JPH03120277A - １３―プロム―及び１３，１４―ジブロム―エルゴリン、その製法、その中間体及びこれらを含有するパーキンソン病治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｒ、＊ｓ上の利用分野〕 本発明は、１３−１０ムー及び１３，１４−ジブロム−
エルゴリン、七の製造及びｇｌ！、剤中での便用並びに
七のａ造のための中間体に関する。

〔従来の技術〕

６−位の氏鎖炭素基がエルゴリンのドーパミン−作動系
的浩注（ｄｏｐａｍｉｎ−ａｇｏｎｉｓｔｉｓｃｈｅＡ
ｋｔｉｖｉｔａｅｔ　）を同上δぜることに、西独特吐
公ＦＭ（ＤＡ−Ａ）第６８２４６６１．９号明細書から
公知である。この作用の仕方は、意外にｔｌ　１３又は
、１３及び１４位でＡ素化され九エルゴ、リンの場曾に
も維持される。同時に、化合智の代ＷＩＭ安定性は改良
されかつこルにより高い生物学的入手性が得られる。

〔発明の構成〕

不発＃ｊＡは、式１： ｃ式中、Ｒ２はＣ１〜６−フル牛ル、Ｃｊ〜、−フルケ
ニル又はＣＨ２−０−Ｑｌ−４−フルキルを表わし１Ｒ
４は７に索又は美虞金表わし、Ｒ６はＣ２〜６−フルキ
ル、Ｃ３〜６−フルケニル又はＣｒｓ〜δ−シクロアル
キル−０１〜コーアルキルを表わし　Ｈａはａ−ＨＥ−
ＣＸ−Ｒ３ａ−ＮＨ−Ｂｏｇ−ＭＲ６Ｒテ　、　　ＣＨ
，−Ｙ。

β−ｃｏ−ＮＨ−でｔＩＬ換されていてもよいフェニル
、β−Ｇｏ−ＮＲ９−Ｃｏ−ＮＨＲ”　’ｋ　説ワＬ、
ｃｃでｘｕａｘ又は硫黄を表わし　Ｒ３は水嵩、Ｃ１〜
６−アルキル、−０−（Ｃ馬）ｎ−Ｎ（ＣＨｓ）Ｑ又１
ｄ　−Ｎ　（Ｃ，−、−アルキル）ｓ【表わし　Ｈａ及
びＲ１は七れぞれ水系又はＣ１〜４−フルキルを表わし
、ＹにＸ系、ＯＨ。

ｏ−ｃ、６−７シル、ＯＮ、　８ＣＨ３又はＣ０ＮＨａ
　ｔ”　表わし　Ｒｅ及びＲＩＯはそれぞれＣ１〜、−
フルキル又は−（ｃＨりｎ−ＮｃｃＨｓ）ｍ　ｔ　ｅ、
わしかりｎ　Ｂ　１．２．６又は４を我わしかつＣ６−
二Ｃ９は単禎曾又は二重Ｍ廿℃めり、その際−Ｒ８がＣ
Ｃ−１Ｃ２０Ｈ又ｒＣａｎ、−ｏ−ｃｌ−ａ　−７シル
ｔ”表ワ丁′Ｊｍ’ｔｔｓ　　Ｃｓ　二Ｃｅは二ＸＭｉ
ｔＣ，６り　ｗｈツＲ”　７６ｔ　Ｃｌｌｌ２−ＣＮ、
　　ａｎ、−５ｃａ。

又はａＨ，−ｃｏＮＨ！ｔ−表わす場曾、Ｃ８−二Ｃ０
は単ＷＩ廿で６ｔ）％Ｒ・は！−位でめる〕Ｑ化曾物並
びに七ルらＯｔＲ付加塩に関する。

アルキルとは、七れぞれｉｆ鎖状又は分枝鎖状０フルΦ
ル溺、例えばメチル、エチル、ｎ−クロビル、インクロ
ビル、ｎ−グチル、イン１チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２．２−ジメチル
グミビル、２−メチルブチル、６−メチルブチル、１−
エチルブチル、インペンチル、インヘゲチル、１−メチ
ル−１−エチル−クロビルである。

