtained by removing the amino group or imino group from an anticancer drug having an amino group or imino group, and when having an amino group, either R1 or R2 is Anthracyclines, wherein the anticancer drug representing a hydrogen atom and having a moiety in which R1 and R2 are bound to the N atom is selected from doxorubicin, idarubicin, epirubicin, daunorubicin, pirarubicin, amrubicin, aclacinomycin, anthramycin, and zorubicin.
  • bleomycin, and actinomycin selected from ribociclib.
  • quinoline alkaloids selected from camptothecin, topotecan, and irinotecan
  • taxanes selected from docetaxel and paclitaxel
  • vinca alkaloids selected from vinorelbine, vincristine, vinblastine, and vindesine
  • deoxycytidines selected from cytarabine, pyrimidines selected from 5-fluorouracil, capecitabine, and doxifluridine, purine ring derivatives selected from fludarabine, 6-mercaptopurine, and 6-thioguanine
  • macrolides selected from epothilones, niraparib , crizotinib, dabrafenib, vemurafenib, entinostat, panobinostat, cobimetinib, barbociclib, other anticancer agents selected from ribociclib.
  • Aspect 4 The combination therapy according to Aspect 3, wherein the compound represented by Formula I is derived from each of the following anticancer drugs and represented by each of the following structural formulas. It is derived from gemcitabine and has the structural formula: , It is derived from doxorubicin and has the structural formula: , It is derived from 5-fluorouracil and has the structural formula: Either It is derived from niraparib and has the structural formula: , It is derived from crizotinib and has the structural formula: Either It is derived from dabrafenib and has the structural formula: , It is derived from vemurafenib and has the structural formula: , It is derived from entinostat and has the structural formula: , It is derived from cobimetinib and has the structural formula: , It is derived from barbociclib and has the structural formula: , or is derived from ribociclib and has the structural formula: .
  • Aspect 5 A compound represented by Formula I-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the portion where R1 and R2 are bonded to the N atom is a portion obtained by removing the amino group or imino group from an anticancer drug having an amino group or imino group, and when having an amino group, either R1 or R2 is Compounds each representing a hydrogen atom, derived from an anticancer drug selected from the group consisting of niraparib, crizotinib, tabrafenib, vemurafenib, entinostat, cobimetinib, barbocyclyl, and ribociclib, and represented by the following structural formulas: : It is derived from niraparib and has the structural formula:
  • crizotinib It is derived from crizotinib and has the structural formula:
  • a method for providing a hypoxia-responsive prodrug for improving or enhancing the therapeutic effect of a combination therapy including radiation therapy in combination therapy of radiation therapy and drug therapy for malignant tumors comprising: (1) an anticancer drug via an amino group (NH 2 ) or an imino group (-NH-) in the molecule of formula II:
  • a method comprising the step of selecting said prodrug with significantly higher therapeutic efficacy.
  • FIG. 1 is a graphical representation of the results of (b) in vitro test 1 of Example 1.
  • FIG. FIG. 2 is a graphical representation of the results of (c) in vitro test 2 of Example 1.
  • FIG. FIG. 4 is a graphical representation of the results of the (d) in vivo test of Example 1.
  • FIG. 4 is a graphical representation of the results of the (b) in vitro test of Example 2.
  • FIG. 3 is a graphical representation of the results of the (b) in vitro test of Example 3.
  • FIG. FIG. 4 is a graphical representation of the results of the (b) in vitro test of Example 4.
  • FIG. FIG. 5 is a graphical representation of the results of the (b) in vitro test of Example 5.
  • FIG. 6 is a graphical representation of the results of the (b) in vitro test of Example 6.
  • FIG. 11 is a graphical representation of the results of the (b) in vitro test of Example 7.
  • FIG. 11 is a graphical representation of the results of the (c) in vivo test of Example 7.
  • FIG. 10 is a graphical representation of the results of (b) in vitro and (c) in vivo testing of Example 8.
  • FIG. 10 is a graphical representation of the results of in vivo test 1 of Example 9.
  • FIG. 10 is a graphical representation of the results of in vivo study 2 of Example 9.
  • FIG. 10 is a graphical representation of the results of in vivo test 2 (Part 2) of Example 9.
  • FIG. 10 is a graphical representation of the results of in vivo study 3 of Example 9.
  • FIG. 10 is a graphical representation of the results of in vivo testing of Example 10.
  • FIG. 10 is a graphical representation of the results of in vivo testing of Example
  • the radiation used in the "radiotherapy method" of the present invention is that used in general radiation therapy in a broad sense, and is not limited to, for example, X-rays, gamma ( ⁇ ) rays, alpha ( ⁇ ) ray, beta ( ⁇ ) ray, proton beam, and heavy particle (carbon ion) beam, and the irradiation mode of radiation can be any mode already used in the art.
  • the patient or individual (which can be a mammal, including a human) is generally administered a compound of Formula I from about 30 minutes to about 48 hours after administration. , typically from about 1 hour to about 24 hours.
  • Irradiation should involve external irradiation, in which radiation is delivered from outside the body of the patient or subject, and internal irradiation, in which radiation is delivered to the cancer or its surroundings from sources embedded within the body, or a combination of both. can be done.
  • malignant tumors that can be treated or treated by such administration and irradiation are or may be the subject of radiotherapy and drug regimens or chemoradiation therapy now or in the future, e.g., head and neck cancer, It can be cervical cancer, esophageal cancer, lung cancer, pancreatic cancer, breast cancer, soft tissue sarcoma, and other tumors that are expected to have a desired effect by treatment with the therapy.
  • the mode of administration of the compound represented by Formula I can be oral administration or parenteral administration, and specifically, is appropriately determined with reference to the administration mode commonly used clinically for the parent compound. be able to.
  • “Improve or enhance the effect of combination therapy including radiation therapy” means that in combination therapy of radiation therapy and an anticancer drug (in vivo), the parent compound of the compound represented by Formula I (Formula I), the parent compound of the compound represented by Formula I (Formula I) (Formula I An anticancer drug having a moiety in which R1 and R2 are bound to the N atom in the compound represented by or a compound that is a starting material for the compound) is administered to an experimental animal bearing a malignant tumor, and radiotherapy is performed Nausea, vomiting, neuropathy, etc., or weight loss, etc., which may result from these manifestations in the animal when vaccinated, is statistically significantly reduced when the parent compound is replaced by a compound of Formula I.
  • the therapeutic effect is at least the same, or at least shows a statistically significantly enhanced effect compared to radiotherapy alone.
  • Statistically significantly reduced or significantly enhanced means that when the data obtained from the test results of 5 or more groups of subjects (including test individuals) are statistically processed by t-test, It is to reduce or enhance with a significant difference.
