JPH0283393A

JPH0283393A - ５−フルオロウラシル誘導体

Info

Publication number: JPH0283393A
Application number: JP23451688A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Osawa; 豊大澤; Tadashi Ashizawa; 芦沢　忠; Makoto Morimoto; 森本　眞; Masao Matsukuma; 松隈　征夫
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1988-09-19
Filing date: 1988-09-19
Publication date: 1990-03-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗腫瘍活性を有する新規５−フルオロウランル
（以下、５−ＦＵと略す）誘導体およびその塩に関する
。

従来の技術５−ＦＵは現在広く臨床に用いられ、また多くの誘導体
が知られている。

本発明に関連して、５−フルオロウリジン（以下、ＦＯ
Ｒと略す）あるいは５−フルオロ−２′デオキシウリジ
ン（以下、ＦＵＤＲと略す）の５′位にジホスフェート
（ビロリン酸）結合を有する化合物が知られている。特
開昭６１−１５８９２５号公報には、ＦＯＲの５′位に
グルコースジホスフェートを縮合した化合物が、また特
開昭６２−１６９７９７号公報には、ＦＵＤＲの５′位
に末端がアンモニオで置換されたアルキレンジホスフェ
ートを縮合した化合物が開示されている。

また、特公昭６３−３１１３６０号公報には、次式発明
が解決しようとする課題本発明は、優れた抗Ｉｌ！！８瘍活性を有する新規５Ｆ
Ｕ誘導体を提供することにある。

課題を解決するだめの手段本発明は、式（１）（式中、Ｂはアデニン、ント／ン、５−フルオロウラシ
ル、５−アザシトシン、６−メルカプトプリンまたは７
−ジアザアデニンであり、ＡおよびＣはそれぞれ水素ま
たはヒドロキシ基であり、Ｗは８−２０個の炭素原子を
有する飽和または不飽和アルキル基または２あるいは３
−アルコキシアルキル基であり、Ｗ′は７〜１９個の炭
素原子を有する飽和または不飽和アルキル基である）で
示されるヌクレオシド頚が開示されている。しかしなが
ら、該公報中にはＢがアデニンおよびントンンである化
合物が具体的に例示されているのみでＢが５−ＦＵであ
る具体的化合物および実施例等は全く記載されていない
。

Ｏｆ（ＩＩ２〔式中、Ｘは単結合または酸素原子を表わしＲま炭素数
１〜３０のアルキル、炭素数３〜８の指環は同一もしく
は異なって、炭素数１〜３０のアルキルまたは炭素数１
〜３０のアルカノイルである）を表わし、Ｒ２は水素ま
たはヒドロキシルであり、Ｒ３およびＲ４は同一または
異なって、ヒドロキシルまたはオキシドである〕で表わ
される５−フルオロウラシル誘導体〔以下、化合物（１
）という。池の式番号の化合物についても同様である］
およずその塩に関する。

式（１）のＲ’、Ｒ５およびＲ６の定義中、炭素数１〜
３０のアルキルは、飽和または不飽和の直鎖もしくは分
岐状のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ヘキシル、ドデシル、オクタデシル、テトラブ
チル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチノペ
不オベンチル、゛γリル、プロペニル、ヘキセニル、オ
レイル等ヲ包含Ｌ、Ｒ’ニおける炭素数３〜８のｆｌｔ
ｔｉＱ式アルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロ
ヘキシル、シクロオクチル等を包含する。Ｒ５およびＲ
６における炭素数１〜３０のアルカノイルは、飽和また
は不飽和の直鎖もしくは分岐状のアルカノイル、例えば
、アセチル、ブチリル、ヘキサノイル、ラウロイル、バ
ルミトイル、ステアロイル、イソバレリル、クロトノイ
ル、オレオイル等を包含する。

化合物（１）の塩としては、通常Ｒ′ｌおよび／または
Ｒ４がオキンドである化合物との間に形成される塩であ
り、例えば、リチウム１、ナトＩＪウム、カリウム等の
アルカリ金属との塩、マグネシウム、カルシウム、バリ
ウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム等の遷
移全翼との塩、アンモニウム、テトラブチルアンモニウ
ム、ピリジニウム、トリエチルアンモニウム等の塩を包
含する。

また、化合物（１）およびその塩は、水、または各種溶
媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加
物も本発明に包含される。