Ｒ２又はＲ６がフルケニル４を妖わ丁礪曾、Ｒ２又はＲ
６μ、有利にに１個の二ム紹曾りみを有し、七の瞳、基
Ｒ６の二ＸＭ曾に、電画原子にＭ毅して存在しえない、
フルケエル基としては、例えば久のものが好適でめる：
ビニル、１−クロビル、２−７’ロベニル、１−メチル
−２−フロベニル、１−ブテニル、）’　ｊｌ　ｊＪ　
ル。

Ｃ１〜６−アシル基としては、脂肪族カルボン颯例えば
イ戚、酢酸、プロピオン絨、酪酸、カプロン酸である。

フェニル基の置換ｉは、ｏ−ｍ−又はｐ−位にめってよ
く、その際メチル、メトキシ又はハｃｘＪｙ′ン、例え
は弗巣、塩素、Ａ素又は医業が好適である。

ｇ、　ＨＤ及び、１１０は、有利には二者択一的でるる
。

Ｒ６及びＲ３の有利な笑」惑ａに、Ｃ−原子４個Ｉでを
有する炭化水嵩とみなすことができる。

式１０化４＆物は、Ｅ−又Ｈｚ−異性座として又は着Ｈ
ａｃＰにキシル中心が任在丁ゐ猶廿μｍジアステレオマ
ー及び七の混曾智とし−Ｃ８：し９る。

Ｓ性体及び異性体′８１１廿物も、本兄明に包括されて
＾る。生理学的に認８注ｏｒ＊ｑ寸刀Ｕ塩は一公昶無機
一及び１ｉｒ愼鈑、例えば塩酸、硫酸、臭化７Ｘ素酸、
クエン酸、マレイン戚、フマル酸、？自石ｒＲ等からＣ
４される。

式ＩＯ化曾＊ｉびにその鏡付加塩に、殊に１妥なドーパ
４フ作用金イしかつ従って４剤として使用可能でるる。

ドーパミン作動系的作用は、ホロヴイスキ（Ｈｏｒｏｔ
ｓｋｉ　）により記載され友、ラッテの常Ｐｌ症の自動
記録法を用ｉて測定ざルてい九（Ａｒｉ＋ｎｅｉｍ、　
？ｏｒａｏｈ、　ｉ　２．２２８１〜２２８６．１９７
Ｂ）：腹良内への試＃Ｉ物負−もしくμべヒクル投与直
後に、雄のウイスタルージツテ（Ｗｉｓｔａｒ−Ｒａｔ
ｔｅｎ　）　（９Ｌｌ〜１２０．ｌｔ−個々にアクリル
ガラス表檻中に入れる。動物の前頭にＩＧｌ、Ｄつけｆ
ｃ電気力字的牧収糸の下に、゛に同症の咀しやく−　な
Ｃ）　−、かじρ運動の結果として、ｔ１４鉄製皿（Ｂ
ａｏｈｅｒ　）とψ心台属捧との接触ｔＩ２１数を６０
分間尺わ九り配録する６種々＾なる９！Ｊ１理群の６Ｌ
ｌＯ間にわたる澱触畝（七ルでれ動物１２匹を用いて測
定し九）の平均値上８．１Ｍ、を計算しρ１つベヒクル
処理対照群と比較し７′ｃａ［々異なるＫＩＩＬ智賀用
麓処虐評との平均値の閾の相違の表示τ、デュネットー
テスト（Ｄｕｎｅｔｔ−Ｔｅｓｔ　）と−逓ざぜて藺卓
な変化分析を用いて測定する。

結果を久の表に記載する： 本発明による化合物は、強いα−アドレナリン作動効果
を生じることなくドーパミン作動薬的作用で殊に優れて
いるので、これは、殊にパーキンソン病の治療に好適で
ある。

本発明による化合物を、活性物質０．００１〜１０ｍｇ
の用量で、生理学的に認容性の担持剤中に入れる。本発
明による化合物は、公知薬剤ブロモクリプチンと同様に
０−０００１−０．１ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．０
０１〜Ｏ，１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で使用される。

本発明による化合物を薬剤として使用するために、この
化合物を、作用物質の他に、腸又は腸管外適用に好適な
薬品的、有機又は無機の不活性の担持物質、例えば水、
ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリ
コール等を含有する薬品製剤の形にする。この薬品製剤
は、固体形、例えば錠剤、糖衣丸、生薬、カプセル剤で
又は液体形、例えば溶液、懸濁液又は乳剤として存在す
ることができる。場合により、この化合物は、更に助剤
、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を
変化するための塩又は緩衝液を含有する。

