JPH03112936A - カプセル剤の経口的投与単位形態の球状顆粒から制御された解放性の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子を含有する製剤学的組成物 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性薬物として炭酸アンヒドラーゼ阻害因子
を含有する。治療学的に有効な数の活性球状顆粒を充填
した硬質または軟質の外殻のカプセル剤からなる、経口
的投与単位の制御された解放の製剤学的組成物、温血捕
乳動物の血流中で炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の解放を
制御する方法、および前述のカプセル剤の経口的投与単
位を調製する方法に関する。

カプセル剤の経口的投与単位は、供給される炭酸アンヒ
ドラーゼ阻害因子のきわめてすぐれた制御された解放、
およびカプセル剤毎に均一な活性薬物の投与量を提供す
る。それらは炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物の
比較的低い投与量範囲の活性薬物を含む炭酸アンヒドラ
ーゼ阻害因子の活性薬物の広い範囲において有効である
。

本発明は、要約すれば、次の通りである：充填物質を含
有し、前記充填物質は治療学的に有効な数の活性球状顆
粒からなり、前記活性球状顆粒は、有効量の少なくとも
１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、前記少
なくとも１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
のための拡散性マトリックスを形成するために適合した
常態で固体の希釈剤、および、任意の少なくとも１種の
製剤学的に許容されうる賦形剤からなる、硬質または軟
質の外殻のカプセル剤からなる経口的投与単位形態の制
御された解放性の製剤学的組成物。上に定義した組成物
を調製する方法を、また、提供する。

炭酸アンヒドラーゼ（ｃａｒｂｏｎｉｃ　　ａｎｈｙｄ
ｒａｓｅ）は、二酸化炭素の水和および炭酸の脱水の可
逆的反応を触媒する酵素である。

炭酸アンヒドラーゼ阻害因子は、種々の病気のプロセス
、例えば、単性（解放）緑内障、続発緑内障、急性閉塞
隅角緑内障、とくに眼内の圧力および産学の疾患、例え
ば、てんかんおよび高山病を低下するために外科を遅延
することが望ましい場合、の処置において有益な活性薬
物であることが証明された。ある種の炭酸アンヒドラー
ゼ阻害因子は、また、異常な流体の保持、例えば、心臓
性水腫において利尿の促進において有効である。

［フィジシャンズ・デスク・す７アランス（Ｐｈｙｓｉ
ｃｉａｎ’ｓ　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｎｃｅ）、第
４３版、Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　　Ｃ
ｏｍｐａｒ＋ｙＳ１９８９　（ＰＤＲ，第４３版）］。

被検体に投与した炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の解放を
制御して、普通の放出により達成されるものを越えた、
薬物の作用の期間を延長する延長した期間にわたって活
性薬物の解放を遅くすることがしばしば重要である。し
かしながら、はとんどの炭酸アンヒドラーゼ阻害因子は
水中にわずかに溶解するか、あるいは難溶性であり、す
なわち、約２０．０ｍｇ／ｍα以下の水溶性を有し、し
たがって制御された解放性の投与形態に配合することが
困難である。

Ｄｉａｍｏｘ［Ｆ］　［アセトアゾールアミドーレーデ
ルレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌｅ　　Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ）、米国ニュージャーシイ州ワイン１は
、ワックスのマトリックス中のアセトアゾールアミド（
米国特許第２，５５４，８１６号および米国特許第２．
９８０．６２９号）の球以外の顆粒を充填した持続解放
性のカプセル剤として配合された（ＰＤＲ，第４３版）
。

米国特許第４１７３．６２６号（Ｄｅｍｐｓｋｅｔ　　
ａｌ、）は、直ちの解放のためのコーティングされてい
ないインドメタシン（米国特許第３．１６１．６５４号
）のベレット、延長した解放のためのコーティングした
インドメタシンのベレット、および体債充填充填のため
の薬物添加しないベレットからなるカプセル剤を開示し
ている。

インドメタシンはプロスタグランジンシンセターゼ阻害
因子である。

微結晶質セルロースおよび少なくとも１種のセルロース
誘導体から構成された球を含有する水不溶性薬物をカプ
セル剤、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、およびカシェ剤中に
組み込むことは、英国特許公開筒ＧＢ２，２０２，１４
３号に開示されている。

活性薬物のいずれも炭酸アンヒドラーゼ阻害因子でなく
、そして持続解放性はセルロース誘導体の必要な包含に
より達成されない。

米国特許第４，８３７．０３０号（Ｖａｌｏｒ。

ｓｅ　　ｅｔ　　ａｌ、）は、球状顆粒からなるテトラ
サイクリン化合物を充填した硬質ゼラチンまたは軟質ゼ
ラチンのカプセル剤を開示している。テトラサイクリン
化合物は主としてそれらの抗菌作用について使用される
。

ＦＭＣコーポレーション（Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は
、１０〜８０％の無水テオフィリンおよび９０〜ｌＯ％
の微結晶質セルロースの球状化、および１０％の硫酸グ
アニジン、マレイン酸クロロフェニルアミンまたはヒド
ロクロロチアジドおよび９０％の微結晶質セルロースの
球状化を開示した。［Ａｖｉｃｅｌ’微結晶質セルロー
スの球（ＡｖｉｃｅｌｏＭｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉ
ｎｅ　　Ｃｅ１ｌｕｌｏｓｅ　　５ｐｈｅｒｅｓ）、Ｆ
ＭＣコーポレーション、１９８５］。しかしながら、ヒ
ドロクロロチアジドを含有する球（ヒドロクロロチアジ
ドの水溶性は０．８３ｍｇ／ｍＱである）は、９００ｍ
（２の蒸留水中で回転バラケラト内で懸濁したとき、１
時間で活性薬物をほぼ２５％のみを解放するだけであり
、そして活性薬物のほぼ５０％を解放するために４時間
を要した。

今回、カプセル剤の経口的投与単位形態の新規な制御さ
れた解放性の製剤学的組成物が発明され、これは炭酸ア
ンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物の適当な制御された解
放性の放出を提供する。

本発明によれば、充填物質を含有し、前記充填物質は（
Ａ）治療学的に有効な数の活性球状顆粒からなり、前記
活性球状顆粒は、（１）有効量の少なくとも１種の炭酸
アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、（１１）前記少な
くとも１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物（
Ａ）　　（ｉ）のための拡散性マトリックスを形成する
ために適合した常態で固体の希釈剤、および、必要に応
じて、（１ｉｉ）　　（Ａ）　　（ｉｉ）と同一である
か、あるいは異なることができる、少なくとも１種の製
剤学的に許容されうる賦形剤からなる、硬質または軟質
の外殻のカプセル剤からなる経口的投与単位形態の制御
された解放性の製剤学的組成物が提供される。