さらに、本発明は化合物（Ｉ）において、光学異性体、
幾何異性体等の立体異性体の存在が可能であり、それら
異性体および混合物も包含される。

化合物（１）は、次の反応式で示した方法で製造するこ
とができる。

（ＩＩ）えばジャーナル・オブ・メディシナルケミストリＯＨＲ
２（［）（式中、Ｌはモルホリノ、イミダゾリル等の脂環式アミ
ン残基またはアニンジル等の芳香族アミン残基であり、
Ｘ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である）式（Ｉｔ）で表わされる化合物は、公知の方法またはそ
れに準じた方法、例えば特開昭６１−１５８９２５号公
報などに記載の方法によって得ることができる。式（Ｉ
ＩＩ）で表わされる化合物のうちＸが酸素原子で、Ｒ１
がアルキルまたは指環式アルキルである化合物は、例え
ばジャーナル・オブ・メデイシおよびＲ６前記と同義で
ある）である化合物は、例−（Ｊ、１Ｊｅｄ、Ｃｈｅｍ
、）、　２９　　、２０４３（１９８６）などに記載の
方法またはそれに準じた方法によって得ることができる
。

また、Ｘが単結合である化合物は、公知の方法またはそ
れに準じた方法、例えば、テトラヘドロン　レターズ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　　１９
７７　、１５５などに記載の方法によって得ることがで
きる。

上記のようにして得られる化合物（ＩＩ）と１．０〜５
等量の化合物（Ｉ［Ｉ）とを反応させることにより化合
物（１）を得ることができる。反応に用いられる溶媒は
ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の有機溶媒であるが、ピリジンを用いる場合には、
化合物（［）がピリジンに溶解するようにトリエチルア
ミン、トリブチルアミンなどの第３級アミンの塩に変え
ることが望ましい場合もある。反応温度は、０〜５０℃
が望ましく、反応時間は通常数時間から１０日である。

反応終了後は、抽出、吸着クロマトグラフィーイオン交
換セルロース、再結晶等の分離、精製法によって化合物
（ｒ）を得ることができる。

以上のようにして得られた化合物（ｒ）は、通常Ｒ３お
よびＲ′がヒドロキシルの形で得られるが、必要に応じ
てイオン交換樹脂で処理し、Ｒ３およびＲ４がオキシド
である塩として単離することができる。

本発明化合物の代表例について第１表に示す。

なお、表中の化合物番号は後述する実施例番号に対応し
ている。

第　　　　１　　　　表ＯＨＲ’ 化合物（＋）は（（れた抗腫瘍活性を示す。以下に代表
的な化合物（１）の白血病Ｐ３８８に対する治療効果お
よび急性毒性を実験例で示す。

実験例１゜移植後７日目のＰ３８８ｍ水腫瘍担癌マウス（ＤＢ八へ
２＞の腹腔から腹水を採取した。この腹水中のＰ３８８
細胞数を計測し、滅菌生理的食塩水を用いて、５×１０
６個／　ｍ　ｌの腫瘍細胞浮遊液を調整し、その０．２
ｍｌ　（ＬＸ　１０６個の細胞を含む）を体重２０〜２
５ｇのＣＤＦ　、マウスの腹腔内に移植した。腫瘍移植
後１日目から５日目までに２４時間毎に５回試験化合物
を含む生理的食塩水溶液０．２ｍｌを腹腔内に投与した
。

試験化合物の効果判定は、移植後の生存日数を観測し、
下記の式で計算した延命率ＩＬＳ（％）によった。

内に投与し、投与後１４日間の生死を観察し、各投与群
の死亡率より、ベーレンスー・ケルバー法に従いＬＤ、
。を算出した。

その結果を第２表に示す。

第２表　Ｐ３８８腹水型腫瘍に対する効果対照群の平均
生存日数その結果を第２表に示す。

実験例２゜１群５匹のｄｄｙマウスに試験化合物を１回静脈本発明
によって得られる化合物は浸れた抗腫瘍活性を有してお
り、従ってこれを含有してなる抗腫瘍剤、特に化合物（
１）の有効量と医薬補助剤とを含有してなる抗腫瘍剤と
して用いることができる。ここで医薬補助剤は常用され
る希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、基剤等を
包含する。