式Ｉの本発明による化合物の製造は、自体公知の方法に
より実施することができる。

例えば、請求項１記載の式■の化合物は、＆）　八Ｒ： 〔式中、Ｒ６、”及Ｕｃａ　””−Ｃｏｔ！Ｍｔｉ０４
゜を表わしかつＲ２にＣ１〜６−アル中ルｔ−表わ丁〕
Ｏ化曾物ｔ−具菓化Ｔるか又は、 ｂ）式ｎｘ： 〔式中、Ｒ６、Ｒ’　Ａｎ　Ｃｅ　−”　Ｃｂ　＃’ｘ
、ｔｍ記ｔｖモのを茨わす〕の化曾物又はその４Ｍ塩を
２−位でｆＩＩＩＩＬ換ざぜるか又は、 Ｃ）式・１ｖ： 〔式中、Ｒ２、Ｒ・及びｃ８−−０９は、前記のものを
員わ丁」の化曾Ｑｌｌ−アルキル化するかアルケニル化
しかつ必要に応じて引Ｉ＆続６カルボニル基金チオール
化しかり／又は酸付加塩を形成することによりて侍らＧ
る。

八■の化曾’１ｉ２１’ｔ　％方法幻により強酸性浴液
、例えばトリフルオロ酢酸又は氷酢酸中で臭素化する。

Ａ化剤として好適なのは、Ａ累元素、ビリジンーヒドロ
グロミドーベルプロミド又はピロリドン−ヒドロ−ベル
１０ミドでろり、場合によっては塩素化された炭化水素
、例えばクロロホルム、塩化メテレ／又はエーテル、例
えはテトラヒドロフラン、ジオキサン及びイングロビル
エーテル？！：溶剤として使用することかでさる。臭素
化は一２ＬＩ’Ｃ〜８υ’Ｃ（Ｚ）温良、有利には嵐温
で拠施されかつ約１５分〜１時間後に終了する。

臭素化試薬１モルを使用する礪曾箋工に１３−７’　ａ
ムー＃４体が侍らｎ＝Ａ索化試楽２ヨ≠を使用するｊ［
−，１３，１４−シフｏｉ−１４体が単威される。

６−又は２−位へのｔｌを換基の導入は、臭系化の前又
は俊に行なうことがでさる。万ｆｆ１ｂ）りために、ｆ
換基Ｒ２を、西独時針第３８２４６６１．９号明測誉に
記載の方法により導入する。

この際、式ｉ１［１２）マンニラと塩基に、求核的にｆ
換１′ｔ′Ｌるか又は酸化されて２−ホルミル−誘導体
になり、これｔ引さ続さウイツテイツヒー反応によル所
望の式Ｉの化付物に変える。

求核的父換は、礪会により不活性溶剤、例えばアルコー
ル、極性非プロトン注溶剤、エーテル又は塩素化された
炭化水素中での、Ｎ温又は高め九温度での、７ミノメテ
ル基の第四級化（Ｑｕａｒｔａｅｒｎｉｓｉｅｒｕｎｇ
）により行なわれ、その際求核的アニオンとして、必要
に応じて引８＠＠　ＣＨ，−０Ｈ−基に変えることので
櫨るフルコレートを使用することかでさる。２−メチル
−紡導体′ｔ−装造するために、第＆！Ｊｊ塩を億注解
・剤、例えばアルコール中でナトリウムボアヒドリドを
用いて還元することができる。

２−　ＣＨＯ−化付物への酸化は、ンヨーンズ（Ｒ，Ａ
、　Ｊｏｎｅａ　）　尋者、シンセテイツク　；ミ、ｚ
＝ケージ＝ｉｙズ（８ｙｎｔｈｅｔｉａ　Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎｓ）１６．１７９９（１９８６）に配植
の方法と同様に、褐石又は久亜塩素敏ｔ−ブチルを用わ
て、不活性醪剤中で、遮温で行なうことができる。