本発明は、さらに、活性球状顆粒（Ａ−１）および（Ａ
−２）の２つの異なるタイプを含有するカプセル剤の形
態の経口的投与単位を包含し、ここで（Ａ−１）は少な
くとも１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物を
含有し、そして（Ａ−２）は少なくとも１種の異なる活
性薬物を含有する。

本発明は、また、工程： （ａ）　　（ｉ）有効量の少なくとも１種の炭酸アンヒ
ドラーゼ阻害因子の活性薬物、（１１）前記少なくとも
１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物（ａ）　
　（ｉ）のための拡散性マトリックスを形成するために
適合可能な、製剤学的に許容されうる常態で固体の希釈
剤、および、必要に応じて、（１ｉｉ）少なくとも１種
の製剤学的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（ａ）
（百）と同一であるか、あるいは異なることができる、
を配合し、 （ｂ）造粒液体の存在下に工程（ａ）の生ずるブレンド
を独立に造粒し、 （Ｃ）工程（、ｂ）の生ずる顆粒を押出し、（ｄ）工程
（ｃ）の生ずる押出物を球状にして、工程（ａ）から誘
導される活性球状顆粒（Ａ）から誘導される圧縮可能な
球状顆粒（Ｂ）を形成し、（ｅ）活性球状顆粒（Ａ）を
乾燥し、 （ｆ）硬質外殻または軟質外殻のカプセルに治療学的に
有効な数の活性球状顆粒（Ａ　）を少なくとも部分的に
充填し、そして必要に応じて、（ｇ）前記カプセル剤を
密封する、 からなる、充填物質を含有する硬質または軟質の外殻の
カプセル剤からなる経口的投与単位形態の制御された解
放性の製剤学的組成物を調製する方法を提供する。

前述のカプセル剤の単位投与形態は、カプセル剤毎に均
一な活性薬物含量を提供し、そして広い範囲または量の
炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物の比較的低い投
与量および量を包含する、活性薬物の投与量および量の
配合および投与によく適合する。それらは炭酸アンヒド
ラーゼ阻害因子の活性薬物の制御された解放およびより
長い解放を提供し、これは炭酸アンヒドラーゼ阻害因子
の活性薬物の作用を延長し、比較的低い合計量の炭酸ア
ンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物を投与し、そして被検
体への投与の頻度をより低くする。それらは副作用、例
えば、胃の刺激を引き起こす系における高い局所的濃度
回避する。それらは、また、活性薬物が比較的低い溶解
度（例えば、約２０．０ｍｇ／ｍＱ以下）を有する、活
性球状顆粒を含有するカプセル剤の配合に適合する。

新規な経口的投与単位形態の制御された解放の製剤学的
組成物が発見され、これは治療学的に有効な数の活性球
状顆粒からなるカプセル剤からなる。他の普通の制御さ
れた解放性の単位投与形態を越えた多数の利益は、この
新規な経口的投与単位形態から実現することができる。

例えば、本発明の制御された解放のカプセル剤は、種々
の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物を、比較的低
い投与量を包含する広い範囲の投与量で放出することが
でき、製造が容易であり、カプセル剤毎に大きい均一性
を有し、そして飲み込みが容易である。さらに、異なる
活性薬物および他の充填物質を比較的容易にカプセル剤
中で組み合わせることができる。活性球状顆粒を含有す
るカプセル剤は、被検体への炭酸アンヒドラーゼ阻害因
子の活性薬物のよりすぐれた制御された放出を生じ、こ
れにより経口的投与単位形態の炭酸アンヒドラーゼ阻害
因子の活性薬物は比較的長い期間の開被検体に望ましい
血液レベルを持続することができる。したがって、炭酸
アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物の被検体への投与の
頻度を少なくしそして薬物の養生法による被検体のコン
プライアンスをよりよくすることができる。

本発明は、ある数の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性
薬物、とくに水溶性が比較的低いものに、広く適用する
ことができる。多数の活性薬物を単の経口的単位投与形
態で同様によく放出することができる。

本発明のそれ以上の利点は、活性球状顆粒上に、１また
は２以上のフィルムのコーティングを加工することによ
って達成され、前記フィルムのコーティングは顆粒の性
質、したがってカプセル剤の性質、例えば、解放速度、
崩壊速度、色、物理学的外観などを変更することができ
る。

経口的投与単位形態は、経口的に投与され、そして食道
から血流中に吸収される炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の
活性薬物を含有するものである。

活性球状顆粒の治療学的に有効な数は、推奨される期間
内に被検体の血流または血漿への特定の炭酸アンヒドラ
ーゼ阻害因子の活性薬物の推奨される投与量または濃度
レベルを維持し、そしてそれ以上の推奨される期間の間
そのレベルを維持する数である。このような量は処方し
た炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物および個々の
被検体の年令、性、感受性などに依存するであろう。

いくつかの炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物は本
発明における使用に適当であるが、好ましい炭酸アンヒ
ドラーゼ阻害因子の活性薬物はメタゾールアミド、メタ
ゾールアミド（ｍｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、米国特許
筒２．７８３，２４１号、であり、これは慢性単性緑内
障および続発緑内障の処置において有用であり、そして
外科の遅延が眼内の圧力の低下に望ましい、急性閉塞隅
角緑内障において手術前に処方される。メタゾールアミ
ドは、２５°Ｃにおいて１．５ｍｇ／ｍ４の水溶性を有
し、その水溶性はより高いｐＨにおいて増加し、例えば
、ｐＨ７，２のリン酸塩緩衝液中で３．４ｍｇ／ｍＱの
溶解度を有する。それは現在レーデルレ・ラボラトリー
ズ（ＬｅｄｅｒｌｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から商
品名不プタゼイン（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ＠）で入手可能
である（ＰＤＲ，第４３版）。それは典型的には正常の
大人の人間について約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量
で１日２〜３回投与される。経口的投与単位は、典型的
には、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇのメタゾールアミドから
なる。