化合物（Ｎは各種の投与形態で用いることができる。注
射剤として用いる場合には、希釈剤としてこの分野で常
用されているもの、例えばエタノールに化合物（１）を
溶解後（必要に応じ界面活性剤、可溶剤を併用）、エタ
ノールを吸引除去するかまたはそのまま注射用蒸留水、
生理食塩水、ブドウ糖、乳糖、マンニット等の注射用蒸
留水の溶液と混合して製造する。

また、エタノール溶液を凍結乾燥した注射剤や化合物（
１）と塩化す）　ＩＪウムとを混合した粉末注射剤とし
てもよく、これらの場合は用時溶解して用いられる。こ
れらの注射剤は例えば、静脈内投与に供せられるが、筋
肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可
能である。

経口投与製剤は、化合物（１）および適当な賦形剤、崩
壊剤、結合剤、滑沢剤等を常法により混合成型して錠剤
、粒剤、粉剤とすることにより製造する。

平削用製剤は、化合物（Ｉ）および常用の担体とを常法
により混合成型し・で製造する。

投与量は、投与方法、化合物（１）の種類、年齢、症状
等により異なるが、人を含む晴乳動物に対して、経口投
与で使用する場合には１日あたり化合物（１）としてｌ
Ｏ〜５０ｍｇ／人を連日投与することが望ましい。静脈
内に注射または点滴静注する場合には、１〜２０ｍｇ／
ｋｇを週１回投与することが望ましい。

以下に本発明の実施例を示す。

なお、マススペクトル（ＭＳ）は、Ｆ　Ａ　Ｂ　（Ｆａ
ｓｔ八ｔｏへ　Ｂｏｍｂａｒｄｍｅ口仁）法により測定
した。

実施例［。

５−フルオロ−β−ウリジン−５′−ジホスフエ−）−
１’−０−ヘキサデシル−２′−〇−バルミトイルーｒ
ａｃ−グリセロール・２ナトリウム塩ｒａｃ　−１−０
−ヘキサデシル−２−０−バルミトイルグリセロール−
３−ホスフェ−Ｈ，１１ｇ（１，７８ｍｍｏｌ）をピリ
ジンと共沸させて乾固し後に乾煙ピリジン２０ｍ１に溶
解した。５−フルオロ−β−ウリジン５′−リン酸　モ
ルホリゾート・１モルホリニウム塩０．６０　ｇ　（１
，２０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン６０ｍ１に溶解させた
溶液を加え、無水条件下室温で５日間攪拌した。次いで
、ピリジンを減圧下留去し、さらにｍＷ＆のピリジンを
トルエンの共沸によって除去した。残渣を１６ｍ！の酢
酸と１８０＋ｎｌのクロロホルム−メタノール−水（２
：３：Ｉ）（以下、ＣＭＷと略す）に溶解して室温で１
時間攪拌した後、３００ｍ１のクロロホルムで抽出、減
圧下濃縮し、微量の残存している酢酸をトルエンと共沸
することにより除去した。残渣をＤＥ−５２（アセテー
ト型）　（ワットマン社製）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、０．０．０２．０．０４．０．０６．０．０
７．０．０８Ｍの酢酸アンモニウムを含むＣＭＷで溶出
し、目的化合物の分画を集め、濃縮乾燥した。得られた
白色固体を脱塩するために水で洗浄、濾過した後、ナト
リウム塩に転換するためにアンバーライトＣＧ−５０（
Ｎａ＋型）　　（０−ム・７：／）’・ハース社製）カ
ラムに付し、溶出液を集め減圧下濃縮した。残渣をエー
テルおよびアセトンから結晶化させることにより白色の
目的化合物５００ｍｇ　（４６，７％）を得た。

１（−ＮＭＲ（ＣＤＣ，ｆ！、−ＣＤ３０Ｄ−０２０，
２：３：ｌ）　　δ；０，８９（６１１、ｔ）、　１．
２７（５０１（、ｓ＞、　　１．４８〜１．６７（４Ｎ
ｍ）、　２．３５（２１１，ｔ）、　３．４７（２Ｈ，
ｔ）、　３．６６（２Ｈ，ｄ）、　４．１５〜４．２１
　（３Ｈ，ｍ）、　４．２２（２）１．ｍ）、　４．３
０（ＩＨ，ｍ）、　４ＪＯ（１８，ｄｄ）。

