HU206346B - Process for producing 13-bromo- and 13,14-dibromo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 13-bromo- and 13,14-dibromo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206346B
HU206346B HU905969A HU596990A HU206346B HU 206346 B HU206346 B HU 206346B HU 905969 A HU905969 A HU 905969A HU 596990 A HU596990 A HU 596990A HU 206346 B HU206346 B HU 206346B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
bromo
methyl
formula
Prior art date
Application number
HU905969A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT54682A (en
Inventor
Gerhard Sauer
Thomas Brumby
Helmut Wachtel
Jonathan Turner
Peter Andreas Loeschmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT54682A publication Critical patent/HUT54682A/hu
Publication of HU206346B publication Critical patent/HU206346B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány új, 13-bróm- és 13,14-dibróm-ergolinszármazékokra, előállításukra és gyógyszerként való alkalmazásukra, valamint közbenső termékeik előállítására vonatkozik.
A 3 620 293 számú NSZK-beli szabadalmi leírás antidopaminerg és/vagy a2-receptor blokkoló hatású vegyületeket ismertet.
A 3 324661.9 számon nyilvánosságra hozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésből ismert, hogy az ergolinok dopamin-agonisztikus hatását a 6-os helyzetben levő hosszú szénláncú szénhidrogén-csoportok fokozzák. Ezt a hatásmódot meglepő módon a 13- vagy 13- és 14-helyzetben brómozott ergolin-származékok is megtartják. Ugyanakkor a vegyületek metabolikus stabilitása javul, és ezzel biológiai hozzáférhetőségük nő.
A találmány tárgyát olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik képezik, amelyek képletében
R2 1-6 szénatomos alkil-csoport,
R4 hidrogénatom vagy brómatom,
R6 2-6 szénatomos alkil-csoport, vagy (3-5 szénatomos)-cikloalkiI-( 1-2 szénatomos)-alkil-csoport,
R8 α-ΝΗ-CO-R3, -CH2-Y, P-CO-NH-(adott esetben halogénatommal helyettesített)-fenil-csoport vagy a-NH-CS-N-(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport, amelyekben
R3 adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy -N-(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport,
Y hidrogénatom, hidroxi-csoport, ciano-csoport, metil-tio-csoport vagy karbamoil-csoport, mimellett ha R8 mint-CH2Y metil-csoport vagy hidroxi-metilcsoport, akkor Cgii.C9 kettős kötést jelent, és ha R8 mint -<H2Y ciano-metil-csoport, metil-tiometil-csoport vagy karbamoil-metil-csoport, akkor β helyzetű és C(j...C0 egyszeres kötést jelent.
Az alkil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoportot, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, 2,2-dimetil-propil-, 2-metil-butil-, 3-metilbutil-, 1-etil-butil-, izopentil-, 1-metil-l-etil-propilcsoportot jelent.
A fenil-csoport halogénatom, így fluor-, klór-, brómvagy jódatom helyettesítői Rs-ban ο-, m- vagy p-helyzetben kapcsolódhatnak.
R6 és R2 előnyösen legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek E- vagy Z-izomerek, amennyiben az R2 csoportban egy királis centrum van, diasztereomerek és azok elegye formájában létezhetnek. A fizológiásan elviselhető savaddíciós sók az ismert szervetlen és szerves savakból, például a sósavból, kénsavból, bróm-hidrogénből, citromsavból, maleinsavból, fumársavból, borkősavból vezethetők le.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik különösen központi dopaminerg hatást fejtenek ki, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók.
A dopamin-agonisztikus hatást a Horowski által patkányokra leírt, a sztereotípiák automatikus regisztrálásának módszerével [Arzneim, Forsch. 12, 2281-2286 (1978)] határoztuk meg. Egy-egy 90-120 g testtömegű hím Wistar-patkányt a vizsgálandó anyag vagy hordozó intraperitoneális beadása után közvetlenül műanyagból készült vizsgálati ketrecbe helyeztünk. Egy, az állat feje előtt elhelyezett elektrodinamikus felvevőrendszer segítségével egy központi fémbottal ellátott acél serleg érintését, mint a rágó-, nyaló- és harapómozgás sztereotípiáinak következményét 60 percen át regisztráltuk. A különböző, egyenként 12 állatból álló kezelt csoportok esetében a 60 perc alatt bekövetkezett érintések számának középértékét és az átlagos hibát kiszámítottuk, és a vizsgálati anyag különböző dózisaival és a hordozóval kezelt kontrollcsoportok számított középértékei közötti különbség szignifikanciáját egyszerű variációs analízis és a Dunnett-teszt segítségével állapítottuk meg.