  • “Pharmaceutical formulation” is a formulation that can be used in the technical field of medicine, is a concept interchangeable with pharmaceutical composition, and in addition to the compound of formula I as an active ingredient, Diluents, carriers, excipients, etc. that are generally safe, non-toxic, and do not adversely affect the properties of the compounds that can be used include, but are not limited to, sterile Water, nonionic surfactants, ethanol, glycerol and mixtures thereof, and other compounds or mixtures that have been used as diluents, carriers, excipients for individual drug substances can be mentioned.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds described in aspect 5 can be acid addition salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, etc.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, methanesulfonic acid, etc.
  • the compound when it has an acidic group such as a carboxyl group or a hydroxyl group, it can be an addition salt of an alkali metal such as sodium or potassium, or an organic amine such as ammonium or methylamine.
  • Compounds of formula I as described in aspect 1 or hypoxia-responsive prodrugs as described in aspect 6 can be converted to amides by reaction of the corresponding or common anticancer drug with imidazole propionic acid of formula II. It can be produced by forming a bond or an imide bond. Such reactions may be carried out by reacting the anticancer drug with a compound of formula II in a suitable inert solvent in the presence of condensing agents (e.g. carbodiimides) known per se in the art, or Active esters of compounds of Formula II (halides, esters with N-hydroxysuccinimide, etc.) may be reacted with compounds of Formula I in a suitable solvent.
  • condensing agents e.g. carbodiimides
  • Active esters of compounds of Formula II halides, esters with N-hydroxysuccinimide, etc.
  • reaction when an amino group or a cyclic amino group and a hydroxyl group coexist in the molecule of the organic compound, any group may be protected by a method known in the art, followed by the above reaction. Either reaction may be performed.
  • PropHAPs of gemcitabine, doxirubicin, and 5-fluorouracil those described in the patent publication can be used as they are. By quoting, the content of the description becomes the content of this specification as it is.
  • the effective irradiation dose of radiation and the effective dose of the compound represented by Formula I cannot be specified because the optimum dose varies depending on the type of malignant tumor to be treated, the degree of severity, and the type of compound used, but in general , the irradiation dose, dosage regimen, and dosage when using the corresponding parent compound that has been specifically considered for the combination therapy, can be referred to, for example, materials available from the US Food and Drug Administration, pharmaceuticals It can be determined by a medical professional in light of data such as those discussed in the literature.
  • EML-ALK mutant human non-small cell lung cancer EML4-ALK fusion-A549 (ATCC model number CCL-185IG) was seeded in a 96-well plate at a density of 3000 cells / well, and the resulting crizotinib or crizotinib Cell viability after adding HAP (mixture of 5 and 6) and incubating at normal oxygen concentration and hypoxia concentration (0.2%) for 1 day, then changing the medium and culturing under the same conditions for 2 more days observed about. The results are shown in FIG. It can be confirmed from FIG. 4 that the cytotoxicity is recovered under hypoxia.
  • mice In vivo test Balb/c nude mice (6 mice per group) were subcutaneously transplanted with human pancreatic cancer cells (MIA Paca-2), and orally administered palbociclib or palbociclib HAP (100 mg/kg, twice/week ), and the synergistic effect with radiotherapy (2 Gy, 2 times/week on the day after pharmaceutical administration) was analyzed. The results are shown in FIG. From FIG. 10, it can be confirmed that the prodrug-administered group has an enhanced tumor growth inhibitory effect when radiation is used in combination, as compared to radiation monotherapy and the combined use of the drug substance palbociclib and radiation.
  • MIA Paca-2 human pancreatic cancer cells
  • palbociclib or palbociclib HAP 100 mg/kg, twice/week
  • mice In vivo test Balb/c nude mice (6 mice per group) were subcutaneously transplanted with 17 ⁇ -estradiol sustained-release pellets (manufactured by Innovative Research of America) and human breast cancer cells (MCF7), and orally given ribociclib or ribociclib HAP. It was administered (75 mg/kg, 2 times/week), and the synergistic effect with radiotherapy (1 Gy, 2 times/week on the day after pharmaceutical administration) was analyzed. The results are shown in the lower part of FIG. From this figure, it can be confirmed that the tumor growth inhibitory effect is enhanced in the prodrug-administered group when radiation is used in combination, as compared with radiation alone and radiation combined with ribociclib, which is the drug substance.
  • Example 9 Gemcitabine HAP In vivo test 1: Human pancreatic cancer cells (MIA Paca-2) were subcutaneously transplanted into Balb/c nude mice (6 or 7 mice per group), respectively, and gemcitabine or gemcitabine HAP (Patent No. 5676020) was used. ) was intraperitoneally administered (120 mg/kg, twice/week), and the synergistic effect of combination therapy with radiotherapy (the day after drug administration, 2 Gy, twice/week) was analyzed. The results are shown in FIG. It can be confirmed from FIG. 12 that the tumor growth inhibitory effect is enhanced in the drug-administered group as compared with the radiotherapy alone.
  • MIA Paca-2 Human pancreatic cancer cells
  • the gemcitabine-HAP-administered group showed no weight loss, and the survival rate was also improved.
  • In vivo test 2 Human pancreatic cancer cells (MIA Paca-2) were subcutaneously transplanted to Balb/c nude mice (6 mice per group), and gemcitabine or gemcitabine HAP was intraperitoneally administered (10 mg/kg, twice/week), followed by irradiation. The synergistic effect of combination therapy with treatment (one day after drug administration, 1 Gy, twice/week) was analyzed. The results are shown in FIG. From FIG.
  • the gemcitabine HAP-administered group has an enhanced tumor growth inhibitory effect when radiation is used in combination, as compared with radiation alone and radiation combined with gemcitabine, which is the drug substance. It can be confirmed that when the dose is reduced to 10 mg/kg, it is more effective than gemcitabine when used in combination with radiation.
  • In vivo test 2 (part 2): Human cancer cells (MIA Paca-2) were subcutaneously implanted in Balb/c nude mice (7 mice per group), and 2-nitroimidazole (10 mg/kg, twice/week), 2-nitroimidazole and gemcitabine were administered, respectively.
  • FIG. Figure 14 shows that compared with radiotherapy alone, radiosensitizer 2-nitroimidazole, drug substance gemcitabine, and 2-nitroimidazole combined with radiation, the gemcitabine HAP-administered group showed tumor growth when combined with radiation. It can be confirmed that the growth inhibitory effect is enhanced.
  • In vivo test 3 Human cholangiocarcinoma cells (HuCCT1) were subcutaneously implanted in Balb/c nude mice (5 mice per group), and gemcitabine or gemcitabine HAP was intraperitoneally administered (30 mg). /kg, 2 times/week), and the synergistic effect of combination therapy with radiotherapy (2 Gy, 2 times/week on the day after administration of pharmaceuticals) was analyzed. The results are shown in FIG. It can be confirmed from FIG. 15 that the tumor growth inhibitory effect is enhanced in the drug-administered group as compared with the radiotherapy alone. In addition, body weight loss was not observed in the gemcitabine HAP-administered group as compared with the gemcitabine-administered group.