Ｒ２がアルケニル基ｔ−表わ丁式１１Ｚ）化付物への２
−ホルはルー札付ｇｌＯ変洟は、クイツテイツヒ反応で
、例えばフルキルートリフエールホスホニウムーハログ
ニドを用いて、極性浴剤、しＵえば環状−及び非環状エ
ーテル、塩素化された炭化水素、ジメチルホルムアミド
又はジメチルスルホキ７ド中で、−５ＬＩＣ〜反応Ｓ曾
智の梯ＡＸでの温度で行なうことができ、七〇際イレン
（Ｍｌｅｎ　）を侍るｋめに、強塩基、例えはアルカリ
フルコレート、リチウムオルガニル４を加える・ 置換ｉ１．　Ｂ１１が水酸基を有する場曾、Ｃの水酸ｊ
ｉ１％偽兄ば氷酢酸中でのＮａＢＨ４との反応によって
還元して、相当する２−フルキルｖｇ４体にするか又ａ
二！Ｍ曾Ｏ導入下に脱水することができる。

１−位で水酸化さルた置換−ｈＢ、２の装造は、例えば
グリニャル反応又は２−アルデヒド又はケトンのリテク
ムーアルキル化によって行うことができる。グリニャル
反応は、通常のグリニ’ｒルに栗、例えはアル牛ルマグ
ネシウムーノ〜口ｒ＝ドを用いて非プロトン注浴刑、例
えば環状−及び非環状エーテル中で、低＠（−７０℃〜
口℃）で行な９ことがで通る。フルキル−リチウムとの
反応は、同様の条件下で行なわれる。

方法・的による６〜位での置換は、例えばセルニイ（Ａ
、　Ｃｅｒｎｙ　）尋者、Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈ。

Ｃｈｅｍ、　　　Ｃｏｍｍ−４９、２８２８（１９８４
）　　に　よるか又ｕＫ州！ｆｆ（ｊｌｔＰン１２１２
ＬＩ６号明則曹に記−の方法１ζより＊厖することがで
きる。

七のｆＡ式ＩＹの６Ｈ−化付物を相当するＲ６−ハｒ：
１グニド（グミミド、クロリド、ヨージドノと反応させ
る。有利には、この反応は、不活性溶剤、例えばジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、７セトニトリ
ル又はニトロメタン中で、塩基、例えばＸ酸化フルカリ
又に炭酸アルカリの存在下に行なわれる。

チオアミド及びチオ尿嵩＃尋体への７ミド及び尿素誘導
体の変換は、例えは欧州待針（ＨＰ−Ａ）第２１７７５
０号ＢＡｍ＊に記載の方法により、オキ７塩化燐及びチ
オール化剤との反応又はフィーデーＣＦｉｅｓｓｅｒ　
）によるローソン−試粟（Ｌａｗｅｓｓｏｎ−Ｒａａｇ
ｅｎｇ　）とＯｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　［％　４９のフ
ィーデー試痛との反応により行なうことができる０式Ｉ
Ｏ化付物は、遊離塩基として力為又は生理学的に餡谷注
の酸性〃口塩の形で単一される。

塩を形底するために、式■の札付′４Ｂを例えば僅かな
メタノール又は塩化メチレン中に浴かしかつ所望の酸の
屓Ｍｍ液ｔ７ＪＯえる。

異性体混１ｔｇｌＪｔａ、、常法、例えば結晶化、クロ
マドグ５１フイー又は塩形成によｐ、ジアステレオマー
もしくはＥ／Ｚ−４ｗ体に分離することができる。

本発明はへ瓜の化付物も包括しており、こ几らに系智字
的作用のめる化付物の＃ｉ遺に高価値な中間体でめる。

中間体の変洟は繭此方法によル行なわれる。

出発化付物の装造がＨａ載ざｎていない眼う、これらは
公知でｂるか又は公知化付物又は前記方法と同様にして
装造可能である１例えは出発化付物のＡ調比は、欧州待
針（凹Ｐ−Ａ）第２１７７５４号明細書に記載の方法に
ょシ夾施できかつ２−モルホリノメチル−基は、西蝕脅
吐公開（ＤＥ−人）謁３８２４６６１．９号明細書に起
部の万床によシ専人することができる。

〔実施例〕 択に示す例によｐ本＠明方法を１属する。

例　　１ ３−（１３−ブロム−２−メチル−６−ｎ−プロピル−
８α−エルプリニル）−１，１−ジエチル−尿素 １．１−ジエチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピ
ル−８α−エリコリニル）−Ｋｇ３８２ＩＡ９（ｉｎモ
ル）を、トリフルオロ酢鍍２０ｄ！に謎かしかつ昆温で
ジクロロメタン中のブロムの１モルｍ准１１七滴加する
。３０分間浣ゴ手し、久＾で氷を加え、磯アンモニア＃
敵を用１℃アルカリ性にしかつジクロロメタンを用いて
抽出する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて攪拌しか
つ蒸発嫌縮する。残分ｔ１シリカｒルで、ジクロロメタ
ン／メタノール９５：５を用いてクロマトグラフィーに
かける。我意２５９Ｉｎ９（理論量の５６優ン、酢酸か
らの結晶化により１４６ｍｇ（理論量の３１優〕。〔α
〕０＝−１１°（クロロホルム中［Ｊ、５係ン。