好ましくは、本発明の単位投与形態は、ｐＨ４５の酢酸
塩緩衝液中に約３７℃において約５０ｍｇのメタゾール
アミド／９００ｍＱの緩衝液のメタゾールアミドの濃度
で懸濁したとき、約５０％以下のメタゾールアミドを活
性球状顆粒から約１時間以内に、そして約７５％以下の
メタゾールアミドを約１２時間以内に活性球状顆粒から
解放するであろう。

炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のための拡散可
能なマトリックスを形成するために適合する常態で固体
希釈剤は、好ましくは、微結晶質セルロースからなる。

微結晶質セルロースの適当な形態は、例えば、Ａｖｉｃ
ｅｌ■ＰＨ−１０１およびＡｖ　ｉｃｅ　Ｉ＠ＰＨ−１
０５（ＦＭＣコーポレーション−アメリカン・ビスコー
ス・デイビジョン、アビセル・セールス、米国ペンシル
ベニア州マーカスフックス、から入手可能である）とし
て販売されている材料である。Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１
０１は、５０μｍの平均の粒子サイズ、＋６０メツシユ
、１％より少ない、および＋２００メツシユ、３０．０
％以下の粒子サイズの規格、５．０％より少ない湿気の
規格および許容されうる流れ性質を有するとして特性決
定される。

Ａｖ　ｉ　ｃｅ　ｌ＠ＰＨ−１０５は、２０μｍの平均
の粒子サイズ、＋４００メツシユ、１％以下の粒子サイ
ズの規格、５．０％より少ない湿気の規格および劣った
流れ性質を有するとして特性決定される。

過剰のまたは大量の水と組み合わせるとき、すなわち、
微結晶質セルロースの約３０重量％より多い、好ましく
は約５０重量％より多い、最も好ましくは約７５重量％
の水を組み合わせるとき、微結晶質セルロースの結晶構
造は緩和し、それが有する大部分またはすべての崩壊性
質を失い、そして拡散性マトリックスを形成する。この
拡散性マトリックスを形成するために適合した、常態で
固体の希釈剤は、また、微結晶質セルロースおよびナト
リウムカルボキシメチルセルロースの混合物、例えば、
ＦＭＣコーポレーションによりＡｖｉｃｅｌ＠Ｒｃ−５
８１として販売されている材料からなることができる。

拡散性マトリックスを形成するために適合した、常態で
固体の希釈剤の選択は、活性薬物の所望の解放速度を達
成するために操作することができる。

解放速度は、また、活性球状顆粒またはカプセル剤の中
の賦形剤の適切な選択により制御することができる。こ
のような賦形剤は、次のものを包含する：ラクトース、
他の七ノーまたはジ−サツカリド、微結晶質セルロース
、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、微結晶質セルロースとラクトースとの組み合
わせ、微結晶質セルロースとナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースとの組み合わせまたはそれらの任意の混合
物など、ならびにこの分野において知られている他のも
の、それらの大部分は参考文献、例えば、次の参考文献
に記載されているニレミント８５、第１７版、Ｐｈ１ｌ
ａｄｅｌｐｈｉａ　　ＣｏＣｏ１１ｅ　　　ｏｆ　　　
Ｐｈａｒｍａｃｙ　　　ａｎｄＳｃｉｅｎｃｅｓ１第６
８章、Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ　　　Ｎｅｃｅｓｓ
ｉｔ＋ｅｓ、　　ｐｐ。

１２７８−１３２０゜ 賦形剤、例えば、−糖類または二糖類は、また、ノンバ
レイユ種子（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ　　５ｅｅｄ）に形
成することができ、これらは活性球状顆粒に加えてカプ
セル剤のための独立の充填剤として使用することができ
る。このような種子は、一般に、約Ｏ１１〜約２．Ｑｍ
ｍの大きさであり、そして典型的には約１．０ｍｍの大
きさである。

それらは、例えば、糖および澱粉からなることができる
。

ノンパレイユ種子は、また、有効量の少なくとも１種の
活性薬物でコーティングすることができ、前記活性薬物
は活性球状顆粒中に存在するものと同−であるか、ある
いは異なることができる。

本発明の活性球状顆粒は、好ましくは、約０゜１〜約２
．５ｍｍの範囲の平均直径を有する。最も好ましくは、
活性球状顆粒は約０．８〜約１．２ｍｍの平均直径を有
する。

本発明の好ましい特徴において、活性球状顆粒および／
またはノンパレイユ種子は実質的に均一なポリマーのコ
ーティングの層またはフィルムを含むことができる。最
も好ましくは、この層またはフィルムは中間のポリマー
層の上に同一または異なるポリマーの上層からなるであ
ろう。

フィルム形成ポリマーは、使用する場合、フィルムの厚
さに関係するタイプおよび量で広く変化することができ
る。ポリマーのこのタイプは、経口的投与単位形態中に
混入する炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物に従っ
て選択すべきである。

フィルムでコーティングした顆粒の重量に基づいて約１
〜約２５重量％以下のフィルム含量は最も容易に胃液で
腐食性のポリマーのために適当であるが、約１〜約５％
のフィルムを使用することは好ましい。

フィルム形成ポリマーの例は、次のものを包含するが、
これらに限定されない：メチルセルロース、エチルセル
ロース、七ドロキシェチルセルロ′−ス、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
セルロースアセテート７タレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルローススクシネート、（メト）アクリル酸ま
たは（メト）アクリル酸メチルエステルのポリマーおよ
びコポリマー、および前述の混合物。コーティングは、
普通の添加剤、例えば、可塑剤、顔料、着色剤などを包
含することができる。可塑剤は、鉱油、高沸点のエステ
ル、植物性油などを包含する。有用であることが発見さ
れた商用コーティング組成物は、次のものを包含する：
Ｅｕｄｒａｇ１ｔ０、ローム・ファーマ（ドイツ国ウェ
スチルスタット）の製品、これはメタクリル酸およびメ
チルメタクリレートのアニオン性重合物からなる、＃よ
び５ｕｒｅ　Ｉｅａｓｅ’３、コロルコンφインコーポ
レーテッド（ペンシルベニア州ウェストポイント）の製
品、これはジブチルスズセバケート、オレイン酸、ヒユ
ームドシリカ、および水酸化アンモニウムからなる。