  • Example 10 Doxorubicin HAP Balb / c nude mice (6 or more per group) were subcutaneously transplanted with 17 ⁇ -estradiol sustained release pellets (Innovative Research of America) and human breast cancer cells (MCF7), and doxorubicin (4 mg / kg, Day 0, 2) or Doxorubicin HAP (4 mg/kg, or 16 mg/kg, Days 0, 2, 7, 9) was intraperitoneally administered, and the synergistic effect with radiotherapy (0.5 Gy, Days 1, 3, 8, 10) was analyzed. The results are shown in the lower part of FIG.
  • the tumor growth inhibitory effect is enhanced in the prodrug-administered group when the radiation is used in combination, compared with the radiation alone and the combination of the drug substance doxorubicin and radiation.
  • body weight loss was not observed in the doxorubicin-HAP-administered group as compared with the doxorubicin-administered group.

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Abstract

式中、　Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分は、アミノ基又はイミノ基を有する抗がん薬(例えば、ゲムシタビン、ニラパリブ、クリゾチニブ、タブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンチノスタット、コビメチニブ、バルボシクリブ、リボシクリブ等からなる群より選択される）から当該アミノ基又はイミノ基を除去した部分である、 で表される抗がん薬プロドラッグを放射線治療との併用療法で用いる。これにより、放射線治療を含む悪性腫瘍の治療効果の副作用が低減するか、または治療効果が増強する。

Description

抗がん薬の低酸素応答性プロドラッグと放射線治療の併用療法、並びに新規低酸素応答性プロドラッグ
　本発明は、有効成分として低酸素応答性プロドラッグを含有する、抗がん薬と放射線治療の併用療法において放射線治療の効果を改善又は増強するための製剤に関し、より具体的には前記低酸素応答性プロドラッグが、抗がん薬の分子内のアミノ基（－ＮＨ２）又はイミノ基（－ＮＨ－)を介して２－ニトロ－１－イミダゾールプロピオン酸とアミド又はイミドを形成することにより共有結合した構造をもつ化合物である、前記製剤、並びに当該化合物の中の新規低酸素応答性プロドラッグに関する。
　今日、がんの種類によっては、放射線治療法と薬物療法（抗がん薬治療）が標準的治療法として推奨されているものもある。このような併用療法では、放射線治療に伴う副作用と抗がん薬に伴う副作用の両方が起こり得る。そのため、例えば、放射線の照射様式の改善等が検討され、さらに、悪性腫瘍に含まれる低酸素状態にある細胞では酸素による増感効果がないかあるとしても低いため、放射線の腫瘍細胞に対する傷害効果が小さく、一般的に、低酸素細胞を多く含む腫瘍は放射線治療に対して抵抗性となる。そのため、低酸素細胞放射線増感剤及び低酸素活性型プロドラッグが提案されてきた（I.N. Mistry et. al., Int J Radiation Oncol Bio Phys, Vol.98, No.5. pp. 1183-1196, 2017（以下、非特許文献１と称する。））。前記のようなプロドラッグとして、例えば、ニトロイミダゾール系のＴＨ－３０２(evofosafamide)が提案され、放射線治療との併用療法について検討されたが、本発明者らの知る限り、臨床使用に至っていない。また、前記のような増感剤として、類似のニトロイミダゾール系のピモニダゾール(pimonidazole)、エタニダゾール(etanidazole)、ニモラゾール(nimorazole)等が提案されたが、通常の放射線治療単独に比べて生存率の統計的に有意な向上はいずれの化合物によっても達成されず、これらの化合物と放射線治療の併用では有意な利点が認められないか、又は強い毒性のため臨床使用されるに至っていない。なお、ＴＨ－３０２が単独あるいは他の抗がん剤および／または放射線療法と併用して投与することによってがんが処置され得ると記載されている（療法との併用についてなん等具体的な治療に関するデータは開示されておらず、その後の臨床試験の結果等については非特許文献１に記載されるとおり期待を裏切るものであった。
　しかし、放射線治療法と薬物療法の併用療法において、より効果的な併用効果を奏する化合物を入手する必要性は、依然として存在する。
　先に、本発明者らの一部は、抗がん薬の低酸素応答性プロドラッグとして、ニトロイミダゾール系に属するが、抗がん薬の分子内のアミノ基（－ＮＨ２）又はイミノ基（－ＮＨ－)を介して２－ニトロ－１－イミダゾールプロピオン酸を抗がん薬に共有結合させた化合物について提案した（特許第５６７６０２０号公報）。このような化合物（以下、ＰｒｏｐＨＡＰｓと略称することもある。）は、低酸素濃度の悪性腫瘍細胞下では親の抗がん薬に匹敵する細胞傷害性を示すが、通常酸素濃度の細胞では親の抗がん薬に比べて有意に低下した細胞傷害性を示す点でがんの薬物療法に貢献できるものと考えられる。
　現に、非特許文献１に記載されるとおり、そこに記載されたニトロイミダゾール系のプロドラッグは、我々が行った放射線治療法との併用療法において、必ずしも、満足できる効果を示さなかった。それにも拘らず、我々は、ゲムシタビンのＰｒｏｐＨＡＰについて、放射線治療法との併用療法でのメリットがあるか否か、について検討してみた。その結果、意外にも、ゲムシタビンのＰｒｏｐＨＡＰは、放射線治療法との併用療法において（ｉｎ　ｖｉｖｏ）、実験動物に対して、親化合物が被検動物に体重減等によって表される副作用の発現する放射線の照射量で、親化合物とほぼ同等の治療効果を示す一方で、体重の有意な低下をもたらさないことが確認された。これは、薬剤の用量を高めた場合でも同様である。一方で、実験動物に対して、親化合物が被検動物に体重減等によって表される副作用を実質的に発現しない放射線の照射量及び薬物用量の場合、放射線治療法と薬物療法の併用は、放射線単独治療、親化合物単独治療、親化合物と放射線治療の組み合わせに比べ、有意に優れた抗がん効果を奏する。このような効果は、抗がん薬の化学構造及び腫瘍に対する作用機序がゲムシタビンのそれらと異なるパルボシクリブ、ニラパリブ、リボシクリブ及ドキソルビシンの各ＰｒｏｐＨＡＰにも見られた。
　上述した従来のニトロイミダゾール系ＨＡＰとＰｒｏｐＨＡＰｓが相違するのは、ＰｒｏｐＨＡＰｓは前記特許公報に記載されているとおり、次の反応スキームに示されるように低酸素環境下で、抗がん薬に由来する残基又は部分Ｘを開裂するものと理解されるからであり、非特許文献１に記載のニトロイミダゾール系のプロドラッグとはそもそも化学構造が相違し、また、ニトロイミダゾール系保護基の開裂様式も開裂によってもたらされる生成物も全く相違することに起因するものと考えられる。してみると、本発明又は本明細書に開示される主題では、ＰｒｏｐＨＡＰｓにいう、親化合物の保護基としてＰｒｏｐが用いられていることが極めて重要な意味を持つ。
反応スキーム：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　したがって、本願で提供される発明又は本明細書で開示される主題の主たる態様又は特徴としては次のものを挙げることができる。
態様１：式Ｉで表される化合物を有効成分として含む、悪性腫瘍の放射線治療法と薬物療法の併用療法において、当該放射線治療法をはじめとする併用療法の治療効果を改善若しくは増強するための又は改善若しくは増強するのに使用するための医薬製剤。
　式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　式中、
　Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分は、アミノ基又はイミノ基を有する抗がん薬から当該アミノ基又はイミノ基を除去した部分であり、アミノ基を有するとき、Ｒ１又はＲ２のいずれかは水素原子を表し、前記Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分を有する抗がん薬が、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラシノマイシン、アントラマイシン、ゾルビシンから選ばれるアントラサイクリン系、ブレオマイシン、アクチノマイシンから選ばれるペプチド系、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカンから選ばれるキノリンアルカロイド系、ドセタキセル、パクリタキセルから選ばれるタキサン系、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンから選ばれるビンカアルカロイド系、ゲムシタビン、シタラビンから選ばれるデオキシシチジン系、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ドキシフルリジンから選ばれるピリミジン系、フルダラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンから選ばれるプリン環誘導体系、並びにエポチロンから選ばれるマクロライド系、ニラパリブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンチノスタット、パノビノスタット、コビメチニブ、バルボシクリブ、リボシクリブから選ばれるその他の抗がん薬、からなる群より選択される。