４．５４（ｌＨ，ｍ）、　５．９２（１Ｎ、ｄｄ＞、　
７８８（１８，ｄ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３４１
０．２９１５．１？２０．１４６８．１２４８゜１１１
９、１０８３．９４４！ＪＳ（ｍ／ｚ）　；１００３　（［−９Ｈｔ、ＦＮｚ
ｏｌｓＰＪａｚ；分子Ｐ１１００３．１８）実施例２゜５−フルオロ−β−ウリジン−５′−ジホスフェート−
１′−オクタデカノール・２ナトリウム塩オクタデシル
ｌ−モノホスフェート１．３２ｇ　（３，０９ｍｍｏ１
）をピリジン１００ｍ１に溶解し、１．４７ｍ１　（６
，１８ｍｍｏｌ）のトリブチルアミンを加え室温で１時
間攪拌した後、ピリジンを減圧下留去し乾固させた。

これを乾燥ピリジン５０ｍ１に溶解し、５−フルオロ−
β−ウリジン−５′−リン酸モルホリゾート・１モルホ
リニウム塩０．９３　ｇ　（１，８６ｍｍｏｌ）を乾燥
ピリジン７０ｍ　ｌに溶解させた溶液を加え、無水条件
下室温で６日間攪拌した。次いでピリジンを減圧下留去
し、微量のピリジンをトルエンの共沸によって除去した
。残渣をＣＭＷ　４００ｍ１に溶解し、さらに酢酸５３
ｍ１を加え室温で１時間攪拌した。クロロホルム４５０
　ｍｌで抽出、減圧下ａ縮し、微量に残存している酢酸
をトルエンと共沸することにより除去した。残渣をＤＥ
−５２（アセテート型）のカラムクロマトグラフィーに
付し、０．０，０２．０．０４．０．０５゜０．０６．
０．０７Ｍの酢酸アンモニウムを含むＣＭＷで溶出した
。目的物の分画を集め、ａ縮乾迄することにより得られ
る白色固体を水に溶解し、ＨＰ２０　（三菱化成社製）
のカラムクロマトグラフィーにより脱塩した。溶出液を
濃縮し、さらにナトリウム塩に転換するためにアンバー
ライトＣＧ５０（Ｎａ’型）カラムに付し、溶出液を減
圧下で濃縮乾燥した。残渣をエーテルおよびアセトンか
ら結晶化させることにより白色の目的化合物４６０　ｍ
ｇ　（３４，４％）を得た。

Ｉｆ−ＮＭＲ（Ｃ０１Ｊ’、−ＣＤ３００−０２０．　
２：３：１）　　δ；０．９０（３Ｈ，ｊ）、　　１．
２９（３０Ｈ，ｓ）、　　１．６１〜１．６７（２Ｈ，
ｍ）、　　３．９４（２１１，ｑ）、　　４．２０（３
Ｈ，ｍ）、　　４．２８（ｉｔ（、ｔ）、　　４．３６
（１１（、ｔ）。

５．９６（１Ｎ、ｄｄ）、　　８．０７（ｌ）Ｉ、ｄ）
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’；　　３４００．　２９２０．　
１？１０．　１５３９．　１２５０１１２１、　１０７
８．　９３８！ＪＳ（ｍ／２）；７１９　（ＣｚｔｌｌｒｔＦＮＪｌ
ｚＰｚＮａｚ；分子ｆｆ１７１８．６０）実施例３゜５−フルオロ−β−ウリジン−５′−ジホスフェート−
１’−オレイルアルコール・２ナトリウム塩オレイル１
−モノホスフェート・ｌアンモニウム塩０．８４ｇ　（
１，９０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−βウリジン　
５′−リン酸モルホリゾート・１モルホリニウム塩０．
５１ｇ　（１，０２ｍｍｏりを用い実施例２の方法に準
じ白色の目的化合物９１　ｍｇ　（１２，５％）を得た
。

１（−ＮＭＲ（ＣＯＣｌ　３−０口３００−Ｄａｄ、　
　２：３：ｌ）　　　δ　、　　０．８８（３Ｈ，ｔ）
、　１．２８（２２Ｈ，ｓ）、　　１．５７〜１．６７
（２Ｈ，ｍ）、　２．０２（４１１，ｍ）、　３．９１
（２１１，ｑ）、　４．１８（３）１．ｍ＞、　４．２
６（ＩＨ，ｔ）。