Az eredmények a következő táblázatban láthatók.
Táblázat
Sztereotípiák kiváltása hordozóval, illetve az (la) képletű ergolin-karbamid-származék különböző dózisaival intraperitoneálisan kezelt patkányokban a kezelést követő 60 perc alatt (x: p<0,5; xx: p<0,01; variációanalízis/Dunnett-teszt a kontrolihoz viszonyítva; n; az állatok száma)
A sztereotípiák száma 60 perc alatt (középérlék + S. Ε. M.)
A vizsgálati anyag dózisa/mg/kg
Rn Kontroll 0,025 0.1 0.39 1,56 6,25
Et 12 2137 ±849 1943 ±472 2470 ±548 7499 ± 1342xx 8066 ± 1248xx 7381±1336xx
Mivel a találmány szerinti vegyületek különösen dopamin-agonisztikus hatásukkal tűnnek ki, anélkül, hogy erős alfa-adrenerg effektus lépne fel, elsősorban a Parkinson-kór kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszerként 60 való alkalmazás céljára gyógyászati készítménnyé alakítjuk, amely a hatóanyag mellett az enterális vagy parenterális adagoláshoz megfelelő gyógyszerészeti szerves vagy szervetlen közömbös hordozóanyagokat, így például vizet, zselatint, arab mézgát, tejcukrot, ke2
HU 206 346 Β r ményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajat, polialkilén-glikolt és hasonlókat tartalmaz. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, drazsék, szuppozitóriumok, kapszulák, vagy folyékony formájúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben a készítmények a fentiek mellett még segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás megváltoztatásához sókat vagy puffért is tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületekből fiziológiásán elviselhető hordozóanyagokkal 0,001 és 10 mg közötti hatóanyagot tartalmazó dózisokat készítünk. A találmány szerinti vegyületeket 0,00001 és 0,1 mg/kg/nap, előnyösen az ismert bróm-kriptinhez hasonlóan 0,001 és 0,1 mg/kg/nap közötti mennyiségben adagoljuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ha egy (II) általános képletű vegyületet brómozunk, a képletben R6, R8 és Cs...Cq jelentése az előbbiekben megadott, és R2 1-6 szénatomos alkil-csoport, és kívánt esetben R8-ban az amino-karbonil-csoport oxigénatomját kénatomra cseréljük és/vagy savaddíciós sót képezünk.
A (Π) általános képletű vegyületet erősen savas oldatban, például trifluor-ecetsavban vagy jégecetben brómozzuk. Brómozószerként elemi brómot, piridinhidrobromid-perbromidot vagy pirrolidon-hidroperbromidot használunk, adott esetben oldószerként klórozott szénhidrogéket, így kloroformot, metilénkloridot vagy étert, például tetrahidrofüránt, dioxánt és izopropil-étert alkalmazhatunk, A brómozást -20 és 80 eC közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, és a reakció kb. 15-60 perc alatt végbemegy.
Ha moláris mennyiségű brómozószert használunk, főként 13-bróm-származékot kapunk; 2 mól brómozószer alkalmazása esetén 13,14-dibróm-származékhoz jutunk.
Az (I) általános képletű amidot az EP-A-217 730 számú nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leírt módon alakíthatjuk át, amely reakcióhoz foszforoxi-kloridot és egy kén bevitelére alkalmas szert vagy Lawesson-reagenst (Fieser and Fieser, Reagents fór Org. Synth. IX. 49) használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy fiziológiásán x elviselhető savaddíciós sók formájában különíthetjük el.
A sók előállítására az (I) általános képletű vegyületet például kevés metanolban vagy metilén-kloridban oldjuk, és a kívánt sav tömény oldatát hozzáadjuk.