同様の′）５法で、当該出免吻貞から久の１３−クロム
−鯵導体がＩＱ出される： ３−（１３−クロム−２−エチル−６−ｎ−グミビル・
８α−エルコリニル）＋１，１−ジエチル−尿素 収率４２優 ３−（１３−ブーム−６−エチル−２−メチル−８α−
エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素 収４１２６優、〔αコＤ＝−１７°（クロロホルム中０
．５９６７ Ｎ−（１３−プＣＩ　Ａ　−２−メチル−６−ｆ−プロ
ピル−８４吻エルゴリニルフ−ホルム７ミド収４に４７
チ Ｎ−（１３−１０ム−２−エチル”＋　６−　ｎ−プロ
ビル−８α−エルｔリニルンーホルムアミト収率３５優 Ｎ−（１３−グＱムー２−メチル−６−ユーグロピル、
−８ａ−エルコリニル）−２−メｆルーグロビオン７ミ
ド 収率２８優、ｌ：ａ］Ｄ＝＋１３°（りｏロホルム中０
．５優２ Ｎ−（１３−クロム−２−メチに−６−Ｂ−プロピル−
８α−エリコリニル）−２−ノナルー２−エチルーフ°
チリルアミド 収率４７係 １（−（ｉ、５−７ａムー２−メチル−６−ｎ−クロビ
ル−８α−エルゴリ二ルノ〜メト中ジアセトアミド 収率３２　％、　（Ｑ〕Ｄ＝＋７°（りａｏホルム甲０
．５％ン Ｎ−（１３−１０ム−６−エチル−２−メチル＋８ａ＋
エルゴリニル）＋小ルムアミト収４４８係 ３−（１３−ブロム−２−メチル−６−ｎ−／ロビル鴫
８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−チオ尿素 収４１１４慢、〔α〕Ｄミ＋２　ＣＩ’　（クロロホル
ム中Ｕ、５　饅） （１３−１０ム−２−メチル−６−ｎ−グａビル−８α
−エルプリニルアミノノー（ジメチルアミノノースルホ
ン 収率４１優 １３−’ロムー２−メチルー８／−メチルチオ１ｆｋ−
６−ｎ−７０ビル−エルゴリン収率１６％、Ｃａ］Ｄ−
’＝−４６°（１０ｏ＊ルＡ（’ｐＯ，１優ン １３−７０ム−６−シクロプロビルメチル−２−メチル
−８７−メチルチオメチル−エリボリン 収率４９％、ＣＱＪＤ＝−６８°（りｏａホルム申υ、
１　俤］ １３−クロム−６−エチル−２−メチル−８β−メチル
チオメチル−エルゴリン 収率２９％ １３−ブロム−６−シフロプロビルメチル−２−エチル
−８β−メチルチオメチル−エルゴリン 収率３−１１　ｃａ〕、−−６０°（りｏｏホＡ／Ａ中
０．１　　％　） １６−１０ム−２−エチル−８１Ｉ−メチルチオメチル
−６−ｎ−７’ロビルーエルプリン収準４２優、〔α〕
Ｄ＝−５７’（りａ　ｌ：ｌ　ホＪｋ　Ａ　ｑＬｌ、１
　％　） （１６−ブロム−２−メチル−６−ｎ−プロピル−８β
−エルゴリニル）−７セトニトリル収率６５ジ、ＣＱ３
Ｄ＝−４２°（りＯＯホ／ｌ／　ム０ｐＬ１．５　優ン （１６−プロムー６−エチルー２−メチル−８β−エル
コ９リニルノーアセトニトリル収率４７憾 （１３−１０ム−２−エテル−６−ｎ−プロビル−８／
−エルプリニル）−７セトニトリル収率４０％、〔α〕
、−−４Ｌｌ’　（クロロホルム中［Ｊ、５俤） （１３−グａムー２−メチルー６−ｎ−グロビル−８β
−エルゴリニルンーアセトアミド収率３６　ｑｂ　ｓ　
Ｃ”〕ｐ　＝−４７°（ヒ！７シ／’Ｐ０．５饅ン （１３−ブロム−６−ニチルー２−メチル−８１−エル
プリニルンーアセトアｉド 収率５２％ （１３−ブロム−２−エチル−（５−ｎ−プロピル−８
β−エルコリニルノー７セトアミド収率２０俤、〔α］
Ｄ＝−２８°（ピリジン中Ｌ１．１％） １３−ブロム−２−メチル−＜５−ｎ−プロピル−８β
−エルゴリフカルボン酸−（４−７に；を口７ニリドノ 収率４５％、Ｃ’ＸＪＱ＝−１［Ｊ’２°（ピリジン中
０．１憾ン １３−クロム−８，９−ジグヒドラ−２，８−ジメチル
−６−ｎ−７’ロビルーエルゴリン収率３８優、ＣＩＸ
］Ｄ＝−５１°（りｏａホルム中０．１　チノ １３−クロム−８，９−ジグヒドロ−６−エチル−２，
８−ジメチルーエルゴリン 収率１１％、〔αＩＤ−−３６’（クロロホルム中（Ｊ
、１　ｓ−］ １６−プＱムー８．９−ジグヒドロ−２，６−シエチル
ー８−メチル−エルコリン 収率１９％ １６−クロム−８，９−ジデヒドロ−８−ヒドロキシメ
チル−２−メチル−６−ｎ−グロビルーエルゴリン 収率４６慢、Ｃ（１）Ｄ＝−５１°（ピリジン中０．１
チン １６−１０ム−８＃９−シデヒドｏ−６−ニチルー８−
ヒドロキシメチル−２−メチル−エルゴリン 収率６７％ 例　２ ｓ−ｔ１６．１４−ジグ０ムー２−メチルー６−ｎ−プ
ロピル−８４−エルゴリニル）−１゜１−ジエチル−尿
素 １．１−ジエチル−３−（２−メチル−６−ｎ−プロピ
ル−８α−エルゴリニル）−ＲＲ３８２Ｉｔｙ（ｉｎｎ
モル上トリ２ルオ−ｆ６ｆＲ２ｃｌｄ中に浴かしかつ風
温でジクロロメタン中の１０ムの１モル靜猷２ＩＬｌ七
簡加する。３０分間攪伴し、久−で氷を加え、員アンモ
ニア溶液を用いてアルカリ性にしかクジクロロメタンを
用いて細小する。有−相を硫酸す）リウムと用いで乾朦
ざぜかり＃；発磯縮さぜる。残分ｅｓ　７リカグルで、
ジクロロメタ／／メタノール９５；５を用いてクロマト
グラフィーにかける。収率５６俤、Ｃ（ＩＪＤ＝−１４
°（りｐ　ｏ　ｙｐルＡｃｐ　ｕ、５％〕。