４．３６（１）１．ｍ）、　５．３２〜５．３９（２Ｎ
、ｍ）、　５．９３（Ｉｌｌ、ｄ）８、０５　（ｌＨ，
ｄ）ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　　３４００．　２９２０．
　１６８０．　１５４０．　１４６３゜１２４８．　１
１２２．　１０８１．９４０！、ＩＳ（ｍ／ｚ）　；７
１７　（Ｃｚｉ１１＋５ＦＮＪ＋ｚＰ２Ｎａ２；分子ｆ
ｆ１７１６．５９）実施例４゜５−フルオロ−β−ウリジン−５′−ジホスフェート−
１’−ドデカノール・２ナトリウム塩ドデシルＩ−モノ
ホスフェート０．４５ｇ　（１，６９ｍｍｏｌ）をピリ
ジン３０ｍ１と兵乱させて乾固した後に乾燥ピリジン１
０ｍ１に溶解し、５−フルオロ−β−ウリジン５′−リ
ン酸モルホリゾート・１モルホリニウム塩０．６９ｇ　
（１，３８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン１３ｍ１に溶解さ
せた溶液を加え、無水条件下室温で３日間攪拌した。次
いでピリジンを減圧下留去し、微量のピリジンをトルエ
ンの兵乱によって除去した残渣をＤＥ−５２（アセテー
ト型）のカラムクロマトグラフィーに付し、０．０．０
２．０．０４．０．０６．０．０７Ｍの酢酸アンモニウ
ムを含むＣＭＷで溶出した。目的物の分画を集め、ａ縮
乾燥することにより得られた白色固体を水に溶解し、Ｈ
Ｐ−２０のカラムクロマトグラフィーにより脱塩した。

溶出液を濃縮し、さらにナトリウム塩に転換するために
アンバーライトＣＧ−５０（Ｎａ’型）カラムに付し、
溶出液を減圧下濃縮乾煙した。残渣をエーテルおよびア
セトンから結晶化させることにより白色の目的化合物２
００ｍｇ　（２２，８％）を得た。

トＮＭＲ（ＣＯ［，１３−ＣＤ、０ｎ−Ｄ、０．２：３
・ｌ）δ；０，８９（３ｔｌ、ｔ＞、　１．２７（１８
Ｎ、ｓ）、　　１．６２（２ｔｌ、ｍ＞、　３゜９３　
（２Ｈ，ｑ）　。

４．２０（３１１，ｍ＞、　４．２８（ｌＨ，ｔ）、　
４．３５（ＩＨ，ｄｄ）、　５．９４（１Ｎ、ｄｄ）、
　８．１０＜ｉｌｌ、ｄ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’；　
３４１０．２９２５．　１７１７．　１４６９　１２４
２１１２１、１０７８．９４０！、Ｉｓ（ｍ／ｚ）　；６３５　（ＣＪＩ＋５ＦＮｚ０
１ｚＰｚＮａ２：分子＠６３４．４４）実施例５５−フルオロ−β−ウリジン−５′−ジホスフェート−
１′−ヘキサノール・２ナトリウム塩ヘキシル１−モノ
ホスフェート・ｌアンモニウム塩０．６６ｇ　（２，４
０ｍｍｏｌ）および５〜フルオロ−βウリジン　５′−
リン酸モルホリゾート・１モルホリニウム塩０．７０ｇ
　（１，４０ｍｍｏｌ）を用い実施例４の方法に準じ白
色の目的化合物１８５　ｍｇ　（２４，０％）を得た。

’　Ｈ−４１！ＪＲ（ＬＯ）δ；　０．８３＜３１（、
ｔ）、　　１．２３〜１Ｊ３（６）１．ｍ）。

１．６１（２Ｈ，ｍ）、　　３．９４（２Ｎ、ｑ）、　
　４．２３（３）１．ｍ）、　　４Ｊｌ（ＩＨ，ｔ）、
　　４Ｊ６（ＩＨ，ｄｄ）、　　５．９９（１）１．ｄ
ｄ）、　　７．９７（ＩＨ，ｄ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｌ
’：　３４１０．　２９５０．　１６２０．　１５３９
．　１２４２゜１１２０、　１０８０．　９３８！、ＩＳ（ｍ／ｚ）　；５５１　（［、＋５Ｈｚ３ＦＮ
２０＋２ＰＪａｚ；分子ｆｆ１５５０．２８）実施例６
゜５−フルオロ−β−ウリジン−５′−ジホスフエート−
１１−シクロヘキサノール・２ナトリウム塩シクロヘキ
シルｌ−モノホスフェート０．３５ｇ（１，９４ｍｍｏ
ｌ）および５−フルオロ−β−ウリジン５′−リン酸モ
ルホリゾート・１モルホリニウム塩０、６２ｇ　（１，
２４ｍｍｏｌ）を用い実施例４の方法に準じ白色の目的
化合物５８ｍｇ　（８，５％）を得た。