態様２：態様１に記載の医薬製剤であって、式Ｉで表される化合物は、次の各抗がん薬に由来し、かつ、次の各構造式で表される、医薬製剤。
　ゲムシタビンに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
、
　ドキソルビシンに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
、
　５－フルオロウラシルに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
のいずれか、
　ニラパリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
、
　クリゾチニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
のいずれか、
　ダブラフェニブに由来し、構造式：

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
、
　ベムラフェニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　、
　エンチノスタットに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　、
　コビメチニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　、
　バルボシクリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
、又は
　リボシクリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
。
態様３：悪性腫瘍の治療を必要とする患者又は個体に、有効用量の式Ｉで表される化合物を投与するステップと、有効線量の放射線を照射するステップを含む、悪性腫瘍の薬物療法と放射線療法の併用療法。
式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　式中、
　Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分は、アミノ基又はイミノ基を有する抗がん薬から当該アミノ基又はイミノ基を除去した部分であり、アミノ基を有するとき、Ｒ１又はＲ２のいずれかは水素原子を表し、前記Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分を有する抗がん薬が、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラシノマイシン、アントラマイシン、ゾルビシンから選ばれるアントラサイクリン系、ブレオマイシン、アクチノマイシンから選ばれるペプチド系、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカンから選ばれるキノリンアルカロイド系、ドセタキセル、パクリタキセルから選ばれるタキサン系、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンから選ばれるビンカアルカロイド系、ゲムシタビン、シタラビンから選ばれるデオキシシチジン系、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ドキシフルリジンから選ばれるピリミジン系、フルダラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンから選ばれるプリン環誘導体系、並びにエポチロンから選ばれるマクロライド系、ニラパリブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンチノスタット、パノビノスタット、コビメチニブ、バルボシクリブ、リボシクリブから選ばれるその他の抗がん薬、からなる群より選択される。
態様４：態様３に記載の併用療法であって、式Ｉで表される化合物は、次の各抗がん薬に由来し、かつ、次の各構造式で表される、併用療法。
ゲムシタビンに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
、
　ドキソルビシンに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
、
５－フルオロウラシルに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
のいずれか、
　ニラパリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
、
　クリゾチニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
のいずれか、
ダブラフェニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
、
　ベムラフェニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
、
　エンチノスタットに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
 
、
コビメチニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
、
　バルボシクリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
、又は
　リボシクリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
。
態様５：式Ｉ－１で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式Ｉ－１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　式中、
　Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分は、アミノ基又はイミノ基を有する抗がん薬から当該アミノ基又はイミノ基を除去した部分であり、アミノ基を有するとき、Ｒ１又はＲ２のいずれかは水素原子を表し、それぞれニラパリブ、クリゾチニブ、タブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンチノスタット、コビメチニブ、バルボシクリル、リボシクリブからなる群より選択される抗がん薬に由来し、かつ、それぞれ次の構造式で表される化合物：
　ニラパリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
、　
　クリゾチニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
のいずれか、
　ダブラフェニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
、
　ベムラフェニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
、
　エンチノスタットに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
、
　コビメチニブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
、
　バルボシクリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
、又は
リボシクリブに由来し、構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
。
態様６：悪性腫瘍の放射線治療法と薬物療法の併用療法において、当該放射線治療法をはじめとする併用療法の治療効果を改善又は増強するための低酸素応答性プロドラッグの提供方法であって、
（１） 抗がん薬を、その分子中のアミノ基（ＮＨ２）もしくはイミノ基(－ＮＨ－)を介して式ＩＩ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
で表されるイミダゾールプロピオン酸と共有結合させて抗がん薬のプロドラッグを形成するステップと、
（２） ステップ（１）で得られた抗癌薬のプロドラッグ及び対応する親化合物を放射線治療と併用して腫瘍実験動物を処置し、放射線治療単独に比べて統計的に有意に低い副作用又は有意に高い治療効果を奏する前記プロドラッグを選択するステップ
を含む、方法。