コーティングとして好ましい材料は、エチルセルロース
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

適当な形態のエチルセルロースは、２０℃において５−
１００　ｃ　ｐ　ｓの範囲の粘度（Ｕ、Ｓ、ナショナル
・フオームラリ−Ｘｌｌｌ）（エトキシ基の含量、４４
〜５１重量％）、よりとくに２０℃において５Ｑｃｐｓ
の粘度（エトキシ基の含量、４８〜４９重量％）を有す
るものである。適当な形態のヒドロキシプロピルメチル
セルロースは、２０°Ｃにおいて３〜１００ｃｐｓの範
囲の粘度（Ｕ、Ｓ、ナショナル・７オームラリーＸＩＩ
Ｉ）（エトキシ基の含量、４４〜５１重量％）、よりと
くに２０℃において６ｃｐｓの粘度を有するものである
。

球状顆粒は、必要に応じて、所望のフィルム形成ポリマ
ーの水性または有機溶媒の溶液で、流動床技術またはパ
ンコーティングなど、好ましくは流動床を使用してコー
ティングすることができる。

最良の結果のために、フィルムのコーティングを使用す
る場合、ヒドロキシメチルセルロースの１％の重量増加
レベルのプレコートおよびオーバーコートは、水性配合
物を使用するとき、標準のコーティングに加えて好まし
い。

活性球状顆粒（Ａ）からなる成分（Ａ）　　（ｉ）、（
Ａ　）　　（ｉｉ）および（Ａ）　　（ｉｉｉ）の量は
広く変化することができるが、通常、活性球状顆粒（Ａ
）の１００重量部に基づいて約ｌＯ〜約９０重量部の（
Ａ）（ｉ）、約９０〜約１０重量部の（Ａ）（ｉｉ）、
および０〜約７５重量部の（Ａ）　　（ｉｉｉ）の範囲
であろう。好ましくは、活性球状顆粒は活性球状顆粒（
Ａ）の１００重量部に基づいて約１０〜約７５重量部の
（Ａ）（ｉ）、および約９０〜約２５重量部の（Ａ）（
２）、または活性球状顆粒（Ａ）の１００重量部に基づ
いて約１０〜約８０重量部の（Ａ）（ｉ）、約７５〜約
１０重量部の（Ａ）　　（ｉｉ）　、および１０〜約７
５重量部の（Ａ）　　（ｉｉｉ）からなる。最も好まし
くは、１００重量部の（Ａ）に基づいて（Ａ）　　（ｉ
）は約５０重量部を構成し、そして（Ａ）　　（ｉｉ）
は約５０重量部を構成するか、あるいは１００重量部の
（Ａ）に基づいて（Ａ）　　（ｉ）は約ｌＯ〜約５０重
量部を構成し、（Ａ）　　（ｉｉ）は約２５〜約６５重
量部を構成し、そして（Ａ）　　（ｉｉｉ）は約ｌＯ〜
約５０重量部を構成する。とくに、（Ａ）は１００重量
部の（Ａ）に基づいて約２５重量部の（Ａ）（ｉ）、約
２５〜約６５重量部の（ＡＸｉｉ）および約ｌＯ〜約５
０重量部の（Ａ）　　（ｉｌｉ）からなる場合が述べら
れる。

本発明のカプセルの充填に使用する活性球状顆粒の治療
学的に有効量は、２またはそれ以上の独立に治療学的に
有効量の２またはそれ以上の異なる活性球状顆粒の混合
物からなることができ、ただし少なくとも１種の活性球
状顆粒は炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物を含有
する。

本発明において使用する硬質外殻のカプセル剤は、一般
に、ゼラチン、水および必要に応じて、ＦＤ＆Ｃ着色剤
、不透明化剤、例えば、酸化チタン、二酸化硫黄から構
成して、分解または前述の任意の組み合わせを防止する
。それらは、一般に、２つの区画からなり、一方は他方
の上をすべり、完全に充填物を取り囲む。

本発明において使用する軟質外殻のカプセル剤は、一般
に、硬質外殻のカプセル剤の外殻より多少厚く、軟質の
球状のゼラチン外殻である。ゼラチンは、通常、グリセ
リンまたは同様なポリオールの添加により可塑化する。

それらは、また、防腐剤を含有して菌類の増殖を防止す
る。

カプセルは、任意の普通のカプセル形成および／または
充填装置を使用して形成および充填することができ、そ
して製剤学の分野において普通に知られている手段によ
り密封することができる。

このような手段は、次のものを包含するが、これらに限
定されないニスポット溶接、ゼラチンのバンドおよび合
致したロッキングリング（ｍｔｃｈｅｄ　　ｌｏｃｋｉ
ｎｇ　　ｒｉｎｇ）。

第１図は、本発明の経口的単位投与形態の調製において
典型的な工程を示す。まず、工程（ａ）において、有効
量の少なくとも１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活
性薬物（１）、前記少なくとも１種の炭酸アンヒドラー
ゼ阻害因子の活性薬物の活性薬物（ｉ）のための拡散性
マトリックスを形成するために適合可能な製剤学的に許
容されうる常態で固体の希釈剤（ｉｉ）、および必要に
応じて、（ａ）　　（ｉｉ）と同一であるか、あるいは
異なることができる、少なくとも１種の製剤学的に許容
されうる賦形剤をミキサー、例えば、ホバートミキサー
ブレンドする。工程（ａ）の生ずるブレンドを液状媒質
、例えば、水溶液または有機溶媒、好ましくは水で造粒
して、押出のために、工程（ａ）のブレンドを広範に湿
潤するために適切なコンシスチンシー、例えば、約３０
％より多い水、好ましくは約５０％より多い、最も好ま
しくは７５％の水のコンシスチンシーを実現する。次い
で、生ずる造粒した塊を適当な大きさ、例えば、１．０
　ｍｍの有孔板を通して押出し、そして高い速度で十分
な時間、例えば、１〜３分間球状化し球状顆粒を形成す
る。活性球状顆粒（Ａ）は工程（ａ）から誘導される押
出物の球状化から形成される。次いで、湿潤した球状顆
粒を普通の装置で適当な温度において、例えば、トレー
ドライヤーで５５〜６５℃において、あるいは流動床の
ドライヤーシステムで６５〜７０°Ｃにおいて乾燥して
低い湿分レベル、例えば、約２．５〜約５％にする。次
いで、酸活性球状顆粒、必要に応じて、前述したように
コーティングすることができる。次いで、硬質または軟
質の外殻のカプセル剤を、製剤学の分野において知られ
ている手段により、治療学的に有効な数の活性球状顆粒
で少なくとも部分的に充填する。次いで、カプセル剤は
、必要に応じて、製剤学の分野において知られている手
段によりコーティングすることができる。