同様に次のものが纏めされる： ３−　（ｉ　ｓ　＊　ｉ　４−ジブロム−６−・エチル
−２−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチ
ル−尿素 収率４９俤、〔α〕Ｄ＝±０°（クロロホルム中０．５
　％　） Ｎ−（１３，１４−ジグロム−６−ニチルー２−メ？ル
ー８α−エルコリニルノーホルムアミド 収ｔ＄６６優 Ｎ−（１３，１４−ジブロム−２−メチル−６−ｎ−７
’ａビル−Ｂａ−エルコリニル）−ｔトキシ７セトアミ
ド 収率６７チ、〔αＪＤ＝　＋２°（りＯＯｈｐルム中Ｌ
１．５％〕 １３．１４−ジグロＡ−６−ニチルー２−メチル−８β
−メチルチオメチル−エルゴリン収率５４％ １３．１４−シクロＡ−２−メチルー６−ｎ−グロビル
−８７１ｙ−メチルチオメチル−６−ｎ−グロピルーエ
ルゴリン 収率６６饅 ６−シクロブロビルメチルー１３．１４〜ジ１０ム−２
−エテル−８β−メチルチオメチル−エルゴリン 収率６２％ （１３，１４−ジグロム−６−エチル−２−メチル−８
β−エルゴリニルノーフセトフミド収率４３％ １３．１４−ジブロム−８，９−ジデヒドロ−２、ａ−
ｙメチル−６−Ｑ−グロビルーエルゴリン 収率５１％ 例　　３ ５−（１５−クロム−６−ｎ−プロビル−２−ビニル−
８α−エルコリニル、）−１，１−ジエチル−尿素 ６−″（１６−１０ム−６−ｎ−プロピル−８α−エル
ゴリニル、）−１，１・ジエテ／Ｌ’　−尿ａｔ４．４
７＆（ＩＬＩｍモルン、モルホリンヒドロクロリド８Ｉ
／（６３ｍモルノ及びパラホルムアルデヒド１−５１１
　（５（Ｊ　ｍモル）を乾燥したジメチルホルム７ミド
７υ−中に１００’Ｃｚで刀Ｉｌｌ熱することによって
播かず、３０分冷却後に、九曾ｑ！ＩＪを氷上に注ぎ、
鏝アンモニア浴ＷＬを用いてアルカリ性にしかクトルオ
ールを用いて抽出する。有機相’ｔｍ酸ナトリウムを用
いて乾燥させかつ蒸発磯禰し、こｏｌＡ分をトリフルオ
ロ酢酸３０ａ中で静かしかつ６０分かけて６ｕ’ｃｔで
加熱する。この反応混付物を再び氷上に注ぎ、績アン゛
モニア湿液を用いて江麓深くアルカリ性にしかつジクロ
ロメタンを用いて抽出する。有愼相ｔ％前記の様にして
乾沫ざぜかり蒸開磯栂し、この残分ｔ７り刀ｒルで、ジ
クｏｏメタン／メタノール金用いてクロマトグラフィー
１こかｆｆル、　／ｆｆｌ伏３−　（１６−１０ム−２
−モルホリノ−メチル−６−ｎ−７’ロビルー８α−エ
ルゴリニル）−ｉ、ｉ−ジエチル−尿素３．１１　、？
（４粛ｔ０５７係）が僧らＩしる。こ０徂生成切ｔテト
ジヒドロ７ラン１ｓｕｎｕ中に浴力為し、この俗ｇｔ−
４ｏｃｔで冷却し、トリエチル７ゼン３Ｍを刀Ｕわえ、
次いでテトラヒドロ７ジン１　ｓａｊｃｐｇａ＝ｉｔｇ
ｔ　−７テル１−’ｌＪ７！ＴｈうＪｆｆｌ、６８液を
迅速に両刀Ωする。６℃１分侃拌の衾に、混曾＠を氷上
に注ぎ、２５優アンモ＝７ｔ−用＾てアルカリ性にしか
つ酢酸エステルを用いて抽出する。有機ａｔ億酸ナトリ
ウムを用いて乾祿葛ぜかり溶剤を留去し、残分は粗製３
−　（１３−クロム−２−ホルミル・６−ｎ−プロピル
嗜８α−エｈ　−１”　ＩＪニル）−１，１−ジエチル
−尿素、収ｔ２．０．９″′Ｃるる。