例１の（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験１の結果のグラフ表示である。 例１の（ｃ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験２の結果のグラフ表示である。 例１の（ｄ）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験の結果のグラフ表示である。 例２の（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果のグラフ表示である。 例３の（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果のグラフ表示である。 例４の（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果のグラフ表示である。 例５の（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果のグラフ表示である。 例６の（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果のグラフ表示である。 例７の（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果のグラフ表示である。 例７の（ｃ）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験の結果のグラフ表示である。 例８の（ｂ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験および（ｃ）ｉｎ　ｖｉｖｏ試験の結果のグラフ表示である。 例９のｉｎ　ｖｉｖｏ試験１の結果のグラフ表示である。 例９のｉｎ　ｖｉｖｏ試験２の結果のグラフ表示である。 例９のｉｎ　ｖｉｖｏ試験２（その２）の結果のグラフ表示である。 例９のｉｎ　ｖｉｖｏ試験３の結果のグラフ表示である。 例１０のｉｎ　ｖｉｖｏ試験の結果のグラフ表示である。
発明の詳細な記述
　本明細書で用いるか、または本発明の説明に関して用いる技術用語は、別に定義しないかぎり当該技術分野で一般的に用いられている意味、内容を持つ。
　本発明の「放射線治療法」に用いられる放射線は、通常の広義の放射線療法で用いられるものであって、限定されるものでないが、例えば、Ｘ線、ガンマ（γ）線、アルファ(α)線、ベータ（β）線、陽子線、重粒子(炭素イオン)線を挙げることができ、放射線の照射様式は、当該技術分野で既に用いられているいずれの様式であることもできる。
　本発明の併用療法では、患者又は個体（ヒトをはじめとする哺乳動物であることができる。）に、一般的には、式Ｉで表される化合物を投与した後約３０分～約４８時間、典型的には、約１時間～約２４時間に放射線が照射される。照射は、患者又は被検体の体外から放射線を当てる外部照射と体内に包埋された照射源からがんやその周辺に放射線をあてる内部照射であるか、又は両者の組み合わせを伴うものであることができる。また、このような投与及び照射により治療又は処置できる悪性腫瘍は、現在又は将来、放射線治療と薬物用法又は化学放射線療法の治療対象となっているかまたはなる場合のある、例えば、頭頸部がん、子宮頸がん、食道がん、肺がん、膵臓がん、乳がん、軟部肉腫、またその他の、当該療法により処置することによって、所期の効果が得られることが想定される腫瘍であることができる。一方、式Ｉで表される化合物の投与様式は、経口投与又は非経口投与であることができ、具体的には、親化合物について臨床上通常用いられている投与様式を参照して適宜決定することができる。
　「放射線治療法をはじめとする併用療法の効果を改善又は増強する」とは、放射線治療と抗がん薬の併用療法において（ｉｎ　ｖｉｖｏ）、式Ｉで表される化合物の親化合物（式Ｉで表される化合物におけるＮ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分を有する抗がん薬又は前記化合物の出発原料となる化合物）が悪性腫瘍を担持する実験動物に投与され、かつ、放射線治療が行われたときに当該動物に出現する、吐気、嘔吐、神経障害等、又はこれらから生じる場合のある体重減等が、親化合物を式Ｉの化合物で置き換えたときは、統計学的に有意に低減する一方で治療効果は少なくとも同程度あるか、又は少なくとも放射線単独治療に比べて統計学的に有意に増強する効果を示すことを意味する。統計学的に有意に低減する又は有意に増強する、とは、被検者（被検個体を含む。）の５以上の群の試験結果から得られるデータをｔ検定による統計処理したときに、有意差を以って低減又は増強することである。
　「医薬製剤」とは、医薬の技術分野で用いることのできる製剤であって、医薬組成物と互換可能である概念であり、有効成分としての式Ｉの化合物の他に、当該製剤の調製に用いることのできる、一般的に安全で無毒であり、かつ、前記化合物の性質に悪影響を及ぼさない、希釈剤、キャリヤー、賦形剤、等を含むことができ、限定されるものでないが、滅菌水、非イオン界面活性剤、エタノール、グリセロール及びこれらの混合物、その他、個々の原薬の希釈剤、キャリヤー、賦形剤として用いられてきた化合物又は混合物を挙げることができる。
　態様５に記載された化合物の製薬学的に許容される塩は、塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の酸付加塩であることができ、一方、当該化合物がカルボキシル基、水酸基等の酸性基を有する場合は、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、アンモニウム、メチルアミン等の有機アミンの付加塩であることができる。
　態様１に記載された式Ｉの化合物又は態様６に記載された低酸素応答性プロドラッグは、対応する又は一般的な抗がん薬と式ＩＩで表されるイミダゾールプロピオン酸との反応によりアミド結合又イミド結合を形成することよって製造できる。このような反応は、適当な非活性溶媒中で、抗がん薬と式ＩＩの化合物を当該技術分野でそれ自体周知の縮合剤（例えば、カルボジイミド類）の存在下で反応させるか、又は、式ＩＩの化合物の活性エステル（ハロゲン化物、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル等）を式Ｉの化合物と適当な溶媒中で反応させればよい。反応の具体例は、当該有機化合物の分子中にアミノ基もしくは環状アミノ基とヒドロキシル基が共存するときには、必要により、当該技術分野で公知の方法により、いずれかの基を保護した後、上記のいずれかの反応を行えばよい。反応を実施する具体例については特許第５６７６０２０号公報記載されたものを参照でき、ゲムシタビン、ドキシルビシン、５－フルオロウラシルのＰｒｏｐＨＡＰｓについては、当該特許公報に記載されたものがそのまま利用できるので、当該特許公報は引用することによってその記載内容はそっくりそのまま本明細書の内容となる。
　放射線の有効照射線量及び式Ｉで表される化合物の有効用量等は、治療対象の悪性腫瘍の種類、重篤の程度、用いる化合物の種類によって、至適量が異なるので特定できないが、一般的に、具体的に当該併用療法に検討されたことのある、対応する親化合物を用いる場合の、照射量、用法、用量を参照することができ、例えば、米国食品医薬局から入手可能な資料、医薬文献で論考されているデータ等を参酌して、医療専門家によって決定され得る。
　以下、具体例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの例に本発明を限定することを意図するものでない。
例１：ニラパリブＨＡＰ
（ａ） 製造例
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　ニラパリブ（化合物１，１００ｍｇ）をジクロロメタン１０ｍＬ に溶解させ、化合物
２（１０５ｍｇ）と１‐（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩７１ｍｇとジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ）を加え室温にて２４時間反応させた。反応後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、化合物３（ニラパリブＨＡＰ）を１５０ｍｇ得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４８８．２１、観測値４８８．３）　
（ｂ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験１
　ヒト乳がん細胞（ＭＤＡ‐ＭＢ－２３１） を９６ウェルプレートに３０００ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、ニラパリブ又は化合物３を加え２日間、通常酸素濃度と低酸素濃度（０．２％）でインキューベーションした際の細胞生存率について観察した。結果を図１に示す。図１から低酸素において細胞障害性が回復していることが確認できる。
（ｃ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験２
　標的としているＰＡＲＰ活性を低酸素環境下で阻害しているかどうか確認するために、細胞からたんぱく質を回収しウエスタンブロッティングによりポリＡＤＰ－リボシル化（ＰＡＲ化）たんぱく質を検出した。結果を図２に示す。図２から低酸素環境下において特異的にＰＡＲＰの活性を阻害していることが確認できる。
（ｄ） ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
　Ｂａｌｂ／ｃ ヌードマウス（１群　６匹または７匹）にＭＤＡ‐ＭＢ－２３１細胞をそれぞれ皮下移植し、ニラパリブ又はニラパリブＨＡＰを投与し、放射線治療との相乗効果を解析した。その結果を図３に示す。図３から放射線単独治療と比較し、薬剤投与群は腫瘍増殖抑制効果が増強していることが確認できる。また、ニラパリブ投与群と比較して、ニラパリブＨＡＰ投与群は体重減少が見られず、生存率も改善していることが確認できる。
＜薬物の用法用量、放射線量＞
　薬剤：薬剤を経口投与（Ｄａｙ ０，１，２，７，８，９ （５０ ｍｇ／ｋｇ）, １０, １１, １４, １５, １６, １7, １８, ２１, ２２, ２３, ２４, ２５ （１００ ｍｇ／ｋｇ））
照射：薬剤投与１時間後に０．５Ｇｙ照射
例２：クリゾチニブＨＡＰ
（ａ） 製造例
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　クリゾチニブ（化合物４，５０ｍｇ）をジクロロメタン２ｍL に溶解させ、化合物２（３２ｍｇ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩２２ｍｇとジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）を加え室温にて２４時間反応させた。反応後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、化合物５および６の混合物（クリゾチニブＨＡＰ）を２０ｍｇ得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値６１８．２、観測値６１８．３）