前述の経口的投与単位形態は活性薬物を、摂取後、温血
哺乳動物の血流中に解放することができる。

本発明の経口的投与単位形態は、また、必要に応じて、
　　（Ａ）　　（ｉ）と同一であるか、あるいは異なる
追加の活性薬物、滑剤、（Ａ　）　　（ｉｉ）と同一で
あるか、あるいは異なる崩壊剤、可塑剤、着色剤、顔料
、香味剤、（Ａ）　　（ｉｉ）または（Ａ）（ｉｉｉ）
と同一であるか、あるいは異なる崩壊剤、またはそれら
の組み合わせを含むことができる。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

特記しない限り、すべての部は重量による。

実施例１ ５０部の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、メタ
ゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■レーデルレ・ラボ
ラトリーズ・インコーホレーテッド）、および５０部の
炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のための拡散性
マトリックスを形成するために適合可能な常態で固体の
希釈剤、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１
０１−ＦＭＣコーポレーション）をプラネイタリーミキ
サーで１０分間低い速度で混合することによって、ブレ
ンドを調製する。次いで、ブレンドを水を添加して押出
し可能なコンシスチンシーに造粒し、そして生ずる顆粒
をｌ　、Ｏｍｍの板を通して押出す。生ずる押出物を高
い速度で１〜３分間球状化する。生ずる球状顆粒を流動
床のドライヤーで６５°Ｃ〜７０°Ｃにおいて乾燥して
、湿分を約２．５４％にして活性球状顆粒を形成する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐ　Ｈ４，５の媒質、酢酸塩緩衝液、精
製した水、およびシミュレーションしたｐＨ７，２の腸
液の各々中で、パドルで撹拌しなからＵ、Ｓ、Ｐ、ＸＸ
Ｉ試験法により決定する。結果を表Ｉおよび第２図にグ
ラフで示す。

表　　１ 解放％Ｂ 解放％ｐ ３０　　１４．８±０．８　　　１５．６±０．９　　
　１８．１±１．５６０　　２２．６±０．５　　　２
３．２±１．０　　　２７．７±１．６１２０　　３３
．３±０．５　　　３３．８±０゜９　　　４０．９±
１．８１８０　　４１．３±０．４　　　４１．８±０
．９　　　５０．９±１．９２４０　　　４７．６±０
．５　　　　４８．１±０．８　　　　５８．８±１．
９３００　　５３．０±０．６　　　５３．４±０．８
　　　６５．６±１．８３６０　　５７．８±０．５　
　　５８．１±０．８　　　７１．３±２．０４８０　
　６５．５±０．４　　　６６．０±０．８　　　８０
．７±２．０６００　　　７２．２±０．５　　　　７
２．９±０．９　　　　８８．３±２．２６６０　　７
５．５±０．５　　　７６．２±０．７　　　９１．７
±２．０７２０　　　７８．２±０．５　　　　７９．
１±０．８　　　　９４．７±２．１Ａ−メタゾールア
ミド−Ｎｅｐｔａｚａｎｅ＠レーデルレ・ラボラトリー
ズ。

Ｂ−Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ試験法；媒質ｐＨ４，５および
酢酸塩緩衝液；パドルで撹拌。

Ｃ−Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸｒ試験法；精製した水；パドルで
撹拌。

Ｄ−Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ試験法；精製シタ水；パドルで
撹拌。

実施例１が示すように、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩
緩衝液、精製した水、およびシミュレーションした腸液
ｐＨ７，２中で、メタゾールアミドの約２８％以下は約
１時間で解放され、そしてｐＨ４。

７の媒質および酢酸塩緩衝液中で、メタゾールアミドの
約７８％以下が約１２時間で解放される。

シミュレーションした腸液中で、約９４％ｇａ１２時間
の期間で解放される。

これが実証するように、本発明の炭酸アンヒドラーゼ阻
害因子の活性薬物を含有する活性球状顆粒、したがって
活性球状顆粒を充填した硬質または軟質の外殻のカプセ
ル剤は１２時間にわたってきわめてすぐれた制御された
解放の性質を提供する。

実施例２ 活性球状顆粒を実施例Ｉの方法により調製し、そして３
つの部分に分割する。

活性球状顆粒の第１部分の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子
の活性薬物（メタゾールアミド−ＮｅｐｔａＺａｎｅＯ
−レーデルレ・ラボラトリーズ）の解放速度を、シミュ
レーションした腸液、および精製した水中で、パドルで
撹拌しながらＵ、Ｓ。

Ｐ、ＸＸＩ試験法により決定する。ｐＨ１，２をもつ胃
液中の解放速度を決定する試みを行ったが、その媒質中
のメタゾールアミドの劣った溶解度および劣化のために
シンク（ｓｉｎｋ）条件を維持することができなかった
。結果を表ＴＩに要約する。シミュレーションした腸液
における結果を第３図にグラフで示す。

実施例３ 実施例２において調製した第２部分を活性球状顆粒を、
その部分中の活性球状顆粒の１重量％のポリマーのコー
ティング（エチルセルロース、ジブチルセバケート、オ
レイン酸、ヒユームドシリカ、および水酸化アンモニウ
ムの水性分散液−８ｕｒｅｌｅａｓｅ■−コロルコン・
インコーホレーテッド（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｉｎｃ、）
、ペンシルベニア州ウェストポイント）でコーティング
しに　。

活性球状顆粒の第２部分の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子
の活性薬物（メタゾールアミド−ＮｅｐｔａＺａｎｅＯ
−レーデルレ・ラボラトリーズ）の解放速度を、シミュ
レーションした腸液、および精製した水中で、パドルで
撹拌しながらＵ、Ｓ。

Ｐ、ＸＸＩ試験法により決定する。ｐＨ１，２をもつ胃
液中の解放速度を決定する試みを行ったが、その媒質中
のメタゾールアミドの劣った溶解度および劣化のために
シンク（ｓｉｎｋ）条件を維持することができなかった
。結果を表ＩＩに要約する。シミュレーションした腸液
における結果を第３図にグラフで示す。

実施例４ 実施例２において調製した第３部分を活性球状顆粒を、
その部分中の活性球状顆粒の５重量％のポリマーのコー
ティング（エチルセルロース、ジブチルセバケート、オ
レイン酸、ヒユームドシリカ、および水酸化アンモニウ
ムの水性分散液−５ｕｒｅｌｅａｓｅ［Ｆ］−コロルコ
ン壽インコーポレーテツド（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｉｎｃ
、）、ペンシルベニア州ウェストポイント）でコーティ
ングしｔこ。