Ｈ−ＮＩＪＲ（口２０）δ　；　　１．１２〜１．５４
（６）１．＋ｎ）、　　１．６７（２）１．ｍ）。

１．９６（２Ｈ，ｍ）、　４．１６（ｌｔｌ、ｍ）、　
４．２０〜４．２９（３Ｈ，ｍ）。

４．３２（ＩＨ，ｔ）、　４．３５（１１（、ｄｄ）、
　５．９９（ＩＨ，ｄｄ）、　７．９６（ＩＩＩ、　ｄ
）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌ’：　　３４００．　２８７０．　
１６２１．　１５４０．　１２４１１１２０　１０４８
、　９４０ＭＳ（ｍ／Ｚ）　；５４９　（Ｃ＋５１１ｚａＦＮ２［
］＋２Ｐ２Ｎａｚ、分子量５４８．２６）実施例７６５−フルオロ−β−ウリジン−５′−ジホスフエ−）−
１’　−２’−０−ジパルミトイル−ｒａｃ　−グリセ
ロール・２ナトリウム塩ｒａｃ　−１，２−０−ジパルミトイルグリセロール３
−ホスフェ−）　０．９３ｇ　（１，４３ｍｍｏｌ）お
よび５−フルオロ−β−ウリジン　５′−リン酸モルホ
リゾート・１モルホリニウム塩０．４８　ｇ　（０，９
６ｍｍｏｌ）を用い実施例１の方法に準じ白色の目的化
合物２１０ｍｇ（２１，５％）を得た。

Ｈ−ＮＩＪＲ（ＣＯＣｌう〜ＣＤ、Ｏ［］−０，０，２
：３：ｌ）δ；０．８９（６Ｈ，ｔ）、　１．２７（４
８１（、ｓ）、　１．５８（４ｔｌ、ｍ）、　２．３０
（２１１，ｔ）。

２．３４（２Ｈ，ｔ）、　４．０７（２ｔｌ、ｍＬ　４
．１８（２Ｈ，ｎ＋）、　４．２７（ｉｌｌ、ｔ）、　
４．３２（ＩＨ，ｔ）、　４．４４（ＬＨ，ｄｄ）、　
５．２８（ＩＨ，ｎ＋）。

５．９２（ＩＨ，ｄｄ）、　８．０４（ＩＩＩ、ｄ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’；　３４３０．２９１６．１７１
３．１５２０　１４６８＋２４９．１０６０．９３９ＭＳ（ｍ／ｚ）　；１０１７（Ｃ，Ｈ１ｔＦＮｚＯ＋５
Ｐ２Ｎａｚ；分子量１０１７．０２）実施例８゜５−フルオロ−β−ウリジン−５′−ジホスフェート−
１′−０−ヘキサデシル−２′−〇−メチル−ｒａｃ−
グリセロール・２ナトリウム塩ｒａｃ　−１−０−ヘキ
サデシル−２−〇−メチルグリセロール　３−ホスフェ
ート１．５６ｇ　（３，８０ｍｍｏｌ）および５−フル
オロ−β−ウリジン　５′−リン酸モルホリゾート・１
モルホリニウム塩１．４５ｇ　（２，９１ｍｍｏｌ）を
用い実施例１の方法に準じ白色の目的化合１勿０．５３
＋ｎｇ　（２１，４％）をｉ汁ｒ、：。