（ｂ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
　ＥＭＬ－ＡＬＫ変異ヒト非小細胞肺がん（ＥＭＬ４－ＡＬＫ　ｆｕｓｉｏｎ－Ａ５４９）（ＡＴＣＣ型番ＣＣＬ－１８５ＩＧ）を９６ウェルプレートに３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、得られたクリゾチニブ又はクリゾチニブＨＡＰ（5及び６の混合
物）を加え１日間、通常酸素濃度と低酸素濃度（０．２％）でインキューベーションしその後培地交換をして更に２日間同じ条件で培養した際の細胞生存率について観察した。図４にその結果を示す。図４から低酸素において細胞障害性が回復していることが確認できる。
例３：ダブラフェニブＨＡＰ
（ａ） 製造例
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　ダブラフェニブ（化合物７，５０ｍｇ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解させ、化合物８（３５ｍｇ）を加え室温にて２４時間反応させた。反応後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、化合物９（ダブラフェニブＨＡＰ）を２０ｍｇ得た。（［Ｍ－Ｈ］－：計算値６８５．１、観測値６８５．３）
（ｂ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
　ヒト悪性黒色腫（Ａ３７５）を９６ウェルプレートに３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、得られたダブラフェニブ又は化合物９を加え２日間、通常酸素濃度と低酸素濃度（０．２％）でインキューベーションした際の細胞生存率について観察した。その結果を図５に示す。図５から低酸素において細胞障害性が回復していることが確認できる。
例４：ベムラフェニブＨＡＰ
（ａ） 製造例
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　ベムラフェニブ（化合物１０，５０ｍｇ）をジクロロメタン２ｍL に溶解させ化合物８（３５ｍｇ）を加え室温にて24時間反応させた。反応後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９８：２）により精製し、化合物１１（ベムラフェニブＨＡＰ）を２０ｍｇ得た。（［Ｍ－Ｈ］－：計算値６５５．０、観測値６５４．９）
（ｂ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
　ヒト悪性黒色腫（Ａ３７５）を９６ウェルプレートに３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、得られたベムラフェニブ又は化合物１１を加え２日間、通常酸素濃度と低酸素濃度（０．２％）でインキューベーションした際の細胞生存率ついて観察した。その結果を図６に示す。図６から低酸素において細胞障害性が回復していることが確認できる。
例５：エンチノスタットＨＡＰ
（ａ） 製造例
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　エンチノスタット（化合物１２，１００ｍｇ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解させ、化合物２（１０５ｍｇ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩７６ｍｇとジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）を加え室温にて２４時間反応させた。反応後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製し、化合物１３（エンチノスタットＨＡＰ）を５０ｍｇ得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値５４４．２、観測値５４４．５）
（ｂ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
　ヒト乳がん細胞（ＭＤＡ‐ＭＢ－２３１）を９６ウェルプレートに３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、得られたエンチノスタット又は化合物１３を加え4日間、通常酸素濃度と低酸素濃度（０．２％）でインキューベーションした際の細胞生存率ついて観察した。その結果を図７に示す。図７から低酸素において細胞障害性が回復していることが確認できる。
例６：コビメチニブＨＡＰ
（ａ） 製造例
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　コビメチニブ（化合物１４，５０ｍｇ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解させ、化合物２（２６ｍｇ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩２８ｍｇとジメチルアミノピリジン（９ｍｇ）を加え室温にて２４時間反応させた。反応後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９７：３）により精製し、化合物１５（コビメチニブＨＡＰ）を３０ｍｇ得た。（［Ｍ－Ｈ］－：計算値６９７．１、観測値６９６．９）
（ｂ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
　ヒト悪性黒色腫（Ａ３７５）を９６ウェルプレートに３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、得られたコビメチニブ又は化合物１５を加え２日間、通常酸素濃度と低酸素濃度（０．２％）でインキューベーションした際の細胞生存率について観察した。その結果を図８に示す。図８より低酸素において細胞障害性が回復していることが確認できる。
例７：パルボシクリブＨＡＰ
（ａ） 製造例
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
　パルボシクリブ（化合物１６，１００ｍｇ）をジクロロメタン２ｍLに溶解させ、化合
物２（７５ｍｇ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩５１ｍｇとジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）を加え室温にて２４時間反応させた。反応後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９７：３）により精製し、化合物１７（パルボシクリブＨＡＰ）を１２０ｍｇ得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値６１５．３、観測値６１５．１）
（ｂ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
　ヒト乳がん細胞（ＭＣＦ－７）を９６ウェルプレートに３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、得られたパルボシクリブ又は化合物１７を加え２日間、通常酸素濃度と低酸素濃度（０．２％）でインキューベーションした際の細胞生存率について観察した。その結果を図９に示す。図９から低酸素において細胞障害性が回復していることが確認できる。
（ｃ） ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
　Ｂａｌｂ／ｃ ヌードマウス（１群６匹）にヒト膵がん細胞（ＭＩＡ Ｐａｃａ－２）を皮下移植し、パルボシクリブ又はパルボシクリブＨＡＰを経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ, ２回/週)し、放射線治療（薬事投与翌日、２Ｇｙ,２回／週）との相乗効果を解析した。
その結果を図１０に示す。図１０から放射線単独治療および原薬であるパルボシクリブと放射線を併用した場合と比較し、プロドラッグ投与群は放射線を併用した際に腫瘍増殖抑制効果が増強していることが確認できる。
例８：リボシクリブＨＡＰ
（ａ） 製造例
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　リボシクリブ（化合物１８，１００ｍｇ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解させ、化合物２（７５ｍｇ）と１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩５１ｍｇとジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）を加え室温にて２４時間反応させた。反応後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０～９７：３）により精製し、化合物１９（リボシクリブＨＡＰ）を１００ｍｇ得た。（［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値６０２．３、観測値６０２．２）
（ｂ） ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