活性球状顆粒の第２部分の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子
の活性薬物（メタゾールアミド−Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■
−レーデルレ・ラボラトリーズ）の解放速度を、シミュ
レーションした腸液、および精製した水中で、パドルで
撹拌しながらＵ、Ｓ。

Ｐ−ＸＸＩ試験法により決定する。ｐＨ１，２をもつ胃
液中の解放速度を決定する試みを行ったが、その媒質中
のメタゾールアミドの劣った溶解度および劣化のために
シンク（ｓｉｎｋ）条件を維持することができなかった
。結果を表ＩＩに要約する。シミュレーションした腸液
における結果を第３図にグラフで示す。

表　　ｌｌ ３１．５５±０．４９ ４４．３０±０．７１ ６２．４５±０．０７ ７４．５５±０．６４ ８２．２５±０．６４ ８７．７０±３．８２ ９３．３０±０．９９ 媒質−酢酸塩緩衝液 （ｐＨ４，５） １４．２±０．２８ ２３．９　±０．４２ ３９．１　±０．７１ ５０．７　±０．７１ ５９．８　±１．４１ ６８．４　±０．０ ７５．５５±２．０５ １．５５±０，２１ ２．７０±０．２８ ５．２±０．５７ ７．６士０．５８ ９．７　±０．９９ １１．９　±１．１３ １４６０　±１．２０ ２２．５０±３．２５ ３４、ＱＯ−ｉ＝１．９８ ４７．９５±１．６３ ５７　、７５±１．４８． ６５．３５±１．７７ ７１．９５±１，７７ ７８．０５±１．７７ １１．７±０．１４ １８．９５士０．３５ ３０．０５±０．２１ ３９．０±０６１４ ４６．４　±０．２８ ５３．２　±０．２８ ５９．４５±０．４５ ２．３０±０，１４ ３．２５±０．２１ ５．０５±０．２１ ６．６５±０．２１ ８．２０±０．２８ ９．５５±０．２１ １０．７０±０．２８ Ａ−メタゾールアミド−Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■レーデル
レ・ラボラトリーズ。

Ｂ−Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ試験法：パドルで撹拌。

実施例３および４を実施例２と比較すると実証されるよ
うに、活性球状顆粒からの炭酸アンヒドラーゼ阻害因子
の活性薬物はポリマーのコーティングを活性球状顆粒に
適用することによってさらに変更することができる。

実施例５ 実施例１の手順に従うが、押出機のために１゜２〜１．
８ｍｍの板を使用する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸＩ試験法により決定する。結果を表ＩＩＩおよび第
４図にグラフで示す。

実施例６ 実施例１の手順に従うが、押出機のために０゜６〜０．
８　ｍｍの板を使用する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸＩ試験法により決定する。結果を表ＩＩＩおよび第
４図にグラフで示す。

実施例７ 実施例１の手順に従うが、押出機のために０゜６以下の
開口をもつ板を使用する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸ工試験法により決定する。結果を表ＩＩＩおよび第
４図にグラフで示す。

実施例１および５〜７が示すように、炭酸アンヒドラー
ゼ阻害因子の活性薬物を含有する活性球状顆粒を操作し
て制御した解放速度を増大することができる。

実施例８ 軟質外殻のカプセルに実施例１の方法により調製した活
性球状顆粒を充填して、５０ｍｇの炭酸アンヒドラーゼ
阻害因子の活性薬物のラベル効能を有する、軟質外殻の
カプセル剤の経口的投与単位形態を製造する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸ■試験法により決定する。結果を第５図にグラフで
示す。

実施例９ 硬質外殻のカプセルに実施例１の方法により調製した活
性球状顆粒を充填して、５０　ｍ　ｇの炭酸アンヒドラ
ーゼ阻害因子の活性薬物のラベル効能を有する、硬質外
殻のカプセル剤の経口的投与単位形態を製造する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸ■試験法により決定する。結果を第５図にグラフで
示す。

実施例１０ ７５部の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、メタ
ゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ＠レーデルレ・ラボ
ラトリーズ・インコーホレーテッド）、および２５部の
炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のための拡散性
マトリックスを形成するために適合可能な常態で固体の
希釈剤、微結晶質セルａ−７，（Ａｖ　ｉ　ｃ　ｅ　ｌ
　ｌ３ＰＨ−１０１−ＦＭＣコーポレーション）をプラ
ネイタリーミキサーで１０分間低い速度で混合すること
によって、ブレンドを調製する。次いで、ブレンドを水
を添加して押出し可能なフンシスチンシーに造粒し、そ
して生ずる顆粒を１．０ｍｍの板を通して押出す。生ず
る押出物を高い速度で１〜３分間球状化する。生ずる球
状顆粒を流動床のドライヤーで６５°Ｃ〜７０°Ｃにお
いて乾燥して、湿分を約２．５４％にして活性球状顆粒
を形成する。

軟質外殻のカプセルに活性球状顆粒を充填して、５０ｍ
ｇの炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のラベル効
能を有する、軟質外殻のカプセル剤の経口的投与単位形
態を製造する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しなからＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸＩ試験法により決定する。結果を第５図にグラフで
示す。

実施例１１ ７５部の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、メタ
ゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅｅレーデルレ・ラボ
ラトリーズ・インコーホレーテッド）、および２５部の
炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のための拡散性
マトリックスを形成するために適合可能な常態で固体の
希釈剤、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅ　ｌ＠ＰＨ−
１０１−ＦＭＣコーポレーション）をプラネイタリーミ
キサーで１０分間低い速度で混合することによって、ブ
レンドを調製する。次いで、ブレンドを水を添加して押
出し可能なコンシスチンシーに造粒し、そして生ずる顆
粒を１．０ｍｍの板を通して押出す。生ずる押出物を高
い速度で１〜３分間球状化する。生ずる球状顆粒を流動
床のドライヤーで６５°Ｃ〜７０°Ｃにおいて乾燥して
、湿分を約２．５４％にして活性球状顆粒を形成する。

硬質外殻のカプセルに活性球状顆粒を充填して、５０ｍ
ｇの炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のラベル効
能を有する、軟質外殻のカプセル剤の経口的投与単位形
態を製造する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸＩ試験法により決定する。結果を第５図にグラフで
示す。

実施例８は実施例９と比較しそして実施例１０は実施例
１１と比較すると実証されるように、カプセル剤のタイ
プ、すなわち、硬質または軟質は、本発明のカプセル剤
の経口的投与単位形態の制御された解放の性質に対して
小さい影響ものつだけである。