トＮ’、１Ｒ（Ｄ、０）δ；　０．９０（３Ｈ，ｔ）、
　　１２９（２６Ｈ，ｓ）、　　１．５９（２１１ｍ）
、　　３．４８（３ｔｌ、ｓ）、　　３．５６（２劃１
．　ｔ）、　　３．６６　（２Ｈ，ｍ）３９２−−４．
１１（２１１，ｍ＞、　４．２４　（３１（、ｍ）　、
　４．２９〜４．３７　（２１１、ｍ）、　５．９８（
ｉｌｌ、ｄ）、　７．９３（Ｉｆｆ、ｍ）ＩＲ（ＫＤｒ
）ｃ＋ｎ−’；　３４２０．２９２２．　１６１６．１
５３９．１４５６゜１２４８、　１１１６．９３４！、ｌＳ（ｍ／ｚ）；７７９　（Ｃ２ｓＨｓＩＦＮＪｚ
ＰｚＮａ２：分子ｆｉｔ７７８．６５）実施例９゜５−フルオロ−２′−チオキン−β−ウリジン５′−ジ
ホスフエー）−１’−０−ヘキサデシル２′−〇−バル
ミトイルユ「ａＣ−グリセロール・２ナトリウム塩ｒａｃ−１−０−ヘキサデシル−２−０−バルミトイル
グリセロール　３−ホスフェ−）　０．２９ｇ（０，４
７＋ｎｍｏｌ）および５−フルオロ−２′−デオキシβ
−ウリジン　５′−リン酸モルホリゾート・１モルホリ
ニウム塩０．１８　ｇ　（０，３８＋ｒ＋ｍｏｌ）を用
い実施例１の方法に準じ白色の目的化合物１２０ｍｇ　
（３２，１％）を得た。

＋１−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、−［１：０．００−０２０
．２：３：１）δ；　０．９１（６Ｈし）、　　　１．
３０（３ＯＮ、ｓ）、　　　１．５０　〜１．６９（４
ｔｌ、ｍ）、　　　２．２２（ＩＨｄｄ）、　２．３０
（ＩＩ−１，ｍ）、　２．３７　（２）１．ｔ）、　３
．５０（２Ｈ，ｔ）３．６９（２）１．、ｄ）、　４．
０７（Ｉｆｔ、ｍ）、　４．１５（ＩＨ，ｍ）、　４．
３３（２１１゜ｄ）、　４．５５（２１１，ｍ）、　６
Ｊ１（ｌＨ，ｍ）、　７．８２（１）１．ｄ）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−”　３４００．２９２０．１？３８．　１
６２１．１５３９゜＋４６９．　１２５２．１１２８．
９４８ＭＳ（ｍ／ｚ）；９８７　（Ｃ□ＬＪＬＯｚＰＪ
ａ２；分子量９８７．０４）実施例１０゜５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン５′−ジ
ホスフェート−１′−オクタデカノール・２ナトリウム
塩オクタデシル　１−モノホスフェート　３７６ｍｇ（１
，０７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２′−テ゛オキ
シβ−ウリジン　５′−リン酸モルホリゾート・１モル
ホリニウム塩２００ｍｇ　（０，４２ｍｍｏｌ）を用い
実施例２の方法に準じて白色の目的化合物８７ｍｇ　（
２９，５％）を得た。

■−八へ！、ｌ［ＣＤＣＬ（ＬＯＤ−０２０，２：３：
ｌ）　　δ　；　　０．９０（３Ｈ。

Ｌ）、　　ｌ　２９（３０８ｓ）　　１６２〜１．７２
（２１１，ｍＬ　２．２２（１Ｎ。

ｍ）、　２．３３（ｌｔｌ、ｍ）、　３．９４（２Ｈ，
ｑ＞、　４．０８（ｌ）Ｉ、ｍ）。

４１５（Ｉｔｅｍ）、　４．１８（１！Ｉ、ｍ）、　４
．１８（ｌｔｉ、ｍ）、　４．５４（ＩＨ。

ｍｌ、　６，３１（ＩＨ，ｍ）、　７．８２（ＩＩ−１
，ｄ）Ｒ（にＢｒ）ｃｍ−’；　３４２０．１６８０．
１５３８．１４６５．１２３４゜＋１１８　９４０ ’、ＩＳ（ｍ／ｚ）；７０３　（Ｃ２Ｊ＋１ＦＬＯ＋Ｉ
ＰＪａ２；分子１７０２．６７）実施例１１゜１′−オクタデシル　５−フルオロ−β−ウリジル−５
′−イル　ホスフェート・２ナトリウム塩オクタテ゛シ
ル　ｌ−モノホスホネート２．１３ｇ（６３７ｍｍｏｌ
）および５−フルオロ−β−ウリジン５′−リン酸モル
ホリゾート・１モルホリニウム塩１、５５ｇ　（３，Ｉ
ｌｍｍｏｌ）を用い実施例２の方法に準じて白色の目的
化合物３３０ｍｇ　（１５，１％）を得た。