Az izomerelegyek a szokásos módon, például kristályosítással, kromatográfiás úton, vagy sóképzéssel a diasztereomerekre, illetve az E/Z-izomerekre választhatók szét.
Amennyiben a kiindulási anyagok előállítását nem írjuk le, azok ismertek vagy az ismert vegyületekkel vagy az itt leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Például a kiindulási anyagok brómozását az EP-A217 734 számú nyilvánosságra hozott szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint végezhetjük.
A következő példák a találmány szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak. A szárítószerként alkalmazott nátrium-szulfát a szokásos szerves kémiai gyakorlatnak megfelelően vízmentes.
/. példa
3-[l 3-Bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a.-ergolinU]-l ,1 dietil-karbamid
382 mg (1 mmól) l,l-dietil-3-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-karbamidot 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és szobahőmérsékleten 1 ml 1 mólos diklór-metános bróm-oldatot csepegtetünk hozzá. 30 perces keverés után az elegyhez jeget adunk, és tömény ammónia-oldattal meglúgosítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol 95: 5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A hozam 146 mg (az elméleti 56%-a), etil-acetátból való átkristályosítás után 146 mg (az elméleti 31%-a) [a]D 11° (0,5; kloroform).
Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a következő 13-bróm-származékokat:
3-[13-bróm-2-etil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-l,l-di etil-karbamid, hozam: 26%; [a]D = -17° (0,5; kloroform);
N-[ 13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-formamid, hozam: 47%;
N-[13-bróm-2-etil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-formamid, hozam: 35%;
N-[13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergoIinil]-2-metil-propionamid, hozam; 28%; [a]D - +13° (0,5; kloroform);
N-[13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-metil-2-etil-butiril-amid, hozam: 47%; N-[13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-metoxi-acetamid, hozam: 32%; [a]D = +7° (0,5; kloroform);
N-(13-bróm-6-etil-2-metil-8a-ergolinil)-formamid, hozam: 48%;
3-[13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-l,l-dietil-tiokarbamid, hozam: 14%, [a]D = +20° (0,5; kloroform);
[13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amino](dimetil-amino)-szulfon, hozam; 41%; 13-bróm-2-metil-8P-(metil-tio-metil)-6-(n-propil)-ergolin, hozam: 16%; [a]D = -46° (0,1; kloroform); 13-bróm-6-(ciklopropil-metil)-2-metil-8P-(metil-tiometil)-ergolin, hozam: 49%; [a]D--68° (0,1; kloroform);
13-bróm-6-etil-2-metil-83-(metil-tio-metil)-ergolin, hozam: 29%;
13-bróm-6-(ciklopropil-metil)-2-etiI-8P-(metil-tio-metil)-ergolin, hozam: 31%; [ct]D —60° (0,1; kloro- * form);
13-bróm-2-etil-8P-(metil-tio-metil)-6-(n-propil)-ergolin, hozam: 42%; [a]D = -57° (0,1; kloroform);
HU 206 346 Β [13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-83-ergolinil]-acetonitril, hozam: 65%; [a]D = -42° (0,5; kloroform);
(13-bróm-6-etil-2-metil-83-ergolinil)-acetonitril, hozam: 47%;
[13-bróm-2-etil-6-(n-propil)-8p-ergolinil]-acetonitril, hozam: 40%; [a]D = -40° (0,5; kloroform); [13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8P-ergolinil]-acetamid, hozam: 36%; [a]D = -47° (0,5; piridin); (13-bróm-6-etil-2-metil-8P-ergolinil)-acetamid, hozam: 52%;
[13-bróm-2-etil-6-(n-propil)-8P-ergolinil]-acetamid, hozam: 20%; [a]D = -28° (0,1; piridin);
13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8p-ergolin-karbonsav(4-fluor-anilid), hozam: 45%; [a]D = -102’ (0,1; piridin);
13-bróm-8,9-didehidro-2,8-dimetil-6-(n-propil)-ergolin, hozam; 38%; [α]0 = -5Γ (0,1; kloroform); 13-bróm-8,9-didehidro-6-etil-2,8-dirnetil-ergolin, hozam: 11%; [a]D = -36° (0,1; kloroform); 13-bróm-8,9-didehidro-2,6-dietil-8-metil-ergolin, hozam 19%;
13-bróm-8,9-didehidro-8-(hidroxi-metil)-2-metil-6-(npropil)-ergolin, hozam: 43%; [ct]D = -51° (0,1; piridin);