実施例８および９は実施例１と比較すると、硬質または
軟質の外殻のカプセル剤中に充填するとき、炭酸アンヒ
ドラーゼ阻害因子の活性薬物の制御された解放の性質が
増大される方法が理解される。

実施例１２ １０部の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、メタ
ゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ■レーデルレ・ラボ
ラトリーズ・インコーホレーテッド）、および９０部の
炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のための拡散性
マトリックスを形成するために適合可能な常態で固体の
希釈剤、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１
０１ＦＭＣコーポレーション）をプラネイタリーミキサ
ーで１０分間低い速度で混合することによって、ブレン
ドを調製する。次いで、ブレンドを水を添加して押出し
可能なコンシスチンシーに造粒し、そして生ずる顆粒を
１．ｏｍｍの板を通して押出す。生ずる押出物を高い速
度で１〜３分間球状化する。生ずる球状顆粒を流動床の
ドライヤーで６５６Ｃ〜７０°Ｃにおいて乾燥して、湿
分を約２．５４％にして活性球状顆粒を形成する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しなからＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸＩ試験法により決定する。結果を第６図にグラフで
示す。

実施例１３ ２５部の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、メタ
ゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ’３レーデルレ・ラ
ボラトリーズ・インコーホレーテッド）、および７５部
の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のための拡散
性マトリックスを形成するために適合可能な常態で固体
の希釈剤、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅ　ｔｏｐ）
Ｉ−１０１−ＦＭＣコーポレーション〕をプラネイタリ
ーミキサーで１０分間低い速度で混合することによって
、ブレンドを調製する。次いで、ブレンドを水を添加し
て押出し可能なコンシスチンシーに造粒し、そして生ず
る顆粒を１．ｏｍｍの板を通して押出す。生ずる押出物
を高い速度で１〜３分間球状化する。生ずる球状顆粒を
流動床のドライヤーで６５°Ｃ〜７０℃において乾燥し
て、湿分を約２．５４％にして活性球状顆粒を形成する
。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌ＣながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸＩ試験法により決定する。結果を第６図にグラフで
示す。

実施例Ｉ４ １０部の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、メタ
ゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ’レーデルレ・ラボ
ラトリーズ・インコーホレーテッド）、５０部の炭酸ア
ンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のための拡散性マトリ
ックスを形成するために適合可能な常態で固体の希釈剤
、微結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０１−
ＦＭＣコーポレーション）、および４０部の賦形剤、ラ
クトースをプラネイタリーミキサーで１０分間低い速度
で混合するこ２によって、ブレンドを調製する。次いで
、ブレンドを水を添加して押出し可能なコンシスチンシ
ーに造粒し、そして生ずる顆粒を１．Ｏｍｍの板を通し
て押出す。生ずる押出物を高い速度で工〜３分間球状化
する。生ずる球状顆粒を流動床のドライヤーで６５°Ｃ
〜７０’Ｏにおいて乾燥して、湿分を約２．５４％にし
て活性球状顆粒を形成する。

活性球状顆粒の炭厳アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ｘＸＩ試験法により決定する。結果を第６図にグラフで
示す。

実施例１５ ２５部の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物、メタ
ゾールアミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ＠レーデルレ・ラボ
ラトリーズ・インコーホレーテッド）、５０部の炭酸ア
ンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物のための拡散性マトリ
ックスを形成するために適合可能な常態で固体の希釈剤
、微結晶質セルロース（ＡｖｉｃｅｌのＰ）（−１０１
−ＦＭＣコーポレーション）、および２５部の賦形剤、
ラクトースをプラネイタリーミキサーで１０分間低い速
度で混合することによって、ブレンドを調製する。次い
で、ブレンドを水を添加して押出し可能なコンシスチン
シーに造粒し、そして生ずる顆粒を１．０　ｍｍの板を
通して押出す。生ずる押出物を高い速度で１〜３分間球
状化する。生ずる球状顆粒を流動床のドライヤーで６５
℃〜７０℃において乾燥して、湿分を約２．５４％にし
て活性球状顆粒を形成する。

活性球状顆粒の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放速度を、ｐＨ４，５の媒質および酢酸塩緩衝液中
でパドルで撹拌しながらＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＸＩ試験法により決定する。結果を第６図にグラフで
示す。

実施例１４は実施例１２と比較するとおよび実施例１５
は実施例１３と比較すると実証されるように、任意の製
剤学的に許容されうる賦形剤の添加は炭酸アンヒドラー
ゼ阻害因子の活性薬物を含有する制御された解放の性質
に影響を与えることがある。

前述の特許、刊行物および試験方法をここに引用によっ
て加える。

多数の変化は前述の詳細な説明に照らして当業者にとっ
て明らかであろう。炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性
薬物はアセトアゾールアミドからなることができる。フ
ィルム形成材料として、エチルセルロースは単独で使用
することができる。

すべてのこのような明らかな変化は本発明の意図する範
囲内である。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、充填物質を含有し、前記充填物質は（Ａ）治療学的
に有効な数の活性球状顆粒からなり、前記活性球状顆粒
は、（ｉ）有効量の少なくとも１種の炭酸アンヒドラー
ゼ阻害因子の活性薬物、（ｉｉ）前記少なくとも１種の
炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物（Ａ）　　（ｉ
）のための拡散性マトリックスを形成するために適合し
た常態で固体の希釈剤、および、必要に応じて、（ｉｉ
ｉ）　（Ａ）（ｉｉ）と同一であるか、あるいは異なる
ことができる、少なくとも１種の製剤学的に許容されう
る賦形剤からなる、硬質または軟質の外殻のカプセル剤
からなる経口的投与単位形態の制御された解放性の製剤
学的組成物。

２、前記活性球状顆粒（Ａ）の１００重量部に基づいて
、前記炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物（Ａ）　
　（ｉ）は約１０〜約９０重量部からなり、前記少なく
とも１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物（Ａ
）　　（ｉ）のための拡散性マトリックス形成するため
に適合した前記常態で固体の希釈剤（Ａ）　　（ｉｉ）
は約９０〜約ＩＯ重量部からなり、そして前記賦形剤（
Ａ）　　（ｉｉｉ）は０〜約７５重量部からなる、上記
第１項記載の経口的投与単位。