　ヒト乳がん細胞（ＭＣＦ－７）を９６ウェルプレートに３０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、得られたリボシクリブ又は化合物１９を加え２日間、通常酸素濃度と低酸素濃度（０．２％）でインキューベーションした際の細胞生存率について観察した。その結果を図１１に示す。図１１から低酸素において細胞障害性が回復していることが確認できる。
（ｃ） ｉｎ　ｖｉｖｏ試験
　Ｂａｌｂ／ｃ ヌードマウス（１群６匹）に17β-エストラジオール徐放ペレット（Innovative Research of America社製）及びヒト乳がん細胞（MCF7）を皮下移植し、リボシクリブ又はリボシクリブＨＡＰを経口投与（７５ｍｇ／ｋｇ, ２回/週)し、放射線治療（薬事投与翌日、１Ｇｙ,２回／週）との相乗効果を解析した。その結果を図１１の下段に示
す。この図から放射線単独治療および原薬であるリボシクリブと放射線を併用した場合と比較し、プロドラッグ投与群は放射線を併用した際に腫瘍増殖抑制効果が増強していることが確認できる。
例９：ゲムシタビンＨＡＰ
ｉｎ　ｖｉｖｏ試験１：
　Ｂａｌｂ／ｃ ヌードマウス（１群６匹または７匹）にヒト膵がん細胞（ＭＩＡ Ｐａｃａ－２）をそれぞれ皮下移植し、それぞれゲムシタビン又はゲムシタビンＨＡＰ（特許第５６７６０２０号公報の実施例に記載の方法に従い製造した。）を腹腔投与（１２０　ｍｇ／ｋｇ，２回／週)し、放射線治療（薬物投与翌日、２Ｇｙ，２回／週）との併用療法の相乗効果について解析した。その結果を図１２に示す。図１２から放射線単独治療と比較し、薬剤投与群は腫瘍増殖抑制効果が増強していることが確認できる。また、ゲムシタビン投与群と比較して、ゲムシタビンＨＡＰ投与群は体重減少が見られず、生存率も改善していた。
ｉｎ　ｖｉｖｏ試験２：
　Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（１群６匹）にヒト膵がん細胞（ＭＩＡ　Ｐａｃａ－２）をそれぞれ皮下移植し、それぞれゲムシタビン又はゲムシタビンＨＡＰを腹腔投与（１０ｍｇ／ｋｇ，２回／週）し、放射線治療（薬事投与翌日、１Ｇｙ，２回／週）との併用療法
の相乗効果を解析した。その結果を図１３に示す。図１３から放射線単独治療および原薬であるゲムシタビンと放射線を併用した場合と比較し、ゲムシタビンＨＡＰ投与群は放射線を併用した際に腫瘍増殖抑制効果が増強していることが確認できる。投与量を１０ｍｇ／ｋｇと減らした場合には放射線と併用した際にゲムシタビンよりも効果が高いことが確認できる。
ｉｎ　ｖｉｖｏ試験２（その２）：
Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（１群７匹）にヒトがん細胞（MIA　Paca-2）をそれぞれ皮下移植し、それぞれ２－ニトロイミダゾール（１０ｍｇ／ｋｇ, ２回／週）、２－ニトロイミダゾールおよびゲムシタビン（各１０ｍｇ／ｋｇ, ２回／週）、ゲムシタビンＨＡＰ（１０ｍｇ／ｋｇ, ２回／週）を腹腔投与し、放射線照射（薬事投与翌日、１Ｇｙ, ２回／週）との併用療法の相乗効果を解析した。その結果を図１４に示す。図１４から放射線単独治療および放射線増感剤である２－ニトロイミダゾールおよび原薬であるゲムシタビンと２－ニトロイミダゾールと放射線を併用した場合と比較し、ゲムシタビンHAP投与群は放射線を併用した際に腫瘍増殖抑制効果が増強していることが確認できる。
ｉｎ　ｖｉｖｏ試験３：
　Ｂａｌｂ／ｃ ヌードマウス（１群５匹）にヒト胆管がん細胞（ＨｕＣＣＴ１）をそれ
ぞれ皮下移植し、それぞれゲムシタビン又はゲムシタビンＨＡＰを腹腔投与（３０ ｍｇ
／ｋｇ, ２回／週）し、放射線治療（薬事投与翌日、２Ｇｙ，２回／週）との併用療法の相乗効果を解析した。その結果を図１５に示す。図１５から放射線単独治療と比較し、薬剤投与群は腫瘍増殖抑制効果が増強していることが確認できる。また、ゲムシタビン投与群と比較して、ゲムシタビンＨＡＰ投与群は体重減少が見られなかった。
例１０：ドキソルビシンＨＡＰ
Ｂａｌｂ／ｃ ヌードマウス（１群６匹以上）に１７β-エストラジオール徐放ペレット（Innovative Research of America社製）及びヒト乳がん細胞（MCF7）を皮下移植し、ドキソルビシン（４ｍｇ／ｋｇ, Ｄａｙ０，２）又はドキソルビシンＨＡＰ４ｍｇ／ｋｇ, または１６ｍｇ／ｋｇ, Ｄａｙ０，２，７，９)を腹腔投与し、放射線治療（０．５Ｇｙ，Ｄａｙ　１，３，８，１０）との相乗効果を解析した。その結果を図１６の下段に示す。この図から放射線単独治療および原薬であるドキソルビシンと放射線を併用した場合と比較し、プロドラッグ投与群は放射線を併用した際に腫瘍増殖抑制効果が増強していることが確認できる。また、ドキソルビシン投与群と比較して、ドキソルビシンＨＡＰ投与群は体重減少が見られなかった。
 
 

Claims (6)

  1. 式Ｉで表される化合物を有効成分として含む、悪性腫瘍の放射線治療法と薬物療法の併用療法において、当該併用療法の治療効果を改善若しくは増強するための又は改善若しくは増強するのに使用するための医薬製剤。
    式Ｉ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    　式中、
    　Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分は、アミノ基又はイミノ基を有する抗がん薬から当該アミノ基又はイミノ基を除去した部分であり、アミノ基を有するとき、Ｒ１又はＲ２のいずれかは水素原子を表し、前記Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分を有する抗がん薬が、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラシノマイシン、アントラマイシン、ゾルビシンから選ばれるアントラサイクリン系、ブレオマイシン、アクチノマイシンから選ばれるペプチド系、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカンから選ばれるキノリンアルカロイド系、ドセタキセル、パクリタキセルから選ばれるタキサン系、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンから選ばれるビンカアルカロイド系、ゲムシタビン、シタラビンから選ばれるデオキシシチジン系、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ドキシフルリジンから選ばれるピリミジン系、フルダラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンから選ばれるプリン環誘導体系、並びにエポチロンから選ばれるマクロライド系、ニラパリブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンチノスタット、パノビノスタット、コビメチニブ、バルボシクリブ、リボシクリブから選ばれるその他の抗がん薬、からなる群より選択される。
  2. 請求項１に記載の医薬製剤であって、式Ｉで表される化合物は、次の各抗がん薬に由来し、かつ、次の各構造式で表される、医薬製剤。
    ゲムシタビンに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    、
    ドキソルビシンに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    、
    ５－フルオロウラシルに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    いずれか、
    ニラパリブに由来し、構造式：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    、
    　クリゾチニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    のいずれか、
    ダブラフェニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    、
    ベムラフェニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    、
    エンチノスタットに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    、
    　コビメチニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    、
    バルボシクリブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    、又は
    　リボシクリブに由来し、
    構造式： 

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    。
  3. 悪性腫瘍の治療を必要とする患者又は個体に、有効用量の式Ｉで表される化合物を投与するステップと、有効線量の放射線を照射するステップを含む、悪性腫瘍の薬物療法と放射線療法の併用療法。
    式Ｉ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    　式中、