メテルトリフェニルホスホニウムグロミド１０．９　（
２８ｍモルノを水不せテト２ヒトａ）２ン１０υｄ中に
懸淘ざぜ、−７０Ｌに冷却しかつカリウム−ｔａｒｔ、
　−７チレー）　３．４５　ｉ　を添加する。１５分撹
拌仮に、租磁成物−欣を水率ゴテトシヒドロフランＳＬ
ＩＭ中に１局加しかつ混付物を３時間かけて０℃よで加
熱する０次いで！１和食驕水を加えかつ酢酸エステルを
用いて抽出する。有機相を乾沫さぜかつ諸兄−顧し、残
分を７リカｒルで、ジクロロメタン／メタノールに＃Ｊ
いてクロマトグラフィーＶζかける。収率１．５２＃、
酢酸エステル／ジイソグロビルエーテルからｋｔｉ化す
ることにより、′Ｉ＆終生成吻１、Ｕ　３　＃　（理、
１ｊｉｉ麓の２１優）が得られる。

３−（１３−１０ム−６−エチル−８α−エルプリニル
）−１，１−ジエチル尿素から、同様に３−（１３−ブ
ロム−６−エチル−２−ビニル−８α−エルコリニル）
−１，１−’ｐエエチー尿累が収率２７条で表出される
。