Ｈ−！１！、ｌＲ（０２０）δ；　０．８９（３）１．
ｔ）、　１．２８（３ＯＮ、ｓ）、　１．４８〜１．６
５（２１１，ｍ＞、　１．６５〜１．８２（２Ｈ，ｍ）
、　４．１８〜４．３８（４Ｎ、ｍ）、　４Ｊ４（ｉｌ
ｌ、ｄｄ＞、　５．９７（ＩＩＩ、ｄｄ）　　７．９２
（ＬＨ，ｄ）Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ−’；　３４００．２９
２５．１６２０．１５４０．１２４０゜’、ＩＳ（ｍ／
ｚ）　；７０３　（Ｃ２７＋１１７ＦＮ２０１１ＰＪａ
ｚ：分子量７０２．６７）実施例１２゜１１−オクタデシル　５−フルオロ−２′−デオキシ−
β−ウリジル−５′−イル　ホスフェート・２ナトリウ
ム塩オクタデシル　１−モノホスホ不−）　０．７８　ｇ（
２，３３ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２′−デオキ
シβ−ウリジン　５′−リン酸モルホリゾート・１モル
ホリニウム塩０．７５　ｇ　（１，５５ｍｍｏｌ）を用
い実施例２の方法に準じて白色の目的化合物９１ｍｇ　
（８，６％）を得た。

トＮ！ＪＲ（０２０）δ；　０．８８（３１１，ｔ）、
　１．２７（３０Ｈ，ｓ）、　１．４７〜１．６６（２
ｔｌ、ｍ）、　１．６６−１．８０（２Ｈ，ｍ）、　２
．２１〜２．３４（ＩＨ，ｍ）、　　２Ｊ４〜２．４６
（ＩＮ、ｍ）、　　４．１５（２Ｈ，、ｎ）、　　４．
５７（２１１，ｍ）、　　６．３０（１）Ｉ、ｔ）、　
　７．９ＨＩＨ，ｄ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’；　　３
４３０．　２９２０．　１６８０．　１５３８．　１４
６５゜１２３６、　１１１８．　９４０ＭＳ（ｍ／Ｚ）：６ｇ？　（ＣｚｔＨ＋７ＦＮ２０＋ｏ
Ｐ２Ｎａ２；分子量６８６．０３）参考例化合物４１００ｍｇ、結晶セルロース１２．５ｍｇ、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム１５ｍｇ、　ｉ百
方酸１０ｍｇ、炭酸水素す）　ＩＪウム１０ｍｇ、低置
換度ヒドロキンプロピルセルロース３ｍｇ、ヒドロキシ
ルプロピルセルロース２．５ｍｇおよびステアリン酸マ
グネシウム２ｍｇの配合割合で常法により錠剤を調整す
る。

発明の効果化合物（１）は、ずぐれた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤
の活性成分として用いることができる。

特許出願人（１０２）協和醗酵工業株式会社手続補正書
（自発）平成元年２月　１７日 ■、事件の表示昭和６３年特許願第２３４５１６号２、発明の名称５−フルオロウラシル誘導体３、補正をする者事件との関係　　特許出願人郵便番号　１００住所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称（１０
２）協和醗酵工業株式会社（置　：　０１２８２−００３６１明細書の発明の詳細な説明の瀾「および」に訂正する。

（２）同書中、第１４頁最下目の’１０−５０＋＋＋ｇ
／人」を「５〜２００ｍｇ／人」に訂正する。

（３）同書中、第１４頁最下行の「乾固し後に」を「乾
固した後に」に訂正する。

（４）同書中、第２２頁４行目の「−ビー２′−」を’
−１’、２’−Ｊに訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは単結合または酸素原子を表わしＲ＾１は炭
素数１〜３０のアルキル、炭素数３〜８の脂環式アルキ
ルまたは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ
＾５およびＲ＾６は同一もしくは異なって、炭素数１〜
３０のアルキルまたは炭素数１〜３０のアルカノイルで
ある）を表わし、Ｒ＾２は水素またはヒドロキシルであ
り、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なって、ヒドロ
キシルまたはオキシドである〕で表わされる５−フルオ
ロウラシル誘導体およびその塩。