３、前記炭酸アンヒドラーゼ阻害因子（Ａ　）（ｉ）は
メタゾールアミドからなる、上記第１項記載の経口的投
与単位。

４、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇのメタゾールアミドを含有
する、上記第３項記載の経口的投与単位。

５、ｐＨ４，５の酢酸塩緩衝液中に約３７℃において約
５０ｍｇのメタゾールアミド／９００ｍ（２の緩衝液の
メタゾールアミド濃度で懸濁したとき、前記メタゾール
アミドの約５０％以下は約１時間で前記活性球状顆粒（
Ａ）から解放され、そして前記メタゾールアミドの７５
％以下は約１２時間で前記活性球状顆粒から解放される
、上記第３項記載の経口的投与単位。

６、拡散性マトリックスを形成するために適合した常態
で固体の希釈剤（Ａ　）　　（ｉｉ）は微結晶質セルロ
ースからなる、上記第１項記載の経口的投与単位。

７、前記製剤学的に許容されうる賦形剤（Ａ）（ｉｉｉ
）は、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶質セルロー
スとラクトースとの組み合わせ、微結晶質セルロースと
ナトリウムカルボキシメチルセルロースとの組み合わせ
またはそれらの任意の混合物からなる、上記第１項記載
の経口的投与単位。

８、前記活性球状顆粒（Ａ）は約０．１〜約２゜５ｍｍ
の範囲である平均直径を有する、上記第１項記載の経口
的投与単位。

９、上記第１項記載の経口的投与単位を摂取することか
らなる、延長した期間にわたって温血動物の血流中の少
なくとも１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
の解放を制御する方法。

１０、また、中間のポリマー層の上に同一または異なる
ポリマーの上層を含む、上記第１項記載の経口的投与単
位。

１１工程： （ａ）　　（ｉ）有効量の少なくとも１種の炭酸アンヒ
ドラーゼ阻害因子の活性薬物、（ｉｉ）前記少なくとも
１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物（ａ）　
　（ｉ）のための拡散性マトリックスを形成するために
適合可能な、製剤学的に許容されうる常態で固体の希釈
剤、および、必要に応じて、（ｉｉｉ）少なくとも１種
の製剤学的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（ａ　
）　　（ｉｉ）と同一であるか、あるいは異なることが
できる、を配合し、 （ｂ）造粒液体の存在下に工程（ａ）の生ずるブレンド
を独立に造粒し、 （ｃ）工程（ｂ）の生ずる顆粒を押出し、（ｄ）工程（
ｃ）の生ずる押出物を球状にして、工程（ａ）から誘導
される活性球状顆粒（Ａ）から誘導される圧縮可能な球
状顆粒（Ｂ）を形成し、（ｅ）活性球状顆粒（Ａ）を乾
燥し、 （ｆ）硬質外殻または軟質外殻のカプセルに治療学的に
有効な数の活性球状顆粒（Ａ）を少なくとも部分的に充
填し、そして必要に応じて、（ｇ）前記カプセル剤を密
封する、 かもなる、充填物質を含有する硬質または軟質の外殻の
カプセル剤からなる経口的投与単位形態の制御された解
放性の製剤学的組成物を調製する方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明によるカプセル剤の製造方法のグラフ
的表示である。 第２図は、種々の媒質中の本発明の活性球状顆粒からの
炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物の解放速度のグ
ラフ的表示である。 第３図は、本発明の活性球状顆粒からの炭酸アンヒドラ
ーゼ阻害因子の活性薬物の解放速度へのコーティングの
効果のグラフ的表示である。 第４図は、本発明の活性球状顆粒からの炭酸アンヒドラ
ーゼ阻害因子の活性薬物の解放速度への球状顆粒の大き
さの効果のグラフ的表示である。 第５図は、本発明による炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の
活性薬物を含有する活性球状顆粒を充填した、硬質およ
び軟質の外殻のカプセル剤からの炭酸アンヒドラーゼ阻
害因子の活性薬物の解放速度のグラフ的表示である。 第６図は、本発明による活性球状顆粒からの炭酸アンヒ
ドラーゼ阻害因子の活性薬物の解放速度への任意の賦形
剤の効果のグラフ的表示である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、充填物質を含有し、前記充填物質は（Ａ）治療学的
   に有効な数の活性球状顆粒からなり、前記活性球状顆粒
   は、（ｉ）有効量の少なくとも１種の炭酸アンヒドラー
   ゼ阻害因子の活性薬物、（ｉｉ）前記少なくとも１種の
   炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物（Ａ）（ｉ）の
   ための拡散性マトリックスを形成するために適合した常
   態で固体の希釈剤、および、必要に応じて、（ｉｉｉ）
   （Ａ）（ｉｉ）と同一であるか、あるいは異なることが
   できる、少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形
   剤からなる、硬質または軟質の外殻のカプセル剤からな
   る経口的投与単位形態の制御された解放性の製剤学的組
   成物。 ２、上記第１項記載の経口的投与単位を摂取することか
   らなる、延長した期間にわたつて温血動物の血流中の少
   なくとも１種の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物
   の解放を制御する方法。 ３、工程： （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の炭酸アンヒドラ
   ーゼ阻害因子の活性薬物、（ｉｉ）前記少なくとも１種
   の炭酸アンヒドラーゼ阻害因子の活性薬物（ａ）（ｉ）
   のための拡散性マトリックスを形成するために適合可能
   な、製剤学的に許容されうる常態で固体の希釈剤、およ
   び、必要に応じて、（ｉｉｉ）少なくとも１種の製剤学
   的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（ａ）（ｉｉ）
   と同一であるか、あるいは異なることができる、を配合
   し、 （ｂ）造粒液体の存在下に工程（ａ）の生ずるブレンド
   を独立に造粒し、 （ｃ）工程（ｂ）の生ずる顆粒を押出し、 （ｄ）工程（ｃ）の生ずる押出物を球状にして、工程（
   ａ）から誘導される活性球状顆粒（Ａ）から誘導される
   圧縮可能な球状顆粒（Ｂ）を形成し、（ｅ）活性球状顆
   粒（Ａ）を乾燥し、 （ｆ）硬質外殼または軟質外殼のカプセルに治療学的に
   有効な数の活性球状顆粒（Ａ）を少なくとも部分的に充
   填し、そして必要に応じて、（ｇ）前記カプセル剤を密
   封する、 からなる、充填物質を含有する硬質または軟質の外殼の
   カプセル剤からなる経口的投与単位形態の制御された解
   放性の製剤学的組成物を調製する方法。