    　Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分は、アミノ基又はイミノ基を有する抗がん薬から当該アミノ基又はイミノ基を除去した部分であり、アミノ基を有するとき、Ｒ１又はＲ２のいずれかは水素原子を表し、前記Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分を有する抗がん薬が、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラシノマイシン、アントラマイシン、ゾルビシンから選ばれるアントラサイクリン系、ブレオマイシン、アクチノマイシンから選ばれるペプチド系、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカンから選ばれるキノリンアルカロイド系、ドセタキセル、パクリタキセルから選ばれるタキサン系、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンから選ばれるビンカアルカロイド系、ゲムシタビン、シタラビンから選ばれるデオキシシチジン系、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ドキシフルリジンから選ばれるピリミジン系、フルダラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンから選ばれるプリン環誘導体系、並びにエポチロンから選ばれるマクロライド系、ニラパリブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンチノスタット、パノビノスタット、コビメチニブ、バルボシクリブ、リボシクリブから選ばれるその他の抗がん薬、からなる群より選択される。
  4. 請求項３に記載の併用療法であって、式Ｉで表される化合物は、次の各抗がん薬に由来し、かつ、次の各構造式で表される、併用療法。
    　ゲムシタビンに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    、
    ドキソルビシンに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
    、
    ５－フルオロウラシルに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
    のいずれか、
    ニラパリブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
    、
    クリゾチニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
    のいずれか、
    ダブラフェニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
    、
    ベムラフェニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
    、
    エンチノスタットに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
    、
    コビメチニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
    、
    バルボシクリブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
    、又は
    リボシクリブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
    。
  5. 式Ｉ－１で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    式Ｉ－１：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
    　式中、
    　Ｎ原子にＲ１及びＲ２の結合した部分は、アミノ基又はイミノ基を有する抗がん薬から当該アミノ基又はイミノ基を除去した部分であり、アミノ基を有するとき、Ｒ１又はＲ２のいずれかは水素原子を表し、それぞれニラパリブ、クリゾチニブ、タブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンチノスタット、コビメチニブ、バルボシクリル、リボシクリブからなる群より選択される抗がん薬に由来し、かつ、それぞれ次の構造式で表される化合物：
    　ニラパリブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
    、
    クリゾチニブに由来し、構造式：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
    のいずれか、
    ダブラフェニブに由来し、構造式：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
    、
    ベムラフェニブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
    、
    エンチノスタットに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
    、
    コビメチニブに由来し、構造式：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
    、
    バルボシクリブに由来し、構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
    、又は
    リボシクリブに由来し、構造式：

    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
    。
  6. 悪性腫瘍の放射線治療法と薬物療法の併用療法において、当該併用療法の治療効果を改善又は増強するための低酸素応答性プロドラッグの提供方法であって、
    （１） 抗がん薬を、その分子中のアミノ基（ＮＨ２）もしくはイミノ基(－ＮＨ－)を介して式ＩＩ：
    　　　
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
    で表されるイミダゾールプロピオン酸と共有結合させて抗がん薬のプロドラッグを形成するステップと
    （２）ステップ（１）で得られた抗癌薬のプロドラッグ及び対応する親化合物を放射線治療と併用して腫瘍実験動物を処置し、放射線治療単独に比べて統計的に有意に低い副作用又は有意に高い治療効果を奏する前記プロドラッグを選択するステップ
    を含む、方法。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07101860A (ja) * 1993-09-30 1995-04-18 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 抗悪性腫瘍剤
WO2013122112A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 国立大学法人筑波大学 ニトロイミダゾールを用いたプロドラッグ
JP2016017059A (ja) * 2014-07-10 2016-02-01 国立大学法人 筑波大学 抗腫瘍性プロドラッグを含む組成物
CN110755628A (zh) * 2019-11-13 2020-02-07 华南协同创新研究院 一种乏氧响应性壳聚糖药物载体及其制备方法与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07101860A (ja) * 1993-09-30 1995-04-18 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 抗悪性腫瘍剤
WO2013122112A1 (ja) * 2012-02-13 2013-08-22 国立大学法人筑波大学 ニトロイミダゾールを用いたプロドラッグ
JP2016017059A (ja) * 2014-07-10 2016-02-01 国立大学法人 筑波大学 抗腫瘍性プロドラッグを含む組成物
CN110755628A (zh) * 2019-11-13 2020-02-07 华南协同创新研究院 一种乏氧响应性壳聚糖药物载体及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAY M P, LEE H H, WILSON W R, ROBERTS P B, DENNY W A.: "Hypoxia-selective antitumor agents. 10. Bis(nitroimidazoles) and related bis(nitroheterocycles): Development of derivatives with higher rates of metabolic activation under hypoxia and improved aqueous solubility", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 38, no. 11, 1 May 1995 (1995-05-01), US , pages 1928 - 1941, XP002686339, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00011a013 *
IKEDA YUTAKA, HISANO HIKARU, NISHIKAWA YUJI, NAGASAKI YUKIO: "Targeting and Treatment of Tumor Hypoxia by Newly Designed Prodrug Possessing High Permeability in Solid Tumors", MOLECULAR PHARMACEUTICS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 13, no. 7, 5 July 2016 (2016-07-05), US , pages 2283 - 2289, XP093073314, ISSN: 1543-8384, DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00011 *

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