13-bróm-8,9-didehÍdro-6-etil-8-(hidroxi-metil)-2-metil-ergolin, hozam; 37%,
2. példa
3-[13,14-Dibróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinilj-1,1-dietil-karbamid
382 mg (1 mmól) l,l-dietil-3-[2-metil-6-(n-propil)8a-ergolinil]-karbamidot 20 ml írifluor-ecetsavban oldunk, és szobahőmérsékleten 2 ml 1 mólos diklór-metános bróm-oldatot csepegtetünk hozzá. 30 perces keverés után az elegyhez jeget adunk, és tömény ammónia-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol 95 :5 íérfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A hozam 56%; [a]D = -14° (0,5; kloroform).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyiileteket:
3-(13,14-dibróm-6-etil-2-metil-8a-ergolinil)-l, 1-d ietil-karbamid, hozam; 49%; [a]D = ± 0° (0,5; kloroform);
N-(13,14-dibróm-6-etiI-2-metil-8a-ergolinil)-formamid, hozam; 63%;
N-[13,14-dibróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-metoxi-acetamid, hozam: 67%: [a]D = +2° (05; kloroform);
13.14- dibróm-6-etil-2-metiI-8P-(metil-tio-metil)-ergolin, hozam: 54%;
13.14- dibróm-2-metil-6-(n-propil)-8p-(metil-tio-metil)-6-(n-propil)-ergolin, hozam: 36%;
6-(ciklopropil-metil)-13,14-dibróm-2-etiI-8P-(metiItio-metil)-ergolin, hozam: 62%; (13,14-dibróm-6-etil-2-metiI-8P-ergolinil)-acetamid, hozam: 43%;
13.14- dibróm-8,9-didehidro-2,8-dimetil-6-(n-propil)ergolin, hozam: 51%.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben egyszeres vagy kettős kötés,
    R2 1-6 szénatomos alkil-csoport,
    R4 hidrogénatom vagy brómatom,
    R6 2-6 szénatomos alkil-csoport, vagy (3-5 szénatomos)-cikloalkil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoport,
    R8 α-ΝΗ-CO-R3, -CH2-Y, P-CO-NH-(adott esetben halogénatommal helyettesített)-fenil-csoport vagy a-NH-CS-N-(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport, amelyekben
    R3 adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport vagy -N-(l-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport,
    Y hidrogénatom, hidroxi-csoport, ciano-csoport, metil-tio-csoport vagy karbamoil-csoport, mimellett ha R8 mint -CH2Y metil-csoport vagy hidroxi-metilcsoport, akkor CS...C9 kettős kötést jelent, és ha R8 mint -CH2Y ciano-metil-csoport, metil-tio-metil-csoport vagy karbamoil-metil-csoport, akkor βhelyzetű és Cs...Cg egyszeres kötést jelent és savaddíciós sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R2, R6, R8 és Ca...Co jelentése a tárgyi körben megadott, brómozunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R8 jelentése α-ΝΗ-CO-R3 csoport, és ebben R3 jelentése -N-0-4 szénatomos alkil)2 általános képletű csoport, míg a többi helyettesítőjelentése a tárgyi kör szerinti, foszfor-oxi-kloriddal és egy kén bevitelére alkalmas szerrel reagáltatunk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R8 jelentése a-NH-CS-N-(l-4 szénatomos alkil)2 csoport, a többi helyettesítő jelentése pedig a tárgyi kör szerinti, és/vagy egy kapott (I) általános képletű terméket savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás
  3. 3-[13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamid;
    3-(13-bróm-6-etil-2-metil-8cc-ergolinil)-l,l-dietilkarbamid;
    3-[13-bróm-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergoliniI]-l,l-dietil-tio-karbamid;
    és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját - e képletben Cg. . .Cq, R2, R6 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal és adott esetben segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU905969A 1989-09-20 1990-09-19 Process for producing 13-bromo- and 13,14-dibromo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206346B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931819A DE3931819A1 (de) 1989-09-20 1989-09-20 13-brom und 13, 14-dibrom-ergoline, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54682A HUT54682A (en) 1991-03-28