手続補正書（峠） 平成２年１１月２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿２＿
   〜＿６−アルケニル又はＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ＿１＿〜＿４
   −アルキルを表わし、Ｒ＾４は水素又は臭素を表わし、
   Ｒ＾６はＣ＿２＿〜＿６−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６−
   アルケニル又はＣ＿３＿〜＿５−シクロアルキル−Ｃ＿
   １＿〜＿２−アルキルを表わし、Ｒ＾８はα−ＮＨ−Ｃ
   Ｘ−Ｒ＾３、α−ＮＨ−ＳＯ＿２−ＮＲ＾５Ｒ＾７、Ｃ
   Ｈ＿２−Ｙ、β−ＣＯ−ＮＨ−で置換されていてもよい
   フェニル、β−ＣＯ−ＮＲ＾９−ＣＯ−ＮＨＲ＾１＾０
   を表わし、ここでＸは酸素又は硫黄を表わし、Ｒ＾３は
   水素、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２又は−Ｎ（Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルキル）＿２又は非置換の又はＣ＿１＿〜＿４−アル
   コキシで置換されたＣ＿１＿〜＿６−アルキルを表わし
   、Ｒ＾５及びＲ＾７はそれぞれ水素又はＣ＿１＿〜＿４
   −アルキルを表わし、Ｙは水素、ＯＨ、Ｏ−Ｃ＿１＿〜
   ＿６−アシル、ＣＮ、ＳＣＨ＿３又はＣＯＮＨ＿２を表
   わし、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０はそれぞれＣ＿１＿〜＿４
   −アルキル又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ（ＣＨ＿３）＿
   ２を表わしかつｎは１、２、３又は４を表わし、かつＣ
   ＿８■Ｃ＿９は単結合又は二重結合であり、その際Ｒ＾
   ８がＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ又はＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ＿１
   ＿〜＿６−アシルを表わす場合、Ｃ＿８■Ｃ＿９は二重
   結合でありかつＲ＾８がＣＨ＿２−ＣＮ、ＣＨ＿２−Ｓ
   ＣＨ＿３又はＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿２を表わす場合Ｃ＿
   ８■Ｃ＿９は単結合でありＲ＾８はβ−位である］の化
   合物並びにそれらの酸付加塩。 ２、３−（１３−ブロム−２−メチル−６−ｎ−プロピ
   ル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素、 ３−（１３−ブロム−６−エチル−２−メチル−８α−
   エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素、 ３−（１３−ブロム−２−メチル−６−ｎ プロピル−８ａ−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−
   チオ尿素、 ３−（１３、１４−ジブロム−２−メチル−６−ｎ−プ
   ロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿
   素、 ３−（１３−ブロム−６−ｎ−プロピル−２−ビニル−
   ８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素である
   請求項１記載の化合物。 ３、請求項１及び２記載の化合物を基礎とする薬剤。 ４、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾６、Ｒ＾８及びＣ＿８■Ｃ＿９は前記のも
   のを表わしかつＲ＾２はＣ＿１＿〜＿６−アルキルを表
   わす〕の化合物を臭素化しかつ必要に応じて引き続きカ
   ルボニル基をチオール化しかつ／又は酸付加塩を形成す
   ることよりなる、請求項１記載の化合物の製法。 ５、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、Ｒ＾６、Ｒ＾８及びＣ＿８■Ｃ＿９は、前記の
   ものを表わし、Ｒ＾８がＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＯＨ又はＣ
   Ｈ＿２−Ｏ−Ｃ＿１＿〜＿６−アシルを表わす場合、Ｃ
   ＿８■Ｃ＿９は二重結合でありかつＲ＾８がＣＨ＿２−
   ＣＮ、ＣＨ＿２−ＳＣＨ＿３又はＣＨ＿２−ＣＯＮＨ＿
   ２を表わす場合Ｃ＿８■Ｃ＿９は単結合でありＲ＾８は
   β−位である］の化合物又はその四級塩を２−位で置換
   させ、かつ必要に応じて引き続きカルボニル基をチオー
   ル化しかつ／又は酸付加塩を形成することよりなる、請
   求項１記載の化合物の製法。 ６、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾８及びＣ＿８■Ｃ＿９は、前記の
   ものを表わす］の化合物をアルキル化するかアルケニル
   化しかつ必要に応じて引き続きカルボニル基をチオール
   化しかつ／又は酸付加塩を形成することよりなる、請求
   項１記載の化合物の製法。 ７、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾６、Ｒ＾８及びＣ＿８■Ｃ＿９は前記のもの
   を表わす〕の化合物。