HU206346B true HU206346B (en) 1992-10-28

Family

ID=6390055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905969A HU206346B (en) 1989-09-20 1990-09-19 Process for producing 13-bromo- and 13,14-dibromo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0418990B1 (hu)
JP (1) JPH03120277A (hu)
AT (1) ATE97130T1 (hu)
CA (1) CA2025744A1 (hu)
CZ (1) CZ278319B6 (hu)
DD (1) DD295848A5 (hu)
DE (2) DE3931819A1 (hu)
DK (1) DK0418990T3 (hu)
ES (1) ES2062313T3 (hu)
HU (1) HU206346B (hu)
IE (1) IE65416B1 (hu)
PT (1) PT95350A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4123587A1 (de) * 1991-07-12 1993-01-14 Schering Ag 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
US9657020B2 (en) 2015-01-20 2017-05-23 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
BR112017015510A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Xoc Pharmaceuticals Inc composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo
BR112019025420A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-16 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Compostos policíclicos e usos destes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1413068A (en) * 1972-06-22 1975-11-05 Farmaceutici Italia Bromoergolines
DE2802023A1 (de) * 1977-01-28 1978-08-03 Sandoz Ag Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung
GB2074566B (en) * 1980-04-03 1983-11-02 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate
DE3730124A1 (de) * 1987-09-08 1989-03-16 Eich Eckart Neue festuclavin- und pyroclavin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IE65416B1 (en) 1995-10-18
CA2025744A1 (en) 1991-03-21
ATE97130T1 (de) 1993-11-15
DE3931819A1 (de) 1991-03-28
HUT54682A (en) 1991-03-28
PT95350A (pt) 1991-05-22
CZ458290A3 (en) 1993-04-14
ES2062313T3 (es) 1994-12-16
EP0418990A3 (en) 1991-07-03
DD295848A5 (de) 1991-11-14
IE903369A1 (en) 1991-04-10
EP0418990B1 (de) 1993-11-10
CZ278319B6 (en) 1993-11-17
EP0418990A2 (de) 1991-03-27
DK0418990T3 (da) 1994-03-14
DE59003446D1 (de) 1993-12-16
JPH03120277A (ja) 1991-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6063934A (en) Imidazolone anorectic agents: 1. 2-substituted-3,5-dihydro-5,5-diphenyl-4H-imidazol-4-ones
JP2903040B2 (ja) ピラゾロピリジン化合物の用途
US3922347A (en) Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes
PL195000B1 (pl) Pochodne imidazopirydyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie tych pochodnych i związki pośrednie
IE49991B1 (en) New(ergolinyl)-n&#39;,n&#39;-diethylurea derivatives,a process for their manufacture and their use as medicaments
EP2793583A1 (en) Novel neuromodulatory compounds
JPH04273878A (ja) 複素環式化合物及びその製法
HU197569B (en) Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
HU206346B (en) Process for producing 13-bromo- and 13,14-dibromo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5401748A (en) 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions
HUT64068A (en) Process for producing triaza-spirodecanone methylchroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR950014866B1 (ko) 에르골리닐 헤테로사이클
US5411966A (en) 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
US5059607A (en) Imidazolyl benzisoquinolines useful as 5-ht3 receptor antagonists
CH641803A5 (fr) 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant.
EP0197533B1 (en) Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same
JPH072776A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
HU196372B (en) Process for producing methionin-substituted new 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU187140B (en) Process for preparing new aburnan-oxima ethers
EP4101848A1 (en) Pde4 inhibitor compound and medical use thereof
HUT58093A (en) Process for producing 2,13-disubstituted ergolines and pharmaceutical compositions comprising same
JPS6313996B2 (hu)
JPH04221381A (ja) ４−ピペリジニル−エルゴリン誘導体
HU195809B (en) Process for preparing new ho-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee